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Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in derAnästhesiologie

Michael Irlbeck, Marlis Irlbeck und Bernhard Zwißler

EinleitungDie medikamentöse Steuerung der Herz-Kreislauf-Funktionenstellt eine der zentralen Aufgaben für den Anästhesisten undIntensivmediziner dar. Die genaue Kenntnis von Pharmako-logie und klinischer Indikation der zur Verfügung stehendenSubstanzen ist daher essenziell. Dieses Kapitel gibt einen Über-blick über die in der klinischen Praxis gängigen Medikamentezur Beeinflussung von Vasotonus, myokardialer Kontraktilitätund des intrakardialen Erregungsleitungssystems. Neben Wirk-mechanismus, Dosierung und wichtigen Nebenwirkungen wirdinsbesondere der klinische Stellenwert der einzelnen Pharmakadargestellt.

1 Adrenerge und antiadrenergeSubstanzen

1.1 Adrenozeptoren

Adrenerge und antiadrenerge Substanzen wirken direkt oderindirekt auf Rezeptoren des sympathischen Nervensystems(Adrenozeptoren) und dessen Zielorgane.

Adrenozeptoren werden in 2 Hauptklassen unterteilt: α- undβ-Rezeptoren. Neben α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren wurdenweitere Subtypen identifiziert, die in diesem Zusammenhangnicht relevant sind, bzw. deren klinische Bedeutung noch nichtvollständig geklärt ist. Daneben existieren 5 nachgewieseneDopaminrezeptoren.

Zum Verständnis der komplexen physiologischen Effekteadrenerger und antiadrenerger Substanzen sind die Kenntnisvon Funktion und Verteilung der Adrenozeptoren sowie der

Rezeptorselektivität gebräuchlicher Pharmaka von entschei-dender Bedeutung (Tab. 1 und 2).

Die Bindung eines Liganden an den Adrenozeptor führt zurInteraktion des Rezeptors mit einem intrazellulären G-Protein.Die hierdurch induzierte Konfigurationsänderung des Rezeptor-G-Protein-Komplexes aktiviert oder hemmt intrazelluläreEnzyme (z. B. Phospholipase C, Adenylatzyklase) und beein-flusst so die Bildung eines „second messenger“. Dieser kanndann unterschiedliche Effekte auslösen, z. B. die Phosphory-lierung von Proteinen oder eine vermehrte Freisetzung vonCa2+(Abb. 1).

1.2 Synthese von Katecholaminen

Körpereigene Katecholamine werden aus der AminosäureTyrosin synthetisiert. Der erste Syntheseschritt zum Dopafindet ausschließlich in Neuronen und im Nebennierenmarkstatt. Die folgenden Schritte über Dopamin und Noradrenalinzu Adrenalin sind auch in Leber und Niere möglich (Abb. 2).Die offiziellen pharmakologischen Wirkstoffbezeichnungenfür Adrenalin und Noradrenalin lauten Epinephrin und Nore-pinephrin. International sind diese Bezeichnungen auch fürdie beiden Hormone gebräuchlich.

1.3 Direkte und indirekteSympathomimetika

Die physiologischen Neurotransmitter Dopamin, Adrenalinund Noradrenalin sowie synthetische Adrenozeptoragonistenwie Dobutamin, Isoproterenol oder Clonidin sind direkt wir-kende Sympathomimetika, d. h. sie wirken direkt auf denAdrenozeptor.

Indirekte Sympathomimetika hingegen vermitteln ihreWirkung über eine vermehrte Ausschüttung oder einen ver-minderten Abbau von Katecholaminen (Tab. 3).

M. Irlbeck (*) • M. Irlbeck • B. ZwißlerStandort Großhadern, Klinik der LMU München, Klinik fürAnaesthesiologie, München, DeutschlandE-Mail: [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]

# Springer-Verlag GmbH Deutschland 2015R. Rossaint et al. (Hrsg.), Die Anästhesiologie, Springer Reference Medizin,DOI 10.1007/978-3-662-45539-5_25-1

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mailto:[email protected]






Tab. 1 Wichtige Lokalisationen und Funktionen von Adrenozeptoren

Rezeptortyp α Rezeptortyp βα1 α2 β1 β2

G-Protein Gq Gi Gs Gs

Wirkung Stimuliert Phospholipase C Hemmt Adenylatzyklase, hemmtspannungsabhängige Ca2+-Kanäle,öffnet spannungsabhängige K+-Kanäle

StimuliertAdenylatzyklase

Wie β1

Second Messenger IP3 (Ca2+-Freisetzung aus demendoplasmatischen Retikulum),Diacylglycerin (Aktivierung derProteinkinase C)

cAMP (!aktiviertProteinkinase A)

cAMP

Organ

Herz

• Sinusknoten β1 und β2: positivchronotrop

• AV-Knoten Positivdromotrop undAutomatie ↑

• Purkinje-Fasern Automatie ↑

• Ventrikelmyokard Positiv inotrop β1 und β2: positivinotrop undlusitrop

• Blutgefäße Vasokonstriktion Vasodilatation

Bronchialsystem

• Glatte Muskulatur Kontraktion Dilatation

• Sekretdrüsen Sekretion ↑

• Flimmerepithel Beschleunigung desZilienschlags

• Mastzellen Histaminfreisetzung↓

Magen-Darm-Trakt Kontraktion der Sphinkteren Relaxation (durch Hemmungcholinerger Neurone)

Relaxation

Uterus Kontraktion Relaxation

Auge Kontraktion des M. dilatator pupillae

Skelettmuskulatur Glykogenolyse ↑,Proteinsynthese ↑

Niere Reninfreisetzung↑

Pankreas Insulinfreisetzung ↓ Insulin- undGlucagonfreisetzung↑

Leber Glykogenolyse ↑ Glykogenolyse ↑

Fettgewebe Lipolyse ↓ Lipolyse ↑

Thrombozyten Aggregation ↑ Aggregation ↓

Tab. 2 Lokalisation und Wirkung verschiedener Dopaminrezeptoren

Dopaminrezeptoren

DA1, DA5 DA2–4

G-Protein Gs Gi

Wirkung Stimuliert Adenylatzyklase Hemmt Adenylatzyklase, öffnet K+-Kanäle

Organwirkung Dilatiert Gefäße im mesenterialenund renalen Stromgebiet

Hemmt die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen, dieProlactinfreisetzung im Corpus striatum und im Hypophysenvorderlappen, löstErbrechen über DA2-Rezeptoren in der Area postrema aus, vermittelt dieantipsychotische Wirkung von Neuroleptika über Blockade von DA2- (DA4-)Rezeptoren

2 M. Irlbeck et al.

Abb. 2 Synthese körpereigener Katecholamine

Adenylat-zyklase

Abb. 1 Adrenorezeptoren undG-Proteine

Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie 3

2 Adrenozeptoragonisten

Die meisten Adrenozeptoragonisten (z. B. Adrenalin) sindDerivate des β-Phenylethylamins. Viele selektive α-Adre-nozeptoragonisten sind Derivate des Imidazolins (z. B.Clonidin, Naphazolin, Oxymetazolin).

Die von β-Phenylethylamin abgeleiteten direkten Adreno-zeptoragonisten weisen mindestens 2 OH-Gruppen auf. DieUntergruppe der β-Adrenozeptoragonisten, v. a. β2-selektiveAgonisten, ist durch die zunehmende Größe des Substituen-ten am Stickstoffatom gekennzeichnet.

Mutterkornalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergotaminoder Dihydroergotoxin sind z. T. partielle oder reineα-Rezeptoragonisten, z. T. α-Rezeptorantagonisten.

2.1 Pharmakokinetik

Lipophobe Katecholamine mit 3 oder mehr OH-Gruppen wieAdrenalin oder Noradrenalin werden schlecht enteral resor-biert und zudem durch Monoaminooxidase (MAO) und

Katechol-O-Methyltransferase (COMT) in Darmwand oderLeber abgebaut. Keine Substrate der MAO sind z. B. Etile-frin und die β2-selektiven Agonisten mit ihren großen Sub-stituenten am Stickstoffatom. Ihre enterale Bioverfügbarkeitist deshalb besser. Norfenefrin, Phenylephrin und Etilefrinwerden aufgrund ihrer niedrigeren Polarität besser enteralresorbiert, unterliegen jedoch bis auf Etilefrin einem hohenFirst-pass-Abbau.

Die Wirkung von Noradrenalin und Adreanlin wird haupt-sächlich durch eine aktive Wiederaufnahme (Uptake) infreisetzende Axone und benachbarte Zellen beendet. ZurPlasmahalbwertszeit: Tab. 5. Ihr Abbau erfolgt in erster Liniedurch die MAO und die COMT. Renal eliminierte Metabo-lite sind 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MOPEG) undVanillinmandelsäure (VMS).

2.2 Pharmakodynamik

Die Selektivität und Affinität adrenerger Substanzen für dieverschiedenen Rezeptoren sowie die Verteilung der Re-zeptoren im Gewebe bestimmen deren klinische Wirkung(Tab. 4). Hinsichtlich der Rezeptoraffinitäten adrenergerSubstanzen gibt es weit verbreitet Diskrepanzen zwischenklinischer Wahrnehmung und pharmakologischen Daten.

Am α1-Rezeptor beträgt die relative Affinität Adrenalin� Noradrenalin > > Dobutamin >> > Isoproterenol. Nor-adrenalin ist also im Vergleich zu Adrenalin keineswegsder stärker wirksame α1-Agonist. So waren an humanenA.-mammaria-Präparationen die ermittelten Bindungskons-tanten Ki (erforderliche Konzentration zur Verdrängung von50 % an α1-Rezeptor gebundem Prazosin) 0,6 μM fürAdrenalin, 1,05 μM für Noradrenalin und 150 μM für Iso-proterenol [1]. Vergleichbare Ergebnisse brachten Untersu-chungen an Pulmonalarterien von Kaninchen [2].

Am β1-Rezeptor beträgt die Affinität Isoproterenol >>

Adrenalin = Noradrenalin >> Dobutamin [3–9], am β2-

Tab. 3 Angriffspunkte und Wirkungen indirekter Sympathomimetika

Angriffspunkt Pharmakologische Beeinflussung

Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

Blockade durch Carbidopa, Benserazid;Substrathemmung durch α-Methyldopa

Katecholamintransporterder Speichervesikel

Blockade durch Reserpin

ExozytotischeFreisetzung derKatecholamine

Hemmung durch Ca2+-Mangel, Mg2+-Überschuss, Lokalanästhetika,Guanethidin

Katecholamintransporterim Axolemm

Blockade durch Kokain, Desipramin;Pharmaka als Substrat: Tryramin,Amezinium, Ephedrin, Amphetamin(setzen Katecholamine frei);Guanethidin (blockiert die Exozytose)

Monoaminooxidase Blockade durch MAO Hemmer,Amezinium

Tab. 4 RezeptorselektivitätverschiedenerAdrenozeptoragonisten

α1 α2 β1 β2 DA1

Norfenefrin, Phenylephrin +++ + + 0 0

Noradrenalin +++ +++ ++ + 0

Dopamin 0–3 μg/kgKG/min 0 + 0 0 +++

2–10 μg/kgKG/min + + ++ + ++

>5 μg/kgKG/min ++ ++ ++ + +

Adrenalin +++ +++ ++ ++ 0

Dobutamin ++ 0 +++ ++ 0

Akrinor + 0 ++ ++ 0

Etilefrin ++ ++ ++ ++ 0

Isoproterenol 0 0 +++ +++ 0

Orciprenalin 0 0 ++ +++ 0

Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin 0 0 ++ +++ 0

Clonidin + +++ 0 0 0

4 M. Irlbeck et al.

Rezeptor Isoproterenol >> Adrenalin >> Noradrenalin[10] mit Bindungskonstanten Kd von 1,2 μM, 11 μM und100 μM (bestimmt mit Alprenolol).

3 Einzelne adrenerge Substanzen undVasopressoren

Dosierungen in Tab. 5.

3.1 Adrenalin

Adrenalin wird überwiegend im Nebennierenmark syntheti-siert. Es stimuliert β1- und β2-Rezeptoren gleich stark und hateine hohe Affinität zu α1-Rezeptoren.

20–30 % der β-Rezeptoren im humanen Ventrikel und30–40 % in den Atria sind vom β2-Typ. Dies ist bei Patientenmit chronischer Herzinsuffizienz und Kardiomyopathievon besonderer Bedeutung, da bei diesen die Dichte derβ1-Rezeptoren deutlich abnimmt, die der β2-Rezeptorenaber erhalten bleibt. [11].

In niedriger Dosierung stimuliert Adrenalin kardiale β1-und β2-Rezeptoren und wirkt über beide Rezeptortypen posi-tiv inotrop, positiv chronotrop, positiv lusitrop sowie überperiphere β2-Rezeptoren vaso- und bronchodilatierend. Be-reits in einer Dosierung ab 0,03 μg/kgKG/min kommt es aberzu einer renalen und mesenterialen Vasokonstriktion. DerAnstieg des Perfusionsdrucks und des Herzzeitvolumens ver-hindern jedoch im niedrigen Dosisbereich eine Minderperfu-sion.

In höherer Dosierung (>0,5 μg/kgKG/min) überwiegtdie α-mimetische Wirkung mit dosisabhängiger Vasokon-striktion.

Neben seinen kreislaufstabilisierenden Effekten hemmt esbei Anaphylaxie die Freisetzung von Histamin aus Mast-zellen.

