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Hépatite virale et traitements médicamenteux
MN Hilleret
Module néphro-gastro
DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc 2017
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
HÉPATITE B
Zarski et al. 2004
• Virus à ADN
– Virus « résistant » ( /virus a ARN type VHC,VIH)
– 2 types :
• Virus sauvage (AgHBe+) : 35%
• Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%
Virus de l’hépatite B
Hépatite
Aiguë
Guérison
Hépatite
Chronique CirrhoseCarcinome
Hépato-
cellulaire10%
90%
20%
10 à 50 ans
Histoire naturelle : une maladie silencieuse
Pourquoi dépister ?
• Maladie fréquente :
– 0,68% de la population en France – 280 000 personnes porteuses chroniques – Moins d’une personne sur deux connaît son statut
• Prévalence de l’Ag HBs :
– H : 1,1% versus F : 0,21%– Précarité : CMU 1,8% vs 0,57%– Migrants
• Afrique sub saharienne : 5,25% vs 0,7%• Risque d’évolution vers la Cirrhose et Cancer primitif du foie• Traitements :
– Diminuer la multiplication virale – Contrôler la progression de la fibrose
• Obligatoire :
– Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de cellules
– Femmes enceintes : 6ème mois de grossesse
• Recommandé :
– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B
– Sujets ayant une augmentation des transaminases
– Sujets ayant des facteurs de risque d’infection
• Transfusion sanguine
• Toxicomanie
• Exposition nosocomiale
• Prisonnier
• Migrant, zone d’endémie
• Partenaires sexuels multiples
Qui dépister ?
Antigène HBs
Ac anti HBs
Ac anti HBc
Comment dépister ?
Hépatite* Vaccin Guérison
Ag HBs + - -
Ac anti-HBs+
-+
+
-
Ac anti-HBc + - +
*IgM anti-HBC négatif si chronique
Comment interpréter une sérologie VHB?
Portage inactif< 4 log*+-
Hépatite
chronique B(Virus mutant)
> 5 log+-
Hépatite
chronique B(Virus sauvage)
> 5 log-+
InterprétationADN du VHBAc anti-HBeAg HBe
*plusieurs dosages nécessaires
Transaminases
(fluctuantes)
N
(constantes)
Diagnostic d’une hépatite chronique B
Portage inactif< 2000 UI/ml*+-
Hépatite
chronique B(Virus mutant)
> 5 log+-
Hépatite
chronique B(Virus sauvage)
> 5 log-+
N
(constantes)
Evolution de la nomenclature
EASL guidelines 2017
• Examen de référence : biopsie hépatique
• Examens non invasifs : non remboursés en France, reconnus dans les guidelines européennes
– Marqueurs sériques
– Fibroscan
Evaluation de la fibrose
Biopsie Hépatique: score METAVIR
F1
F3
F4
F4
F 2
Diagnostic de la fibrose significative (> F1)
Auroc Seuil VPN VPP
Fibroscan 0,87 8,8 kPa 42% 97%
Fibrotest 0,90 0,32 45% 98%
Kim et al, Plos One 2012
N=194
TRAITEMENT ANTIVIRAL
Médicaments ayant l’AMM :
=>Prise orale (1/j) :• Lamivudine (Zeffix®)
• Adefovir dipivoxil (Hepsera®)
• Entécavir (Baraclude®)
• Tenofovir (Viread®)
• TAF(tenofovir alafenamide)
=>Injection sous cutanée (1/semaine)• Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)
Traitements de l’hépatite chronique B
• Portage inactif de l’antigène HBs ou « portage
chronique de l’hepatite B »
• ALAT < N
• ADN du VHB < 2 000 UI/ml
• Fibrose minime ou absente
• Chance de perte spontanée de l’AgHBs
• Avant les complications hépatiques
Quand ne pas traiter ?
Surveillance 3 –6mois
Tests non invasifs
rassurants
ALAT < N
ADN < 20 000 UI/ml
ALAT < N
ADN < 2 000 UI/ml
HBeAg-
Définition du portage inactif = absence de lésion hépatique
2 000 – 20 000
/ 3 mois 3 ans
ADN < 2 000
3 – 6 mois
1 IU = 5 copies
EASL 2009 EASL 2012
« Porteurs inactifs àcharge virale élevée »
(%)
ADN VHB < 2 000 2 000 < ADN VHB < 20 000
N= 142 73Papatheodoridis et al, J Hepatol 2012
Risque de lésions histologiques
Activité > 1 Fibrose > 1
1,4% 0,7%
7%
10%
Méta-analyse : 6 études, 335 malades avec ALAT normales
Biopsie hépatique
Hépatite
Chronique B Mortalité hépatique
Identification des
malades à risque
36%
Szpakowski JL et al, Hepatology. 2013
Quels sont les bons critères de traitement ?
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997
AgHBe
AgHBs
Activité Phase
Non-replicative
ADN VHB
ALAT
Immunotolérance Immunité
(mutants préC)
Anti-HBe
Anti-HBs
Histoire naturelle de l’hépatite B
EASL guidelines 2017
Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe
23
p<0,001
Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307
Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416
Résultats
➢ Survie sans transplantation
p=0,009
Proportion de malades transplantés : significativement plus importante
dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04)
Résultats
➢ Score de Child (baisse ≥ 3 points)
Mois Mois
Lamivudine
Lamivudine
Pour
cent
age c
umul
é
Pour
cent
age c
umul
é
Contrôle
Contrôle
24
Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013
Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005
Peu de patients traités et peu de comorbidités
Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge
Femmes Hommes
Pro
babili
té d
e s
urvi
e (
%)
Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)
Mortalité liée au VHB
25Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 1 1 11 1 1 1
8
6
4
2
0
Inci
denc
e c
umul
ée d
e C
HC
(%
)
14
12
10
Suivi (ans)
ADN du VHB de base (copies/ml)
≥1.0x106
1.0–9.9x105
1.0–9.9x104
300–9.9x103
<300
14.89%
12.17%
3.57%
1.37%1.30%
Test of trend p<0.01
N=3,653
16
Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)
Quel est le risque de Carcinome HepatoCellulaire ?
