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PERMANYER MÉXICOwww.permanyer.com

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HIGHLIGHTS FROM...

23 y 24 de octubre de 2020México

HIGHLIGHTS FROM...

DIABETES LATAM Summit

23 y 24 de octubre de 2020México

Ponentes:

Pablo AschnerGuillermo González Gálvez

Ma. del Rosario Arechavaleta GranellVivian A. Fonseca

Juan FríasRodrigo Moreira

Fernando J. Lavalle GonzálezDavid Kerr

Leonardo G. Mancillas AdameAdrián Proietti

Chih Hao Chen KuWilliam H. Polonsky

PERMANYER MÉXICOwww.permanyer.com

Soluciones innovadoras personalizadas en diabetes para cada viaje del paciente 5

23 de octubreManejo y control de la diabetes mellitus. Estudio IDMPS 6

¿Por qué no alcanzamos el control en América Latina? 9

Abordaje centrado en el paciente para mejorar desenlaces 12

Evidencia del mundo real del efecto sobre el control glucémico con el inicio relativamente simultáneo frente a secuencial de la insulina basal y arGLP-1 15

Caso clínico. Control integral 19

Nuevos datos del programa LixiLan 22

Inercia en el manejo de la diabetes mellitus 26

Características y uso de las combinaciones fijas 29

Perfil del paciente para el uso de la combinación de proporción fija: insulina/arGLP-1 32

Construyendo un ecosistema digital en diabetes 34

Índice

3

24 de octubreEl manejo de la diabetes en el mundo real: de la población al paciente individual 39

Explorando las poblaciones olvidadas: enfermedad renal crónica e insulinas basales 42

La importancia de la titulación de la insulina basal: nuevos modelos para empoderar a los pacientes 47

Beneficios de la insulinización a tiempo: las ventajas de un buen inicio 50

Diferencias fundamentales entre las insulinas basales de segunda generación 52

Terapia con insulina: ¿para quién y cuándo? 55

Hacer realidad la atención integrada y la salud digital 59

Médicos conscientes, pacientes felices 62

4

Highlights from... Diabetes LATAM Summit

Soluciones innovadoras personalizadas en diabetes para cada viaje del paciente

Durante el mes de octubre de 2020 se celebró una nueva y espe-cial edición de la Cumbre LATAM de diabetes, que este año, debido a la pandemia por la enfermedad por co-ronavirus 2019 (COVID-19) tuvo que realizarse en formato seminario web, con gran éxito de participan-tes. La cumbre estaba patrocinada por laboratorios Sanofi, mantenien-do así no solo su compromiso con

el manejo y cuidado de las personas con diabetes, sino también con los profesionales sanitarios, generando información de gran calidad científi-ca. La agenda de la cumbre, de dos días de duración, incluyó aspectos relacionados con el paciente, medi-das poblacionales y medidas perso-nalizadas relacionadas con la diabe-tes, contando para ello con expertos internacionales de gran prestigio.

5

23 de octubre

Manejo y control de la diabetes mellitus. Estudio IDMPS

El International Diabetes Manage-ment Practices Study (IDMPS) es un estudio transversal realizado en paí-ses de ingreso bajo o medio (inclu-yendo muchos de Latinoamérica) con el objetivo conocer la atención y ma-nejo de los pacientes con diabetes tanto tipo 1 (DT1) como tipo 2 (DT2). En el estudio participan médicos de atención primaria y endocrinólogos familiarizados con el manejo de la in-sulina. Se registran los datos de los primeros 10 pacientes con DT2 y los primeros 5 con DT1 durante dos se-manas. El estudio está patrocinado por Sanofi y dirigido por un Steering Committee independiente.

Entre 2005 y 2019 se han realiza-do ocho olas de este estudio para evaluar las características generales de los pacientes, su manejo (espe-cialmente con insulina), el control metabólico y las complicaciones. Además, en cada ola se agregan ob-jetivos específicos.

El objetivo de la primera ola (en 2005) fue conocer el porcentaje de pacientes con DT1 y DT2 que al-canzaron las metas de hemoglobi-na glucosilada (HbA1c) < 7%, ten-sión arterial (TA) < 130/80 mmHg, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) < 100 mg/dl y la triple meta1. Solo el 35-40% de los pacientes obtuvieron una HbA1c < 7% en global, mientras que en Latinoamérica fueron me-nos del 30%. La meta de TA fue más difícil de alcanzar en los suje-tos con DT2, mientras que en los con DT1 fue más sencillo, ya que se trata de población más joven y con menos comorbilidades. Un ter-cio de los pacientes con DT2 y el 40% de aquellos con DT1 alcanza-ron el objetivo de c-LDL y la triple meta solo se alcanzó en menos del 10% de los pacientes.

Una publicación reciente2 resume los resultados desde la ola 1 a la 7, en

Pablo Aschner

6

las que participaron más de 66,000 pacientes latinoamericanos con DT2. No se observó mejoría en el porcen-taje de pacientes que lograron control de HbA1c a lo largo de los años, de forma que solo lo alcanzaron una ter-cera parte de los pacientes tratados con antidiabéticos orales (ADO) y el 20% de los tratados con insulina. Se observó alta frecuencia de insuliniza-ción basal y de premezcla (aunque existe variabilidad entre los distintos países participantes). Se ha observa-do una tendencia a la reducción de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La meta de TA se ha reducido y la de c-LDL se ha incre-mentado ligeramente. El alcance de la triple meta no llegó al 5%.

La ola 8 se realizó entre 2018 y 2020. Se trata de pacientes con sie-te años de evolución de la diabetes tratados con un ADO (principalmen-te metformina) o dos ADO (metfor-mina + secretagogo)2. La insulinote-rapia sigue el mismo patrón que en olas anteriores, con preferencia de basal y menor uso de premezclas. Los pacientes con insulina sola o insulina + ADO presentaron más cuadros de hipoglucemia. El control de la HbA1c en la última ola sigue siendo deficiente, con un 40% de los pacientes tratados con ADO con HbA1c < 7%, siendo esta propor-ción menor en los que están trata-dos con ADO + insulina o solo con insulina (Fig. 1). Los predictores de

Proporción (%) pacientes con HbA1c < 7%

Edad: ~58 años. IMC: ~ 27-30 kg/m2. Duración DM: ~ 9 años. HbA1c: 62-93%.

W1 2005 W7 2016-17

12 años

LA 21%

Solo ADO ADO+insulina Solo insulina Población global

Ola 1(2005)

Ola 2(2006)

Ola 3(2008)

Ola 5(2011-2012)

Ola 7(2016-2017)

Ola 4(2010)

Ola 6(2013-2014)

50

40

30

20

0

10

Figura 1. Control glucémico (HbA1c < 7%) hasta la ola 7 del estudio IDMPS (International Diabetes Management Practices Study) (adaptada de Aschner, et al., 20202). IMC: índice de masa corporal; DM: diabetes mellitus; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

7


hospitalización identificados fueron las complicaciones microvasculares y macrovasculares y la HbA1c < 7%. Estas dos últimas también lo fueron de días de estancia hospitalaria3.

En la ola 5 se constató un 30% de pacientes con depresión leve a

severa, incrementándose hasta el 50% en los pacientes tratados con insulina4. Los predictores de depre-sión fueron las complicaciones mi-crovasculares y macrovasculares, niveles basales de HbA1c elevados, sexo femenino, vivir en zonas rura-les y nivel educativo bajo.

8


Existen diversos motivos para no alcanzar el control de la diabetes, en-tre los que destaca la complejidad y progresión de la enfermedad, la iner-cia clínica y el apego al tratamiento.

Enfermedad compleja y progresiva

A pesar de los fármacos cada vez más eficaces, los pacientes no al-canzan el control debido a la com-plejidad de la enfermedad. Son mu-chos los mecanismos que influyen en la fisiopatología de la diabetes, su perpetuación y en el descontrol metabólico crónico, como el dete-rioro de la célula beta, la disfunción de la célula alfa y las alteraciones en el sistema de incretinas5.

Además, existe la complejidad fenotípica de la enfermedad que

hace que los pacientes con diabetes sean muy heterogéneos, observan-do pacientes con deficiencia severa de insulina, pacientes con proble-mas de resistencia a la insulina, así como diabetes asociada a la obesi-dad y a la edad6. Estos dos últimos grupos de pacientes son los que probablemente se podrán controlar fácilmente con las terapias actuales. Es posible que el mapeo genético permita conocer qué tipo de muta-ciones tienen estos pacientes y de esta forma saber el tipo de esque-ma terapéutico más apropiado para cada uno7 y, sobre todo, mantener la durabilidad del efecto.

Ya desde hace años se sabe que los pacientes insulinizados tienden a descontrolarse con el paso del tiempo8 y que el retraso en el inicio del tratamiento aumenta la probabi-lidad de fallo de este9.

Guillermo González Gálvez

¿Por qué no alcanzamos el control en América Latina?

9

Inercia clínica

El estudio DISCOVER es un estu-dio global, prospectivo y no inter-vencionista realizado en 38 países en seis continentes en el que se han incluido cerca de 16,000 pacien-tes para generar datos de la práctica clínica real10.

El estudio observó una HbA1c media de 8.3% a nivel global, lo que apunta a la inercia clínica como factor contribuyente a la falta de control glucémico. El promedio de HbA1c en los países latinoamericanos es cerca-no al 9% (Fig. 2). También se ha constatado que desde el diagnóstico hasta el inicio de la terapia de segun-da línea existe una gran variabilidad de tiempo, de forma que en países como como México y Panamá se

tarda hasta siete años en agregar medicamentos para tratar de mejorar el control metabólico, mientras que en Colombia y Costa Rica se tarda casi cinco años11.

Los factores que contribuyen a la inercia clínica están relacionados con el paciente y con el médico12, así como de los sistemas de salud. Todo ello, en conjunto, influye en la forma en la que el paciente entiende la problemática a la que se enfrenta y en la necesidad de acudir a su médico.

Apego al tratamiento

El apego al tratamiento puede ser una de las razones por las que no se alcanza la meta, especialmente en

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

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70.0

80.0

México Argentina Brasil Colombia Costa Rica Panamá Región LA

Porc

enta

je

La HbA1c basal media fue del 8.9 ± 1.6% y el 94.4% de los pacientes tenían valores ≥ 7%.

< 7 7 a < 10 ≥ 10

Figura 2. Promedio de HbA1c en pacientes mexicanos. HbA1c: hemoglobina glucosilada.

10


los pacientes que utilizan más de un fármaco. Se ha evidenciado que la falta de apego está en gran medida relacionada con la falta de compren-sión de la enfermedad por parte de los pacientes, así como la falta de educación médica para que entien-dan su problemática13,14.

Conclusión

La progresión de la diabetes es la causa principal para no alcanzar y mantener las metas de control en los pacientes. Otros factores son la complejidad de la fisiopatología y la

heterogeneidad de la expresión clí-nica de la diabetes.

La inercia clínica es un factor im-portante que explica claramente por qué en Latinoamérica el promedio de HbA1c es aproximadamente del 9% cuando hay falla a monoterapia o terapia dual.

La adherencia al tratamiento es un factor importante que determina también el no poder alcanzar las me-tas de control y contribuye no solo el paciente, sino también el médico y sin duda los sistemas de salud de nuestro continente.

11


Abordaje centrado en el paciente para mejorar desenlaces

El tratamiento actual de la diabe-tes requiere la selección del mejor tratamiento de acuerdo con las ca-racterísticas particulares de cada pa-ciente para obtener los desenlaces más favorables. Es necesario cono-cer las características clave de cada paciente (incluyendo las comorbilida-des), poner como meta factores es-pecíficos que pueden impactar de una manera adecuada en la elección correcta del tratamiento, cuál es el mejor objetivo de HbA1c para el pa-ciente, cómo influye el peso y otras15. Además, y para evitar la inercia, se debe acordar con el paciente un plan de manejo y su revisión.

Obesidad

La obesidad en el sujeto con DT2 es un problema que se debe abordar constantemente. El exceso de adipo-sidad se asocia a importantes factores de riesgo y a enfermedades crónicas.