Adrenalin wird vereinzelt auch zur Therapie im septischenSchock empfohlen, induziert wegen der mit Sepsis assoziier-ten relativen Hypovolämie aber häufig eine ausgeprägteTachykardie. In diesem Fall ist Noradrenalin das Mittel derWahl. Ob der unter Adrenalin häufig zu beobachtendeAnstieg des Serumlaktats Ausdruck einer Minderperfusionoder ein direkter metabolischer Effekt ist, kann in der klini-schen Praxis nicht einfach unterschieden werden.

" Adrenalin ist das Mittel der Wahl im anaphylaktischenSchock, bei der Reanimation sowie bei hypotonem kardio-genen Schock.

3.2 Noradrenalin

Noradrenalin ist der physiologische Neurotransmitter ansympathischen Nervenendigungen. Seine Affinität zu β1-Rezeptoren entspricht der von Adrenalin [6, 12, 13]. DieAffinität zu β2-Rezeptoren ist aber um den Faktor 10 geringer[3, 6, 10], an peripheren und pulmonalen Gefäßen resultiertdeshalb eine α1-vermittelte, dosisabhängige Vasokon-striktion. Am Myokard kann der positiv inotrope Effekt vonAdrenalin auch mit Noradrenalin erzielt werden, die deutlichschwächere Wirkung auf kardiale β2-Rezeptoren spielt mög-licherweise v. a. im niedrigen Dosisbereich und bei Patientenmit chronischer Herzinsuffizienz eine Rolle [4–6, 11].

" Der b1-mimetische Effekt von Noradrenalin wird häufigunterschätzt. So kommt es trotz peripherer Vasokonstriktionmeist nicht zu einem Abfall des Herzzeitvolumens.

Tab. 5 Dosierung derAdrenozeptoragonisten Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus

Plasmahalbwertszeit [t1/2N]

Noradrenalin 0,01–2(–5) μg/kgKG/min

0,1–1,5 μg/kgKG 1–3 min

Dopamin 1–15 μg/kgKG/min 10–30 μg/kgKG 1–3 min

Adrenalin 0,01–2(–5) μg/kgKG/min

0,1–15 μg/kgKG 1–3 min

Dobutamin 1–30 μg/kgKG/min Nicht sinnvoll 2–3 min

Phenylephrina 0,1–1 μg/KG/min 50–200 μg 2,5–3 h

Ephedrina 1–3 μg/kgKG/min 70–350 μg/kgKG 3–6 h

Etilefrin 2–8 μg/kgKG/min 10–150 μg/kgKG 3 h

Orciprenalin 0,07–0,5 μg/kgKG/min 3–7 μg/kgKG 1–3 min

Akrinor Wenig sinnvoll 0,5–3 μg/kgKG 1 h

Ameziniuma Wenig sinnvoll 70–240 μg/kgKG 9–17 h

Clonidin 0,2–4 μg/kgKG/h 1–4 μg/kgKG über 15–30 min 6–12 hai.v.-Präparat in Deutschland nicht im Handel bzw. nicht zugelassen


Ein zusätzlicher, positiv inotroper Effekt von Norad-renalin wird über kardiale α1-Rezeptoren vermittelt[14–17]. Aufgrund des erhöhten arteriellen Mitteldrucksnimmt die Herzfrequenz reflektorisch ab, wodurch die positivchronotrope β1-Wirkung von Noradrenalin verdeckt wird.

Bei hypotonen Patienten im SIRS oder septischen Schocksteigert Noradrenalin den Perfusionsdruck und verbessert sodie Nierenfunktion und den koronaren Blutfluss. Für letzte-ren Effekt wird auch eine schwache Wirkung an koronarenβ2-Rezeptoren verantwortlich gemacht. Keinesfalls solltedeshalb bei hypotonen Patienten aus Bedenken vor negativenEffekten der Vasokonstriktion auf Noradrenalin verzichtetwerden. Volumendefizite sind zuvor auszugleichen.

" Noradrenalin ist das Mittel der Wahl zur Steigerung desarteriellen Perfusionsdrucks bei stark erniedrigtem periphe-ren Gefäßwiderstand und/oder akutem Rechtsherzversagen.

3.3 Dopamin

Dopamin wirkt dosisabhängig unterschiedlich stark auf ver-schiedene Adrenozeptoren (Tab. 5). Zusätzlich zur agonisti-schenWirkung an α-, β- und Dopaminrezeptoren hemmt Dopa-min über DA2-Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalinaus präsynaptischen Vesikeln und supprimiert die Sekretionvon Wachstumshormon, Prolaktin und Thyreotropin.

3.3.1 Niedrige DosierungDopamin steigert in niedriger Dosierung den renalen, mesen-terialen, koronaren und zerebralen Blutfluss über Bindung anDA1-Rezeptoren. Eine Erhöhung des renalen Blutflusses unddes Herzzeitvolumens verbessert die glomeruläre Filtrations-rate und steigert – über Stimulation von DA1-Rezeptoren improximalen Tubulus – die Exkretion von Wasser und Natrium.

" Dopamin wurde daher lange in „Nierendosis“ bei drohen-dem Nierenversagen eingesetzt. Die Wirksamkeit diesesKonzepts ist jedoch bislang nicht belegt.

Trotz Zunahme der Splanchnikusperfusion kann Dopaminaufgrund einer lokalen Umverteilung zu einer Verschlechte-rung des mukosalen kapillären Blutflusses und zu Ischämieder Darmmukosa führen [18]. Ähnlich wie Noradrenalinerhöht Dopamin bei septischen Patienten in hoher Dosisden arteriellen Druck; während es jedoch hierbei unter Nor-adrenalin zu einem Anstieg des gastralen, intramucosalen pH(pHi) kam, fiel dieser unter Dopamin ab [19].

3.3.2 Mittlere DosierungIm mittleren Dosibereich ist Dopamin ein β1- und β2-Ago-nist mit positiv inotropem und chronotropem Effekt. DieChronotropie ist partiell durch eine Hemmung der Noradre-

nalinaufnahme bedingt und daher bei myokardialer Noradre-nalindepletion vermindert.

3.3.3 Hohe DosierungIn höherer Dosierung bedingt die zunehmende α-Wirkungeine Vasokonstriktion und eine Steigerung des pulmonalarte-riellen Drucks. Häufig führen hohe Dosen außerdem zuTachyarrhythmien und bei wachen Patienten zu Übelkeit,Erbrechen und Kopfschmerzen.

3.4 Dobutamin

Der synthetische Adrenozeptoragonist Dobutamin wirkt aufβ1-, β2- und über sein (–)-Isomer α1-Rezeptoren, nicht jedochauf Dopaminrezeptoren. Die Substanz steigert das Herzzeit-volumen über eine Erhöhung von Schlagvolumen und Herz-frequenz. Wegen der ausgewogenen Wirkung auf β2- und α1-Rezeptoren fällt jedoch der periphere Widerstand nicht odernur wenig ab.

" Die Zunahme der Organperfusion unter Dobutamin istdaher in erster Linie auf die Steigerung des Herzzeitvolu-mens zurückzuführen.

Der direkte Effekt von Dobutamin auf den pulmonalenGefäßwiderstand ist gering. Änderungen des pulmonalarteri-ellen Drucks unter Dobutamin beruhen somit überwiegendauf Änderungen des Herzzeitvolumens. Je nach klinischerSituation findet sich eine Zu- oder Abnahme des pulmonal-arteriellen Drucks.

Dobutamin erhöht den myokardialen O2-Verbrauch. DieZunahme scheint unter Dobutamin geringer ausgeprägt zusein als bei anderen Katecholaminen. Dobutamin antagoni-siert in vitro den adrenalininduzierten cAMP-Anstieg undsteigert unter gleichzeitiger Gabe von Adrenalin das Herz-zeitvolumen nicht zusätzlich. Die Kombination von Dobut-amin mit Adrenalin ist daher nicht sinnvoll [20].

" Wie alle b-Agonisten besitzt Dobutamin einen positiv lusitro-pen Effekt, d. h. es verbessert die Relaxation des Myokards.

" Dobutamin ist das Medikament der Wahl zur Steigerungdes Herzzeitvolumens bei nichthypovolämen Patienten. InKombination mit Noradrenalin wird es im hypodynamenseptischen Schock eingesetzt. Eine häufige Nebenwirkungist die Tachykardie.

3.5 Akrinor

Akrinor ist ein Mischpräparat aus Cafedrinhydrochlorid(Norephedrin-Theophyllin) und Theodrenalinhydrochlorid

6 M. Irlbeck et al.

(Noradrenalin-Theophyllin; NET-NAT) im Verhältnis 20:1.Die Einzelsubstanzen wirken sowohl direkt als auch indi-rekt sympathomimetisch.

Der Anstieg des arteriellen Blutdrucks, des Herzzeitvolu-mens und der Herzfrequenz beruht in erster Linie auf denpositiv inotropen und chronotropen Wirkungen der Substanzsowie auf einer Konstriktion venöser Kapazitätsgefäße.Eine arterielle Vasokonstriktion fehlt oder ist nur sehr geringausgeprägt.

Das 2-gipflige Wirkungsmaximum von Akrinor wird miteiner verzögerten venösen Vasokonstriktion erklärt.

Die Hemmung der Phosphodiesterase ist gering und spieltklinisch keine Rolle.

" Im Gegensatz zu Ephedrin oder Phenylephrin gibt es fürAkrinor bisher nur wenige Daten zur Anwendung beiSchwangeren und zum Einfluss auf die Uterusperfusion[21]. Trotzdem wird die Substanz in einer Empfehlungder DGAI zur Therapie der Hypotonie bei neuroaxialenBlockaden im Kreißsaal neben Phenylephrin als sehr gutgeeignet eingestuft (Tab. 5; [22]).

3.6 Etilefrin

Etilefrin ist ein enteral und parenteral verfügbares, direktesSympathomimetikum mit Wirkung auf α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren.

Der resultierende adrenerge Mischeffekt rechtfertigt dieAnwendung bei Hypotonie oder orthostatischer Dys-regulation (Tab. 5). Gleichzeitig begründet er Kontraindika-tionen wie Klappenstenosen, tachykarde Herzrhythmusstö-rungen, Phäochromozytom und hypertrophe obstruktiveKardiomyopathie.

" Cave Während der Schwangerschaft, insbesondere im1. Trimenon, ist die Gabe von Etilefrin kontraindiziert.

3.7 Amezinium

Amezinium (Ameziniummetilsulfat) ist ein indirektes Sym-pathomimetikum. Es gelangt über den Noradrenalintranspor-ter ins Axolemm von postganglionär-sympathischen Neu-ronen und hemmt so kompetitiv die Wiederaufnahme vonNoradrenalin. Zusätzlich hemmt es die Monoaminooxidase(MAO-A) und steigert die Freisetzung von Noradrenalin ausSpeichervesikeln.

" Eine Besonderheit ist seine lange Halbwertszeit von bis zu17 h (Tab. 5). Der blutdrucksteigernde Effekt hält daherüber mehr als 90 min an.

Amezinium ist in Deutschland auch zur Therapie derHypotension infolge von Peridural- und Spinalanästhesiezugelassen. In der geburtshilflichen Anästhesie ist nach indi-vidueller Risikoabwägung ein Einsatz möglich. KlinischeStudien in diesem Umfeld fehlen. Amezinium ist in Deutsch-land derzeit nur in oraler Applikationsform erhältlich.

" Cave Amezinium ist im 1. Trimenon der Schwangerschaftkontraindiziert.

3.8 Ephedrin

Ephedrin ist ein indirektes Sympathomimetikum undbesitzt zudem geringe direkt agonistische Wirkungen auf α-und β-Rezeptoren.

International war Ephedrin über lange Zeit die Standard-substanz zur Behandlung der Hypotonie in der geburtshilfli-chen Anästhesie. Inzwischen wird das in Deutschland nur alsImport erhältliche Phenylephrin (Tab. 5) favorisiert. Ephed-rin verschlechtert die Uterusdurchblutung selbst in Dosennicht, die den mütterlichen mittleren arteriellen Blutdruckum 50 % steigern. Jedoch führt Ephedrin im Vergleich zuPhenylephrin (möglicherweise aufgrund der besseren Plazen-tagängigkeit) zu einer stärkeren fetalen Azidose [23–26].

3.9 Phosphodiesterasehemmer

Phosphodiesterasehemmer erhöhen über eine selektive Hem-mung der Phosphodiesterase III (PDE-III; bekannt sind 5 Iso-formen des Enzyms; PDE5-Antagonisten Kap. ▶Lokalanäs-thetika) die cAMP-Konzentration und verbessern denKalziumrückstrom in das sarkoplasmatische Retikulum. Sieerhöhen damit unabhängig von Adrenozeptoren die myo-kardiale Inotropie und induzieren gleichzeitig eine pulmonaleund arterielle Vasodilatation. Die Substanzen werden daherauch als Inodilatatoren bezeichnet. Zusätzlich wird die dias-tolische Relaxation verbessert und die ventrikuläre Com-pliance gesteigert.

Aus dem positiv inotropen und vasodilatierenden Effektresultiert eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eineSenkung der rechts- und linksventrikulären Nachlast.

" Anders als b-Mimetika steigern PDE-III-Inhibitoren denmyokardialen O2-Verbrauch nicht.