Estimation du risque de cancer
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Score REACH-B
Incidence cumulée du CHC à 5 ans
ScoreYang et al, Lancet Oncol 2011
- Homme : 2
- Par 5 ans > 35 ans: 1
- ALT > 15 : 1; ALT > 45 : 2
- Hbe Ag (+) : 2
- HBV DNA > 4 log : 3; > 5 log : 5
• Critères EASL
• ADN du VHB > 20 000
UI/ml
• ALAT > N
• Lésions histologiques du
foie > A1F1
• Cirrhose quelque soit la
charge virale
Quand traiter absolument ?
• ADN du VHB entre 2 000 et 20 000 UI/ml
• ALAT entre < 2 N
• Lésions histologiques du foie minime
Quelles sont les situations limites ?
• Quand traiter ?
• Traitement par analogues
– Résultats virologiques
– Bénéfices cliniques
– Tolérance à long terme (os, rein…)
• Traitement par IFNa
– Pour quels malades ?
– Nouvelles règles d’arrêt (AgHBs quantitatif)
• Perspectives
† Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans
Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.
Po
urc
en
tag
ed
e m
ala
des
AD
N
VH
B
<30
0 c
op
ies/m
L (
%)
55%
1
83%
2
89%
3
67%
n = 236/354
4
91%
80/146 116/140 116/131 98/108
5
88/94†
94%
Année 1
0
20
40
60
80
100
Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022ETV-901)
Entecavir : données à 5 ans
91
100
14
83
95
68
97 99
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443
Po
urc
en
tag
e d
e m
ala
de
s
AD
N V
HB
< 4
00
co
p/m
l
ADV–TDF
TDF–TDF
HBeAg(+) HBeAg (–)
p<0.001 p<0.001
84 141 117 241 110 223160 82
Tenofovir : données à 3 ans
Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 32
1 log
AD
N V
HB
(lo
g1
0IU
/mL
)
0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
1.0
Nadir
Echappement
analogue
Mois
60 12 18
Non réponse primaire
Réponse partielle
Quels sont les types d’échec virologiques ?
1 log
Réponse complete
< 1 log
AN : données de résistance
EASL guidelines 2017
• N= 111, auto-questionnaire : 73% d’observance parfaite
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Observance 100 %
3 questionnaires
Observance < 100 %
1 questionnaire sur 3
Observance < 100 %
au moins 2
questionnaires sur 3
2,2
5,6
18,8
p = 0,06
Patients
avec R
éactivation V
ira
le(%
)
n = 46 n = 18 n = 16
Observance et échappement virologique
Cohorte italienne EntecavirFonction glomérulaire et tubulaire
0
10
20
30
40
>0.3 mg/dl increase
creatinine**
Pa
tie
nts
(%
)
3.60.6 1.4
Phosphorus <2.3 mg***
>0.5 mg/dl increase
creatinine**
N=418** vs baseline, ***last visit
13/337 2/337 1/74
Adapted from Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 391. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. Accessed November 2010
Glomerular function Tubular function
Pooled 30-month safety data
ETV (N=418)Creatinine at baseline
0.9 (0.5–9.0)Creatinine at last visit
0.9 (0.47–8.0)
~ 1–2% of patients throughout the study had creatinine levels >1.5 mg/dl
Creatinine at BL 0.9 (0.5–9.0); creatinine at last visit 0.9 (0.47–8.0)
4.01.0
Proteinuria (30 mg by dip
stick)
Glycosuria (0.50 mg by dip stick)
3/74 1/74
418 treatment-naïve patients
Cohorte européenne TénofovirFonction glomérulaire et tubulaire
*vs baseline, **last visit 8/159
Adapted from 1. Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 369. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_72.htm. Accessed November 2010.
TDF dose reduction was 1.4% (3/213)
0
10
20
30
40
>0.3 mg/dl increase
creatinine*
Pa
tie
nts
(%
)
7
15
Phosphorus <2.3 mg**
0,74 mmoles/L
>0.5 mg/dl increase
creatinine*
TmPO4/GFR ≤0.7 mmol/L**
24
12/180 2/1814/59
Glomerular function Tubular function
Pooled NA-naive 18 month safety data
TDF (N=213 naïve
patients)
Creatinine at baseline
0.91 (0.4–5.2)
Creatinine at last visit
0.99 (0.4–6.5)
Quelles règles de choix ?
• Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.
Cohorte italienne entecavir :Cumulative HBeAg seroconversion and HBsAg loss through Month 60 in HBeAg-positive patients
Months
52%
HBeAg seroconversion*:
28 patients
Patients
at risk 72 68 54 45 39 30 26 21 16 9 3
Patients
at risk 72 70 5465 48 41 35 28 19 8 3
33%
HBsAg loss in HBeAg-postive patients*:
13 patients
*Kaplan-Meier estimates
Traiter : quels résultats ?
AgHBe +
AgHBe-
• 95 malades AgHBe(-) sous ETV (2 ans) (39 cirrhotiques)
• Arrêt du traitement
• Evaluation du risque de réactivation (1 an de suivi)
AgHBe(-) : peut-on arrêter ?
