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«La maladie du cancer:
Hier, aujourd‘hui, demain»Serge HAAN, Prof. Dr. rer. nat.
„Molecular Disease Mechanisms group“
Information
Réaction du corps
(mouvement, action ...)
communicationréponse
information
C‘EST UNE QUESTION DE COMMUNICATION
récepteur
communication
avec d’autres
cellules
messager
Réaction
(division, migration ...)
production et
libération
de messagers
cellule productrice
d’un signal cellule cible
production
de messagers
division
(proliferation)
spécialisation
(différenciation)
migration
LES REACTIONS DE LA CELLULE
cellule productrice
d’un signal
cellule cible
mort (apoptose)
LA RÉPONSE D‘UNE CELLULE DOIT ÊTRE BIEN DOSÉE
Durée de la réponse
Réponse
normale
Intensité de la réponse
Signal nouveau Signal
Trop intense
Trop longue
Pas assez
intense
Trop
courte
production excessive
de messagers
Cellule cibleTrop de récepteurs Arrêt du signal
inefficace
Activation messager
indépendante
(p.ex. par mutation)
Réaction trop intense de la cellule cible Risque de maladie
Papyrus Edwin Smith (~3000-1600 BC)
document égyptien traitant la chirurgie
8 cas de tumeurs ou ulcères de la poitrine
enlevés par cautérisation
Il est mentionné qu’il n’y a pas de traitement
Apperçu historique du cancer
Source:
Hippocrates Galen Celsus
(~400 BC) (~200 BC) (~50 BC)
carcinos
et
carcinoma
oncos cancer
Apperçu historique du cancer
L’ anesthésie et le
«centenaire de la chirurgie» (à partir de 1846)
William Morton
1880- opérations visant la tumeur et les ganglions adjacents (Bilroth/Handley/Halsted)
19e siècle: microscopie pathologie cellulaire
Mais: « chirurgie explorative »
à partir des 1970s: développement de l’imagerie médicale
(ultrason, tomographie (CT, PET),
résonance magnétique (IRM))
Guidage des seringues à biopsie, chirurgie endoscopique
Aujourd’hui: destruction moins invasive par cryochirurgie, lasers, ablation par
radiofréquence
Apperçu historique du cancer
Théorie de l’irritation
chronique
(~1850) R. Virchow
Inflammation et cancer
Apperçu historique du cancer
L’INFLAMMATION ET LE CANCER
L‘inflammation comme une force motrice pour le
développement de cancers?
Inflammation: Réponse du corps à des infections et des lésions
Elimination des pathogènes p.ex. production de molécules très aggressives
Réparation du tissue endommagé p.ex. production de messagers qui favorisent la
croissance et la divisions des cellules
Inflammations chroniques pouvant favoriser le développement d’un cancer:
• cancer du foie hépatite
• cancer du colon colite
• cancer de l’estomac ulcères dus à un infection à la bactérie helicobacter pylori
MAIS: le système immunitaire peut aussi éliminer des cellules
cancéreuses !
«Des cancers se présenteraient avec une fréquence incroyable si
le système immunitaire ne préviendrait pas le développement
continu de cellules cancéreuses. «
Paul Ehrlich (1909)
Infection
bactérielle
L’INFLAMMATION
ET LE CANCER
Natural killer cell
dendritic cell
macrophage
T lymphocyte
(CTL)
helper T-cell
T lymphocyte
(NK T-cell)
L’INFLAMMATION
ET LE CANCER
Les 3 «E» de la modulation du système immunitaire par les cancers:
ELIMINATIONtissu sain EQUILIBRIUM
tumor dormancy
and editing
ESCAPE
(échappement)
Système immunitaire
Natural
killer cell
T lymphocyte
(CTL)
T lymphocyte
(NK T-cell)
détection et
destruction
STOP
T. Beatson(~1896)
Thérapie hormonale
Aujourd’hui: cancer du sein: utilisation de médicaments (tamoxifène (1986),
inhibiteurs d’aromatases LHRH, etc.) pour inhiber l’action de l’oestrogène
- après résection des ovaires les
lapins ne produisent plus de lait.
résection chirurgicale des
ovaires sur des patientes atteintes
d’un cancer du sein avancé
cellule cancéreuse
cellule ciblecellule productrice
STOP
STOP
tamoxifène
Apperçu historique du cancer
Carcinogènes
K. Yamagiwa K. Ichikawa(~1915)
carcinogènes chimiques
(action de la goudron de houille sur des lapins)
Apperçu historique du cancer
CARCINOGENES
agents chimiques
Peyton Rous, 1911: cancer
dans des poulets du à un virus
Rous sarcoma virus
virus oncogènesagents physiques
Aujourd’hui:
WHO’s (IARC): Identification de plus de 100 carcinogènes chimiques, physiques et
biologiques
1761:
agents génotoxiquesagents non-génotoxiques
Irritation chronique
Suppression du système immunitaire
…
mutations
Aujourd’hui:
Hépatite virale cancer du foie
Papillomavirus c. du col de l’utérus
Epstein-Barr virus cancer du pharynx
HIV tumeurs cutanées
QU’EST-CE QU’UNE MUTATION?
cellule
normaleADN
gène 1gène 2
gène 3
etc.
code
génétique
protéine 1protéine 2
protéine 3
QU’EST-CE QU’UNE MUTATION?