También se asocia a la génesis de la diabetes, ya que favorece un estado proinflamatorio y de resistencia a la insulina, activa el sistema simpático, el sistema renina-angiotensina, y au-menta la probabilidad de enfermedad coronaria y de problemas hepáticos16.

Existen estudios que han demos-trado la eficacia de la reducción de peso en el control y remisión de la diabetes, de forma que la reducción de 10-12 kg podía conseguir la remi-sión de la enfermedad17,18. El estu-dio Look Ahead observó que con una reducción cercana al 10% del peso, hasta el 11% de los pacientes presentaban remisión19.

También se ha observado la re-misión de la diabetes con cirugía bariátrica20,21.

De hecho, las guías de la American Diabetes Association (ADA) ya indican la necesidad de reducir el peso como

Ma. del Rosario Arechavaleta Granell

12

parte del tratamiento integral, así como de utilizar fármacos que no lo incrementen22. Indudablemente, en estos momentos los fármacos más importantes para el tratamiento son los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)22.

Se debe realizar ciertas conside-raciones respecto al uso de iSGTL2 o arGLP-1. En primer lugar, tienen un efecto considerable en la reducción de peso, con un riesgo muy bajo de hipoglucemia si no se combinan con insulina o sulfonilureas (SU). De cualquier forma, son fármacos útiles para la reducción de la glucosa y para la protección cardiovascular (CV) y/o renal.

Enfermedad renal crónica

De esta forma, los arGLP-1 mues-tran, como clase, una gran hetero-geneidad en la protección CV y tie-nen gran eficacia en la reducción de la HbA1c, con efecto en el peso incluso en pacientes con enferme-dad renal crónica (ERC).

En la medida que la tasa de filtra-ción glomerular (TFG) se va redu-ciendo, la eficacia de los iSGLT2 so-bre la glucosa también disminuye.

Han demostrado eficacia y seguridad en pacientes con ERC, aunque se debe discontinuar si el paciente va a iniciar diálisis23.

Cuando a un paciente que utiliza arGLP-1 se añade un iSGLT2 se es-pera obtener reducción de HbA1c, de peso y de TA. Si la combinación es a la inversa, se observará mayor reducción de HbA1c, pero menor reducción de peso y de TA24.

Inyectables

En la actualidad se acepta que ante el fallo de dos o tres ADO, el primer inyectable debe ser un arGLP-1 y solo se usará insulina si existe contraindi-cación a arGLP-115. Los arGLP-1 han demostrado ser muy eficaces en la reducción de HbA1c siempre que se utilicen como se ha hecho en los es-tudios clínicos, es decir, con niveles de HbA1c alrededor del 8-8.5%.

Sin embargo, en los pacientes con niveles superiores al 9 o 9.5% probablemente el arGLP-1 puede ser mejor que la insulina25.

En un estudio con 79,000 sujetos con DT2, la adición de un segundo ADO cuando los niveles de HbA1c ≥ 9 o 9.5% obtenía reducciones del 1.6%. Al añadir insulina basal se conse-guían niveles de HbA1c del 7.5%26.

13


Resultados parecidos se obser-varon en un estudio más reciente en el que la combinación fija de ar-GLP-1 + insulina basal cuando te-nían HbA1c ≥ 9.0% conseguía llevar a los pacientes a la meta de control, con reducciones de casi un 3%27.

Conclusiones

Modificar desenlaces en diabe-tes no es cuestión solo de glucosa.

En ningún momento pierde su valor el plan de alimentación, el ejercicio y la reducción del peso. Se deberá realizar un control de órganos diana y un control glucémico personaliza-do, pero no relajado con el fin de mantener al paciente como foco central de nuestra atención, así como el de la enfermedad macro-vascular, mejorar la calidad de vida y reducir las hospitalizaciones y de-funciones.

14


Muchos pacientes no pueden controlar sus niveles de glucemia con un solo inyectable, que habitual-mente es insulina basal o arGLP-1, por lo que puede ser necesario ini-ciar el tratamiento con dos fármacos.

Actualmente ya se dispone de una combinación fija de dos inyec-tables con mecanismos de acción distintos, iGlar-Lixi (insulina glargina 100 UI/ml + lixisenatida).

El estudio LixiLan-O, que comparó la eficacia de la combinación iGlar-Lixi con la de los dos fármacos adminis-trados por separado en pacientes mal controlados con metformina, observó que la combinación iGlar-Lixi obtenía

mejores resultados que el uso de cada uno de los fármacos por sepa-rado en el control de la glucosa pos-prandial a las 30 semanas (Fig. 3)28. No se observaron diferencias signifi-cativas entre iGlar-Lixi e iGlar cuando se valoró la glucosa en ayunas, aun-que sí entre iGlar-Lixi frente a Lixi, probablemente porque esta última actúa preferentemente en el periodo posprandial28. La combinación iGlar-Lixi también demostró reducir el peso. Se constató un índice de hipo-glucemia sintomática similar entre la combinación e iGlar y menor con Lixi, aunque en todos los casos el número de eventos por paciente y año fue muy bajo. Se observaron más efec-tos adversos gastrointestinales con

Vivian A. Fonseca

Evidencia del mundo real del efecto sobre el control glucémico con el inicio relativamente simultáneo frente a secuencial de la insulina basal y arGLP-1

15

iGlar-Lixi que con iGlar sola, aunque el índice de estos efectos fue muy bajo. En el estudio también se obser-varon reducciones significativas de la HbA1c con la combinación compara-do con la administración de arGLP-1 sola, así como diferencias significati-vas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c (61.9 frente al 25.7%, respectiva-mente).

Este beneficio se mantuvo a lo largo de la extensión del estudio hasta las 52 semanas (estudio Lixi-Lan-G)29. Igualmente, la reducción de la glucosa posprandial a las 2 horas y en ayunas fue significativa-mente mejor con la combinación que con arGLP-1 solo y también se mantuvo a las 52 semanas.

Un reciente estudio de vida real evaluó las diferencias en alcanzar el control glucémico en función del momento de inicio de arGLP-1 y de insulina basal durante 6 y 12 meses en personas con HbA1c mal contro-lada (≥ 9%) a pesar de estar reci-biendo ADO30. Se trata de un estu-dio retrospectivo de bases de datos en el que se analizaron casi 6 millo-nes de pacientes. Las cohortes de estudio se definieron por el número de días entre el inicio del primer y el segundo inyectable. La cohorte A inició ambos fármacos con una dife-rencia ≤ 30 días por lo que se consi-deró como tratamiento simultáneo. La cohorte B tuvo una diferencia de inicio de ambos inyectables entre 30 y 90 días, mientras que las cohortes C, D y E tuvieron un inicio mucho

–120

–100–80

–60–40

–200

Cam

bio

med

io (m

g/dl

)

IC 95%: –50.5 a –36.0

–19.8

–43.2

IC 95%: –7.2 a –0.72

–70–60–50–40–30–20–10

0

Cam

bio

med

io (m

g/dl

)

–3.6 IC 95%: –7.2 a –0.72

–36.0 IC 95%: –39.6 a –30.6

iGlar-Lixi iGlar 100 U/ml Lixi

Reducción glucemia posprandial 2 horas Glucemia en ayunas

Figura 3. LixiLan-O: principales resultados de eficacia (adaptada de Rosenstock J, et al., 201628). iGlar: insulina glargina; Lixi: lixisenatida; iGlar-Lixi: insulina glargina 100 UI/ml + lixisenatida; IC: intervalo de confianza.

16


más prolongado entre la primera y segunda inyección. Los pacientes debían presentar HbA1c ≥ 9%, ha-ber iniciado tratamiento con arGLP-1 o insulina basal y después les tenían que haber prescrito un segundo in-yectable en los 12 meses posterio-res. Los resultados indicaron que la proporción de pacientes que alcan-zaron los objetivos de glucemia < 7% en la cohorte A fue del 24.4% a los 6 meses y del 19% a los 12 meses, lo que contrasta con el 11.5 y 10.7% respectivamente de los que retrasa-ron un año el inicio del segundo in-yectable. Esto demuestra que iniciar rápidamente la segunda inyección es la mejor opción. También se observó mejores resultados en la cohorte A al analizar la proporción de pacientes

que alcanzaron una reducción de la HbA1c ≥ 2% tanto a los 6 meses (53%) como a los 12 meses (51.1%), comparado con el 35.7 y 37.6% res-pectivamente del grupo que retrasó un año. El peso también se redujo en todas las cohortes a los 6 y 12 meses, excepto en la cohorte que inició el tratamiento con un año de diferencia. La probabilidad de alcan-zar los objetivos diana de HbA1c a los 12 meses es mayor con el trata-miento simultáneo o retrasando la segunda inyección de 30-90 días (Fig. 4).

Con todo ello se concluye que los pacientes con una DT2 mal contro-lada (HbA1c ≥ 9%) con ADO se pue-den beneficiar de iniciar tanto

19.3 19.0

11.4 9.9 10.7

40.9 40.3

32.4 31.3 30.4

05

1015202530354045

Paci

ente

s (%

)

Tratamiento simultáneo Tratamiento secuencial

Proporción de pacientes que alcanzaron metas de HbA1c a los 12 meses

≤ 30 días(n = 1,420)

31-90 días(n = 1,259)

91-180 días(n = 1,325)

181-270 días(n = 1,205)

271-360 días(n = 1,130)

Figura 4. Pacientes que alcanzan metas de HbA1c a los 12 meses con la administración simultánea de insulina basal y arGLP-1. La administración simultanea de insulina basal y arGLP-1 aumenta la probabilidad de alcanzar metas de HbA1c comparado con la administración secuencial (adaptada de Rosenstock J, et al., 201628). HbA1c: hemoglobina glucosilada; arGLP-1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.

17


arGLP-1 como insulina basal lo más pronto y simultáneo posible (≥ 90 días) en lugar de evaluar la efectivi-dad de cada uno de ellos por sepa-rado.

A nivel práctico, para el uso de combinaciones de dosis fijas de hi-poglucemiantes en pacientes no controlados con dos o más ADO se

debe tener presente que es prefe-rible un paciente con una evolución larga de la DT2, con HbA1c ≥ 9%, que inicien la dosis de insulina basal de 15 o 16 UI y hasta un máximo de 50-60 UI. Se deberá interrumpir el uso de SU e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) y se deberá continuar con metformina y/o iSGLT2.

18


El mal control glucémico es una consecuencia importante de la iner-cia clínica y terapéutica en los pa-cientes con DT2. A pesar de la evo-lución del tratamiento en los últimos años sigue existiendo una importan-te proporción de pacientes con mal control de su glucemia31.

Se debe tener presente que el ob-jetivo del tratamiento es alcanzar el mejor control glucémico posible con los menos efectos secundarios, por lo que frecuentemente se necesita la combinación de distintos fármacos32.

Las sociedades científicas reco-miendan, en general, iniciar doble terapia combinada (preferentemente arGLP-1 + insulina basal, excepto que exista alguna contraindicación para el uso de arGLP-1) en los pacien-tes mal controlados con ADO15,22,33,34. En los pacientes con buen control se recomienda el uso inicial de arGLP-1 antes que la insulina, y esta se

añadirá en caso de mal control de la HbA1c15.

Se ha demostrado que la intensi-ficación oportuna es fundamental en el control glucémico. Un estudio de vida real demostró que la probabili-dad de alcanzar el control glucémico es < 20% después de 1 año de tra-tamiento si la intensificación se inicia con valores de HbA1c ≥ 9%, remar-cando la eficacia del uso combinado de dos fármacos en pacientes con control glucémico muy malo35.

Las opciones de intensificación en pacientes ya tratados con insulina ba-sal pasan por añadir insulina prandial, de acción rápida, en bolos, cambiar a la insulina premezclada o añadir un arGLP-1. Sin embargo, la intensifica-ción con insulina de acción rápida o con insulina premezclada produce au-mento de peso y aumenta el riesgo de hipoglucemia, mientras que la in-sulina basal + arGLP-1 provoca mayor

Juan Frías

Caso clínico. Control integral

19

índice de efectos gastrointestinales de carácter leve a moderado.