Bei hypovolämen oder septischen Patienten kann – insbe-sondere nach Bolusapplikation – eine ausgeprägte Hypo-tension auftreten und den Einsatz von Vasopressoren bzw.eine Dosisreduktion erforderlich machen. Weitere Nebenwir-


http://link.springer.com/Lokalanästhetika


kungen sind tachykarde Herzrhythmusstörungen und Throm-bozytopenie (Tab. 6).

" Cave PDE-III-Inhibitoren erhöhen bei chronischer Appli-kation die Letalität der schweren Herzinsuffizienz und sinddaher nur zur Kurzzeittherapie zugelassen.

3.10 Levosimendan

Levosimendan ist eine Substanz aus der Klasse der Kalzium-sensitizer mit positiv inotroper und vasodilatierender Wir-kung. Es bindet nur in der Systole an kardiales Troponin Cund steigert so die Kontraktionskraft durch eine verstärkteInteraktion von Kalziumionen mit Troponin C, ohne diediastolische Relaxation zu beeinflussen oder den myokardi-alen O2-Verbrauch zu erhöhen [27]. Zusätzlich öffnet Levo-simendan ATP-sensitive Kaliumkanäle der Gefäßmuskulaturund führt so zu systemischer, pulmonaler, koronararteriellerund venöser Vasodilatation.

In vitro hemmt Levosimendan außerdem die Phosphodi-esterase III und weist antiinflammatorische Eigenschaftenauf. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist jedoch nochunklar.

Levosimendan kommt bei Patienten mit schwerer akutdekompensierter Herzinsuffizienz zum Einsatz.

Eine klinische Symptomverbesserung und ein verbessertesOutcome konnte in einer randomisierten Studie bei Patientenmit Low-output-Herzversagen im Vergleich zu Dobutaminnachgewiesen werden [28]. Gegenstand weiterer Untersu-chungen ist die Gabe von Levosimendan im Rahmen deserschwerten Weanings vom kardiopulmonalen Bypass inder Koronarchirurgie [29], der septischen Kardiomyopathie[30] und des akuten Rechtsherzversagens [31, 32]. Eine aktu-elle Metaananalyse konnte keinen eindeutigen positvenEffekt von Levosimendan auf das Überleben von Intensivpa-tienten belegen [33].

Die Substanz wird üblicherweise als kontinuierlicheInfusion in einer Dosierung von 0,05–0,1 μg/kgKG/min ohneden in der Fachinformation angegebenen Initialbolus verab-reicht. Der dosisabhängige hämodynamische Effekt hält nach24-stündiger Infusion für >48 h an. [34, 35].

" Cave Die Applikation von Levosimendan als Bolus führtbei vielen Patienten zu einer ausgeprägten Vasodilatationmit Hypotonie.

3.11 Vasopressin (ADH)

Vasopressin (8-Arginin-Vasopressin, ADH) besteht aus 9 Ami-nosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und spielt bei derRegelung des Wasserhaushalts eine zentrale Rolle. Vaso-pressin wirkt über V2-Rezeptoren am renalen Sammelrohrantidiuretisch und in höherer Konzentration ausgeprägt vaso-konstringierend. Der Pressoreffekt wird Phosphatidylinositol-vermittelt nach Bindung an V1-Rezeptoren ausgelöst.

3.11.1 DesmopressinDesaminierung von Vasopressin in Position 1 verstärkt dieSelektivität für den V2-Rezeptor. Das so abgeleitete 1-Desa-mino-8-D-Arginin-Vasopressin (Desmopressin) besitzt prak-tisch keine vasopressorische Aktivität.

3.11.2 ArgipressinDas beim Menschen physiologische 8-Arginin-Vasopressin(AVP) wurde in der Vergangenheit mehrfach erfolgreich zurTherapie der katecholaminrefraktären Vasodilatation bei Sep-sis oder in der Kardiochirurgie eingesetzt. Die Dosierung fürErwachsene beträgt 0,01–0,04 U/min als kontinuierliche int-ravenöse Infusion [36, 37]. Die systemisch-arterielle Vaso-konstriktion ist dosisabhängig und führt zu einem Abfall desHerzzeitvolumens. Der pulmonal-vaskuläre Widerstandscheint in Relation weniger stark beeinflusst zu werden,Messungen hierzu sind zum Teil widersprüchlich. In niedri-ger Konzentration hat Vasopressin in vitro vasodilatierendeWirkungen in der pulmonalen, zerebralen und koronarenStrombahn. Klinisch sind diese Effekte jedoch nicht ausrei-chend untersucht und nicht vorhersagbar. In hoher Dosierungkönnen als unerwünschte Nebenwirkungen eine überschie-ßende systemische Vasokonstriktion sowie Koronarischä-mien auftreten. Es gibt zudem Hinweise auf einen negativinotropen Effekt von Vasopressin [38, 39].

Nach eigenen Erfahrungen ist der im Vergleich zum sys-temischen arteriellen Druck fehlende oder geringere Anstiegdes pulmonalarteriellen Drucks unter Vasopressin auf einenAbfall des Herzzeitvolumens zurückzuführen.

Tab. 6 Phosphodiesterasehemmer

Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus Plasmahalbwertszeit [t1/2N (terminale t1/2)] Zugelassen für maximal

Enoximona 2,5–10 μg/kgKG/min 0,25–0,5 mg/kgKG 1,2 h (20 h) 2 Tage

Milrinon 0,2–0,75 μg/kgKG/min

25–50 μg/kgKG 1 h 2 Tage (in Ausnahmefällen 5 Tage)

aNicht kompatibel mit anderen Infusionslösungen

8 M. Irlbeck et al.

In einer prospektiven randomisierten Studie an 778 Pati-enten im katecholaminpflichtigen septischen Schock (Vaso-pressin and Septic Shock Trial; VASST, [40]) konnte durchdie zusätzliche Infusion von niedrig dosiertem AVP(0,01–0,03 U/min) im Vergleich zur Noradrenalintherapiedie Letalität nicht gesenkt werden.

In der Praxis sollte Vasopressin beim vasoplegen Schocknur in Kombination mit Katecholaminen eingesetzt werden.Auf Dosierungen>4 U/h sollte ebenso verzichtet werden wieauf Bolusinjektionen [41, 42]. Argipressin ist seit 2015 zurBehandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rah-men septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahreauch in Deutschland zugelassen.

3.11.3 TerlipressinDas synthetische Terlipressin zeichnet sich im Vergleich zuAVP durch eine relativ stärkere Wirkung am V1-Rezeptor unddurch eine deutlich längere effektive Halbwertszeit von 4–6 haus (AVP 5–20 min). Terlipressin ist ein Prodrug, welchesdurch Endopeptidasen langsam in das wirksame Lysin-Vasopressin umgewandelt wird. Terlipressin wird daher übli-cherweise als Bolus von bis zu 1 mg i.v. verabreicht, der alle4–6 h wiederholt werden kann. Die maximalen Plasmaspiegelvon Lysin-Vasopressin können zwischen 60 und 120 min nachTerlipressin Bolusgabe gemessen werden. Für Terlipressinkonnte ein positiver Effekt bei Patienten mit Leberzirrhoseund hepatorenalem Syndrom gezeigt werden, insbesondereim Kontext von Ösophagusvarizenblutungen [43]. Die Rollevon Terlipressin im septischen Schock ist Gegenstand aktuel-ler Untersuchungen [42]. Zur Vermeidung exzessiver vaso-konstriktorischer Effekte empfiehlt sich im intensivmedizini-schen Setting bei dieser Indikation möglicherweise diekontinuierliche Infusion (z. B. 0,1–0,3 mg/h).

3.11.4 Reanimation

" Die alte Empfehlung zur Reanimation der AmericanHeart Association, welche Vasopressin i.v. und Adrenalini.v. als gleich effektiv für die Behandlung von Erwachse-nen mit Herzstillstand unabhängig vom EKG-Rhythmusbeurteilte, wurde 2015 aus Gründen der Vereinfachungzurückgenommen. Eine Empfehlung des European Resu-scitation Council zum Einsatz von Vasopressin bei puls-losen Patienten mit Kammerflimmern existiert ebenfallsnicht mehr [44, 45].

3.12 Methylenblau

Methylenblau ist ein Phenothiazinderivat. Es hemmt dieendotheliale NO-Synthetase sowie die Guanylatzyklase der

glatten Gefäßmuskulatur und der kardialen Myozyten. Akti-viert durch NO und weitere proinflammatorische Mediatoren(Interleukin 1, ANP, Bradykinin) verursacht cGMP in derglatten Gefäßmuskulatur eine Vasodilatation und in kardialenMyozyten möglicherweise eine verminderte Kontraktilität.Beide Enzyme scheinen eine Schlüsselrolle bei der SIRS-assoziierten endothelialen Dysfunktion im Sinne einerschweren Vasoplegie zu spielen.

Methylenblau wirkt insbesondere der durch die Herz-Lun-gen-Maschine getriggerten Vasoplegie entgegen und kommtdaher in einer Dosierung von 1,5–2 mg/kgKG über20–30 min zunehmend bei kardiochirurgischen Patientenmit schwerer, gegenüber „konventionellen“ Katecholaminenrefraktärer, Hypotension zum Einsatz. In höherer Dosierungsind kardiale Arrhythmien, eine Abnahme des Herzzeitvolu-mens und der Nieren- und Mesenterialperfusion sowie einAnstieg pulmonalarterieller Drücke beschrieben. Aufgrundder unzureichenden Studienlage kann Methylenblau jedochnicht als Medikament der ersten Wahl im vasoplegischenSchock empfohlen werden. Eine Zulassung in Deutschlandist bisher nicht erfolgt [46].

3.13 Clonidin

Clonidin aktiviert zentrale und periphere α2-Rezeptoren undhemmt dadurch prä- und postganglionäre, sympathischeNeurone. Die Frequenz von prä- und postganglionären Akti-onspotenzialen vagaler Neurone wird dagegen gesteigert.Clonidin inhibiert zudem die präsynaptische Freisetzungvon Noradrenalin in der Peripherie; diese Wirkung ist aberfür den antisympathotonen Effekt alleine nicht ausreichend.Clonidin senkt Blutdruck und Herzfrequenz.

Die Wirkung von exogen zugeführten Katecholaminen istdagegen nicht vermindert; der Effekt von Vasopressorenkann sogar gesteigert sein [47].

" Nach Bolusinjektion ruft Clonidin einen initialen Blutdruck-anstieg hervor, der auf einer Aktivierung postsynaptischera-Adrenozeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur beruht.

Ebenfalls α2-vermittelt sind die analgetische, die sedie-rende und die speichelsekretionshemmende Wirkung vonClonidin.

Als Antihypertensivum ist Clonidin ein Medikament derzweiten Wahl. Im Alkohol- und Medikamentenentzugdagegen wird es erfolgreich zur vegetativen Abschirmungund Reduktion der Sympathikusaktivität eingesetzt. Hierzuist in der Regel die hochdosierte, kontinuierliche i.v.-Anwendung (bis 4 μg/kgKG/h) erforderlich.


Ein analgetischer Effekt lässt sich sowohl durch intrave-nöse als auch durch rückenmarknahe Gabe erzielen (hierfürnicht zugelassen).

Die perioperative Gabe von Clonidin scheint einen kar-dioprotektiven Effekt zu besitzen. Mehrfach wurde die Sub-stanz bereits zur Prämedikation bei Risikopatienten einge-setzt (Dosis: 2–6 μg/kgKG p.o. oder 1–3 μg/kgKG i.v. über15–30 min; [48]).

4 Antiadrenerge Substanzen

Antiadrenerge Substanzen hemmen die Wirkungen vonendogen freigesetzten oder exogen zugeführten Sympatho-mimietika. Sofern sie keine intrinsische Aktivität besitzen,sind sie in Abwesenheit von Adrenozeptoragonisten (z. B.am isoliert perfundierten Herz) wirkunglos.

Dosierungen in Tab. 7.

4.1 a-Blocker

Urapidil, Prazosin, Doxazosin und Terazosin sind selektiveα1-Blocker. Dagegen blockieren Phenoxybenzamin, Phento-lamin (in Deutschland nicht zugelassen) und Tolazolin (seitOktober 2000 nicht mehr im Handel) unselektiv sowohl α1-als auch α2-Rezeptoren. Urapidil aktiviert darüber hinausauch noch Serotonin (5-HT1A)-Rezeptoren.

Phenoxybenzamin führt zu einer irreversiblen Blockadevon α-Rezeptoren, seine Wirkung tritt langsam ein (maxi-male Wirkung 1 h nach i.v.-Gabe) und ist noch eine Wochenach Absetzen nachweisbar.

α-Blocker kommen in erster Linie zur Blutdrucksenkungzum Einsatz.

" Die Indikation für Phentolamin oder Phenoxybenzamin istdie perioperative antihypertensive Therapie bei Phäochro-mozytom bzw. die konservative Therapie des inoperablenPhäochromozytoms.

4.2 b-Blocker

Im Gegensatz zu α-Blockern besteht bei β-Blockern einechemische Strukturverwandtschaft zu β-Agonisten. β-Blo-cker unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmokoki-netik und Rezeptorselektivität (Tab. 7). Unterschiede in derintrinsischen Aktivität sind dagegen klinisch kaum relevant.Im Gegensatz zu β-Agonisten wirken β-Antagonisten negativchronotrop, dromotrop, inotrop sowie lusitrop und hemmendie Automatie von Schrittmacherzellen.

" b-Blocker sind Standardtherapeutika bei arterieller Hyper-tonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt[49–51] und zunehmend auch bei chronischer Herzinsuf-fizienz [52].

