HER – 2 / NEU STATUS EN ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE VOOR

MAMMACARCINOOM

ONCOLOGIEDAG 19 NOVEMBER 2004

L . Beex , Nijmegen

LEEFTIJD , ER EN HER - 2

0

50

100

30 40 50 60 70 80

leeftijd

% p

osit

ief

ER +

HER - 2 +

Eppenberger – Castori et al , 2002

STEROIDHORMOON RECEPTORSTATUS EN HER - 2

alle patienten

ER / PgR positief75 %

ER en PgR negatief25 %

HER – 2 positief( * )

1802( = 20 – 30 % van alle patiënten )

47 % 53 %

% HER – 2 positief

20 % 50 %

* Vogel et al , 2001 ; Klein en Gilkerson , 2003 ; Marty et al , 2004

KWANTITATIEVE ER EN PGR WAARDEN IN RELATIE TOT DE HER – 2 STATUS VAN DE TUMOR

10

100

1000

fMol

HER – HER + HER – HER +

ER PgR

Eppenberger – Castori et al , 2001 ; n = 3208

CROSS – TALK EGF EN ER

A1B1 en CBP = co-activator voor transcriptie

MAPK = mitogen activated protein kinase

Lee et al. 2000

Steroid hormoon receptor positief en HER – 2 / neu positief

kenmerken :

• Lagere ER / PgR waarde

• Activering ER door ligand of agonist ( tamoxifen )

• > HER – 2 expressie door ligand depletie

• Directe transcriptie

Consequenties :

• Minder kans effect endocriene therapie

• Resistentie ontwikkeling

• Stimulatie door tamoxifen

• Slechtere prognose

Effect palliatieve endocriene therapie en HER – 2 / neu status

Relatief Risico Falen therapie

HER – 2 positief vs negatief

Alle patiëntenN = 2371 1 , 41 ( 1 , 32 – 1 , 51 )

ER / PgR + of ?N = 1929 1 , 44 ( 1 , 34 – 1 , 56 )

De Laurentius et al , 2003

EFFECT PALLIATIEVE BEHANDELING MET TAMOXIFEN EN HER - 2 STATUS

HER – 2 positief

HER – 2 negatief

OR 47 % 56 %

TTF ( mnd ) 5 7

Arpino et al 2004 ; n = 136

EFFECT PALLIATIEVE ENDOCRIENE THERAPIE EN SERUM HER – 2 STATUS

Serum HER – 2 > 15 ng / ml . n = 219

Serum HER – 2 < 15 ng /ml . n = 494

OR 23 % 45 %

TTP ( mnd ) 11 , 7 17 , 4

Lipton et al 2002 ; Megestrol - acetaat ; fadrozole ; letrozole

EFFECT PALLIATIEVE ENDOCRIENE THERAPIE EN SERUM HER – 2 STATUS

Relatief risico op falen therapie serum HER 2 – positief versus negatief

tamoxifen 1 , 34 ( 13 % vs 26 % )

letrozole 1 , 54 ( 17 % vs 39 % )