Cabe destacar que los mecanis-mos de acción de la iGlar y la Lixi son complementarios. La insulina basal aumenta la recaptación periférica de glucosa y reduce su producción he-pática, mientras que los arGLP-1 (es-pecialmente los de acción rápida) aumentan la liberación de insulina dependiente de la glucosa, reducen la secreción de glucagón y enlente-cen el vaciado gástrico (Fig. 5)36.

Se presenta el caso clínico de un varón de 61 años diagnosticado de DT2 desde hace dos años, pero con HbA1c del 8.8% desde hace seis me-ses. El paciente tenía antecedentes de dislipidemia, hipertensión arterial y gota, así como unos malos hábitos dietéticos. Estaba en tratamiento con

metformina 1,000 mg/12 horas, gli-mepirida 4 mg qd (quaque die, cada día) e iGlar 24 U qhs (quaque hora somni, cada día antes de ir a dormir).

El paciente fue incluido en el estu-dio LixiLan-L37, que incluyó pacientes con niveles de HbA1c ≥ 8.5%. Se rea-lizó un periodo de ajuste de dosis de iGlar-100 de seis semanas. Si los pa-cientes alcanzaban niveles de HbA1c del 8.1% se asignaban aleatoriamente a seguir con iGlar-100 o iGlar-Lixi du-rante 30 semanas (con o sin metfor-mina). Los resultados mostraron un descenso significativo de HbA1c (1.1 frente a 0.6%) en los pacientes trata-dos con iGlar-Lixi comparados con los tratados solo con iGlar respectivamen-te, así como mayor porcentaje de pa-cientes que alcanzaron los niveles de HbA1c < 7%, mejores niveles de glucosa en ayunas, pérdida de peso

El efecto combinado es la reducción de la glucosa en ayunas y la glucosa posprandial

Abordajecomplementario para el control

de HbA1c

arGLP-1 (acción rápida)Insulina basal

Recaptación periférica de glucosa Producción hepática de glucosa

Liberación de insulina dependiente de glucosa Secreción de glucagón Enlentece vaciado gástrico

Resultado: control de la glucosa posprandial

Resultado: control de la glucosa en ayunas

Figura 5. Abordaje complementario del control glucémico: insulina basal + arGLP-1 (adaptada de Balena, et al., 201336, Baggio et al., 2007 69, Wang et al., 201070 y Holst et al., 200771). HbA1c: hemoglobina glucosilada; arGLP-1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.

20


(0.7 kg) frente a ganancia de peso con iGlar sola (0.7 kg) y sin aumentar la incidencia de hipoglucemias.

En el paciente del caso clínico, se inició tratamiento con iGlar-Lixi 20 U antes del desayuno, se interrumpió el uso de glimepirida, se realizó edu-cación en la diabetes y se ajustó la dosis de iGlar-Lixi cada semana en función de la glucosa en ayunas. Después de tres meses de trata-miento el paciente recibía 32 U de iGlar-Lixi y presentaba niveles de glucosa en ayunas de 90-110 mg/dl y HbA1c del 7.4%, con peso estable y sin episodios de hipoglucemia.

Un análisis post hoc de los resul-tados del estudio LixiLan-L mostra-ron una reducción importante de la HbA1c en todos los grupos de pa-cientes estratificados en función de los niveles iniciales de HbA1c con el tratamiento con iGlar-Lixi comparado con iGlar sola, así como una mayor proporción de pacientes que alcan-zaron el objetivo de HbA1c < 7%38.

Las razones para iniciar el trata-miento con iGlar-Lixi fueron el mal control de la diabetes con dos ADO, presencia de significativa hiperglu-cemia posprandial, dosis de insulina basal baja y polimedicación.

Las ventajas de la administración de iGlar-Lixi son el tratamiento

simultáneo de la glucosa en ayunas y posprandial sin riesgo adicional de hi-poglucemias comparado con insulina basal, su acción neutra sobre el peso o incluso reducción del peso compa-rado con insulina basal. Mejora el control glucémico en los pacientes que fallan a iGlar. Además, la titula-ción lenta del fármaco reduce los efectos gastrointestinales comparado con iGlar sola. El régimen simplifica-do reduce la complejidad del trata-miento con insulina premezclada más bolos basales aumentando potencial-mente la adherencia28,29,37.

Conclusión

La DT2 es una enfermedad pro-gresiva que generalmente necesita múltiples agentes orales para conse-guir y/o mantener los niveles de glu-cemia adecuados. Los antidiabéti-cos con mecanismo de acción complementario se utilizan en la DT2 y se debe iniciar en el momen-to adecuado, evitando la inercia te-rapéutica. La combinación fija de iGlar 100 y lixisenatida (iGlar-Lixi) provoca el efecto hipoglucemiante en ayunas de la iGlar con el efecto hipoglucemiante posprandial de la Lixi, permitiendo a los pacientes con DT2 mal controlada con ADO, insu-lina basal o arGLP-1 alcanzar los con-troles glucémicos de manera eficaz y segura.

21


Los estudios pivotales LixiLan-O28 y LixiLan-L38 mostraron claramente el efecto beneficioso de la combina-ción a dosis fijas de iGlar-Lixi en pa-cientes no controlados con ADO o incluso con insulina basal, demos-trando mayor reducción de la HbA1c en comparación con la monoterapia de cada uno de estos dos compo-nentes y mayor porcentaje de pa-cientes que alcanzan metas de HbA1c < 7 o 6.5%. Posteriormente se realizaron distintos subanálisis de estos estudios para abordar aspec-tos clínicos.

¿Influye el nivel basal de HbA1c en la repuesta a iGlar-Lixi?

El subanálisis del estudio LixiLan-O, con pacientes que alcanzan la meta de HbA1c < 7% estratificados en función de HbA1c < 8% o ≥ 8% al inicio del tratamiento, demostró

reducción de HbA1c en aproximada-mente el 70% de los pacientes con HbA1c ≥ 8% inicial y el 80% con HbA1c < 7%39 (Fig. 6). Al estratificar a los pacientes por niveles de HbA1c (≤ 8%, 8-9%, > 9%) se pueden ob-servar reducciones cercanas al 2.5% con iGlar-Lixi en los pacientes con HbA1c más elevadas40.

¿Influye la duración de la diabetes en el efecto de iGlar-Lixi?

En el subestudio de LixiLan-O, cuando se estratificaron los pacien-tes que alcanzaron la meta de HbA1c < 7% por la duración de la diabetes (< 7 y ≥ 7 años), el 70-75% de pacientes tratados con iGlar-Lixi alcanzaron las metas de control, con diferencias significativas comparado con los grupos tratados en monote-rapia, independientemente del tiem-po de evolución de la enfermedad39.

Guillermo González Gálvez

Nuevos datos del programa LixiLan

22

El subestudio realizado con los pa-cientes del estudio LixiLan-L estratifi-cados por duración de la diabetes (menos frente a más de 10 años de evolución) mostró que independiente-mente de la duración de la diabetes, casi el 55% de los pacientes tratados con iGlar-Lixi alcanzaron la meta de menos del 7% comparados con iGlar sola41.

¿Influye la edad de los pacientes en el efecto de iGlar-Lixi?

Un subanálisis de los estudios Li-xiLan-L y LixiLan-O evaluó el porcen-taje de pacientes mayores de 65 años que después de 30 semanas alcanza-ron la meta de HbA1c < 7.0% y los

desenlaces compuestos42. En ambos subanálisis se observó un porcentaje significativamente mayor de pacien-tes mayores de 65 años que alcanzan control de metas con la combinación comparado con las monoterapias. Es-pecíficamente en el subanálisis del estudio LixiLan-O se estratificó por edad al inicio del estudio (mayores y menores de 65 años) observando que el 75-78% de los pacientes alcanza-ron la meta de HbA1c < 7% indepen-dientemente de la edad43.

¿Debe usarse iGlar-Lixi solo en pacientes con obesidad?

Del LixiLan-O se estratificaron los pacientes que alcanzaron la meta de

79.7

66.4

49.5

0102030405060708090

100

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

0102030405060708090

100

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

n = 222 n = 109n = 223 n = 246 n = 124n = 243

iGlar-Lixi iGlar Lixi

30.2%± 5.3%; p < 0.0001

50.7%± 4.5; p < 0.0001

15.9%± 4.4; p = 0.0003

13.4%± 4.1%; p = 0.001

HbA1c < 8% HbA1c ≥ 8%

68.3

53.1

18.5

Figura 6. LixiLan-O: Pacientes que alcanzan la meta de HbA1c < 7% por HbA1c basal (adaptada de Davies, et al., 201639). iGlar: insulina glargina; Lixi: lixisenatida; iGlar-Lixi: insulina glargina 100 UI/ml + lixisenatida; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

23


HbA1c < 7% por el índice de masa corporal (IMC) que tenían al inicio del estudio (mayor y menor de 30 kg/m2). El porcentaje de pacientes que al-canzan la meta también fue indepen-diente del IMC, de forma que el 76.3% lo alcanzaron con IMC < 30 y el 72.2% con IMC ≥ 30 (Fig. 7)39. En el subanálisis del estudio LixiLan-L el 58.3% de los pacientes con IMC ini-cial < 30 y el 52.4% con IMC ≥ 30 alcanzaron la meta de HbA1c < 7%41.

¿Qué tan rápido se observa la mejoría en el control glucémico?

La motivación del paciente es im-portante en el momento de la inten-sificación. En el subanálisis del

estudio LixiLan-O, el 59.6% de los pacientes tratados con iGlar-Lixi al-canzaron la meta de HbA1c < 7% frente al 44.8% de los tratados con iGlar sola. En el subanálisis del Lixi-Lan-L los porcentajes fueron 45.9 frente a 23.8%, respectivamente44. El tiempo para alcanzar la meta < 7% fue de 85 días con iGlar-Lixi frente a 160 días con iGlar sola en el LixiLan-O y en 153 días frente a más de 200 días en el LixiLan-L (Fig. 8).

Es mejor el tratamiento inicial con iGlar-Lixi vs. tratamiento secuencial?

Se comparó los estudios LixiLan-O y LixiLan-L con los estudios GetGoal-1 y GetGoal-2 y se observó que la

76.3

56.2

28.4

0102030405060708090

100

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

0102030405060708090

100

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

n = 173 n = 74n = 178 n = 295 n = 159n = 288

iGlar-Lixi iGlar Lixi

48.3%±5.8%; p < 0.0001

36.7%±4.4; p < 0.0001

11.0%±3.8; p = 0.004

19.8%±4.9%; p < 0.0001

IMC < 30 kg/m2 IMC ≥ 30 kg/m2

72.2

61.5

35.2

Figura 7. LixiLan-O: pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c < 7% por el IMC que tenían al inicio del studio (adaptada de Davies, et al., 201639). iGlar: insulina glargina; Lixi: lixisenatida; iGlar-Lixi: insulina glargina 100 UI/ml + lixisenatida; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal.

24


administración inicial de iGlar-Lixi vs. inicio secuencial de iGlar y Lixi, obte-nía un mayor porcentaje de pacientes que lograban reducción de la HbA1c, así como mayor reducción del peso. Además, el requerimiento de insulina fue significativamente menor con iGlar-Lixi comparado con el inicio se-cuencial, no asociándose a mayores eventos de hipoglucemia45.

Conclusión

La combinación a dosis fija de iGlar-Lixi demostró tanto en los

estudios como en los subanálisis el efecto complementario de ambas moléculas y su efecto superior com-parado con iGlar. Tanto en el estudio Lixilan-O como en el Lixilan-L, la combinación iGlar-Lixi demostró su-perioridad frente a iGlar y Lixi como monoterapias, logrando porcentajes de pacientes con mejor control de HbA1c < 7% y < 6.5%, indepen-dientemente de la edad, de la evo-lución de la diabetes tipo 2, del nivel basal de A1c y del peso de los pa-cientes. En general, la combinación iGlar-Lixi fue bien tolerada, con un perfil de seguridad aceptable.