So senkte Carvedilol, ein nichtselektiver β-Antagonist mitgering α1-blockierender Wirkung, bei 2289 Patienten mitHerzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfrak-tion unter 25 % über einen Zeitraum von 10 Monaten dieLetalität um 35 % [53, 54]. Die perioperative Gabe vonβ-Antagonisten reduzierte die kardiale Morbidität bei kardi-alen Hochrisikopatienten [55].

" Cave Umgekehrt kann ein akutes Absetzen vonb-Blockern eine hypertensive Krise mit Myokardischämieauslösen („Rebound“).

Die präoperative Gabe von β-Blockern gilt heute beikoronaren Hochrisikopatienten in Verbindung mit Hochrisi-koeingriffen und fehlenden Kontraindikationen als indiziert.Als Dosis wurden z. B. Metoprolol 2 mal 25 mg p.o., Ate-nolol 50–100 mg p.o oder Bisoprolol 5–10 mg p.o vorge-schlagen, wobei die Gabe mindestens einige Tage präoperativbegonnen und die Dosis nach Herzfrequenz und Blutdrucktitriert werden sollte [56]. Bei Kontraindikationen stellt Clo-nidin eine Alternative dar [48]. Ein Überlebensvorteil durchden perioperativen Einsatz von β-Blockern bei nichtkardio-chirurgischen Operationen ist bislang allerdings nicht belegt.

Tab. 7 Antiadrenerge Substanzen

Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus/oral Plasmahalbwertszeit [t1/2N] Rezeptorselektivität

Prazosin 3 mal tgl. 1–7 mg p.o. 3 h α1 > α2Urapidil 5–25 μg/kgKG/min 0,2–0,75 mg/kgKG i.v. 3 h α1 > α2Doxazosin 1–16 mg/Tag p.o. 20 h α1 > α2Phenoxybenzamin 10–100 mg/Tag p.o. s. Text α1 (>)α2Propranolol 10–140 μg/kgKG i.v. 4 h β1 = β2Esmolol 2–25 μg/kgKG/min 0,15–0,75 mg/kgKG i.v. 0,15 h β1 = β2Sotalol 0,2–1,5 mg/kgKG i.v. 10 h β1 = β2Metoprolol 50–200 μg/kgKG i.v. 4 h β1 > β2Atenolol 35–150 μg/kgKG i.v.; 50–100 mg/Tag p.o. 6 h β1 > β2Bisoprolol 2,5–10 mg/Tag p.o. 10 h β1 > β2Carvedilol 12,5–25 mg/Tag p.o. 12 β1 = β2; α1

10 M. Irlbeck et al.

Einige Studien deuten sogar darauf hin, dass die periopera-tive β-Blockade Patienten mit niedrigem oder fehlendemkardialen Risiko zusätzlich gefährdet [57, 58]. So senkte einepräoperativ begonnene Therapie mit Metoprolol bei 8351nichtkardiochirurgischen Patienten zwar die Inzidenz perio-perativer Myokardinfarkte, erhöhte jedoch gleichzeitig dieZahl der Todesfälle und Schlaganfälle [59].

5 Cholinerge und anticholinergeSubstanzen

Cholinerge und anticholinerge Substanzen entfalten ihre Wir-kung über N-(nikotinartige; Kap. ▶Muskelrelaxanzien undihre Antagonisten) und M-(muskarinartige) Acetylcholinre-zeptoren.

An dieser Stelle soll ausschließlich auf die kardiovaskulä-ren Wirkungen von Muskarinrezeptorantagonisten eingegan-gen werden. Die 3 Subtypen von M-Rezeptoren (M1, M2,M3) sind im Gegensatz zu N-Rezeptoren an G-Proteinegekoppelt (Tab. 8).

Stimulation von M3-Rezeptoren an der glatten Gefäßmus-kulatur führt über eine endothelvermittelte Freisetzung vonNO zu Vasodilatation. M2-Rezeptoren an postganglionärensympathischen Nerven hemmen die Freisetzung von Nor-adrenalin und vermindern so die sympathische Vasokon-striktion. Am Herzen überwiegen ebenfalls M2-Rezeptoren.

" M-Rezeptorantagonisten sind ohne intrinsische Aktivitätund lediglich kompetitive Antagonisten des Acetylcholins.Die pharmakologischen Effekte (Tab. 9) entstehen deshalbnur durch Antagonisierung von freigesetztem Acetyl-cholin. In dessen Abwesenheit zeigt z. B. Atropin keineWirkung.

5.1 Atropin

Atropin ist wie Scopolamin ein natürlich vorkommendesAlkaloid und als solches Bestandteil von Nachtschattenge-wächsen wie Tollkirsche, Bilsenkraut und Stechapfel.

Abb. 3 Angiotensin undAngiotensinrezeptoren

Tab. 8 Muskarinrezeptoren

M1, M3 M2

G-Protein Gq Gi

Wirkung Stimuliert Phospholipase C Hemmt Adenylatzyklase,hemmtspannungsabhängige Ca2+-Kanäle, öffnetspannungsabhängige K+-Kanäle

Tab. 9 Muskarinrezeptorvermittelte cholinerge Wirkungen

Organ Wirkung

Herz

• Sinusknoten Negativ chronotrop

• Vorhofmyokard Negativ inotrop

• AV-Knoten Hemmung derÜberleitungsgeschwindigkeit

• Purkinje-Fasern Hemmung derLeitungsgeschwindigkeit

• Ventrikelmyokard Gering negativ inotrop

Blutgefäße Vasodilatation

Bronchialsystem

• Glatte Muskulatur Kontraktion

• Sekretdrüsen Sekretion

• Flimmerepithel Beschleunigung des Zilienschlags

M. sphincter pupillae Kontraktion ! Miosis

Magen-Darm-Trakt Motilitätssteigerung

Gallenblase, Oddi-Sphinkter Kontraktion

Harnblase Kontraktion desM. detrusor ! Verminderung desAuslasswiderstands

PostganglionärsympathischeAxone

Hemmung der Transmitter-(Noradrenalin-)Freisetzung

Postganglionär-parasympathische Axone

Hemmung der Transmitter-(Acetylcholin-)Freisetzung


http://link.springer.com/Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten

http://link.springer.com/Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten

Die Plasmahalbwertszeit von Atropin beträgt 2–4 h, dieenterale und mukosale Resorption ist gut. Die Einzeldosis von10–20 μg/kgKG kann bis zu einer Gesamtsdosis von 2 mg(Kinder 0,5 mg) wiederholt werden. Bei Intoxikation mitAlkylphosphat sind erheblich höhere Dosierungen erforderlich.

Tödliche Intoxikationen bei Erwachsenen treten nachca. 100 mg, bei Kindern schon unter 10 mg Atropin auf.Antidot der Wahl ist der Cholinesteraseinhibitor Physostig-min wegen dessen guter Penetration der Blut-Hirn-Schranke.

Atropin antagonisiert die muskarinartigen Wirkungen vonAcetylcholin (Tab. 9). In Abwesenheit von Acetylcholin istAtropin unwirksam. So finden sich zwar M-Rezeptoren anvielen Blutgefäßen; dennoch induziert Atropin wegen derhier fehlenden parasympathischen Innervation keine Vaso-konstriktion.

" Cave In niedriger Dosierung (z. B. 0,25 mg i.v.) kann Atro-pin paradoxe Wirkungen auslösen, z. B. eine Bradykardie.Ursache hierfür ist eine Blockade von bestimmtenM-Rezeptoren an postganglionären parasympathischenNeuronen, welche normalerweise die Acetylcholinfreiset-zung hemmen. Die paradoxe Wirkung verschwindet beiErhöhung der Dosis.

5.2 Andere Anticholinergika

Glycopyrronium, Ipratropium und Butylscopolamin sinddem Atropin chemisch verwandte quartäre Ammoniumver-bindungen, die inhalativ zur Bronchodilatation (Ipratro-pium) oder bei Spasmen glatter intestinaler Muskulatur(Butylscopolamin) eingesetzt werden. Die Selektivität fürdiese Zielorgane ist jedoch nicht besonders ausgeprägt. ImGegensatz zu Atropin passiert das polarere Glycopyrroniumdie Blut-Hirn-Schranke nicht.

" Glycopyrronium ist daher eine Alternative zu Atropin,ohne dessen zentralnervösen Nebenwirkungen aufzuwei-sen. Die Wirkdauer einer Bolusinjektion von 0,1–0,2 mgbeträgt bis zu 8 h.

6 Weitere Antihypertensiva undVasodilatatoren

6.1 ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

6.1.1 ACE-HemmerACE-Hemmer reduzieren über eine Inhibition des Angio-tensin-Converting-Enzyms die Bildung von Angiotensin IIund hemmen den Abbau von Kinin (Abb. 3). Die Effekte aufdas kardiovaskuläre System sind vielfältig (nach [60–62]):

1. Vasodilatation mit Vor- und Nachlastsenkung,2. Kollagensynthese und Myokardhypertrophie ↓,3. Linksventrikuläre diastolische Funktion ↑,4. Natriurese ↑,5. Noradrenalinfreisetzung an sympathischen Nervenendi-

gungen ↓,6. Ischämie-Reperfusionsschaden ↓.

ACE-Hemmer sind indiziert zur Therapie der arteriellenHypertonie und der Herzinsuffizienz sowie zur Sekundärpro-phylaxe nach Myokardinfarkt. Als i.v.-Präparat ist in Deutsch-land nur Enalaprilat verfügbar (Tab. 10). Bei der Akuttherapieder arteriellen Hypertonie spielen sie jedoch wegen derschlechten Steuerbarkeit eine untergeordnete Rolle.

6.1.2 Angiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenAnders als ACE-Hemmer blockieren Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten direkt die Wirkung von Angiotensin-I am AT1-Rezeptor und beeinflussen den Metabolismus der Kininenicht (Abb. 3). Gegenüber ACE-Hemmern scheinen AT1-Antagonisten ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum zubesitzen (weniger Hustenreiz oder Angioödem). AT1-Ant-agonisten sind bisher nur in oraler Darreichung verfügbar.

" Die perioperative Fortführung einer Dauertherapie mitACE-Hemmern und AT1-Antagonisten reduziert die Inzidenzvon Hypertensionen, geht jedoch gehäuft mit schweren,z. T. therapierefraktären Hypotensionen einher.

Eine wissenschaftlich fundierte Nutzen-Risiko-Analysezur perioperativen Dauertherapie existiert bislang nicht.Unter klinischen Gesichtspunkten erscheint ein Absetzender Pharmaka vor Operationen mit zu erwartendem großemBlutverlust oder Kreislaufinstabilität sinnvoll.

" Cave ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten sind bei Nie-renarterienstenose und in der Schwangerschaft kontra-indiziert.

6.2 Dihydralazin und Hydralazin

Hydralazin und Dihydralazin dilatieren Arteriolen und kleineArterien. Der Wirkmechanismus auf molekularer Ebene istnoch nicht vollständig geklärt.

Tab. 10 ACE-Hemmer

BolusdosierungPlasmahalbwertszeit[t1/2N]

Enalaprilat 1- bis 4 mal 0,624–5 mgi.v./Tag

35 h (aktiveMetaboliten)

1- bis 2 mal 2,5–20 mg p.o.


Bei Monotherapie kommt es durch Barorezeptoren ver-mittelt häufig zu einer ausgeprägten Gegenregulation mitgesteigertem Sympathikotonus und Tachykardie. Hydra-lazin ist daher in Deutschland nur als Kombinationspräparatmit β-Blockern und/oder Diuretika erhältlich.

Dihydralazin gehört zu den in der Schwangerschaft amhäufigsten verwendeten Antihypertensiva. Bei Gestose ist esdas Medikament der Wahl (Tab. 11).

Eine relativ häufige Nebenwirkung sind migräneartigeKopfschmerzen. Selten entwickelt sich ein reversibles,Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrommit Fieber, Gelenk-und Muskelschmerzen, Lymphdrüsenschwellung, Gelenkent-zündungen, Konjunktivitis und Glomerulonephritis.

6.3 Diazoxid

Diazoxid aktiviert ATP-abhängige K+-Kanäle und senkt do-sisabhängig den peripheren Gefäßwiderstand und den Blut-druck. Diazoxid kann intravenös zur Behandlung akuterhypertensiver Krisen eingesetzt werden (wiederholte Bolus-injektion von 2 mg/kgKG), ist jedoch wegen seiner langenWirkdauer von 12–24 h nur schlecht steuerbar.

6.4 NO-Donatoren

6.4.1 NOStickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiges, von Endothel-zellen, Neuronen und Immunzellen synthetisiertes, bioaktivesMolekül. NO entsteht bei der Konversion der AminosäureL-Arginin zu L-Citrullin durch das Enzym NO-Synthase(Abb. 4). Neben seiner ausgeprägten, cGMP vermitteltenvasodilatierenden Wirkung hemmt es die Thrombozytenag-gregation, fungiert als Neurotransmitter und wirkt in hoherKonzentration cytotoxisch. NO ist als freies Radikal hochre-aktiv und geht rasch eine Verbindung mit Häm-Gruppen ein.Nach Bindung an Hämoglobin oder Oxidation zu Nitrit(NO2

�)und Nitrat (NO3�) verliert es innerhalb von wenigen

Sekunden seine biologische Wirksamkeit.Einige Pharmaka entfalten ihre vasodilatierende und

damit blutdrucksenkende Wirkung dadurch, dass sie enzy-matisch (Nitratester wie Glyceroltrinitrat, Isosorbitdinitratoder 5ґ-Isosorbitmononitrat) oder nichtenzymatisch (Nitro-prussidnatrium, Molsidomin) in der Gefäßmuskulatur NOabgeben. Die vorwiegend venöse Vasodilatation von Nitrate-stern beruht wahrscheinlich auf der ausgeprägteren Metabolisie-

rungsrate venöser Gefäße. Glyceroltrinitrat und Nitroprussid-natrium sind aufgrund der kurzen Halbwertszeit gutsteuerbare Antihypertensiva zur intravenösen Anwendung(Tab. 12).