ADN < 5 log UI/ml ADN > 5 log UI/ml0
25
50
%
29%
53%
Liaw et al, Hepatology 2013
• AgHBe (+)
– F3F4 : pas d’arrêt
– < F3 et séronconversion Hbe : poursuite 1 an
– Puis arrêt
– Ou attente perte de l’AgHBs
• AgHBe(-)
– Pas d’arrêt
Recommandations EASL
Score Ishak de fibrose
1
2
3
4
5
6
0
n=57 virosupprimés
Mala
des
(n)
Initial S 48 Long terme*
10
20
30
40
50
60
0
* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)
Entécavir et régression de la fibrose
44Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P < 0,001
P < 0.001,
6
5
4
3
2
1
0
Score Ishak de fibrose
Initial Année 1 Année 5
Mala
des (
%)
28 %
7 %
45
n=348 virosupprimés
28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348)
7% après 5 ans de traitement (25/348)
Survival without complication in cirrhotics
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Decompensation
HCCn=17
Rate / year : 2,8%
100 %
86 %
Su
rviv
al (%
)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. AASLD 2013, Abstract 755
Impact of ETV on liver complications
Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5
Réduction de l’incidence du CHC sous analogue
RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03
inci
dence
cum
ulé
e d
e C
HC
(%
)
Test de Log-rank test : p<0,001
Durée du traitement (ans)
0
10
20
30
7,2%
13,7%
3,7%
1,2% Entécavir
Contrôle
0 1 3 5 72 4 6
ETV
Contrôle
316
316
316
316
264
277
185
246
101
223
44
200
2
187
2
170
Patients à risque
Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir
Incidence du CHC
0
1
2
3
4
5
% C
HC
0 48 96 144 192 240 288 336
Semaines
Non cirrhotiques
Cirrhotiques
Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma;
W. Ray Kim1 and al, EASL 2013
Patients à
risque
Non cirrhotique 482 453 425 396 377 360 343 324*
Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109*
• Quand traiter ?
• Traitement par analogues
– Résultats virologiques
– Bénéfices cliniques
– Tolérance à long terme (os, rein…)
• Traitement par IFNa
– Pour quels malades ?
– Nouvelles règles d’arrêt (AgHBs quantitatif)
• Perspectives
*diminution en log10de la CV à partir des valeurs de l’inclusion
12 Période de traitement
Suivi
CV
AD
N-V
HB
moyenne (
log
10
c/m
l)
2
4
6
8
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
-4.5*
-5.8*
-2.0
-7.2*
-2.6
-2.4
32 %
27 %
19 %
p = 0,023
p < 0,001
Taux de séroconversion AgHBe à la fin de la période de suivi
PEGASYS
n = 271 n = 271 n = 272
PEGASYS
+ LAM
LAM
Semaines d’étude
Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(+)
Étude NEPTUNE
Liaw et al. Hepatology 2011
72
PEGASYS 180 µg Follow-up
0 48
PEGASYS 90 µg Follow-up
PEGASYS 180 µg Follow-up
0 4824
N=140
N=136
N=136
N=136
PEGASYS 90 µg Follow-up
26%
23%
36%
14%
0
10
20
30
40
90 µg/
24 weeks
HB
eA
g s
ero
co
nvers
ion
6 m
on
ths
po
st-
tre
atm
en
t (%
)180 µg/
24 weeks90 µg/
48 weeks180 µg/
48 weeks
Pegasys chez les malades porteurs d’une hépatite chronique B AgHBe positif
Dose et durée sont importantes
Moucari et al, J Hepatol 2009
RVS = Séroconversion HBe + ADN VHB indétectable 48 semaines après
l’arrêt du traitement
0
0
ans
Incid
ence c
um
ula
tive d
e
séro
con
vers
ion H
Bs
5 10 15 20
0,2
0,4
0,6
0,8
97 97 80 32 5n
SVR (-)
SVR (+)
p < 0,0001
55%
18%
Evolution à long terme après séro-conversion HBe
L’effet immunomodulateur du PEG IFN a-2ase poursuit à distance de l’arrêt du traitement
Marcellin et al. Gastroenterology 2009Marcellin et al, Hepatol Int 2013
➢ Patients AgHBe- traités par PEG IFN a-2a (± lamivudine)
➢ Patients avec perte AgHBs
11/230
5 %
1
14/230
6 %
2
20/230
9 %
3
25/230
11 %
4
28/230
12 %
5
Suivi (années)
0
2
4
6
8
10
12
14
Patients avec perte AgHBs
(%)
AgHBe-
– ALT élevées: > 5N = 40%
– ADN VHB bas: < 8 log = 50%
– Génotype A : 50%
– Génotype IL28B CC : 60% ?
Facteurs prédictifs de réponse
Population de malades n’ayant aucune chance de réponse
Impossible à identifier…..