Paci

ente

s qu

e si

guen

sin

con

trol

des

pues

de

trat

amie

nto

segú

n ob

jetiv

o de

HbA

1c (%

)

Paci

ente

s qu

e si

guen

sin

con

trol

des

pues

de

trat

amie

nto

segú

n ob

jetiv

o de

HbA

1c (%

)

Tiempo hastaprimer HbA1c < 7 % (días)

Tiempo hastaprimer HbA1c < 7 % (días)

LixiLan-O LixiLan-L

100

100

80

60

20

0

40

0 200 300 100

100

80

60

20

0

40

0 200 300

166.0 días

85.0 días153.0 días

Figura 8. Rapidez en el control glucémico con iGlar-Lixi. Se alcanza control glucémico más rápido con iGlar-Lixi, en comparación con iGlar (adaptada de Frías, et al., 201744). +Indica datos censurados. iGlar: insulina glargina; Lixi: lixisenatida; iGlar-Lixi: insulina glargina 100 UI/ml + lixisenatida; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

25


El estudio UKPDS (UK Prospecti-ve Diabetes Study) fue un estudio realizado con pacientes recién diag-nosticados y comparó el control in-tensivo con el control convencional. El control intensivo se realizó con SU/insulina o metformina en pacien-tes con sobrepeso y al cabo de 10 años se observó reducción de cualquier complicación relaciona-da con diabetes en ambos grupos, significativa mayor reducción de complicaciones microvasculares en los pacientes tratados con SU/insu-lina, mientras que la metformina mostró reducción del infarto y la mortalidad8. Un seguimiento poste-rior observó que estos resultados se mantenían a los 20 años46.

Un nuevo análisis de los datos del estudio UKPDS constató que si una persona de 50 años recientemente diagnosticada mantiene niveles de HbA1c del 8% durante 20 años, ten-drá un riesgo de muerte del 30%.

Pero si después de 10 años se redu-ce la HbA1c al 7%, el riesgo puede reducirse en un 6.6%, y si la reduc-ción de la HbA1c se hubiera realiza-do desde el inicio de la enfermedad, el riesgo se hubiera reducido en un 18.6%. Esto puede indicar la exis-tencia de una memoria metabólica adversa, donde una serie de cam-bios producidos por la hiperglucemia se vuelven irreversibles, por lo que es importante iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

De hecho, ya se demostró que con HbA1c > 9% la probabilidad de desarrollar una microangiopatía a los siete años es seis veces superior comparado con mantener niveles Hb < 7% y también se multiplica por dos el riesgo de presentar ma-croangiopatía y de mortalidad47.

La gran mayoría de guías clínicas proponen unos pasos sencillos para el manejo de la DT2, que incluyen

Pablo Aschner

Inercia en el manejo de la diabetes mellitus

26

cambios en el estilo de vida y met-formina sola o con otro ADO si HbA1c > 8%. Si a los 3-6 meses no se alcanza la meta se debe reforzar el estilo de vida y agregar otro anti-diabético que no cause hipogluce-mia ni aumente el peso y si en 3-6 meses más no se alcanza la meta, se deberá comenzar con insulina ba-sal22. Sin embargo, lo que se obser-va en la vida real es una gran inercia a no iniciar insulina basal después de un año de mal control.

En la ola 8 del estudio IDMPS se observó que en los pacientes mal controlados con un ADO y con más de siete años de evolución de la en-fermedad, el 35% aún no se les ha-bía añadido un segundo ADO, y en los que estaban con insulina (con 14 años de duración de la DT2), la in-sulina se había iniciado entre dos y tres años antes2.

Así, la inercia se puede definir como el tiempo promedio entre al menos una HbA1c por encima de un límite y la intensificación para modi-ficarla. También como la proporción de pacientes con al menos una HbA1c por encima del límite que re-cibieron intensificación dentro de un determinado periodo de tiempo48.

Una revisión sistemática demostró que para agregar un ADO o un inyec-table en la intensificación pueden

pasar hasta tres años. En los pacien-tes ya tratados con un ADO, la inten-sificación se retrasó hasta casi cinco años, al igual que el tiempo para in-tensificar insulina si HbA1c ≥ 8% y 4 años si HbA1c ≥ 9%49. Es decir, a mayor HbA1c menor tiempo para la intensificación. En esta misma revi-sión se observó que menos del 50% de los pacientes intensifica en un pe-riodo menor a un año excepto si HbA1c ≥ 9%49.

Un estudio realizado en Colombia observó que esta inercia alcanza casi el 57% de los pacientes50.

Además de esto, los pacientes con DT2 y obesidad presentan un retraso en la intensificación del tratamiento de más de un año si HbA1c ≥ 8% y el 24% de los pacientes mayores de 65 años no han tenido intensificación del tratamiento después de cuatro años de evolución48. Retrasar la inten-sificación del tratamiento durante un año representa una importante pérdi-da económica51.

Son múltiples las barreras para el tratamiento oportuno, destacando el exceso de trabajo de los médicos y la pobre capacidad de recursos hu-manos disponibles52. También se ha comprobado que la inercia viene de-terminada por la mala relación mé-dico-paciente, guías clínicas que no ayudan a cumplir expectativas, falta

27


de apoyo y de enfoque integral de la enfermedad.

Las guías clínicas representan una barrera al tratamiento oportuno debi-do a su complejidad12. Para la toma de decisiones rápida las guías debe-rían simplificarse indicando que los pacientes con DT2 con enfermedad CV o ERC estadio 3, que representan el 20% de los pacientes atendidos en atención primaria, se deberían tra-tar con iSGLT2. El resto necesita al-canzar la meta de control glucémico sin hipoglucemia, sin aumento de

peso y con el menor costo posible, por lo que son candidatos a trata-miento con iDPP4, iSGLT y arGLP-1.

Es recomendable la combinación de fármacos lo antes posible, agre-gar insulina cuando haya señales de insulinopenia y alcanzar y mantener la meta de HbA1c < 7% excepto en el adulto frágil o con demencia. Todo ello acompañado de educación so-bre la diabetes. Por último, se debe recordar la inercia del peso. El pa-ciente obeso debe perder ≥ 10 kg en 6-12 meses (Fig. 9).

Reforzar CEV y agregar otro ADO que no cause hipoglucemia ni aumento peso (terapia doble o triple)

Iniciar insulina basal

Obeso

:

Inicio manejo DT2 Recomendar CEV

Prescribir metformina sola o con otro ADO si HbA1c > 8%

Si al cabo de 3-6 meses no se alcanza la meta de HbA1c o se pierde

Si al cabo de 3-6 meses no se alcanza la meta de HbA1c o se pierde

Perder al menos 10 kgIMC ≈ 25 kg/m²

Inercia:6-12 meses

Figura 9. Guía de práctica clínica basada en evidencia para manejo de la DT2 en atención primaria (adaptada de Aschner, et al., 20202). DT2: diabetes tipo 2; CEV: cambios del estilo de vida; ADO: antidiabético oral; IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

28


En la actualidad existen dos com-binaciones fijas de fármacos para la DT2 que son iGlar-Lixi e iDeg-Lira (insulina degludec + liraglutida)

El principal efecto de la insulina basal es reducir la glucemia en ayu-nas y el de la Lixi es reducir la glucemia posprandial. La combina-ción de ambos fármacos reduce la glucemia tanto en ayunas como la posprandial, reduce de forma efec-tiva la HbA1c, consigue que más pacientes alcancen los objetivos terapéuticos mitigando el aumento de peso que produce la insulina basal, sin riesgo de hipoglucemias y con mejor tolerabilidad gastroin-testinal.

La combinación iGlar-Lixi se ad-ministra una vez al día con pluma, existiendo dos dosificaciones distin-tas, de 10-40 y 30-60 U53.

¿Cuándo utilizarlas?

Las guías de la ADA indican que se debe iniciar el tratamiento con monoterapia cuando HbA1c ≤ 9%. Si la HbA1c ≥ 9 se debe considerar la doble terapia, pudiéndose consi-derar también la terapia inyectable22.

Parte de la inercia clínica viene de las guías actuales, porque indi-can que solo se deben considerar las terapias inyectables cuando el paciente ya está catabólico y total-mente descompensado22. Por ello es necesario cambiar las guías.

Las guías brasileñas para el ma-nejo de la hiperglucemia ya reco-miendan la terapia doble en pacien-tes con HbA1c entre el 7.5 y 9% y si los pacientes tienen síntomas y HbA1c > 9% ya se recomienda el uso de insulina basal. Se trata de

Rodrigo Moreira

Características y uso de las combinaciones fijas

29

terapia basada en insulina y esta puede ser basal, en basal-bolo o en combinación de dosis fijas54.

¿Cuándo usarla?

Se debe utilizar lo antes posible. Un estudio que comparó iGlar-Lixi con iDeg-Lira demostró que los pacientes con HbA1c del 8.2% tratados con iGlar-Lixi durante 24 semanas alcanza-ban niveles del 6.5%28. También se observó que casi el 75% de los pa-cientes alcanzaban niveles de HbA1c por debajo del 7% con iGlar-Lixi.

Por otra parte, en los pacientes con HbA1c > 9% que no han recibido insulina previamente y en los que fa-lla el tratamiento oral el uso de iGlar-Lixi consigue reducciones de HbA1c cercanas al 3%27. En los pacientes que ya utilizan insulina y están mal controlados, el cambio a la iGlar-Lixi produce una reducción de la HbA1c del 2.4%55. Resultados parecidos se observan con iDeg-Lira, de forma que los pacientes con HbA1c > 9% con-siguen reducciones del 2.5%56. Tam-bién se ha comprobado una reduc-ción considerable del peso corporal con ambas combinaciones fijas28.

Si se compara de forma indirecta el estudio LixiLan-O28 con otro estu-dio en el que se utilizaron los mis-mos fármacos, pero administrados

de forma secuencial57, se observa que la administración desde el inicio de iGlar-Lixi consigue reducciones significativas del 1.3%, comparado con la terapia secuencial, que solo consigue reducir un 0.8% (Fig. 10).

¿Existen diferencias significativas entre iGlar-Lixi y iDeg-Lira?

Una revisión que se incluyó el es-tudio DUAL, que inició tratamiento con iDeg-Lira, y el estudio LixiLan-O, que inició con iGlar-Lixi, demostró que las dosis medias al final de los estudios eran muy similares, así como la HbA1c, permitiendo ambas una pérdida considerable de peso. También fue similar el porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c < 7% sin aumento de las hipoglucemias58.

¿Cómo utilizarlo?

En un paciente sin tratamiento pre-vio con insulina se debe comenzar con la pluma precargada de color ama-rillo de iGlar-Lixi con 10-40 unidades. Se inicia con 10 unidades (10 UI iGlar + 5 UI de Lixi) y se titula cada 3-5 días. Esta dosis no tiene efectos gastroin-testinales. La dosis media habitual es de 40 UI. Si el paciente necesita dosis superior se pasa a la pluma de color

30


verde, que titula hasta 60 unidades. Con iDeg-Lira también se inicia con 10 UI y se titula cada 3-5 días.

En los pacientes que ya utilizan in-sulina > 30 UI/día y están mal contro-lados se puede utilizar la pluma verde iniciando con 30 UI y titulando cada 3-5 días hasta una dosis máxima de 60 UI. Con iDeg-Lira se debe iniciar con 16 UI, ya que las dosis iniciales más altas provocarán exceso de efec-tos gastrointestinales por el arGLP-1. La dosis máxima será de 50 UI.

La dosis iGlar-Lixi debe titularse según la glucemia en ayunas. La

mayoría de los pacientes se contro-lará con 40 UI y si no se controla se pasa a la otra pluma que puede al-canzar dosis de 60 UI.

Conclusión

El uso de estas combinaciones fijas se debe considerar en los pacientes con muchos ADO y con HbA1c ≥ 9%. Las combinaciones iGlar-Lixi e iDeg-Lira tienen efectos similares en la HbA1c, reducción de peso, hipogluce-mia y seguridad CV. Deben titularse cada 3-5 días para alcanzar el máximo efecto glucémico.