6.4.2 GlyceroltrinitratGlyceroltrinitrat senkt die Vorlast und vermindert so dasenddiastolische Volumen des linken Ventrikels. Bei links-ventrikulärer Ischämie und Insuffizienz kann damit der myo-kardiale O2-Verbrauch gesenkt und die Myokardperfusiongesteigert werden. Dieser Mechanismus erklärt die guteWirksamkeit von Nitratestern bei Koronarischämie. Einedirekte koronardilatierende Wirkung ist dagegen von unter-geordneter Bedeutung. Die Anwendung von Glyceroltrinitratwird durch Toleranzentwicklung und Nebenwirkungen wieTachykardie, Kopfschmerzen und Zunahme des intrapulmo-nalen Shunts begrenzt.

" Molsidomin weist gegenüber den Nitratestern eine gerin-gere Toleranzentwicklung auf.

6.4.3 NitroprussidnatriumNitroprussidnatrium ist im Vergleich zu Glyceroltrinitratdurch die erheblich stärkere arterielle Vasodilatation gekenn-zeichnet. Indikationen sind die Therapie hypertensiver Kri-

Tab. 11 Dihydralazin

Dosierung: Infusion Dosierung: Bolus/oral Plasmahalbwertszeit [t1/2N] Wirkdauer

Dihydralazin 1–4 mg/h 2–10 mg i.v. 4 h 6–8 h

2 mal 12,5–50 mg p.o.

H A

Abb. 4 Syntheseschritte der NO-Synthase

Tab. 12 NO-Donatoren

DosierungPlasmahalbwertszeit[t1/2N] Wirkdauer

Glyceroltrinitrat(Nitroglyzerin)

0,05–1 g/kgKG/mini.v.

30 min 5–10 min

Nitroprussidnatrium 0,25–8 μg/kgKG/mini.v.

5 min 3–5 min

Molsidomin 2–3 mal 1–8 mg p.o.;2–4 mg i.v.; maximal40 mg/Tag

1–2 h 3 h


sen (z. B. auch beim „Clamping“ der Aorta) und die kontrol-lierte Hypotension. Die fertige Infusionslösung ist wenigeStunden stabil und muss vor Licht geschützt werden. Wegender Freisetzung von Cyanidionen ist die maximale Infusions-dauer auf 48 h beschränkt.

" Cave Überschreitet die Dosierung von Nitroprussidna-trium 2 mg/kgKG/min, sollte parallel Natriumthiosulfat inder 4-fachen Dosis infundiert werden.

7 Medikamente zur Therapie despulmonalen Hypertonus

Die momentan zur Therapie des pulmonalarteriellen Hyper-tonus (PAH) zugelassenen Medikamente agieren über Signal-wege der folgenden drei Substanzen: Prostazyklin (PGI2),Endothelin (ET-1) und NO [63]. Off-label kommen auchKalziumantagonisten zur Anwendung.

Die 2009 verfassten Europäischen Leitlinien zu Dia-gnostik und Therapie des PAH wurden zuletzt 2011 an diedeutschen Gegebenheiten angepasst [64].

7.1 Prostazyklinanaloga

Bisher wurden 9 verschiedene G-Protein gekoppelte Prosta-noidrezeptoren identifiziert. Die derzeit bekannten Prostaglan-dinanaloga weisen unterschiedliche Bindungsaffinitäten zuden Prostanoidrezeptoren auf, woraus sich das klinischeWirkungs- und Nebenwirkungsspektrum ergibt. Viele Effekteberuhen auf der Stimulierung der Adenylatzyklase, dadurcherhöhten intrazellulären cAMP-Konzentrationen und einersequenziellen Aktivierung der Phosphodiesterase. Prostazy-klin (PGI2) bindet an den IP-Rezeptor; die zur Therpie despulmonalen Hypertonus zugelassenen Pharmaka sind Ana-loga des PGI2.

Folgende pharmakologischen Effekte wurden be-schrieben: Hemmung der Aggregation, Adhäsion undAktivierung von Thrombozyten, Dilatation von Arteriolenund Venolen, Erhöhung der Kapillardichte, Verminderungder von Mediatoren wie Serotonin oder Histaminen in derMikrozirkulation verursachten gesteigerten Gefäßpermeabi-lität, Stimulierung des endogenen fibrinolytischen Potenzials,antiinflammatorische Wirkungen wie Hemmung der Leuko-zytenadhäsion nach Endothelläsion und Leukozytenakkumu-lation in geschädigtem Gewebe und verminderte Freisetzungvon Tumornekrosefaktor.

Es existieren Präparate zur intravenösen, subkutanen, ora-len und inhalativen Applikation (Tab. 13).

Klinisch zeigt sich je nach Applikationsform v. a. einedirekte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen undsystemischen Strombahn mit Anstieg von Schlagvolumen,Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser O2-Sättigung. AlleProstaglandinanaloga sind potente Thrombozytenaggrega-tionshemmer [65, 66].

7.1.1 EpoprostenolEpoprostenol entspricht dem natürlich vorkommenden PGI2,das in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Es bewirkt mitsehr kurzer Halbwertszeit von wenigen Minuten eine ausge-prägte Vasodilatation und ist der stärkste bekannte Hemmerder Thrombozytenaggregation.

Unter intravenöser Infusion von Epoprostenol zeigte sichein dosisabhängiger Anstieg des Herzindex und Schlagvolu-mens sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalenvaskulären Widerstands, des systemischen Widerstands unddes mittleren systemischen arteriellen Blutdrucks. Die Wir-kungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonalarteri-ellen Blutdruck bei Patienten mit PAH sind variabel undgeringfügig.

7.1.2 IloprostIloprost ist in einer intravenösen und einer inhalativen Dar-reichungsform auf dem Markt. Zur Therapie der pulmonalenHypertonie ist nur der inhalative Applikationsweg zugelas-sen. Neben der Senkung des pulmonalarteriellen Druckskommt die Substanz auch off-label zur Verbesserung desVentilations-Perfusions-Verhältnisses und damit der Oxy-genierung zur Anwendung [67–69].

7.1.3 Treprostinil und BeraprostEine Zulassung besteht in Deutschland für die subkutane undintravenöse Applikation. Daneben existieren inhalative undorale Darreichungsformen. Beraprost hat als orales PGI2-Analogon den Status eines orphan drug.

Mit Selexipag befindet sich ein erster selektiver und oralzu verabreichender Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in derZulassung, der bei 1156 PAH-Patienten geprüft wurde. Nachvorläufigen Datenanalysen verminderte Selexipag Morbiditätbzw. Letalität im Vergleich zu Placebo um 39 %. Neben derVasodilatation vermindert die Substanz die Proliferation glat-ter Muskelzellen.

7.1.4 PDE5-AntagonistenSildenafil und Tadalafil sind für die Therapie der pulmona-len Hypertonie zugelassene Phosphodiesterasehemmer.

Sie sind selektive Hemmstoffe der für zyklisches Guano-sinmonophosphat (cGMP) spezifischen PhosphodiesteraseTyp 5 (PDE5), dem Enzym, das für den Abbau von cGMPverantwortlich ist. Beide können bei Patienten mit PAH zu


einer selektiven Vasodilatation im pulmonalen Gefäßsystemund – in geringerem Ausmaß – zu einer Vasodilatation imsystemischen Kreislauf führen.

Klinisch konnte die Wirksamkeit von Sildenafil in einerVerlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke gezeigt werden[70]. Hilfreich ist es evtl. auch beim Höhenlungenödem [71].

7.2 Endothelinrezeptorantagonisten

7.2.1 Bosentan (auch Sitaxentan, Ambrisentan,Macitentan)

Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptorantagonist (ERA)mit einer Affinität sowohl zu ETA- als auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen alsauch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu

einem höheren Herzzeitvolumen ohne Erhöhung der Herz-frequenz kommt. Es ist in Deutschland als orphan drug beiPAH zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und beiSymptomen in der funktionellen WHO-Klasse III der pulmo-nalarteriellen Hypertonie zugelassen.

" Cave Auf Grund der potenziellen Lebertoxizität sind dieLebertransaminasenwerte vor Behandlungsbeginn unddanach monatlich zu messen. Außerdem müssen zweiWochen nach jeder Dosissteigerung die Lebertransamina-senwerte bestimmt werden.

Bosentan ist ein Induktor der Zytochrom-P450-IsoenzymeCYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Daten legen auch eineInduktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasma-konzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten

Tab. 13 Prostazyklinanaloga

ZugelasseneApplikationsformbei PHT Dosierung Halbwertszeit Besonderheiten/Cave

Epoprostenol i.v. Individuelle Titrierung; s. Fachinformation.Bei Kurzzeitdosierung Beginn mit 2 ng/kg/min. Ein- bzw. ausschleichende Dosierung

<6 min pH 10,3–10,8 (Gewebeschädenbei Extravasation)Hämorrhagische Komplikationen,v. a. in Kombination mit weiterenantikoagulativ wirksamenSubstanzenErhöhte Digoxinspiegel beigleichzeitiger GabeSchwere Hypotonie, insbesonderebei ÜberdosierungAbsetzen bei Entstehung einesLungenödems

Iloprost p.i. 2,5–5 μg am Mundstück des spontanatmenden Patienten in 6–9 Einzeldosen über24 h5–20 μg beim beatmenten Patienten

5–25 min Elimination beiLeberfunktionseinschränkungherabgesetztHämorrhagieHypotonie/SynkopeBislang keine Untersuchungen zuPatienten mitNierenfunktionseinschränkungenCave: Patienten mit pulmonalvenookklusiver Erkrankung

Treprostinil s.c., i.v. Individuelle Titration; s. Fachinformation.Empfohlene initiale Infusionsrate 1,25 ng/kg/min; bei Leberfunktionsstörungen0,625 ng/kg/min

1,3–2,9 h Ausscheidung über Harnwege.Bislang keine klinischen Studienbei Patienten mitNierenfunktionsstörungHämorrhagieHypotonieÖdem

Beraprost p.o. („orphan drugdesignation“)

4 � 20 μg bis 4 � 40 μg/Tag 0,5–0,9 h(nüchtern); bis zu3,5 h mitNahrungsaufnahme

Studienlage aktuell nochkontrovers in Bezug auf dieEffektivität in derLangzeittherapieKopfschmerzen, FlushingÜbelkeit, Diarrhö,Kieferschmerzen


Substanzen, wie z. B. Ciclosporin A, bei gleichzeitiger Ein-nahme von Bosentan erniedrigt werden.

" Cave Im Tierversuch erwies sich Bosentan als teratogen,sodass eine Einnahme während der Schwangerschaftkontraindiziert ist.

7.3 NO (Kap. ▶ Lokalanästhetika)

Die inhalative Beimischung von NO führt aufgrund der sehrkurzen Halbwertszeit zu einer hochselektiven pulmonalenVasodilatation in den belüfteten Lungenarealen. Neben derpulmonalarteriellen Drucksenkung kommt es zu einer Ver-besserung der Oxygenierung aufgrund der Optimierung desVentilations-Perfusions-Verhältnisses zugunsten gut belüfte-ter Lungenanteile. In höheren Konzentrationen nimmt diepulmonale Vasodilatation weiter zu, NO diffundiert dannjedoch auch in schlecht ventilierte Lungenabschnitte undkann so die pulmonale Shuntfraktion wieder erhöhen.Stickstoffmonoxid kommt zur Anwendung bei Neugebore-nen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit kli-nischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmo-naler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung derOxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit füreine extrakorporale Membranoxygenierung.

Weiterhin ist es zugelassen als Teil der Behandlung einerperioperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen undKindern in Verbindung mit einer Herzoperation, um selektivden pulmonalarteriellen Druck zu senken sowie die rechts-ventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

7.4 Riociguat

Riociguat ist zugelassen zur Behandlung der chronischthromboembolischen pulmonalen Hypertonie und der pul-monalarteriellen Hypertonie (PAH) [72, 73].

Riociguat stimuliert die lösliche Guanylatzyklase (sGC).Die im Zytosol vorliegende sGC kommt insbesondere auchin glatten Muskelzellen vor und wird aktiviert überStickstoffmonoxid (NO). Die durch die sGC ausgelöstecGMP-Produktion führt neben zahlreichen anderen Wirkun-gen (z. B. anithypertensiv, antiinflammatorisch) zu einerVasodilatation.

" Cave Das Risiko einer schwerwiegenden und tödlich ver-laufenden Blutung der Atemwege kann durch die Behand-lung mit Riociguat möglicherweise erhöht werden, insbe-sondere bei bestehenden Risikofaktoren wie kürzlichaufgetretenen Episoden schwerwiegender Hämoptoe ein-

schließlich solcher, die durch Bronchialarterienembolisa-tion behandelt wurden.

Während der Schwangerschaft ist die Substanz kontra-indiziert.