ADN VHB S12
Séroconversion
HBe (S72)
n = 265
64%
49%
29%
21%
< 3 log
3 à 5 log
> 7 log
Fried et al., Hepatology 2008
5 à 7 log
Aide des cinétiques virales per-thérapeutiques
➢ PegIFN2a 48 semaines chez les malades AgHBe négatif
➢ Réponse virologique à 5 ans
Contrôle virologique : étape clé vers la perte de l’AgHBs
Marcellin et al Hepatol Int 2013
21%
17%
12%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
ADN VHB< 10 000 copies /ml= 2000 UI/ml
ADN VHB < 400 cp/mL
Perte AgHBs
62%
60
50
40
30
20
10
0
57%
35%
0%
26/46 18/52
60
50
40
30
20
10
0
58%
42%
0%
18/31 26/62
Gane et al. EASL 2011
0/160/21
Prédiction précoce AgHBe(+) : étude Neptune
faible
(<1500)
moyen
(1500–20,000)
élevé
(>20,000)
Taux d’AgHBs à S12 (UI/mL)
faible
(<1500)
moyen
(1500–20,000)
élevé
(>20,000)
Taux d’AgHBs à S24 (UI/mL)
Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%)
Prédiction précoce AgHBe(-)
• N=107 AgHBe(-) traités par Peg-IFNa2a +/- ribavirine
• Réponse (ADN VHB < 10000 cop+ ALAT < N S72) : 22%
Rijckborst et al, H Hepatol 2012
AgHBsADN VHB
Valeur prédictive AgHBs S12/S24 insuffisante (AUROC S12 = 0,69)
0 4 8 12 24 36 48 60 72 0 4 8 12 24 36 48 60 72
-2
-1
0
-6
-
5
-4
-
3
-
2
-
1
0
Répondeurs Non Répondeurs
Synthèse
• Le Peg-IFN est très efficace mais chez un nombre limité de
malades (30% des Hbe(+) et 20% des Hbe(-)
• Les bon candidats sont difficiles à identifier, en particulier
pour les malades AgHBe(-)
• Règles d’arrêt précoce basées sur :
– Cinétique de la décroissance ADN VHB
– Quantification Ag HBs (< 20 000 UI/l a S12 et S24)
– Règle d’arrêt à S12 :
• AgHBe + : Ag HBs > 20 000 UI/ml ou absence diminution
• AgHBe- : Absence de diminution AgHBs + delta ADN < 2 log
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
HÉPATITE C
Virus de l’Hépatite C
5’ 3’C E1 E2-NS NS2 NS3 NS4 NS5A B
Capside PolyméraseHélicaseProtéaseEnveloppe
•Identifié en 1989•ARN simple brin, virus enveloppé•Grande variabilité génétique :
Genotype : 1,2,3,4,5,6, 7
Sous types(a,b,c…), quasi espèces…
Vecteur de transmission : SANG
En France
•Ac anti VHC 0,84% (Sud est = 1%)
•Portage chronique du virus : 0,53% population générale– 65% soit 232 196 personnes
•Précarité : CMUc 2,49%vs 0,74%
•Nouvelles contaminations par usage de drogue : 2700 à
4400/ an
•2600 décès/an (cirrhose cancer du foie)
Inflammation Fibrose Cirrhose
IL1TNF a TGF b
Cellules
stellaires
IFN g
IL2
Lymphocytes
Macrophages
Physiopathologie
Régénération
Hépatite
Aiguë
Guérison
Hépatite
Chronique Cirrhose
Carcinome
Hépato-
cellulaire
70%
30%
20%
10 à 50 ans
Histoire naturelle de l’hépatite C
AlcoolSurpoids/obesitéVIHAge
booster
Traitement non retenu
si ≥ 95% de RVS
La révolution des traitements anti-VHC
Asselah T et al. Liver International 2009
Inhibiteurs de protéase NS3A4
Inhibiteurs d’hélicase NS3 Cyclophiline B
Inhibiteurs de relargage
Inhibiteurs d’entrée
Inhibiteurs de polymérase
NS5B
Inhibiteurs de NS5A
Inhibiteurs d’assemblage
Les cibles potentielles des agents antiviraux
Sofosbuvir
Dasabuvir
Paritaprevir
Simeprevir
Voxilaprevir
Glecaprevir
Daclatasvir ledipasvir ombitasvir
Pibrentasvir
Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24):2584-93.
Temps (années)
Mo
rta
lité
to
ute
s c
au
se
s %
Une RVS est associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues
RVS : réponse virologique soutenue = ARN < 50 UI/ml
3 mois après arrêt du traitement
SVR est associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues
Impact de la guérison sur la mortalitéMéta-analyse, n=34 563
VHC10 études
-90
-80
-30
-20
-10
Ris
kre
du
ctio
no
f d
eath
%
-70
-60
-50
-40
-62
Cirrhose VHC3 études
-84
VIH/VHC2 études
-73
0
Impact de la RVS sur la mortalité(toutes causes)
Simmons B, et al. Clin Infec Dis 2015
p < 0,001
Mo
rtal
ité
d’o
rigi
ne
hép
atiq
ue
ou
tra
nsp
lan
tati
on
hép
atiq
ue
(%)
Temps (années)
Sans RVS
Avec RVS
Évolution de la mortalité d’origine hépatique ou transplantation hépatique en fonction du temps
et du statut virologique du patient
p < 0,001
Temps (années)
Avec RVS
Sans RVS
Évolution du risque de carcinome hépatocellulaire en fonction du temps et du statut virologique
du patient
Ris
qu
e d
e ca
rcin
om
e h
ép
ato
cellu
lair
e (%
)
van der Meer et al. JAMA. 2012; 308(24): 2584-93.
Méthodologie : Étude de cohorte, multicentrique, à long terme, menée en Europe et au Canada, chez 530 patients VHC ayant débuté un traitement à base d’IFN entre 1990 et 2003
RVS : diminution des complications hépatiques
Recommandations AFEF
• Un traitement antiviral doit être proposé àtous les patients qui ont une hépatitechronique C, naïfs ou en échec d'un précédenttraitement, avec une maladie hépatiquecompensée ou décompensée, à l'exception deceux qui ont une comorbidité limitant leurespérance de vie à court terme.
Instauration des RCP hépatites virales
dans centre labellisés a partir de Janvier 2015
EVOLUTION DES CONDITIONS OUVRANT DROIT A LA PRISE EN CHARGE PAR L’ASSURANCE MALADIE
JO du 4 janvier 2017
78
• Toutes les spécialités concernées par l’accès universel
• Maintien obligatoire des RCPs pour certains patients
Une évolution de la RCP
Malades TraitementRCP
Restriction
MultidisciplinaritéIntelligence collective
Utilité
Complexes
Simples
Optimisation
VirologieCo-infections VIH, VHB
Génotype et Charge Virale
PharmacieCo-médications
Interactions médicamenteuses
Situation cliniqueComorbidités (ECG)Traitement antiviral
Sévérité hépatiqueTests de fibrose
Bilan de cirrhose
Quel bilan pré-thérapeutique?