Pacientes que alcanzan HbA1c < 7% en la semana 24

Reducción media de HbA1c desde basal a la semana 24

Paci

ente

s (%

)

Red

ucci

ón m

edia

de

HbA

1c (%

)1009080706050403020100

0.0–0.2–0.4–0.6–0.8–1.0–1.2–1.4–1.6–1.8–2.0n = 87 n = 87

29%IC 95%: 15-42

p < 0.0001

–0.60IC 95%: –0.8 a –0.4

p < 0.0001

iGlar100 + lixisenatidaSoliqua Soliqua

51

79

–1.3

–0.8

7.7%7.7%BL:

Figura 10. Diferencias entre uso secuencial o combinado de iGlar-100 y lixisenatida (adaptada de Riddle, et al., 201357). iGlar100: insulina glargina 100 UI/ml; HbA1c: hemoglobina glucosilada IC: intervalo de confianza.

31


Se sabe que en el momento del diagnóstico de la DT2 el 50% de los pacientes ya tienen una complica-ción, más del 80% presenta resisten-cia a la insulina8 y en la mitad de los pacientes se ha perdido la función de la célula beta59. Los principales pro-blemas fisiopatológicos de la diabe-tes son la disminución en la secreción de insulina y la resistencia a esta32.

Siguen existiendo barreras para intensificar el tratamiento, sobre todo en los pacientes que ya están en tratamiento con insulina. Por ello es importante abordar las excursio-nes posprandiales y realizar la titula-ción prandial diaria60.

La combinación de relación fija de insulina basal y arGLP-1 presenta si-nergias. La insulina basal incremen-ta la sensación de apetito (por lo que aumenta el peso) y aumenta la cap-tación de glucosa por el tejido adipo-so. La glucosa plasmática en ayuno y la glucosa posprandial disminuirán.

En hígado se reducirá la producción hepática de glucosa que influirá en menores excursiones.

El arGLP-1 aumenta la saciedad y disminuye el apetito, lo que produ-cirá descenso del peso corporal. En el páncreas se aumentará la insulina mediada por glucosa y se reducirá la secreción de glucagón y en tracto gastrointestinal se enlentece el va-ciado gástrico61. Estas sinergias pueden hacer que los pacientes ten-gan mejores resultados.

Los estudios del programa Lixi-Lan mostraron una reducción de HbA1c del 1.6% (Lixilan-O)27 y del 1.1% (LixiLan-L)37 con pacientes mal controlados con insulina basal. En los pacientes que ya estaban con arGLP-1, pero mal controlados, la reducción fue del 1% (LixiLan-G)29. La proporción de pacientes que lograron la meta de HbA1c fue respectivamente del 73.3, 54.8 y 62%. Los estudios con iDeg-Lira

Fernando J. Lavalle González

Perfil del paciente para el uso de la combinación de proporción fija: insulina/arGLP-1

32

mostraron reducciones similares en el programa DUAL.

Para conocer cuál sería el pacien-te ideal para ser tratado con la com-binación fija, se presentan breve-mente distintos casos clínicos:

– Caso 1. Varón de 51 años diagnos-ticado de diabetes desde hace 12 años y tratado con metformina y glibenclamida. Hipertensión diag-nosticada a los 45 años. Sus niveles de HbA1c eran del 8.5% (mal con-trol). La función renal era normal. Perfil lipídico compatible con incre-mento de riesgo CV a 10 años. La meta debería ser de HbA1c del 6.5%.

– Caso 2. Varón de 64 años con nueve años de evolución, en tratamiento con metformina + iDPP4. Hiperten-sión desde hace seis años. Activi-dad física limitada. IMC: 33 kg/m2. Presenta indicios de daño renal con TFG de 66 ml/min/1.73 m2 y mi-croalbuminuria de 280 µg/mg crea-tinina. Este paciente puede ser tra-tado con iGlar-Lixi y eliminar el iDPP4 de la pauta terapéutica.

El 73% de los pacientes incluidos en el estudio LixiLan-O alcanzaron metas de HbA1c sin incremento de peso ni de hipoglucemia. Los even-tos adversos habituales son gas-trointestinales, relacionados con los

arGLP-1, aunque con la combinación la incidencia es menor porque las dosis administradas de arGLP-1 tam-bién son menores27.

El estudio LixiLan-L demostró que en los pacientes obesos con diabetes de 12 años de evolución y tratados con insulina los últimos tres años, el uso de iGlar-Lixi consiguió que el 55% de los pacientes alcanzaran ni-veles de HbA1c del 6.9%37. La reduc-ción fue muy importante en cualquier escenario de HbA1c. Con el trata-miento combinado se observó un 10% de eventos gastrointestinales.

En el estudio LixiLan-G29 los pa-cientes estaban en tratamiento con un arGLP-1. Los que fueron tratados con iGlar-Lixi redujeron la HbA1c has-ta el 6.7% (frente al 7.4% con ar-GLP-1 sola) y el 60% de los pacientes alcanzaron la meta (frente al 26%)

Por tanto, en pacientes que no alcanzan la meta de HbA1c < 7% con la máxima dosis tolerada de ar-GLP-1 diario o semanal + ADO, el cambio a iGlar-Lixi consiguió mayo-res reducciones en la HbA1c, mayor proporción de pacientes que alcanza-ron HbA1c < 7% sin hipoglucemias documentadas y mayores reduccio-nes de glucemia en ayunas, pospran-diales y excursiones y con un perfil de seguridad que refleja el de sus componentes.

33


La diabetes es un problema mal-vado. Existen evidencias que indican que pese a los avances farmacológi-cos y tecnológicos no se han podido lograr beneficios importantes para las personas con diabetes. Un eco-sistema digital de diabetes debería reducir las desigualdades existentes, que a su vez son resultado del eco-sistema social en el que vivimos62.

Una de las causas del fracaso en el manejo de los pacientes es su fal-ta de educación en el autocontrol de la enfermedad. En muchas ocasiones el paciente no recibe la educación adecuada o no acude a las sesiones planificadas porque lo perciben como poco atractivo y no personalizado. En el ecosistema de la diabetes, la per-sonalización es fundamental.

La diabetes es una enfermedad crónica sin cura, por lo que el moni-toreo continuo es un concepto erró-neo. En este sentido, las tecnologías

aplicadas al monitoreo de la diabe-tes son costosas, por lo que es fun-damental valorar las habilidades digi-tales de las personas con diabetes para poder aplicarlas.

La población mexicana tiene una tasa de diabetes superior a otras poblaciones y la desarrollan a una edad más temprana. Se ha compro-bado que aproximadamente el 30% de la población latina mexicana tie-ne HbA1c ≥ 9% y con mayor índice de complicaciones63. Probablemen-te esto se debe a que se asumen conceptos erróneos porque no se hacen las preguntas adecuadas. Por ejemplo, se asume que la población latina realiza poca actividad física, aunque un reciente estudio, en el que se midieron los pasos diarios de las personas con DT2 de esta pobla-ción, ha indicado lo contrario63.

Otro problema relacionado con la posible aplicación de las tecnologías

David Kerr

Construyendo un ecosistema digital en diabetes

34

en diabetes es la exclusión de cier-tos tipos de población de los ensa-yos clínicos. Por ejemplo, se sabe que la comunidad hispana latina tie-ne un índice de DT1 superior a otras comunidades, y sin embargo no se ha incluido en los estudios clínicos64. Lo mismo ocurre con la comunidad negra, que presenta elevadas tasas de DT2 y tampoco se ha incluido suficientemente en los estudios de problemas CV en diabetes65. Por tan-to, es importante no incrementar el problema digital de un gran porcen-taje de pacientes que por otra parte pueden ser los más beneficiados de las nuevas tecnologías.

Para poder crear un ecosistema digital en diabetes es necesario que las personas con diabetes y las em-presas tecnológicas tengan más cu-riosidad tanto en el conocimiento de la enfermedad como en el perfil de los usuarios, incluyendo característi-cas genéticas, conductuales, psicoló-gicas y otras66. La falta de participa-ción de estos grupos en la innovación es un problema importante.

También es importante el medioambiente y su impacto en la diabetes. Se ha constatado que el cambio climático es un factor de ries-go de la progresión de la diabetes67.

Es necesario fomentar la curiosi-dad de las personas con diabetes, invirtiendo tiempo en informar de las novedades existentes para este colectivo. En este sentido se ha creado una página web específica para latinos (Diabetes en Latinos) en la que se proporciona información científica adaptada a los pacientes.

En la salud digital es importante el tiempo (que se puede considerar como la moneda de cambio). Se ha comprobado que la persona con dia-betes pasa muy poco tiempo en contacto directo con su médico, lo cual, añadido a la actual pandemia de COVID-19, obliga a repensar el tipo de cuidado y de relación médi-co-paciente68.

Para la construcción del ecosiste-ma, es necesario acordar cual será la medición del éxito. Una de las medidas de éxito propuestas es la adherencia a los fármacos.

Sanofi está trabajando en la tec-nología digital aplicada a la diabetes y estudiando diferentes ecosiste-mas, con la idea de apoyar a las personas que empiezan a usar in-yectables y optimizar el uso de la tecnología basada en los teléfonos inteligentes (smartphones).

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La diabetes es una enfermedad cuyo manejo está sometido a un es-cenario cambiante, en el que ha ha-bido mejorías en los tratamientos, en la calidad de vida, en los desen-laces y en la evidencia.

Evolución de las recomendaciones

En el año 2006, las recomenda-ciones de la American Diabetes As-sociation (ADA) para el manejo de la diabetes ya indicaban que tras el diagnóstico se debía realizar una in-tervención en el estilo de vida y ad-ministrar metformina y posterior-mente se indicaba el uso de insulina basal, sulfonilureas (SU) y tiazolidi-nas1. En 2008 se incluyó el concep-to de dos escalones de tratamiento, insulina basal y SU, que eran los que presentaban mayor evidencia cientí-fica2. Ya en 2012 las recomendacio-nes se hicieron más complejas, al

añadir las combinaciones farmacoló-gicas3. Esa edición reconocía la efi-cacia de la insulina, así como el ma-yor riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso como limitantes de su uso. Posteriormente, en el 2015, incorporó la terapia dual y te-rapia triple, además del uso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), au-mentando de esta forma las opcio-nes que comentar con los pacien-tes4. En la actualidad, las guías 2020 ya se contempla el uso temprano de combinaciones en algunos pacien-tes y la fenotipificación5. También se plantea las distintas posibilidades de discusión con el paciente, incluyen-do costo, reducción del riesgo de hipoglucemia, riesgo cardiovascular (CV), etc.

Uno de los problemas a los que se enfrentan los clínicos es el del inicio temprano de la insulinización, ya que, en muchas ocasiones, debido

Leonardo G. Mancillas Adame

24 de octubre

El manejo de la diabetes en el mundo real: de la población al paciente individual

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a la inercia terapéutica la insulina se inicia cuando los valores de hemog-lobina glucosilada (HbA1c) están en-tre el 8.5 y el 9%, incluso el 10%6.

Las barreras al tratamiento con insulina también están relacionadas con el paciente, siendo las más fre-cuentes los problemas de adheren-cia, la aparición de hipoglucemia y el aumento del automonitoreo7,8. Estos problemas se han intentado solucionar con las insulinas de una aplicación diaria, insulinas que redu-cen el riesgo de hipoglucemias en poblaciones de alto riesgo, el moni-toreo continuo para mejorar la mo-nitorización de los pacientes y los nuevos dispositivos de aplicación de insulina. Todas estas mejorías y las

nuevas tecnologías proporcionan flexibilidad al paciente e influyen po-sitivamente en su calidad de vida.

Los análogos de la insulina, como la insulina glargina (iGlar) 100 y la insulina detemir, presentan una ac-ción extendida comparada con la insulina NPH (Neutral Protamine Ha-gedorn). En la actualidad ya se dis-pone de las insulinas análogas de segunda generación como la insuli-na degludec (iDeg) y la iGlar-300, ambas con mecanismo de acción extendida distintos, pero con perfi-les muy planos de acción (Fig. 1), reduciendo de esta forma la variabi-lidad de acción y proporcionando flexibilidad al paciente y menor ries-go de hipoglucemia9,10.