7.5 Milrinon p.i.

Die (off-label) inhalative Applikation von Milrinon zeichnetsich im Vergleich zur intravenösen Gabe durch eine pulmo-nale Selektivität der Drucksenkung aus. Klinische Erfahrun-gen existieren hier zum momentanen Zeitpunkt v. a. imBereich der Kardiochirurgie [74–76].

8 Antiarrhythmika

8.1 Elektrophysiologie und Antiarrhythmika

8.1.1 Aktionspotenzial des kardialenErregungsleitungssystems

Neben dem Sinusknoten sind alle Zellen des intrakardialenErregungsleitungssystems zur spontanen diastolischen Depo-larisation und damit zur Erregungsbildung in der Lage. DasAusmaß eines Aktionspotenzials ist abhängig vom Konzen-trationsgradienten der beteiligten Ionen beidseits der zellulä-ren Membran sowie von der Ionenleitfähigkeit dieser Mem-bran.

5 Phasen des Aktionspotenzials• Phase 0: Während dieser Phase muss ein elektri-

scher Reiz einen Kationeneinwärtsstrom hervorru-fen, der den Kaliumauswärtsstrom übertrifft und dasSchwellenpotenzial erreicht. Dann folgt die schnelleDepolarisation. Dominierender Ionenstrom imSinus- und AV-Knoten ist ein Kalziumeinwärts-strom mit geringer Geschwindigkeit („Slow-response-Potenzial“), distal des AV-Knoten jedochein rascher Natriumeinwärtsstrom („Fast-response-Potenzial“).

• Phase 1: Diese Phase ist gekennzeichnet durch einetransiente, unvollständige Repolarisation. DerNatriumkanal schließt sich noch vor Erreichen desÄquilibriumpotenzials, es kommt zu einem Kalzi-umeinwärtsstrom und einem kurz anhaltenden Ka-liumauswärtsstrom.

• Phase 2: Kalziumeinwärtsstrom und Kaliumaus-wärtsstrom halten sich die Waage, sodass ein Pla-teau entsteht. Der Natriumkanal ist inaktiv. In dieser

(Fortsetzung)



Phase wird das Kalzium für die elektromechanischeKopplung bereitgestellt. Die Dauer dieser Plateau-phase nimmt entlang des Reizleitungssystemszu. Im Sinus- und AV-Knoten-Bereich existiertkeine Plateauphase.

• Phase 3: Der Kaliumauswärtsstrom überwiegt,sodass es zur Repolarisation kommt. Der Kalziu-meinwärtsstrom nimmt ab. Der Natriumkanal istbis ca. �50 mV inaktiv, darunter kommt es zumprogredienten Übergang in den Ruhezustand, bissich bei ca. �90 mV sämtliche Natriumkanäle imRuhezustand befinden. Somit dauert die absoluteRefraktärzeit bis �50 mV, die relative Refraktärzeitbeginnt danach und endet bei �90 mV.

• Phase 4: In dieser Phase ist das Ruhemembranpo-tenzial zwischen �80 und �90 mV erreicht. InZellen mit der Fähigkeit zur Automatie nimmt dasMembranpotenzial während der Diastole spontanab. Ursächlich dafür sind eine Abnahme von Kalium-strömen, eine Zunahme des Kalziumeinwärtsstromsund unspezifische Einwärtsströme (wahrscheinlich inerster Linie ein langsamer Natriumeinwärtsstrom).Die Durchlässigkeit der Kalziumkanäle und somitdie Steigung des diastolischen Ruhemembranpoten-zialanstiegs nimmt entlang des Reizleitungssystemsvom Sinusknoten über AV-Knoten, His-Bündel,Tawara-Schenkel zu den Purkinje-Fasern hin ab.Dadurch hat der Sinusknoten die höchste Bereit-schaft zur spontanen diastolischen Depolarisation.Bei Ausfall des übergeordneten Schrittmachers tretensubsidiäre Schrittmacher, wie der AV-Knoten oderdie Purkinje-Fasern, in Erscheinung. Muskelzellendes Arbeitsmyokards sind zur diastolischen Depola-risation nicht in der Lage.

Im EKG entspricht die Depolarisation des Sinusknotensund der Vorhofmuskulatur der P-Welle. Der QRS-Komplexstellt die ventrikuläre Depolarisation dar. Die Repolarisationfindet während der QT-Zeit statt.

8.1.2 NatriumkanalDer Natriumkanal ist spannungsabhängig und besteht aus4 identischen Proteinuntereinheiten. Positiv geladene Ami-nosäuren (Lysin, Arginin) der 4. Untereinheit bilden denSpannungssensor. Der Kanal existiert in 3 Zuständen: imRuhezustand, im offenen und im inaktivierten Zustand.Depolarisation führt bei Erreichen des Schwellenpotenzialszur Öffnung. Nach 2 ms verlegt eine ins Zytosol ragendePolypeptidschleife von der Innenseite her die Kanalöffnung.Somit befindet sich der Kanal im inaktivierten Zustand undist refraktär. Durch fortschreitende Repolarisation löst sich

die zytosolische Schleife wieder und gibt die Kanalöffnungfrei. Der Kanal befindet sich nun im Ruhezustand und kanndurch erneute Depolarisation wieder aktiviert werden.

8.1.3 KalziumkanalDer Kalziumkanal existiert in einer spannungsabhängigenund in einer ligandengesteuerten Form. Von den bekanntenSubtypen des spannungsabhängigen Kalziumkanals sind imRahmen der antihypertensiven und antiarrhythmogenen The-rapie v. a. die Kalziumkanäle vom L-Typ und vom T-Typ vonBedeutung. Die Kalziumkanäle vom L-Typ („long lasting“)sind in der glatten Muskulatur von Herz und Gefäßen loka-lisiert, die Kalziumkanäle vom T-Typ („transient“) sind betei-ligt an der Schrittmacherfunktion des Sinus- und AV-Kno-tens.

In den Schrittmacherzellen ist der Kalziumeinstrom ver-antwortlich für die diastolische Depolarisation (Phase 4). Inden Myozyten führt der Kalziumeinstrom zur Entstehung derPlateauphase (Phase 2). Neben dem spannungsabhängigenKalziumkanal gibt es ligandengesteuerte Kanäle, welchedurch Glutamat, Aspartat und andere Transmitter aktiviertwerden.

8.1.4 AntiarrhythmikaWeitere Antiarrhythmika, die sich keiner Klasse nach Singh-Vaughan-Williams zuordnen lassen, sind Herzglykoside(Abschn. 8.6), Adenosin (Abschn. 8.7), Magnesium(Abschn. 8.8), sowie das im europäischen Raum seit 2005zugelassene Ivabradin (Abschn. 8.9).

8.2 Klasse-I-Antiarrhythmika

" Die Blockierung der schnellen Natriumkanäle verlängertdie Phase 0 und verzögert die Erregungsausbreitung inGeweben mit Fast-response-Potenzialen, d. h. den ventri-kulären Abschnitten der Erregungsleitung.

Die Hemmung des Natriumkanals erhöht die relative Refrak-tärzeit. Im EKG ist der QRS-Komplex verbreitert.

Klasse-I-Antiarrhythmika bewirken einen „use dependentblock“, d. h. die Wirkung nimmt mit steigender Herzfrequenzzu, da die Bindung an den Natriumkanal im offenen und iminaktiven Zustand größer ist als im Ruhezustand. Wegen derHemmung des Natriumkanals wird der Natrium-Kalzium-Aus-tauscher aktiviert. Folge ist ein intrazellulärer Kalziummangelmit negativ inotroper Wirkung sowie eine Vasodilatation.

" Aufgrund ihrer Wirkung an den ventrikulären Abschnittendes Erregungsleitungssystems sind Klasse-I-Antiarrhyth-mika bei ventrikulären Tachykardien indiziert (Tab. 14).


" Cave Klasse-I-Antiarrhythmika wirken proarrhythmogen.Die Leitungsverzögerung kann kreisende Erregungen bishin zu therapierefraktärem Kammerflimmern auslösen. Siesind daher keine Medikamente der ersten Wahl.

Nach ihrer spezifischen Wirkung auf Natrium- bzw. Ka-liumkanäle werden Klasse-I-Antiarrhythmika in 3 Subklas-sen unterteilt.

8.2.1 Klasse IaKlasse-Ia-Antiarrhythmika haben einen mäßigen Effekt aufden Natriumkanal und verzögern somit die Phase 0. Sub-stanzen dieser Gruppe hemmen auch den Kaliumausstrom,verzögern damit die Repolarisation und verlängern so dieabsolute Refraktärperiode. Hieraus resultiert eine Verlänge-rung der QT-Dauer mit der Gefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien.

" Cave Der Einsatz dieser Substanzen ist bei Patienten mitSinusknotendysfunktion oder AV-Blockierung relativ kon-traindiziert.

Zusätzlich besteht ein anticholinerger Effekt, der eben-falls die Refraktärzeit verlängert, aber auch die Sinusfrequenzsteigern und die AV-Überleitung verkürzen kann.

" Cave Bei Vorhofflimmern oder -flattern besteht daher dieGefahr der schnellen Überleitung mit Kammertachykardie.

Ajmalin und PrajmalinAjmalin eignet sich zur Akuttherapie von ventrikulären undsupraventrikulären Tachykardien. Da die Refraktärzeitakzessorischer Leitungsbahnen verlängert wird, ist es auchbei WPW-Syndrom indiziert.

" Ajmalin wirkt kaum negativ inotrop, verbessert die Koro-narperfusion und ist daher auch nach akutem Myokard-infarkt anwendbar. Ein weiterer Vorteil liegt in der kurzenHalbwertszeit von etwa 5 min.

" Prajmalin hat die gleichen pharmakodynamischen Eigen-schaften wie Ajmalin. Die verbesserte Bioverfügbarkeitermöglicht eine orale Gabe.

8.2.2 Klasse Ib

" Substanzen der Klasse Ib blockieren die Natriumkanäleschnell und kurz.

Die Erregungsleitung ist daher nur geringfügig und wenigerals bei den anderen Antiarryhthmika der Klasse I verzögert.Durch den Anstieg des Kaliumausstroms verkürzen sichdie Repolarisation, die Dauer des Aktionspotenzials unddie Refraktärzeit. Die Affinität zum Natriumkanal undsomit ihre Wirkung steigt mit zunehmender Herzfrequenz

Tab. 14 Nach Singh-Vaughan-Williams werden die Antiarrhythmika in 4 Gruppen eingeteilt. Die Unterteilung dient sowohl als Systematik alsauch als therapeutische Richtlinie

Klasse Wirkung Hauptindikation Substanz

I:Natriumkanalblocker

Leitungsverzögerung durch Hemmung derschnellen Natriumkanäle

Ia Verzögerung der Phase 0 und der Repolarisation,Aktionspotenzialdauer verlängert; QRS- undQTIntervall-Verbreiterung

Supraventrikuläre Arrhythmien (SVES,SVT, VHF); ventrikuläre Arrhythmien(VES, VT), Präexzitationssyndrome

Chinidin,Disopyramid,Ajmalin,Prajmalin

Ib Geringe Verzögerung der Phase 0 undbeschleunigte Repolarisation;Aktionspotenzialdauer verkürzt; PR-, QRS-,QT-Intervall-Verkürzung möglich

Ventrikuläre Arrhythmien Lidocain,Mexiletin,Phenytoin,Aprindin,Tocainid

Ic Starke Verzögerung der Phase 0 ohne Einfluss aufdie Repolarisation; Aktionspotenzialdauerunbeeinflusst; PR-, QRS-Verbreiterung


Flecainid,Propafenon

II: β-Blocker Abflachung der Phase 4 und Verzögerung der Phase0 an „Slow-response“-Potenzialen, PR-Dauerverlängert

Supraventrikuläre Arrhythmien Propranolol,Metoprolol,Esmolol(Abschn. 4.2)

III:Kaliumkanalblocker

Verlängerung der Repolarisation und derRefraktärperiode; deutliche Verlängerung derAktionspotenzialdauer; PR-, QT-Dauer verlängert


Sotalol,Amiodaron

IV:Kalziumkanalblocker

Abschwächung der Phase von „Slow-response-Potenzialen“, PR-Dauer verlängert

Supraventrikuläre Arrhythmien Verapamil,Diltiazem,Gallopamil


und in partiell depolarisiertem Gewebe (u. a. bei Ischämie),weil hier der inaktive Zustand der Natriumkanäle verlängertist. Da die Leitungsgeschwindigkeit in geschädigtenArealen stärker abnimmt als in gesunden Gebieten, könnenein unidirektionaler Block in einen bidirektionalenBlock überführt und kreisende Erregungen unterdrücktwerden.

" Klasse-Ib-Antiarrhythmika sind indiziert bei ventrikulärenTachyarrhythmien, bei Vorhofflimmern jedoch kaum wirk-sam. Innerhalb der Gruppe I haben sie die geringstenproarrhythmischen und negativ inotropen Eigenschaften.

LidocainLidocain vermindert die Amplitude des Aktionspotenzialsder Purkinje-Fasern, die Leitungsgeschwindigkeit und wirktmembranstabilisierend. Die Repolarisationsphase und damitauch die QT-Zeit nehmen ab. Lidocain unterbindet ventriku-läre Reentrytachykardien und eignet sich zur Therapie ischä-miebedingter ventrikulärer Arrhythmien.