réparation
gène 1
code génétique
correct
UVsubstances
toxiques
carcinogène
génotoxiques
code génétique
endommagé
cellule
normale
mutations multiples
causant des
dommages
irréparables
cellules cancéreuses(développement
d’une tumeur)
gènes
gardiens du
génome
« plan de
construction
correct »
gène 1
(avec mutation)
code génétique
modifié, muté
protéine 1 modifiée
réparation
fautive
cellule mutée(contenant la
protéine modifiée)
« plan de
construction
incorrect »
Apperçu historique du cancer
1ère chimiothérapie(1947)
« moutardes azotées »
dérivant du « gaz moutarde »
(arme chimique)
Chimiothérapie
CHIMIOTHERAPIEagents chimiothérapeutiques: visent à détruire
des cellules qui se multiplient rapidement,
principalement les cellules cancéreuses
Comment?p.ex. agents « alkylants »:
le « cisplatine »
division cellulaire
ne peut plus se faire
MAIS! action peu sélective des cellules saines peuvent être affectées
Apperçu historique du cancer
J. Watson F. Crick
(1953)
Structure de l’ADN
base pour la compréhension des modifications
génétiques lors du développement d’un cancer
(2003)
génome
humain
(20??)
thérapie génique
appliquée aux cancers
Apperçu historique du cancer
Principe des oncogènes et des
gènes suppresseurs de tumeurs
1970s – 1990s
Thérapie ciblée & Immunothérapie
(2010)
premier
vaccin
thérapeutique(c. prostate)
(2015)
vaccin
thér.(mélanome)
approvisionnement initial par des
vaisseaux sanguins existants
Les cellules cancéreuses induisent la
formation de nouveaux vaisseaux par
la libération de messagers spécifiques
administration d’anticorps ou de
molécules spécifiques ciblant les
messagers en question
LA THERAPIE CIBLEE D’AUJOURD’HUI
La croissance continue d‘une tumeur nécessite la formation de
nouveaux vaisseaux sanguins afin d‘approvisionner celle-ci avec
les nutriments nécessaires
STOP
EGF
Signal
moleküle
Signal-
moleküle
P
PP
P
P
P
P
P
P
P
Personne saine Patient 1 Patient 2
Cancer du côlon Cancer du côlon
P
P
P
P
Réponse normale(p.ex. prolifération)
Médicament(Cetuximab)
(Panitumumab)
STOP
messager
(facteur de croissance)
récepteur
EGF
EGF
EGF
EGF
EGF
EGF EGFEGF
EGF
EGF
STOPSTOP
EGF
EGF
EGF
EGF
protéine KRas
mutéeprotéine
(KRas)protéine
(KRas)
LA THERAPIE CIBLEE D’AUJOURD’HUI
concept de la thérapie personnalisée
L’IMMUNOTHERAPIE D’AUJOURD’HUI
Exemples:
- Production (au laboratoire) de messagers spécifiques (p.ex.
interférons) et administration au patient pour stimuler la
réponse naturelle du système immunitaire.
- Production d’anticorps ciblant des molécules qui se
trouvent seulement sur les cellules cancéreuses afin de les
bloquer ou de détruire les cellules cancéreuses
- Production de vaccins thérapeutiques (p.ex. cancer de la prostate
métastatique, mélanome métastatique )
Toute sorte de thérapie qui utilise des composantes du
système immunitaire ou des outils immunologiques.
L’IMMUNOTHERAPIE DE DEMAIN
apoptose
DC
cellule T
cytotoxique
cellule cancéreuse
Immunothérapie
cellulaire
vaccins
activation
modificateurs de
réponse biologiques
PD-1
PD-L1
anticorps« inhibiteurs de
point de contrôle »
LA MÉDECINE PERSONALISÉE
Médecine personnalisée: “une
forme de médecine qui utilise
les informations sur les gènes,
protéines et l’environnement
d’une personne pour prévenir,
poser le diagnostic, traiter la
maladie et suivre le traitement”
Efficacité
Toxicité
Ref: Pfizer.be
biomarqueurs
Inter-tumeur
hétérogénéité
Intra-tumeur
hétérogénéité
LA MÉDECINE PERSONALISÉE ET SES CHALLENGES
« cellules souches cancéreuses »
supposées les plus agressives et résistantes
comment surmonter le développement
de résistances contre les médicaments?
un défi principal pour les traitements de demain
HETEROGENEITE INTRA-TUMORALE, MICROENVIRONNEMENT et
MACROENVIRONNEMENT
LES DEFIS DE DEMAIN:
flore intestinale
tissu affecté
(microenvironnement)
COMBINAISON DES MEDICAMENTS LES TRAITEMENTS DE DEMAIN:
inhibiteurs de
point de contrôle
Radiothérapie
(angiogenèse,kinases, …)Inhibiteurs ciblés
Chimiothérapie
! Dosage, timing, mécanismes d’action
et effets secondaires!
Cytokines (p.ex. interféron)
vaccins(HPV, hépatite B)
LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:
Concepte développé depuis les 1970s
Premier patient traité en 1990 (maladie héréditaire)
Quelques cas mortels (p.ex. Jesse Gelsinger en 1999)
Principe
plasmide
(ADN)organe
ciblé
virus
AAV, adenovirus, lentivirus
LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:
Le début de
l’ère CRISPR/CAS
Source: Barbara J. Bailus
protéine CAS
CRISPR
ARN
guidante
bactérie
virus
LA THERAPIE GENIQUELES TRAITEMENTS DE DEMAIN:
Le début de
l’ère CRISPR/CASSystème CRISPR/CAS
introduit dans une cellule
humaingénome humain
à modifier
réparation induit
inactivation du gène
(NHEJ) réparation reconstituant le
gène en utilisant une copie
intacte (HDR)
réparation en utilisant
une séquence modifiée
selon les besoins (HDR)
Autres développements:
- Prévention (style de vie / vaccins …)
- Diagnostic précoce / biopsies liquides
- Chirurgie
- Radiologie
- Etudes in-silico
- …