41


A pesar de que algunas de las complicaciones de la diabetes se han reducido en los últimos años, esto no ha ocurrido en la enferme-dad renal por diabetes, que incluso se ha incrementado en las últimas décadas11. De hecho, en los EE.UU. el 25% de los pacientes con enfer-medad renal esta está producida por la diabetes12.

Enfermedad renal

La enfermedad renal se define por presentar tasas de filtración glomeru-lar (TFG) inferiores a 60 ml/min/1.73 m2 en tres determinaciones seguidas13, pudiendo estar asociada o no a albu-minuria. Pero lo importante es que el daño vascular aumenta a medida que aumenta el daño renal.

El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y dia-betes tipo 2 (DT2) es múltiple y debe

centrarse en las recomendaciones dietéticas, vigilancia de la tensión ar-terial (TA), tratamiento de los trastor-nos lipídicos, protección CV, control glucémico y bloqueo del sistema reni-na-angiotensina con iSGLT25,14. La ac-tualización de las guías KDIGO (Kidney disease: Improving Global Outcomes) del 2020 remarcan la importancia de la actividad física, la nutrición y la pér-dida de peso, el ajuste de la metfor-mina y el tratamiento con iSGLT2 cuando la TFG ≥ 30 ml/min/1.73 m2 15. Si estos tratamientos no mantienen los niveles adecuados de HbA1c se debe controlar con otros fármacos, entre los que está la insulina y los agonistas del receptor del péptido si-milar al glucagón tipo 1 (arGLP-1)15.

La meta de HbA1c según las guías KDIGO en ERC deben ser entre el 6.5y el 8% y este rango dependerá de las características del paciente, como el estadio de la ERC, la edad del pa-ciente y otras15. Sin duda uno de los

Ma. del Rosario Arechavaleta Granell

Explorando las poblaciones olvidadas: enfermedad renal crónica e insulinas basales

42

parámetros que marcará el tratamien-to es la presencia de hipoglucemia y sus complicaciones. Un metaanálisis reciente ha demostrado que la curva de riesgo de mortalidad por cualquier causa se incrementa de forma signifi-cativa cuando el paciente tiene HbA1c ≥ 8.5% incluso en hemodiáli-sis16. Por eso las guías KDIGO indican que aun en sujetos con ERC muy avanzada se debe intentar mantener-los con HbA1c por debajo del 8%.

Metabolismo de la insulina

Cuando la insulina se secreta, el riñón depura en un primer paso el 40-50% y el resto es filtrada a nivel glomerular. Después es recaptada por el túbulo contorneado proximal y por las células endoteliales de los vasos que rodean a los túbulos, don-de es filtrada de nuevo y una peque-ña cantidad es excretada por la ori-na16. En los pacientes a los que se administra insulina exógena, hasta el 80% de esta es aclarada en el riñón, por tanto, en un paciente con ERC la cantidad de insulina depura-da será menor, con la consiguiente hipoglucemia, por lo que será nece-sario modificar las dosis.

En la ERC temprana, la insulina se aclara menos, hay mayor resistencia en el tejido adiposo y a nivel muscular

y hay una menor secreción de insuli-na. Por otra parte, hay menor diuresis osmótica y menor gluconeogénesis, menor captación de la glucosa en te-jido adiposo y muscular y, por tanto, mayor frecuencia de hiperglucemia16. Por otro lado, cuando avanza la ERC aún hay menor aclaramiento de insu-lina, se aumenta la sensibilidad tisular y hay menor secreción pancreática. También hay mayor descenso de la glucosa por menor gluconeogénesis y disminución de la nutrición (Fig. 2)16.

La presencia de ERC en perso-nas con diabetes duplica el riesgo de hipoglucemia grave en compara-ción con aquellos sin ERC17, por lo que siempre se debe tener en cuen-ta los episodios de hipoglucemia en los pacientes con ERC.

Insulinas basales en enfermedad renal crónica

En términos generales, la única guía que trata sobre la insulina en pa-cientes con ERC indica que cuando la TFG esta entre 60-15 ml/min/1.73 m2 se debe reducir la dosis total diaria de insulina en un 25% (aunque es varia-ble) y cuando el paciente está con TFG < 15, la insulina debe reducirse a la mitad18. Por otra parte, cuando el paciente está hospitalizado, se debe modificar la dosis diaria de insulina en un 30, 50 o 60% si el paciente está

43


en ERC estadio 3b, estadio 4 o esta-dio 5 respectivamente18,19.

En pacientes con ERC en etapas 3-4, el uso de iGlar-100 presenta menos hipoglucemia por paciente y menos hipoglucemia nocturna20.

Según el estudio EDITION, en pa-cientes con ERC, incluso en etapas avanzadas, no existen diferencias de eficacia entre iGlar-300 e iGlar-10021.

Un subanálisis del estudio BRIGTH que comparaba iDeg frente

a iGlar-300 estratificó a los pacien-tes en función de la TFG (≥ 90, 60-90, < 60). En los dos primeros sub-grupos se observó igualdad de control metabólico, pero en los pa-cientes con ERC más avanzada (TFG < 60) la iGlar-300 mostró ma-yor eficacia que la iDeg22 (Fig. 3). La incidencia de hipoglucemias confirmadas y clínicamente signifi-cativas fue igual entre ambas insu-linas, aunque sí se observó diferen-cia a favor de la iGlar-300 en las tasas de hipoglucemia de menos de 70 mg/dl22.

ERC temprana ERC avanzada

Insulina Glucosa Insulina Glucosa

Aclaramiento

Resistencia

Resistencia

Secreción

Gluconeogénesis Diuresis osmótica

Gluconeogénesis Nutrición Captación de eritrocitos en HD

Captación

Aclaramiento

Sensibilidadpost-HD

Secreción Requerimientos de insulina exógena

Degradación

Captación

Hipoglucemia

Hiperglucemia

Hiperglucemia

Hipoglucemia

Figura 2. Metabolismo de la insulina y glucosa por hígado, grasa, músculo y riñón (adaptada de Galindo, et al., 202016). ERC: enfermedad renal crónica: HD: hemodiálisis.

44


-3.0

-2.0

-1.0

0.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

IDeg (n = 220)iGlar-300 (n = 242)

IDeg (n = 193)iGlar-300 (n = 172)

IDeg (n = 49)iGlar-300 (n = 47)

Basal Sem12

Cam

bio

en H

bA1c

(%),

prom

edio

± D

EC

ambi

o en

HbA

1c (%

),pr

omed

io ±

DE

Cam

bio

en H

bA1c

(%),

prom

edio

± D

ESem24

TFGe ≥ 90

Basal Sem12 Sem24

TFGe 60 a < 90

Basal Sem12 Sem24

TFGe < 60

Valor basal

8.7%

8.8%

Valor basal

8.5%

8.6%

Valor basal8.3%

8.6%

Valor Sem24

7.0%

7.1%

Valor Sem24

7.0%

6.9%

Valor Sem247.3%

6.9%

LS Diferencia promedio [IC 95%] en el cambio de la basal a 24 sem, iGlar-300 vs. iDeg 0.09

[−0.05 a 0.24]

LS Diferencia promedio [IC 95%] en el cambio de la basal a 24 sem,

iGlar-300 vs. iDeg −0.14 [−0.30 a 0.02]

LS Diferencia promedio [IC 95%] en el cambio de la basal a 24 sem,

iGlar-300 vs. iDeg −0.43 [−0.74 a −0.12]

Figura 3. Cambio en HbA1c por subgrupo de función renal. HbA1c: hemoglobina glucosilada; TFGe: tasa estimada de flitrado glomerular; iGlar-300: insulina glargina 300 U/ml; iDeg: insulina degludec 100 U/ml; LS: mínimos cuadrados; DE: desviación estándar.

45


Conclusión

El metabolismo de la glucosa y la insulina cambia en los pacientes con ERC, con predominio de las altera-ciones de la gluconeogénesis, del aclaramiento y degradación de la insulina, y el paciente puede estar expuesto con mayor frecuencia a

cambios en la glucosa. Se debe te-ner en cuenta la deprivación nutri-cional de estos pacientes que pre-sentan variabilidad glucémica. Se debe reducir la insulina basal en un 25-30% en la ERC etapa 3, en un 40-50% en etapa 4 y no olvidar dis-minuir la insulina basal en un 25% los días previos a la diálisis.

46

La titulación supone ajustar la do-sis a las necesidades del paciente. Es una forma de empoderar al pa-ciente para que sea capaz de auto-tratarse.

Se realizó en España un estudio de vida con casi 10,000 pacientes tratados con insulina basal. Los pa-cientes fueron categorizados se-gún la HbA1c y la glucosa en ayuno en cuatro grupos: los optimizados en su dosis de insulina basal (17.8%) (con HbA1c < 7% y gluco-sa en ayuno < 130 mg/dl); pacien-tes que necesitan tratamiento adi-cional (23.5%) (HbA1c ≥ 7%, pero glucosa en ayuno < 130 mg/dl), que se puede realizar con un arGLP-1, insulina prandial, etc.; y otro grupo que representa más de la mitad de la población del estudio (51.3%) y corresponde a pacientes que no han optimizado su glucosa de ayuno (≥ 130 mg/dl) y tienen HbA1c ≥ 7%. Para este grupo es para el que se

debe optimizar el tratamiento con insulina basal23.

Barreras a la insulinización

Las barreras para la optimización de la insulina son múltiples. Una de ellas es la inercia terapéutica que se debe combatir, ya que la diabetes es una enfermedad progresiva y cam-biante, por lo que también debemos adaptar el tratamiento24. Para supe-rar el miedo a las inyecciones ya se han diseñado nuevos dispositivos. También existen barreras culturales y percepciones negativas de los tra-tamientos. Por todo ello es necesa-ria una buena comunicación con el paciente y aprovechar las herra-mientas disponibles como los edu-cadores en diabetes, programas de apoyo al paciente, materiales impre-sos, etc.

Leonardo G. Mancillas Adame

La importancia de la titulación de la insulina basal: nuevos modelos para empoderar a los pacientes

47

Es importante recordar que la mayor parte de la titulación de la insulina ocurre durante los primeros tres meses y es cuando se obtiene el máximo beneficio lo que redunda-rá en una mayor adherencia a largo plazo.

Programas de apoyo a pacientes

Los programas de apoyo estruc-turados, en los que se proporciona educación al paciente, obtienen ma-yores índices de adherencia que los pacientes sin este tipo de progra-mas y mayor probabilidad de que el paciente siga utilizando el tratamien-to a largo plazo25.

¿Cuál es el estándar de oro para titular insulina basal?

Dependerá del escenario. En los estudios clínicos habitualmente existe un responsable que está en contacto con el paciente y revisa todos sus datos con una frecuencia que no es la habitual en la práctica real.

En la vida real también depende-rá de si se trata de práctica indivi-dual (con pocos recursos) o de un

grupo multidisciplinario en el que puede haber un programa de educa-ción en diabetes que puede mejorar el monitoreo. No hay que olvidar las preferencias del paciente.

El registro de la glucemia es un factor importante para la adheren-cia, aunque se deberá adaptar a la idiosincrasia de cada paciente. En la actualidad existen múltiples aplica-ciones para los teléfonos inteligen-tes. Unas son de tipo informativo relacionado con la forma de admi-nistrarse la insulina, mientras que en otras se facilita la comunicación con el médico para que el paciente pueda titularse la insulina basal. Existen aplicaciones que integran el monitoreo de glucosa con la activi-dad cotidiana del paciente y otras que monitorizan el registro de la plu-ma, que pueden ayudar a mejorar la adherencia.

¿Se puede empoderar al paciente para titular?

El estudio Take Control comparó la titulación desde la perspectiva de manejo del médico con la titulación empoderada por el paciente, con el objetivo de comparar la eficacia y seguridad en la autotitulación de iGlar-300 comparado con titulación dirigida por el médico. La reducción de la HbA1c fue superior en el

48


grupo de autotitulación, con una ten-dencia a menor índice de hipogluce-mias y con sensación de empodera-miento por parte del paciente26. El estudio demostró que se puede transmitir la responsabilidad en el paciente con DT2 (Fig. 4)

La aplicación My Dose Coach® ha sido aprobada por la Food and Drug Administration y también está

disponible en México. Esta herra-mienta permite implementar un plan para titular al paciente (insulina basal) por medio del portal de un sitio web. Los pacientes que se ad-ministren insulina basal de acción prolongada de una vez al día recibi-rán, mediante la aplicación móvil de su smartphone, las dosis recomen-dadas basadas en sus lecturas dia-rias de glucosa en ayuno.