" Cave Auf Vorhofebene ist die Substanz wirkunslos. BeiVorhofflattern, Vorhofflimmern, aber auch bei WPW-Syn-drom kann Lidocain die atrioventrikuläre Überleitungsrateerhöhen.

Dosisabhängig treten Hypotension, reversible zentralner-vöse Störungen bis hin zu Krampfanfällen oder Bewusstlo-sigkeit auf. Die Bioverfügbarkeit von Lidocain nach oralerAufnahme ist aufgrund einer schlechten enteralen Resorptionund eines ausgeprägten First-pass Metabolismus gering.Mexiletin und Tocainid sind enteral gut resorbierbare Ana-loga des Lidocains.

8.2.3 Klasse IcMedikamente der Klasse Ic beeinflussen überwiegend diePhase 0 des Aktionspotenzials. Die Zeit, die der Natriumka-nal für seine Erholung von der Inaktivierung benötigt, wirddurch die Pharmaka dieser Gruppe am stärksten verlängert(1,5–10 s). Entsprechend verringert sich die Leitungsge-schwindigkeit deutlich. Der Kaliumausstrom und damit dieRepolarisationsdauer werden dagegen kaum beeinflusst. Eineverzögerte Erregungsausbreitung bei unveränderter Refrak-tärzeit begünstigt kreisende Erregungen.

" Cave Substanzen der Gruppe Ic besitzen deshalb die aus-geprägtesten proarrhythmogenen Eigenschaften aller An-tiarrhythmika.

Bei Patienten mit organischen Herzerkrankungenwurde über eine erhöhte Letalität unter Therapie mitKlasse-Ic-Antiarrhytmika berichtet [77].

PropafenonPropafenon ist in höheren Dosierungen zusätzlich ein schwa-cher Kalziumkanalblocker und hat geringe β-blockierendeEigenschaften. Es unterdrückt die Entstehung eines Aktions-potenzials auf Vorhof- und Ventrikelebene. Die Leitungsge-schwindigkeit wird auch in akzessorischen Leitungsbahnendeutlich verzögert. Auf die Aktionspotenzialdauer und Re-fraktärperiode hat Propafenon keinen Einfluss.

Es wird zur Therapie lebensbedrohlicher ventrikulärerArrhythmien, bei paroxysmalen supraventrikulärenTachykardien mit und ohne Wolff-Parkinson-White-Syn-drom bei Patienten ohne wesentliche strukturelle Herzer-krankung eingesetzt.

" Cave Propafenon wirkt negativ inotrop und proarrhyth-mogen.

FlecainidFlecainid ist wirksam bei atrialen und ventrikulärenArrhythmien. Es sollte allerdings nur verabreicht werden,wenn eine strukturelle Herzerkrankung ausgeschlossen ist.

" Cave Flecainid wirkt proarrhythmogen und negativ inotrop.

8.3 Klasse-II-Antiarrhythmika (b-Blocker)

" Die Blockade des b-Rezeptors inhibiert Kalziumkanäle, redu-ziert so die Steilheit der diastolischen Depolarisation undunterdrückt damit die Erregungsbildung auf Vorhofebene.

In Sinus- und AV-Knoten wird die Überleitung verzögert.Ferner wird durch eine verkürzte Plateauphase der Kalziumein-strom verringert und die myokardiale Kontraktilität reduziert.β-Blocker eignen sich zur Therapie tachykarder supraventriku-lärer Rhythmusstörungen, die mit erhöhten Katecholaminspie-geln einhergehen, bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern sowiezur Prophylaxe ventrikulärer Arrhythmien bei koronarer Herz-erkankung (Abschn. 4.2 und Tab. 7).

Kardiale Nebenwirkungen bestehen in der myokardialenDepression und AV-Blockierung. Relative Kontraindikatio-nen sind u. a. Asthma bronchiale, COPD, Claudicatio inter-mittens und Morbus Raynaud.

8.4 Klasse-III-Antiarrhythmika

" Klasse-III-Antiarrhythmika verzögern den repolarisieren-den Kaliumausstrom und verlängern so Aktionspotenzialund absolute Refraktärzeit, ohne die Leitungsgeschwin-digkeit zu beeinflussen.


Sie sind bei niedrigen Frequenzen besonders wirksam(„reverse use-dependence“) und können hier durch Verlän-gerung des Aktionspotenzials Torsades-de-pointes-Arrhyth-mien auslösen.

Klasse-III-Antiarrhythmika sind indiziert bei Vorhofflat-tern und -flimmern, supraventrikulären und ventrikulärenTachykardien und bei Kammerflimmern (Tab. 14). Da siedie Leitungsgeschwindigkeit kaum beeinflussen, die Refrak-tärzeit aber verlängern, eignen sich die Substanzen auch zurTherapie von Reentrytachykardien. Sie lösen selbst keinekreisenden Erregungen aus.

AmiodaronAmiodaron besitzt antiarrhythmische Eigenschaften aller4 Klassen. Es ist indiziert zur Therapie von supraventriku-lären und ventrikulären Rhythmusstörungen. Besondersgeeignet ist die Substanz bei Reentrytachykardien und thera-pierefraktären Kammerarrhythmien. Die prophylaktischeGabe nach Myokardinfarkt und bei Herzinsuffizienz senktedie arrhythmiebedingte Letalität [78].

" Bei defibrillationsrefraktärem Kammerflimmern und puls-loser Kammertachykardie hat Amiodaron das Lidocain alsMittel der ersten Wahl abgelöst.

Der Einsatz von Amiodaron wird hier als alternative Inter-vention mit gut belegtem Vorteil (Evidenz Klasse 2B) klassi-fiziert. Auch bei der Tachykardie mit breitem QRS-Komplexund stabilem Kreislauf wird Amiodaron empfohlen (Klasse2B). Bei Patienten mit mono- und polymorpher ventrikulärerTachykardie und stabilem Kreislauf sind sowohl Amiodaronals auch Sotalol als Klasse-2A-Empfehlung eingestuft undstellen somit die Therapie der Wahl dar [79, 80].

" Cave Wegen seiner ausgeprägt vasodilatierenden Wir-kung muss die Bolusgabe von Amiodaron unbedingt ver-mieden werden (Ausnahme: Reanimation). Applikations-form der Wahl ist die Kurzinfusion.

Strukturelle Ähnlichkeiten zu Thyroxin können eineHypo- oder Hyperthyreose verursachen. Ablagerungen inverschiedenen Geweben, z. B. Lunge, Leber, Kornea undHaut sind verantwortlich für die signifikante Organtoxizi-tät. Die Halbwertszeit beträgt bis zu 100 Tage.

DronedaronAufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen von Amiodaronwurde das Alternativpräparat Dronedaron entwickelt und2009 in den USA und den Ländern der EU zur Rezidivpro-phylaxe oder Senkung der ventrikulären Herzfrequenz beiintermittierendem Vorhofflimmern zugelassen. Es handeltsich wie bei Amiodaron um ein Benzofuranderivat, enthältjedoch keine Iodkomponente, die für Störungen der Schild-drüsenfunktion verantwortlich gemacht wird. Dronedaron ist

verträglicher ist als Amiodaron, gleichzeitig aber etwas weni-ger wirksam. Im Januar 2011 machten die FDA und die EMAauf mögliche Leberschädigungen in Zusammenhang mitDronedaron aufmerksam.

SotalolSotalol liegt als racemisches Gemisch vor. Beide Enantio-mere weisen eine antiarrhythmische Wirkung der Klasse IIIauf. Ein Enantiomer besitzt zusätzlich die antiarrhythmischeCharakteristik der Klasse II (β-Blocker).

" Sotalol besitzt antiarrhythmische Wirkungen und Neben-wirkungen der Klasse II und III.

Im niedrigeren Dosisbereich sind überwiegend dieβ-blockierenden Eigenschaften wirksam. Hauptindikationist die orale Therapie ventrikulärer Arrhythmien.

8.5 Klasse IV: Kalziumkanalblocker

Das Grundprinzip der Kalziumantagonisten beruht auf einerHemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle vom L-Typ(long lasting) und vom T-Typ (transient). Klinisch bedeutsamist dabei v. a. die Blockade des spannungsabhängigen(L-Subtyp) langsamen Kalziumeinstroms an den Zellen desSinus- und AV-Knotens mit „Slow-response-Potenzialen“im Myokard und an der glatten Gefäßmuskulatur. Die quer-gestreifte Muskulatur ist aufgrund intrazellulärer Kalziumre-servoire nicht betroffen.

Die Fähigkeit der kardialen Schrittmacherzellen zur spon-tanen Erregungsbildung und die AV-Überleitung nehmenaufgrund der Verzögerung der Depolarisation (Phase 0)ab. Durch Hemmung des Kalziumeinstroms in der Plateau-phase (Phase 2) wirken Kalziumantagonisten zudem negativinotrop. Die Blockade der spannungsabhängigen Kalzium-kanäle der glatten Gefäßmuskulatur führt zur arteriellenVasodilatation, die venösen Kapazitätsgefäße werden nurwenig beeinflusst.

Die Affinität von Kalziumkanalblockern zum Kanal ist imoffenen und inaktivierten Zustand größer als im Ruhezu-stand. Sie verursachen daher – ähnlich wie Natriumkanalblo-cker – einen „use dependent block“, d. h. die Wirkung ist beihoher Herzfrequenz stärker als bei niedriger Herzfrequenz.

Indiziert sind Klasse-IV-Antiarrhythmika zur Therapievon supraventrikulären Arrhythmien, d. h. bei Vorhofflat-tern, Vorhofflimmern und paroxysmalen supraventrikulärenTachykardien.

" Cave Kontraindiziert ist die Gabe bei gleichzeitigem Vor-liegen eines Präexzitationssyndroms (z. B. WPW-Syndrom),da das Risiko einer Kammertachykardie hier erhöht ist(Tab. 14).


Kalziumkanalblocker werden, je nach Bindungsstelle ander Untereinheit des Kalziumkanals, in verschiedene Grup-pen eingeteilt.

Gruppen der Kalziumkanalblocker1. Phenylalkylamin-Typ (z. B. Verapamil)2. Benzothiazepin-Typ (z. B. Diltiazem)3. Dihydropiridin-Typ (z. B. Nifedipin, Nimodipin)

Substanzen vom Dihydropiridin-Typ binden nicht am kar-dialen Kalziumkanal und haben somit keinen Einfluss auf dieErregungsleitung.

" Kalziumkanalblocker vom Phenylalkylamin- und Benzo-thiazepin-Typ unterdrücken die automatische Erregungsbil-dung der supraventrikulären Schrittmacher und verzögerndie AV-Überleitung.

VerapamilVerapamil hemmt die Depolarisation im Sinus- undAV-Knoten, verlangsamt die Erregungsfortleitung und wirktperipher vasodilatierend. Verapamil reduziert die Überlei-tungsrate bei Vorhofflattern und -flimmern in Ruhe und unterBelastung. Hauptindikation sind daher tachykarde supra-ventrikuläre Rhythmusstörungen. Daneben wird es zurTherapie der Hypertonie und bei Angina pectoris eingesetzt.

" Cave Kontraindiziert ist die Gabe bei Präexzitationssyn-dromen, da akzessorische Leitungsbahnen nicht blockiertwerden und daher die Gefahr einer schnellen Überleitungbesteht.

DiltiazemDiltiazem verzögert ebenfalls die AV-Überleitung. Der vaso-dilatierende Effekt ist stärker als bei Verapamil. Indiziert istdie Gabe bei paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardieund auch bei Präexzitationssyndromen. Die Haupteinsatzge-biete sind jedoch Hypertonie und Angina pectoris. AlsAntihypertensiva haben die Kalziumantagonisten in letzterZeit an Stellenwert verloren.

Nifedipin und NimodipinAls Beispielsubstanzen der für diese Indikation am häufigs-ten eingesetzten Ca2+-Antagonisten vom Dihydropiridin-Typseien hier das Nifedipin und das Nimodopin genannt.Nifedipin dilatiert in therapeutisch üblicher Dosierung(10 mg s.l., 10–30 mg p.o., 5–20 μg/kgKG/h i.v.) Arterien,Arteriolen und Koronargefäße. Die myokardiale Kontraktili-tät und elektrische Aktivität bleiben nahezu unbeeinflusst.Als Folge der arteriellen Blutdrucksenkung steigt meistenskompensatorisch die Herzfrequenz.

" Cave Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zeigteeine Metaanalyse [81] eine erhöhte Sterblichkeit unter derkurz wirksamen Form von Nifedipin (s.l.). Bei kardialenRisikopatienten ist daher Vorsicht geboten.

Nimodipin wird zur Therapie und Phophylaxe zerebralerVasospasmen nach Subarachnoidalblutung eingesetzt. Durchseine kurze Halbwertszeit von ca. 1 h ist die intravenöseDauerinfusion (5–30 μg/kgKG/h) ausreichend gut steuerbar.

8.6 Digitalisglykoside

8.6.1 Chemische StrukturDigitalisglykoside bestehen aus einem Aglycon (Genin mitSteroidstruktur und 3 Desoxyzuckern in glykosidischer Ver-bindung).

Digitoxin ist im Vergleich zum Digoxin aufgrund desFehlens einer OH-Gruppe weniger hydrophil und deshalbbesser bioverfügbar. Auch die halbsynthetischen Digoxine(α-Acetyl-Digoxin, β-Acetyl-Digoxin und β-Methyl-Digo-xin) werden wegen ihrer verminderten Polarität gut enteralresorbiert.