Prise en charge des malades
Evaluation de la fibrose Monitorage virologique Eradication virale
Indication de traitement Tolérance Evolution fibrose ?
Bilan pré-thérapeutique Observance Risque résiduel ?
Choix du schéma
Avant Pendant Après
Traitements avec RVS >90%
Choix d’une stratégie thérapeutique
• Personnalisé / Sur-mesure
Recommandations AFEF Mars 2017, EASL 2017,
Critères (RCP):
• Génotype
• Score de fibrose
• Charge virale
• Comorbidités (cardiaques, rénales…)
• Naïf ou pré-traité
• Mutations de résistance
• Interactions médicamenteuses: polymédication / automédication
• Dernier critère = prix (toutes choses égales par ailleurs)
Stratégies thérapeutiques VHC 2017
• Sofosbuvir 400mg + lédipasvir 90mg (Harvoni®): 1cp/j Gilead
• Harvoni 8 semaines: 28 730 euros HT
• Harvoni 12 semaines: 28 730 euros HT
• Sofosbuvir (Sovaldi® 400 mg) + Daclatasvir (Daklinza® 60mg) : 2 cps/j en une priseBMS
• G3 : 76 824, 7 euros TTC 12 semaines
• Ombitasvir, Paritaprévir et ritonavir 12,5mg/75mg/50mg (Viekirax® 2D): 2 cps/j en une prise unique
+/- Dasabuvir 250mg (Exviera®, 1 cp m et s) 3D Abbvie
• 19 153,29 euros HT pour 8 sem
• 28 729,94 euros HT pour 12 sem
• Grazoprévir + elbasvir (Zepatier®, 1 cp) MSD
• 28 732,20 euros HT pour 12 sem
• Sofosbuvir + velpatasvir (Epclusa®, 1 cp) Gilead
• 28 730 euros HT pour 12 sem
• +/- Ribavirine (privilégie les schémas sans ribavirine)
Durée de traitement: 8, 12, 24 semaines
RVS 12 semaines > 95 % - 100%
ASMR IV
ASMR IV
ASMR II, III
ASMR IV
ASMR IV
Sans les remises
Buggisch P, EASL 2016
RVS12 dans ION-3 comparée aux cohortes vie réelle
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(%
)
97 % 95 % 97 % 97 % 99 % 98 % 97 %
ION 3Study *
TRIOCohort ***
HCVTARGET ** GECCO **
IFI/Buggisch *** VA-Ohio ***
Totalvie réelle
* Analyse post hoc ** Per protocole ***analyse ITT
G1 : LDV/SOF 8 sem.
119123
251263
150154
155159
127128
4748
730752
Génotype 1 non cirrhotique : Sofosbuvir + Ledipasvir
RVS 12 selon le génotype
0
20
40
60
80
10099
618624
Total
RV
S12
(%
)
206210
98
1a
117118
99
1b
104104
100
2
116116
100
4
4141
100
6
Génotypes
3435
5
97
1 rechute
2 perdus de vue
1 retrait consentement
1 rechute 1 décès
Feld JJ, New Eng J Med 2015
Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines
ITT : Tout patient ayantreçu au moins une dose de traitement
mITT-GT : ITT modifiéexclut 3 patients sans GT1b
mITT-GT-VF : mITT-GT population excluant les échecs non-virologiques †
ITT m ITT-G T m ITT-G T-V F
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S u s t a in e d V ir o lo g ic R e s p o n s e
% P
ati
en
ts w
ith
SV
R
1 6 2
1 6 6
1 6 0
1 6 2 †
9 8 9 99 8
1 6 0
1 6 3 *
Echec virologique chez 3 patients, dont un a été identifié G6 secondairement
* Patients G1a, G1d, et G6
†Un arrêt prématuré (non-compliant)
Welzel T M, et al. EASL Special Conference, Paris 2016: Abstract 163 actualisé.
Patients infectés par le VHC traités par Paritaprevir, dasabuvir, ombitasvir
génotype G1b,non-cirrhotiques (FibroScan score < 12,5 kPa ou FibroTest ≤ 0,72 and APRI ≤ 2)
naïfs de traitement
GARNET : Un traitement court de 8 semaines
93%98%
91%97%
53%
95%100%
94%100% 100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
<= 800 000 UI/mL > 800 000 UI/mL Absence Présence
RVS globale CV à l'inclusion RAVs
12 weeks no RBV 16 weeks +RBV
483/519
55/58
135/138
9/9348/381
46/49
464/476
51/51
16/30
4/4
C-WORTHY, C-EDGE TN, C-EDGE CO-IFXN, C-SURFER, C-EDGE TERCP ZPATIER®
G1a non cirrhotiques : Grazoprevir + elbasvir
0%
25%
50%
75%
100%
SVR
12
SVR12 (mFAS†) 99.1% (109/110)
Relapse 1
On-treatment failure 0
Admin discontinuation 1‡
*Full analysis set includes all patients who received ≥1 dose of study medication†Modified full analysis set (mFAS) excludes patients who discontinued treatment due to reasons unrelated to study medication‡ 2 patients lost-to-follow-up
109/111 27/3029/31
98.293.5 90.0
12 weeks, no RBV 8 weeks, no RBV 8 weeks, +RBV
93.5% (29/31) 93.1% (27/29)
2 2
0 0
0 1‡
G1b non cirrhotiques : Grazoprevir + elbasvir
RV
S12
, % p
atie
nts
100
80
60
40
20
0
96%100%
97%98%
RV
S12
, % p
atie
nts
100
80
60
40
20
0
90%
100%98%96%
Sans ribavirine Avec ribavirine
Durée (S) 12 24 12 24
Malades naïfs Malades en échec
Reddy et al, Hepatology 2015
Cirrhotiques 1,4,5,6 Sofosbuvir + ledipasvir
Malades cirrhotiques de génotype 1
ASTRAL 2 : sofosbuvir/velpatasvir (génotype 2)
RVS12 selon la présence ou non d’une cirrhose et le traitement antérieur
Naïfs Prétraités
2 rechutes2 perdus de vue
0
20
40
60
80
10099
99100
Non
RV
S12
(%
)
96 100 100 100 10093 81
Oui Non OuiCirrhose
SOF + VEL SOF + RBV
1 perdu de vue
9296
1515
1415
1515
1316
44
44
2 rechutes
2 perdus de vue
1 rechute 3 rechutes
Sulkowski M, New Eng J Med 2015
89 % RVS chez les patients cirrhotiques et en échec de traitement
RVS12 en fonction de la cirrhose ET du traitement antérieur
9098
141/156160/163
Non
73
93
33/4540/43
Oui
71
91
22/3131/34
Non
58
89
22/3833/37
Oui
Naïf Prétraité
SOF/VEL SOF + RBV
100
80
60
40
20
0
RV
S1
2 (
%)
8 rechutes
7 autres
1 rechutes
2 autres
7 rechutes
5 autres3 rechutes
8 rechutes
1 autres3 rechutes
15 rechutes
1 autres4 rechutes
Cirrhose
Astral 3: Sofosbuvir/velpatasvir (génotype 3)
Sulkowski M, New Eng J Med 2015
Ph Halfon, S Locarnini J Hepatol 2011
Les mutations de résistance sont plus fréquentes chez les patients de génotype 1a.