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

Basal Semana 12 Semana 24

*

AutotitulaciónTitulación por el médico

Basal 8.4%

La reducción de HbA1c fue superior con la autotitulaciónque con la titulación por el médico

No inferioridad: p < 0.0001Superioridad: p = 0.0247

Cam

bio

en H

bA1c

(%) m

edia

± D

E

Diferencia media (DE) de mínimos cuadrados en el cambio de HbA1c entre brazos de titulación, % (IC 95%):

Pacientes con valores de HbA1c basal y al menos uno posterior.

El objetivo primario se analizó empleando un modelo de efecto mixto para medidas repetidas.

% mmol/l

−0.13(−0.2619 a −0.0004)

−1.4(−2.863 a −0.004)

Figura 4. Diferencias entre autotitulación y titulación por el médico con iGlar-300. Mayor reducción de HbA1c con la titulación por el paciente desde la basal a la semana 24 (adaptada de Russell-Jones, et al., 201926). *p < 0,05. HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza; DE: desviación estándar; iGlar-300: insulina glargina 300 U/ml.

49


En los países de mercados emer-gentes, solo el 14-21% de las per-sonas con DT2 en tratamiento con insulina alcanzan el objetivo de HbA1c < 7%27. La falta de titulación de la dosis de insulina es una de las razo-nes clave de la falta de control glucé-mico. Se sabe que la hiperglucemia a largo plazo conduce a complicaciones microvasculares y macrovasculares28.

Se ha podido demostrar que la reducción del 1% de la HbA1c reper-cute en un descenso de las muertes relacionadas con la diabetes del 21%, del 37% de las complicaciones microvasculares, del 43% de reduc-ción de la amputación o enfermedad periférica mortal y del 14% de reduc-ción de infarto de miocardio29.

¿Cuándo iniciar insulina?

Las guías actuales indican que se debe iniciar la insulina cuando el

paciente no está en meta o está en estado catabólico, y cuando se cum-plan tres meses de dosis máxima tolerada de monoterapia, terapia dual, triple terapia o terapia cuádru-ple. Parece que los algoritmos de tratamiento estén diseñados para el retraso del inicio de la insulina y la realidad es que la inercia terapéutica puede llevar a tardar años en iniciar una insulina basal.

La nueva estructura propuesta por la ADA y la European Associa-tion for the Study of Diabetes (EASD) indica que el primer inyecta-ble puede ser un arGLP-1, retrasan-do aún más el inicio de insulina. Se debe considerar la insulina como primer inyectable si hay datos de catabolismo continuo, síntomas de hipoglucemia severa o niveles de HbA1c > 10%5.

Existen distintos tipos de insulina disponibles, como insulinas basales,

Fernando J. Lavalle González

Beneficios de la insulinización a tiempo: las ventajas de un buen inicio

50

prandiales, premezclas y más re-cientemente las combinaciones a dosis fija con un arGLP-1. La mayoría de los pacientes iniciarán el trata-miento inyectable con una insulina basal.

Barreras para iniciar a los pacientes en insulina

Los médicos de primer contacto a menudo son reacios al uso de insulina por falta de confianza en las capacidades del paciente, miedo a la hipoglucemia, complejidad de la terapia, incertidumbre respecto a la dosificación inicial y otras razo-nes30. También existen barreras por parte de los pacientes que incluyen entre otras la falta de autoconfianza, resistencia psicológica a la terapia con insulina, miedo a hipoglucemia o al aumento de peso, así como la necesidad de automonitoreo30.

Otros aspectos relacionados con la titulación de la insulina incluyen la mala comunicación con el paciente o la falta de compromiso de este. También la depresión y/o ansiedad al inicio de la terapia pueden provo-car una falta de motivación del pa-ciente y la percepción de falta de eficacia31.

Una parte del problema también es la falta de tiempo o el esfuerzo necesarios para educar a los pacien-tes, y para ello las nuevas aplicacio-nes ayudarán a titular a los pacientes.

Las soluciones a las barreras exis-tentes pasan por las plumas de insu-lina para solucionar la complejidad de los regímenes y el miedo a las inyec-ciones. La educación del paciente será útil para solucionar la barrera de la autoculpa, el sentimiento de fraca-so y el miedo a la hipoglucemia. Este último se supera con el uso de las insulinas de segunda generación31.

Las dos barreras clave para el control glucémico son la inercia te-rapéutica y la inercia de titulación, que conduce a dosis subóptima de insulina. El 33% de las personas cuando inician la insulina ya tienen una complicación microvascular y el 27% una macrovascular32.

Conclusión

La terapia con insulina eficaz re-quiere equilibrio entre el control glu-cémico oportuno, eficaz y estable y el bajo riesgo de hipoglucemia. Se debe alcanzar el control glucémico lo antes posible.

51


Se ha definido clásicamente a la insulina ideal como una insulina que tenga una prolongada duración de acción, capaz de controlar la gluce-mia en ayunas con una sola inyec-ción, con perfil de acción plano y con bajo riesgo de hipoglucemia. Además, debería ser predecible, evi-tando la variabilidad día a día.

Con las exigencias actuales del 2020, la insulina basal ideal debería ser aquella que no induce hipoglucemias en periodos interprandiales prolonga-dos o en un periodo real de ayuno.

De esta forma, el estudio BRIGHT observó que la iGlar-300 reduce el pico y prolonga la estabilidad de la glucosa durante las últimas cuatro horas del intervalo de inyección de 24 horas en comparación con la iGlar-10033. Así, dadas las caracterís-ticas farmacodinámicas de la iGlar-300, también la población con algún grado de fragilidad se puede beneficiar de este tratamiento33.

Es sabido que casi un 40% de las personas con diabetes presentan al-gún deterioro de la función renal du-rante el seguimiento. Un subanálisis de los pacientes del estudio BRIGHT con función renal alterada demostró que la iGlar-300 producía mayor des-censo de HbA1c que la iDeg-100, principalmente en los pacientes con mayor deterioro de la filtración glo-merular (TFG estimada < 60)34. Las tasas de hipoglucemia fueron com-parables entre ambas insulinas. Por tanto, se puede afirmar que dispo-nemos de una herramienta con ma-yor seguridad y con muy buena efi-cacia en este tipo de pacientes.

Otro grupo vulnerable es el de los pacientes mayores de 65 años. Otro subestudio del estudio BRIGHT, rea-lizado con casi 1,000 pacientes es-tratificados según edad (< 65 y ≥ 65 años) observó una similar reducción de la HbA1c en los dos grupos de tratamiento, sin mayor riesgo de eventos no deseados35. Cuando se

Adrián Proietti

Diferencias fundamentales entre las insulinas basales de segunda generación

52

evaluó a los pacientes mayores y menores de 70 años, el descenso de la HbA1c fue similar con las dos insulinas en el grupo < 70 años y se observó mayor descenso con iGlar-U300 en el grupo de pacientes > de 70 años35 (Fig. 5). Además, las tasas de hipoglucemias en ambas pobla-ciones de edad fueron similares. Por tanto, la iGla-300 proporcionó una reducción similar de la HbA1c com-parada con la iDeg en adultos mayo-res con DT2 con tasas de hipogluce-mia similares.

¿Qué ocurre en la piel?

Hay dos aspectos importantes que considerar respecto a la piel, que son el cambio de temperatura y los efectos tróficos de la piel.

Un estudio italiano correlacionó la aplicación de insulina con un 43% de prevalencia de lesiones tróficas en la piel (lipohipertrofia)36. En dicho estu-dio se observó que a mayor número de unidades de insulina y mayor volu-men administrado había una mayor

HbA

1c (%

) med

ia ±

DE

HbA

1c (m

mol

/mol

) med

ia ±

DE

Diferencia media de mínimos cuadrados en los cambios de HbA1c desde basal a semana 24 (IC 95%)

0,02 (–0,09 a 0,13)

Diferencia media de mínimos cuadrados en los cambios de HbA1c desde basal a semana 24 (IC 95%)

–0,34 (–0,59 a –0,10)

iGlar-300, ≥ 70 años

iDeg-100, ≥ 70 años

iGlar-300, < 70 años

iDeg-100, < 70 años

Disminución de HbA1c similar en los 2 grupos de tratamiento < 70 años;mayor descenso en > 70 años

BL W8 W12 W24 BL W8 W12 W24

9.0

8.0

7.0

6.5

8.5

7.5

9.0

8.0

7.0

6.5

8.5

72

64

56

48

68

60

52

72

64

56

48

68

60

52

7.5

Figura 5. Descenso promedio de HbA1c desde la base hasta la semana 24 en los participantes del estudio BRIGHT según edad < 70 y ≥ 70 años (adaptada de Charbonnel, et al., 201935). DE: desviación estándar; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza.

53


prevalencia de lipohipertrofia. Estos resultados son parecidos a los obser-vados en un metaanálisis con 26 estu-dios y casi 12,500 pacientes de todos los países, que constató una prevalen-cia de casi el 38% de lipohipertrofia con la aplicación de la insulina37.

La lipohipertrofia puede deterio-rar el efecto de la insulina cuando se aplica sobre la lesión. Se debe tener presente que a medida que se au-menta el volumen de la insulina ad-ministrada también se modifica la estructura de la piel y del tejido sub-cutáneo, lo que puede generar un impacto negativo en la farmacodiná-mica de las insulinas. Se ha demos-trado que la aplicación de insulina a dosis estándar en una lesión lipohi-pertrófica puede reducir su absor-ción en hasta el 40%38.

Disponer de un análogo de la in-sulina con una concentración tres veces superior representa que al ha-ber menor volumen hay menor dolor por aplicación, menor potencial de lesión en el tejido subcutáneo, ciné-tica más predecible, aumento de la adherencia al tratamiento y mejor control de la enfermedad39.

Conclusión

En esta situación de desarrollo de insulina basal prolongada y con-centrada, como concepto menos, es más, es decir la calidad es más que la cantidad, ya que se ocupa menor espacio en el lugar que más tenemos que cuidar, mejorando de esta manera un tratamiento más predecible a largo plazo.

54


Indicaciones absolutas de tratamiento

La diabetes tipo 1 (DT1) es una de las indicaciones principales del tratamiento con insulina, aunque no siempre el diagnóstico es tan senci-llo. La DT1 puede sospecharse en un adulto cuando no se detectan muchos datos de resistencia a la in-sulina, en un inicio con cetoacidosis, cuando coexiste alguna otra patolo-gía de tipo autoinmune y en los pa-cientes que inician en edad adulta, pero que progresan rápidamente a insulinopenia. Además, en la situa-ción actual de pandemia ya se ha informado de aumento de la inci-dencia de DT1 post-COVID-19 (en-fermedad por coronavirus 2019).

Otra indicación es en pacientes en estado catabólico (poliuria, poli-dipsia, pérdida de peso). Aunque es una indicación sencilla para la

administración de insulina, lo más frecuente es que se inicie terapia oral. La primera línea de tratamiento en un paciente que está perdiendo peso debería ser la insulinización, ya que el uso de agentes que promue-ven la pérdida de peso (arGLP-1 o iS-GLT2) pueden empeorar los sínto-mas. También se deben tener presente otras comorbilidades que puedan contraindicar el uso de anti-diabéticos orales (ADO).

La diabetes gestacional o preges-tacional podría ser otra indicación de la insulina. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados con met-formina y glibenclamida se han rea-lizado en el contexto de diabetes gestacional y no en pacientes con DT2 que se embarazan, ya que se trata de uso fuera de indicación.

Las guías de la American Asso-ciation of Clinical Endocrinology40

Chih Hao Chen Ku

Terapia con insulina: ¿para quién y cuándo?