8.6.2 PharmakokinetikUnterschiede zwischen den verschiedenen Herzglykosidenbestehen ausschließlich in der Pharmakokinetik und sinddurch die Anzahl der lipophilen Molekülstrukturen bedingt.

8.6.3 PharmakodynamikDigitalisglykoside hemmen die Na+-K+-ATPase und erhöhenso die intrazelluläre Na+-Konzentration. Dies aktiviert denvon schnellen Na+-Kanälen unabhängigen Na+-Ca2+-Aus-tauschmechanismus und vermindert den Auswärtstransportvon Ca2+ (Tab. 15).

Tab. 15 Digitalisglykoside

Digitoxin Digoxin

Bioverfügbarkeit [%] >90 70–80

Plasmaproteinbindung [%] >90 20–40

Metabolisierter Anteil [%] >70 <30

Plasmahalbwertszeit [h] 144–216 33–36

Elimination Metabolisch,enterohepatischerKreislauf

Größtenteilsunveränderterenale Exkretion

MittlereSättigungsdosis [mg]

0,75–1,5 0,8–1,2

Tägliche oraleErhaltungsdosis [mg]

0,15–0,4 0,07–0,1

TherapeutischePlasmakonzentration[ng/ml]

10–35 0,5–2,0


" Der Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration ist fürden positiv inotropen Effekt von Digitalis verantwortlich.

Digitalis verkürzt das Aktionspotenzial.

" Cave In höheren Dosen kann der Verlust von intrazellulä-rem K+ und der Anstieg von Na+ zusammen mit einerCa2+-Überladung Arrhythmien auslösen (ektope Auto-matie oder Reentryphänomene).

Indirekt kommt es zu einer Vagusaktivierung mit vermehr-tem Ausstrom von Kalium, Hyperpolarisation und Abflachungder spontanen diastolischen Depolarisation. Es resultiert eineverminderte Sinusfrequenz. An Zellen mit Slow-response-Potenzialen verzögert der verstärkte Kaliumausstrom dieDepolarisation (Phase 0) und verlängert die Überleitungszeitam AV-Knoten. Die Repolarisation (Phase 3) ist verkürzt mitAbnahme der Refraktärzeit und erhöhter Bereitschaft zu vor-wiegend supraventrikulärer ektoper Automatie.

" Cave Die therapeutische Breite der Digitalisglykoside istgering.

Übelkeit und Erbrechen, Desorientiertheit, Halluzinatio-nen, Störungen des Farbsehens und Diarrhöen sind häufigeNebenwirkungen und machen eine regelmäßige Kontrolleder Plasmaspiegel erforderlich.

" Hauptindikation für Digitalisglykoside sind: Vorhofflim-mern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Reentrytachykar-dien sowie paroxysmale Vorhof- oder AV-Knoten Tachy-kardien. Durch die Verlängerung der AV-Überleitungbegrenzt Digitalis die Ventrikelfrequenz.

Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) ist derNutzen von Digitalis ebenfalls dokumentiert (Tab. 16).

" Herzglykoside verzögern die Depolarisation im Sinus-knoten und verzögern die AV-Überleitung durch direktezelluläre und indirekte cholinerge Effekte.

8.7 Adenosin

Adenosin ist ein Purinnukleosid, das in allen Körperzellenvorhanden ist.

Es wirkt über 2 Purinrezeptoren. A1-Adenosinrezeptorenbefinden sich hauptsächlich am Sinus- und AV-Knoten, A2-Adenosinrezeptoren vorwiegend in der Gefäßwand. DieBindung an A1-Rezeptoren erhöht den Kaliumausstrom mitHyperpolarisation, vermindert die Erregungsbildung imSinusknoten und verzögert die AV-Überleitung. Im Gegen-

satz dazu hemmt eine Aktivierung der A2-Rezeptoren denlangsamen Kalziumeinstrom, vermindert die Kalziumauf-nahme und aktiviert die Adenylatcyclase. Eine arterielleVasodilatation, insbesondere im Bereich von Koronargefä-ßen, ist die Folge.

Am Ventrikel hat Adenosin keine direkten Wirkungen.Adenosin wird in Erythrozyten und Endothelzellen metabo-lisiert. Die Halbwertszeit beträgt weniger als 5 s.

" Es ist Mittel der Wahl zur Therapie paroxysmaler supra-ventrikulärer Tachykardien auch bei AV-Knoten-Reentryta-chykardien.

Bei Reentrytachykardien mit breitem QRS-Komplex kannder Einsatz von Adenosin die Differenzierung in supravent-rikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien erleichtern.

Ist die Tachykardie mit verbreitertem QRS-Komplex sup-raventrikulären Ursprungs, reduziert Adenosin – anders alsbei Tachykardien ventrikulären Ursprungs – die Herz-frequenz. Bei Tachykardien infolge von Vorhofflimmern oder-flattern ist Adenosin unwirksam.

8.8 Magnesium

Magnesium ist ein intra- und extrazelluläres Kation. Es fun-giert als Kofaktor enzymatischer Reaktionen, wirkt an vielenOrten kalziumantagonistisch und wird daher auch als physio-logischer Kalziumantagonist bezeichnet.

" Magnesium verlängert die Überleitung im AV-Knoten, dieLeitungsgeschwindigkeit in akzessorischen Bündeln unddie ventrikuläre Refraktärperiode über eine Hemmung deslangsamen Kalziumeinstroms.

Es wird zur Prophylaxe und Therapie supraventrikulärerund ventrikulärer Arrhythmien eingesetzt.

" Bei Torsades-de-pointes-Arrhythmien ist es das Mittel derWahl. Zudem ist Magnesium als essenzieller Kofaktor derNatrium-Kalium-ATPase auch bei digitalisinduziertenTachyarrhythmien wirksam.

An renalen, zerebralen und koronaren Arterien sowie anArterien des graviden Uterus kommt es zur Vasodilatation.

" Cave Bei zu rascher Gabe sind ausgeprägte Hypotonienmöglich.

Magnesium wird renal eliminiert und erfordert eine Dosis-anpassung bei Niereninsuffizienz.


Tab. 16 Eigenschaften wichtiger intravenöser Antiarrhythmika

Klasse Substanz Dosierung Halbwertszeit/Metabolismus Wichtige Nebenwirkungen

Klasse I Ajmalin(z. B.Gilurytmal)

Bis zu 50 mg i.v. (10 mg/min);Wiederholungsdosis nach 30 min.;Maximaldosis: 2000 mg/Tag;Dosisreduktion bei eingeschränkterLeberfunktion oderdekompensierter Herzinsuffizienz

Nach 50 mg: 6 min(Verteilungsphase); 95 min(Eliminationsphase); hepatischerMetabolismus; ca. 5 % renaleElimination; aktive Metabolite

Herzinsuffizienz, Hypotonie,proarrhythmische Effekte,Bradykardie, AV-Blockierung,Hemmung der intraventrikulärenReizausbreitung

Klasse Ia Chinidin(z. B.Chinidin-Duriles)

Bolus: 6–10 mg über 2–3 h 6–8 h; hepatischer Metabolismus,ca. 20 % renale Elimination; aktiveMetabolite

Hypotonie,AV-Überleitungsstörungen,Verlängerung des QT-Intervalls,gastrointestinale undzentralnervöse Störungen,allergische Reaktionen mitBlutbildveränderungen

Disopyramid(z. B.Rythmodul;außerHandel)

Bolus 0,5–2 mg/kgKG langsam i.v.,danach 0,4 mg/kgKG/h i.v.;Umstellung auf p.o.-Gabe so baldwie möglich; Fachinformationunbedingt beachten; Dosisreduktionbei Niereninsuffizienz

4–10 h; ca. 25 % hepatischerMetabolismus, überwiegend renaleElimination; aktive Metabolite

Herzinsuffizienz, Hypotonie,AV-Blockierungen, erhöhteÜberleitungsrate bei VHF,anticholinerge Eigenschaften (z. B.Harnretention,Akkomodationsstörungen)

Klasse Ib Lidocain(z. B.Xylocain)

Bolus: 1–2 mg/kgKG;Dauerinfusion: 60–240 mg/h;Dosisreduktion bei Leber-, Herz-und Niereninsuffizenz

100 min; ca. 90 % hepatischerMetabolismus; aktive Metabolite

Zentralnervöse Nebenwirkungen(z. B. Schwindel, Tinnitus,Parästhesien), geringe periphereVasodilatation

Klasse Ic Propafenon(z. B.Rytmonorm)

Bolus: 0,5–1–(2) mg/kgKG über3–5 min; Wiederholungsdosis nach1,5–2 h; Dauerinfusion:ca. 20 mg/h

5–9–(17) h; ca. 99 % hepatischerMetabolismus; aktive Metabolite

Herzinsuffizienz, negativ inotrop,AV-Blockierungen,proarrhythmische Effekte,zentralnervöse undgastrointestinale Störungen

Flecainid(z. B.Tambocor)

Bolus: 1 mg/kgKG über 5 min und2. Wiederholungsdosis nach je15–20 min: 0,5 mg/kgKG;Dauerinfusion: bis zu 17 mg/h;Dosisreduktion beiNiereninsuffizienz

18 h; hepatischer Metabolismus,ca. 25 % renale Elimination; aktiveMetabolite

Ausgeprägte proarrhythmischeEffekte mit erhöhter Letalität nachMI, negativ inotrop, zentralnervöseund gastrointestinale Störungen

Klasse II (Abschn. 4.2)

Klasse III Amiodaron(z. B.Cordarex)

Bolus: 5 mg/kgKG alsKurzinfusion; Dauerinfusion:10–20 mg/kgKG/24 h bis zurGesamtdosis von 12–15 g

20–100 Tage; ca. 99 % hepatischerMetabolismus; aktive Metabolite

Verlängerung des QT-Intervalls mitder Gefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien,atropinresistenteBradyarrhythmien, Vasodilatationmit Hypotonien, Hyper-,Hypothyreose, Lungentoxizität,Leberfunktionstörungen

Sotalol (z. B.Sotalex)

Bolus: 20 mg über 5 min;Wiederholungsdosis: 20 mg über20 min nach 20 min;Dosisreduktion beiNiereninsuffizienz

7–18 h; ca. 90 % renaleElimination; keine aktivenMetabolite

Bradykardie, ObstruktiveVentilationsstörungen,QT-Intervall Verlängerungen mitGefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien

Klasse IV Verapamil(z. B.Isoptin)

Bolus: 0,075–0,15 mg/kgKG oder5–10 mg über 3 min;Wiederholungsbolus nach5–10 min; Dauerinfusion: 5 mg/h

4–5 h; ca. 70 % hepatischerMetabolismus; aktive Metabolite

Hypotonie, Herzinsuffizienz,Bradykardie, AV-Blockierungen,gastrointestinale undzentralnervöse Störungen

Diltiazem(z. B.Dilzem)

Bolus: 0,25 mg/kgKG oder 20 mgüber 2 min; Wiederholungsdosisnach 15 min: 0,35 mg/kgKG oder25 mg; Dauerinfusion: 5–15 mg/h

2–5 h; ca. 90 % hepatischerMetabolismus; aktive Metabolite

Hypotonie, AV-Blockierungen,gastrointestinale Störungen

Digoxin (Abschn. 8.6)

(Fortsetzung)


8.9 Ivabradin („Funny channel“-Blocker)

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, dereine selektive und spezifische Hemmung des If-Stromsbewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontanediastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert unddie Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sindspezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einflussauf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Über-leitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oderventrikuläre Repolarisation.

Das Anwendungsspektrum von Ivabradin umfasst diesymptomatische Behandlung der chronischen stabilenAngina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrank-heit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenzvon �70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziertbei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für β-Blockeroder bei denen β-Blocker kontraindiziert sind oder in Kom-bination mit β-Blockern bei Patienten, die mit einer optima-len β-Blocker-Dosis unzureichend eingestellt sind.

Des Weiteren ist Ivabradin indiziert bei chronischer Herz-insuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischerDysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herz-frequenz �75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombinationmit Standardtherapie einschließlich β-Blocker oder wennβ-Blocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeitvorliegt.

Für unterschiedliche Dosierungen stehen Ivabradin Film-tabletten mit 5 mg und 7,5 mg zur Verfügung.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin, lichtbeding-te visuelle Symptome und Bradykardie, sind dosisabhängig.

" Cave Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itracona-zol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycinper os, Josamycin, Telithromycin), HIV-ProteaseHemmer(Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert.

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Tab. 16 (Fortsetzung)

Klasse Substanz Dosierung Halbwertszeit/Metabolismus Wichtige Nebenwirkungen

AndereSubstanzen

Adenosin(z. B.Adrekar)

Initialer Bolus: 3 mg über 2 s;2. Bolus: 6 mg; 3. Bolus: 9 mg;4. Bolus: 12 mg

<10 s;intrazellulärerMetabolismus

Nebenwirkungen dauern in derRegel weniger als 1 min an;Bronchospasmus, Dyspnoe,Brustdruck, Flush, Benommenheit,Bradykardie, Asystolie, Hypotonie

Magnesium Notfall: 8–12 mmol über 1–2 min,dann 40 mmol über 5 h

Renale Elimination Hypotonie, Hypothermie,Bewusstseinsstörungen

AsymptomatischeHypomagnesiämie: 40 mmol anTag 1, 16–24 mmol an Tag 2–5

VHF Vorhofflattern, -flimmern; MI Myokardinfarkt


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