Les IP de 2ème génération MK-5172 et ACH-2684 sont pan-génotypiques et actives contre
les mutations de résistance des IP de 1ère génération.
94
POLARIS-3 : traitement des patients G3 cirrhotiques par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Foster GR, Royaume-Uni, AASLD 2016, Abs. 258 actualisé
SOF/VEL/VOXn = 110
SOF/VELn = 109
0 8 12Semaines
RVS12
RVS12
20 24
Schéma de l’étude
96 96
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
106/110
SOF/VEL/VOX8 semaines
2 rechutes1 retrait consentement1 décès
SOF/VEL12 semaines
105/109
1 échec1 rechute1 arrêt1 perdu de vue
RVS12
Pangénotypique
0 Week 24 Week 36Week 12
G/P 300 mg/120 mg
N=146
SVR12assessment
Forns X et al, ILC 2017, abstract GS006
Glecaprevir +Pibrentasvir : cirrhotiques
RVS12 chez les patients G1
Gane EJ, Nouvelle-Zélande, EASL 2016, Abs. SAT-138, actualisé
SOF/VEL/GS-9857
SOF/VEL/GS-9857
SOF/VEL/GS-9857 + RBV
0 6 8 18 20
RVS12
RVS12
RVS12G1-6
(n = 166)
G1
(n = 31)
Semaine
0
20
40
60
80
100
6 sem. 8 sem. 8 sem. 8 sem. + RBV
2535
3636
3133
2531
71
100 9481
0
20
40
60
80
100
Pas de cirrhose Cirrhose Pas de cirrhose Cirrhose
Total G2 G3 G4 Total G2 G3 G4, 6
2832
46
2121
35
2830
66
1718
56
88 67100
60 93 100 94 83
RVS12 chez les patients G2, 3, 4, et 6
6 sem. 8 sem.
Sofosbuvir + Velpatasvir + GS9857 6 semaines
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-157 actualisé
0
20
40
60
80
100
2627
96
0
20
40
60
80
100
97 98
3334
5354
Arrêt prématuré
S4(n = 1)
Perdu de vue
S6(n = 1)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
G4(n = 22)
G5(n = 1)
G6(n = 11)
Rechute*(n = 1)
RVS1212 semaines
G1 Cirrhose compensée
RVS128 semaines
G1 Pas de cirrhose
RVS128 semaines
G2 Pas de cirrhose
RVS1212 semainesG4, 5 ou 6
Pas de cirrhose
*G1a, FS=21 kPaRAS initiales : I170V, L31M
RAS rechute : I170V, L31M, Y93N
Gane E, Nouvelle Zélande, EASL 2016, Abs. SAT-135, SAT-137 actualisés
100
ABT-493+ABT-530 (phase II)
ITT ITTm
Echec non virologique (n = 1)Retrait de consentement à S6
ARN VHC indétectable à l’arrêt
ABT-493 + ABT-530 pendant 8 semaines
Patients non cirrhotiques
RVS12
100 100
0
20
40
60
80
100
ABT-493+ ABT-530
ABT-493+ ABT-530 + RBV
RV
S12
(%
)
2424
2424
ABT-493 + ABT-530Pendant 12 semaines ± RBV
Patients cirrhotiques
RVS12
Muir A, EASL 2016, Abs. PS098 ; Kwo P, EASL 2016, Abs. LBO1 actualisés
97 100
0
20
40
60
80
100
2829
2828
ABT-493+ABT-530 (phase II) : génotype 3
Recommandations AFEF - Mars 2017
• Simplifier la stratégie thérapeutique en privilégiant les traitements➢pangénotypiques
➢de courte durée
➢sans ribavirine
➢en une prise par jour
➢avec peu d’interactions médicamenteuses
• La simplification des recommandations permettra ainsi un traitement plus facile de l’ensemble des patients, y compris les plus vulnérables.