TTP HER – 2 positief : letrozole vs tam 6 , 1 vs 3 , 3 mnd

Lipton et al , 2003 ; n = 562

NEO – ADJUVANTE THERAPIE : TAMOXIFEN VS AROMATASEREMMER

Aromatase - remmer

tamoxifen

Letrozole N = 339

55 % 36 %

Anastrozole ( impact ) n = 330 37 % 36 %

Anastrozole ( proact ) n = 451

40 % 35 %

Exemestane n = 73

89 % 57 %

NEO – ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE BIJ ER + TUMOREN EN

HER – 2 STATUSLetrozoleResponders / totaal

TamoxifenResponders / totaal

HER 1 / 2 positief

15 / 1788 %

4 / 1921 %

HER 1 / 2 negatief

55 / 10154 %

42 / 10042 %

Ellis et al. 2001

NEO – ADJUVANTE ENDOCRIENE

THERAPIE EN HER – 2 STATUS HER – 2 positief

HER – 2 negatief

tamoxifen 2 / 9 36 %

anastrozole 7 / 12 37 %

combi 3 / 13 39 %

Impact 2003

NEO – ADJUVANTE THERAPIE : TAMOXIFEN VS AROMATASEREMMER bij HER – 2

positieve tumoren

OR

tamoxifen 6 / 32 18 %

Aromataseremmer

18 / 28 64 %

Ellis et al 2001 ; Impact 2003

Daling Ki67 AI > tam

Keuze neo – adjuvante endocriene therapie post ER +

Aromatase remmer

• Effectief

• Ook bij HER +++

• Geen flare - up

Tamoxifen

• Effectief

• Minder bij HER +++

• Flare – up mogelijk

ADJUVANTE THERAPIE ENHER – 2 STATUS

Relatief risico HER – 2 positief

Relatief Risico HER – 2 negatief

Alle patienten 1 , 09( 0 , 63 – 1 , 87 )

0 , 59( 0 , 40 – 0 , 87 )

ER en / of PgR positief

1 , 33( 0 , 70 – 2 , 51 )

0 , 73( 0 , 47 – 1 , 14 )

Adjuvant tamoxifen vs geen tamoxifen n = 433 Mediane observatieduur 15 jaren

De Placido S et al , 2003

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Love, R. R. et al. J Clin Oncol; 20:2559-2566 2002

ADJUVANT OVEX PLUS TAM VERSUS GEEN ADJUVANTE THERAPIE

Pre n = 709

Ovex plus tam 20 mg 5 jr vs –

Bekend ER + : n = 288

Mediane observatieduur 3 , 6 jaar

Relatief risico 0 , 55 DFS

Relatief risico 0 , 43 OS

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Love, R. R. et al. J Clin Oncol; 21:453-457 2003

OVEX PLUS TAM VERSUS OBSERVATIE ; HER - 2 STATUS

HER – 2 positief :

N = 73

HER – 2 negatief :

N = 209

+

+

+

+

SAMENVATTING ENDOCRIENE THERAPIE IN RELATIE TOT HER – 2 STATUS

Postmenopauze :

• HER – 2 negatief > HER – 2 positief

Indien HER – 2 + :

• AI beter dan tamoxifen

Premenopauze

• HER – 2 negatief > HER – 2 positief ( ? )

Adjuvant :

• ovex plus tam in HER – 2 + beter dan in HER – 2 -

AROMATASE REMMER PREMENOPAUZE

Mono therapie

• E2 daalt• FSH stijgt• Aromatase productie

in ovarium stijgt ( * )• E2 productie stijgt

klinisch :

• 4 OHA geen effect premenopauze ; geen daling E2

Dowsett et al. 1990

( * ) CYP – 19 gen in granulosacellen

PRE : LH – RH plus aromataseremmer

LH – RH plus tam : 12 / 13 CB

Tam vervangen door anastrozole : 12 / 16 CB

LH – RH plus 4 OHA : 4 / 6 CB

LH – RH plus 4 OHA : 4 / 11 OR vs 3 / 10 LH – RH alleen

E2 verder dalend ; maar FSH stijgt bij anastrozole

Forward et al , 1994 ; Stein et al , 1990 ; Celio et al , 1999

STUDIES LH – RH PLUS TAM VERSUS AROMATASEREMMER

• SOFT : ovariele supressie plus tam of exe vs tam

• TEXT : LH – RH plus tam of exe

• PERCHE : idem plus of min chemo

• “ PROMISE “ : ovariele uitval plus anastrozole + / - chemo

TRASTUZUMAB PLUS AROMATASEREMMER

HER – 2 + / 3 + ER / PgR : plus letrozole

N = 22 ; post• OR 27 %• CB 64 %

Wong et al 2003

Studies :

• Letrozole + / - trastuzumab ( MO 16722 )

• Anastrozole + / - trastuzumab( BO 16216 )

AANBEVELINGEN

postmenopauze Premenopauze of onzeker post of LH - RH

HER – 2 negatief : ( ovariele uitschakeling ) + tamoxifenNeo - adjuvant Aromatase

Remmer ( * )

Adjuvant Tam ai

HER – 2 positief : Aromataseremmer

( * ) geen flare - up