Options thérapeutiques actuelles : selon le génotype
Sofosbuvir
Dasabuvir
Sofosbuvir
Velpatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir Paritaprévir/r
GrazoprevirGRZ/ELB1,4
3DG 1,4
SOF / LDVG 1,4
G 1-6
NS5b NS5a NS3
Elbasvir
Durée : 8 à 16 semaines, avec ou sans RBV
Sofosbuvir DaclatasvirSOF / DCV1-6
Voxilaprévir
GlecaprevirPibrentasvirG 1-6
Traitements disponibles
Maviret®
Vosevi ®PAN
GEN
OTY
PIQ
UES
2017
Fin 2018
103
78
ANNEXE 1
Recommandations de traitement des patients jamais traités auparavant par
agent antiviral direct
Conditions Traitement Durée (semaines) Preuve
Génotype 1
Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A
Pas de cirrhose Sofosbuvir + Ledipasvir 8 A
Génotype 1b Grazoprevir + Elbasvir 12 A
Génotype 1 a et ARN VHC < 800 000 UI/ml Grazoprevir + Elbasvir 12 A
Génotype 1b sans fibrose sévère jamais traités Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir 8 A
Génotype 1b Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir 12 A
Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 A
Cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 12 C
Génotype 2
Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A
Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 A
Génotype 3
Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A
Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir 8 A
Glecaprevir + Pibrentasvir 12 A
Génotype 4
Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A
Jamais traité Grazoprevir + Elbasvir 12 B
Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 B
Génotype 5 & 6
Sofosbuvir + Velpatasvir 12 B
Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 C
Conditions Traitement Durée (semaines) Preuve
Cas particuliers des cirrhoses décompensées
Tous génotypes Sofosbuvir + Velpatasvir + ribavirine 12 B C AE
La présentation des recommandations prend en compte de façon globale le niveau de preuve, l’efficacité, la tolérance et la simplicité d’utilisation. Les recommandations en italique correspondent aux médicaments non encore disponibles en 2017
• Tolérance bonne en comparaison des tt antérieurs dont Interféron !
• Mais ne pas minimiser !
– Asthénie, céphalées, nausées
– Insomnies
- Mai 2015 (ANSM, EMEA): bradycardie sévère ou troubles de la conduction
Sofo+ dacla et Sofo + lédi chez patients traités par amiodarone
Mécanismes ? EI cardiaque du sofo (troubles du rythme) ou Inhibition Pgp (accumulation de sofo)
– EI de la ribavirine: troubles hématologique (anémie hémolytique) / asthénie, sécheresse cutanée, troubles de l’humeur
Tératogène: contraception efficace doit être mise en place durant le traitement et après l’arrêt pendant 4 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes
Effets indésirables
En pratique … Arrêt de l’amiodarone ?
• Eviter stratégie avec sofosbuvir si possible !
ATCD arythmies cardiaques, bradycardie sévère, troubles de la conduction, médicaments qui allongent QT (neuroleptiques, méthadone, domperidone
metoclopramide, …), bradycardisants, hypokaliémiants
• Si Haut risque bradyarythmie: surveillance en hospitalisation 48h lors de initiation
• Autres choix ?
- Flécainide (sauf cardiopathie, personnes âgées)
- Sotalol peu utilisé car peu efficace
- Béta-bloquants:
si FA, choix de ralentir uniquement avec aténolol / si FEVG altéré: bisoprolol
- DAI: T. vent grave (prévention secondaire), FEVG altéré
• Rationnel de 4-6 mois d’attente après arrêt ? 5 à 7 demi-vies
½ vie longue + grande variabilité inter-individuelle: 20 à 100 jours
+ persistance de l’activité pendant 10 j à 1 mois attente de 4 mois à 2 ans…
Author’s Last Name, Conference Name, Year, Presentation #
109
Consultation cardiologique !
Surveillance rapprochée: ECG dont initiation, FC, TA
Nouveautés VHC
- Progrès thérapeutiques attendus
- Molécules pangénotypiques
- Abandon de la ribavirine
- Durée de traitement entre 8 et 12 semaines
- Stratégies efficaces de retraitement
Nouveautés VHC
• Les indications de traitement : ce qui change
• Peut-on encore améliorer les traitements du VHC ? Nouveautés
• Comment gérer les échecs thérapeutiques ?
• Bénéfices et risques après l’éradication virale
• Les données récentes qui ont fait le buzz : analyse critique
99 100 100 97 100
0
20
40
60
80
100
Total G3G2 G4, 6G1
63/63127/128 9/934/3521/21
1 rechute
RVS12
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. PS008 actualisé
Sofosbuvir + Velpatasvir + GS9857 12 semaines
RVS12
0
20
40
60
80
100
Total G1aPas de
cirrhose
G1a Cirrhose G1b
95 93100 100
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-156 actualisé
Parmi les 82 % (18/22) des patients qui avaient initialement au moins 1 RAS dans 1 ou 3 domaines, le taux
de RVS12 était de 100 %
2122
1314
66
22
OBV/PTV/r + DSV + SOF
OBV/PTV/r + DSV + SOF + RBV
OBV/PTV/ r + DSV + SOF + RBV
0 12 24 60 72
Semaines
G1aPas de cirrhose (n = 14)
G1aCirrhose (n = 6)
G1b(n = 2)
Etude ouverte
Quartz : sofosbuvir + 3D
Nouveautés VHC
• Les indications de traitement : ce qui change
• Peut-on encore améliorer les traitements du VHC ? Nouveautés
• Comment gérer les échecs thérapeutiques ?
• Bénéfices et risques après l’éradication virale
Midgard et al, J Hepatol 2016
138 malades de G2 et 3 aux antécédents de toxicomanie avec RVSRéinfection : 11% (27% si rechute toxicomanie)
Quel est le risque de réinfection ?
Evaluation de la sévérité de l’hépatite C
• Fibroscan > 9,5 > 7,0 < 7,0
• Fibrotest > 0,59 > 0,48 < 0,48
• Fibromètre > 0,63 > 0,41 < 0,41
Maladie hépatique F3F4 F2 F0F1
Traitement Traitement SurveillanceDépistage du CHC
Afef, 2015 et 2016
Evolution de l’élasticité hépatique
-60
-40
-20
0
20
40
60
D0 treat W0 W48 W96
untreated
no BR, no SVR
BR, no SVR
SVR
Ogawa, Antiviral Res 2009
145 HCV patients.126 pegIFN + Riba
Live
rti
ffn
ess
chan
ge f
rom
vase
line
(%)
Treatment
Post treatment
Surveillance des tests non invasifs post-RVS
0
5
10
15
20
25
M0 M3 M6 M12 M24 M36 M48 M60 M72 M84 M96 M108
Fibrose Stéatose Inflammation
Du
reté
hé
pat
iqu
e (k
Pa)
Diagnostic de cirrhose
Traitement => découplage
F4
F4
Pour l’instant ne change pas les modalités de surveillance
P < 0.0001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
HC
C R
ISK
(%
)
RISK SCORE
1-year risk
3-year risk
5-year risk
CirVr ANRS CO12, AFEF/ILCA 2015
Score de prédiction individuel : Age, Alcool, Plaquettes, GGT
Risque résiduel de CHC post éradication-virale
Conclusion : nouveautés VHC
- Progrès thérapeutiques attendus
- Molécules pangénotypiques
- Abandon de la ribavirine
- Durée de traitement entre 8 et 12 semaines
- Stratégies efficaces de retraitement
- Risque résiduel de carcinome hépato-cellulaire post guérison
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
HEPATITE DELTA
Hépatite delta
• Virus défectif nécessitant infection par le VHB
• Découverte : Rizzetto 1977– Biopsie hépatique cohorte patient italiens
– Mise en évidence nouvel antigène intranucléaire
• Co-infection : transmission simultanée virus B et virus D :
– 3 % de formes chroniques
– Ac anti-Delta
– IgM anti-HBc
• Surinfection : transmission du VHD chez sujet déjà infecté par le VHB :
– 90-95 % forme chronique– Absence IgM anti HBc
– évolution plus rapide vers la cirrhose
Rizzetto Gut 1977; 18 : 997-1003
Epidémiologie
• 5% des porteurs chroniques du VHB (460 millions)
• 20 millions de personnes infectées par le VHD
• Hétérogénéités géographiques (%AgHBs+) : – Italie du sud 23%– Grèce 27%– Taiwan 15%– Espagne 10%– USA 5%– Alaska 1-3%
• Diminution actuelle du nombre de cas = vaccination VHB
Taylor JM; Virology 344 (2006) 71-76
Traitement
• Prévention : vaccination contre le virus B
• Traitement hépatite chronique Delta :
– Interféron : 9 M 3 fois / sem pendant 1 an– 36 % de réponse complète– Farci :
• 36 patients (9 MUI / 3MUI / O)• Perte IgM anti delta (9,5 ans +/- 2,4 post tt)• Perte Ag HBs : 2 patients (9MUI)
• Inefficacité : Lamivudine, Ribavirine (efficacité in vitro)
• Pistes : inhibition entrée dans l’hépatocyte– caractérisation site ligation/entrée hépatocytaire: Région pré S1 , L protein
Farci et al.; Gastroenterology 2004;126 : 1740-1749
Lau et al.; hepatology 1999; 30 : 546-9
Engelke;Hepatology avril 2006; 43 :750-760
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
HÉPATITE E
• Transmission oro-fecale:– Eau contaminée par des excrements– Viande porc, gibiers(cervidés, sangliers..etc)
• Virus a ARN• Seroprevalence suisse 4.2 à 21.8 % (1/3 population
mondiale infectée)• Genotype 3• Infection chronique possible chez ID• Clinique :
– Possibilité de forme neurologique sévère
• Diagnostic IgM(5-6 mois post contamination) Ig G• PCR Sang>> selles
Hépatite E et traitement
• Eviter traitements hépatotoxiques : paracetamol +++
• Indication traitement : – Forme grave
– Immunodéprimé : seul population décrite porteur chronique (transplantés rénaux++)
Hépatite aigue E au cours de la cirrhose décompensée
• 294 patients hospitalisés pour décompensation de cirrhose
• Child Pugh C10
• Prévalence Ig G VHE 45,9 %
• Prévalence hépatite aigue E 6,49%(19/294)
• 9 patients avait PCR VHE positive
• 6/9 traités par ribavirine :
– Traitement jusqu’à négativation virémie (6-40 jours)
– 3 décès
– Bonne tolérance
CA-04 Blasco-Perrin et al.
À 1 mois
84,2% vs
85%
P = NS
À 1 an
47% vs 44,8%
p = NS
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
HÉPATITE A
Hépatite A : Épidémiologie
– Anti-HAV : • 20 ans : 11.5%• 50 ans : 50-60%
– Transmission : oro-fecale
• Aliments/eaux souillés– Dépend du niveau
d’hygiène• Hygiène des mains++
– France : voyages en zone d’endémie
– Formes graves chez les sujets âgés
50
30,4
21,3516,3
11,5
0
10
20
30
40
50
60
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
Diagnostic et clinique
• Diagnostic Ac anti-HAV IgM (3 mois)• Elimination du virus dans les selles• Clinique :
– Hépatite A : • la plus symptomatique des hépatites :• Phase pré ictérique : asthénie, céphalée, anorexie, nausée,
douleurs abdominales, Fievre, Sd pseudo-grippal(arthralgies++), urticaire+
• Ictère : maximum en 5 a 10 jours(durée 2 a 6 semaines)
• Hépatite fulminante: 1°/°°
Prévention
• HAVRIX (SKB): 1440 µg ou VAQTA (Merck)
• 1 injection
• Rappel : 6-12 mois puis 10 ans (?)
• Forme enfant 770µg
• TWINRIX : 770 µg + ENGERIX 20 µg
• Indications : Voyageurs, Militaires, Chaîne alimentaire, Garderie
Divers