55

indican que se debe iniciar el trata-miento si el paciente está con HbA1c < 9% aunque esté asintomá-tico y la incluyen en segunda y ter-cera línea después del uso de met-formina.

¿Existe alguna justificación para iniciar tratamiento con insulina en primera línea?

Se realizó un estudio para com-parar tres estrategias de tratamien-to en pacientes recién diagnostica-dos y sin tratamiento previo. Las estrategias eran bomba de insulina, esquema intensificado de insulina con basal bolo y ADO (gliclazida, metformina o ambas). Los pacien-tes fueron tratados durante dos semanas y después se suspendió el tratamiento, realizándose un se-guimiento de 50 semanas41. El ob-jetivo final era el número de pacien-tes que a las 52 semanas se mantenían en remisión de la diabe-tes (normoglucémicos sin necesi-dad de terapia). Observaron que la tasa de remisión de la diabetes si el paciente iniciaba tratamiento con insulina (independientemente del tipo de insulinoterapia) era del 50% al final del primer año después de solo dos semanas de tratamiento comparado con el 30% de los que iniciaron un ADO. La secreción

aguda de insulina el primer año fue mayor con los tratados con insulina comparado con los tratados con ADO.

Por tanto, preservar la función de la célula beta es una buena op-ción. Sin embargo, los estudios de inicio temprano con esta estrategia han sido realizados en población oriental, lo que puede representar un sesgo, aunque todos demues-tran remisión de la glucemia42. Tam-bién se ha observado que las mu-jeres presentan mayor reducción de la resistencia a la insulina. Otros predictores de respuesta fueron el mayor índice de masa corporal ba-sal, menor glucemia basal y al sus-pender la insulina, los que presen-taban menor glucemia basal y poscarga42.

Insulina basal como segunda línea

Un metaanálisis que comparó distintos grupos terapéuticos des-pués de metformina en monotera-pia observó superioridad de la insu-lina basal en el control de la HbA1c comparada con placebo, igual efica-cia de la insulina basal que SU y glitazona, más eficaz que los inhibi-dores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) y menor eficacia que los arGLP-143. Por tanto, se puede

56


utilizar insulina basal como segunda línea de tratamiento con una efica-cia similar a otras terapias.

En otro metaanálisis de estudios en los que la insulina se administra-ba posterior a una SU en monotera-pia, nuevamente la insulina demos-tró ser similar o incluso algo mejor que otras terapias orales44.

Sin embargo, el escenario más habitual es en tercera línea después de fallo de dos ADO. En otro metaa-nálisis se demostró que la insulina en cualquier esquema de tratamien-to (basal, bifásico o bolos) tiende a ser más eficaz que los otros ADO y muy parecida a los arGLP-145.

Por tanto, en las tres líneas de tratamiento el arGLP-1 tiende a pro-ducir reducciones de HbA1c simila-res a la insulina basal y por esto las guías mencionan que el primer fár-maco debería ser un arGLP-1.

Basados en estos resultados, las guías actuales recomiendan arGLP-1 como primer inyectable, pero en la práctica el uso de arGLP-1 es limita-do, siendo prescrito por los endocri-nólogos, probablemente debido a la limitación de acceso para estos fár-macos en América Latina. Por tanto, en la práctica la insulina basal termi-na siendo el primer inyectable, por la amplia experiencia acumulada.

Sin embargo, la insulina basal tam-bién tiene limitantes, como las hipo-glucemias, aunque como demostró el estudio ORIGIN (en el que se utilizó iGlar), la tasa de hipoglucemias seve-ras fue del 1%, frente al 0.3% en los pacientes tratados con placebo y te-rapia estándar. En el estudio BRIGHT los casos de hipoglucemia por año durante el periodo de titulación fue aproximadamente del 11% con iDeg y del 7.8% con iGlar-300. Además, la tasa de hipoglucemia nocturna con iGlar-300 fue de 0.2 episodios por pa-ciente y por año46. El estudio CON-CLUDE realizado con pacientes trata-dos previamente con insulina observó que no existían diferencias significati-vas entre iDeg e iGlar-30047. La tasa de eventos en el periodo de manteni-miento con iGlar-300 fue del 12% en hipoglucemias nocturnas frente al 6% con iDeg, y esta diferencia con res-pecto al estudio BRIGTH se debe a la población, ya que CONCLUDE incluyó pacientes tratados previamente con insulina y de alto riesgo (Tabla 1). Ade-más, en el estudio BRIGHT la titula-ción de la glucosa se realizó con glu-cemias en ayunas de 80-100 mg/dl, mientras que en CONCLUDE fue de 79 a 90 mg/dl.

Conclusiones

La terapia con insulina está indica-da en DT1, pacientes en estados

57


catabólicos y en cualquier momento de la enfermedad con DT2. Se debe utilizar la insulina cuando no se llega a la meta con los agentes disponibles, cuando existen contraindicaciones

para el uso de otras terapias y en estados agudos de la enfermedad, como pueden ser los ingresos por otras condiciones, cirugías u hospita-lización.

Tabla 1. Objetivos de hipoglucemia. Periodos de titulación y mantenimiento variables

Degludec U200 Glargina U300

n % Eventos Índice n % Eventos Índice

Periodo de titulación

Síntomático general* 69 8.6 95 39.3 74 9.3 132 55.2

Sintomático nocturno* 20 2.5 26 10.8 20 2.5 40 16.7

Grave 6 0.7 6 2.5 11 1.4 13 5.4

Periodo de mantenimiento variable

Síntomático general* 160 20.6 331 91.4 224 29.2 440 121.7

Sintomático nocturno* 46 5.9 67 18.5 97 12.6 148 40.9

Grave 9 1.2 1.2 3.3 16 2.1 20 5.5

*Evento definido como severo (necesita asistencia por terceros) o glucemia < 3.1 mmol/l confirmado con síntomas. Todas las hipoglucemias nocturnas reportadas entre 00:01 y 05:59%: pacientes con eventos; eventos: número de eventos; Glargina U300: insulina glargina 300 unidades/ml; n: número de pacientes con eventos; índice: eventos por cada 100 pacientes-año de observación.

58


Las plumas de insulina son una herramienta para el desarrollo del ecosistema en diabetes. De hecho, a medida que se mejore la técnica de las plumas inteligentes de insuli-na, se podrá acceder a información sobre su uso y a cálculos de dosis para poder realizar una titulación ins-tantánea, además de servir de apo-yo para la toma de decisiones por medio de la información proporcio-nada sobre el monitoreo continuo de la glucosa. Esta tecnología se está desarrollando rápidamente y será un determinante del cambio en el manejo de la diabetes.

Clínicamente proporcionará una información importante sobre el comportamiento habitual de la gente con diabetes sobre la administración de insulina, mejorando la atención de la diabetes, especialmente con la prevención del aumento de peso con el inicio de la insulina, y la dosi-ficación de esta48. También ayudará

a mejorar la salud de las personas con diabetes durante la pandemia de COVID-19.

La pluma inteligente es parte in-tegrada de las tecnologías de la sa-lud, de las que ya se disponen de muchas de ellas como básculas electrónicas que evalúan el cambio de peso, rastreadores de sueño y de actividad física. Todo ello produ-cirá mayor curiosidad por parte de los profesionales sanitarios y de los pacientes, ya que se podrá ver el impacto de los cambios de conduc-ta, de los cambios de dosis o de tratamientos.

Sin embargo, toda esta informa-ción se deberá procesar. Para ello, se podrá clasificar la información en patrones para ayudar a las decisio-nes de tratamiento, se podrá incluir algoritmos de las guías clínicas en los dispositivos o bien los datos se podrán captar de forma automática.

David Kerr

Hacer realidad la atención integrada y la salud digital

59

Esta tecnología se puede utilizar también de forma preventiva. Así, se ha podido comprobar en perso-nas que utilizaron este dispositivo que antes del inicio de los síntomas de la gripe había una disminución de la actividad física representada por los pasos caminados por la persona afectada. En este sentido la pande-mia de COVID-19 ha aumentado el interés para integrar las tecnologías que el paciente puede usar y detec-tar el inicio de una infección de una forma muy precoz.

La integración de la diabetes en una plataforma terapéutica digital in-cluye datos de los dispositivos que se pueden utilizar, datos públicos, información de registros electrónicos

e información social en línea en la que se pueda interactuar. Todo ello estará integrado en un sistema de inteligencia artificial49.

También se podrán integrar múlti-ples intervenciones como la actividad física, el sueño y la dieta50. Esto im-plicará un cambio de mentalidad, ya que se prescribirán otras cosas ade-más de fármacos, como por ejemplo terapia física. En este sentido, un estudio reciente demostró que las personas que realizaban 12,000 pa-sos diarios tenían un 65% menos de riesgo de mortalidad51 (Fig. 6).

Otra variable será integrar la alimen-tación como medicina. Se ha compro-bado que los factores dietéticos están

«Comparado con 4,000 pasos / día 8,000 pasos /

día… 51% menos de riesgo de mortalidad por todas las causas. Hacer 12,000 pasos

diarios... 65% menos de riesgo... Sin asociación entre la intensidad de los pasos y

muerte despues de contar el número de pasos»

Actividad física

Índi

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e m

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lidad

por

1,0

00 a

dulto

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o 80

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Edad

Pasos diarios

0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 14,000 16,000

≥ 65 a

50-64 a

40-49 a

Figura 6. La actividad física es un tratamiento prescribible (adaptada de Saint-Maurice, et al., 202051).

60


relacionados con la mitad de las muertes anuales por problemas car-diometabólicos52. También se ha constatado que las bebidas azucara-das y la comida rápida pueden influir en la COVID-19. Mejorar el acceso a comida sana es una intervención eficaz, como se comprobó en un estudio realizado en personas pre-dominantemente mexicanas y ame-ricanas con riesgo de diabetes a los

que se les prescribió una dieta rica en verduras frescas53. Los resulta-dos después de tres meses de die-ta mostraron una importante reduc-ción de la circunferencia de la cintura, mejoría de la TA y reducción del peso.

En el futuro probablemente se prescribirá no solo medicina sino co-mida, actividad física, etc.

61


Es evidente que uno de los pro-blemas de los médicos en general es la sobrecarga de trabajo. Sin em-bargo, el médico debe ser conscien-te o empático durante la visita mé-dica. Para ello se debe escuchar, se debe estar en contacto con cada paciente y no parecer distraído o apresurado.

De lo primero que debe ser cons-ciente el médico es la necesidad de una buena comunicación médico-paciente. Se sabe que los médicos interrumpen a los pacientes a los 23 segundos y en el 25% de las visitas los pacientes no tienen la habilidad de expresar correctamente sus pre-ocupaciones y la mitad de los pa-cientes se va de la consulta sin en-tender el consejo que se les ha dado54.

Un estudio clásico ya demostró que en la mitad de las visitas existía un desacuerdo importante sobre las

decisiones tomadas, en el 21% de las visitas este desacuerdo fue total y en el 20% había un desacuerdo completo sobre lo que se acababa de discutir en la visita55, aunque la culpa fue tanto del médico como del paciente.

Cuando un paciente con diabetes visita a su médico y entiende que es alguien que realmente lo escucha y lo trata como a una persona, este comportamiento influye en los resul-tados clínicos. De hecho, se ha cons-tatado que los pacientes tienen me-jor control glucémico cuando el médico muestra una elevada empa-tía con el paciente diabético. La ad-herencia al tratamiento está relacio-nada con la confianza en el médico y la comprensión por parte de este a los problemas del paciente56 (Fig. 7).

Los pacientes que indican mayor empatía del médico en los primeros 12 meses después del diagnóstico

William H. Polonsky

Médicos conscientes, pacientes felices

62

presentan un riesgo de mortalidad por cualquier causa durante los 10 años siguientes bastante menor (40-50%) que los que indicaron ba-jos niveles de empatía57.

Estrategias para la buena comunicación y empatía

– Antes de iniciar la consulta respire hondo. Existe suficiente evidencia que indica que la comunicación apresurada se relaciona con ma-yores problemas con las tomas de insulina58. Se define como comu-nicación apresurada a la medida no solo de la rapidez con la que habla el médico, sino también de la percepción del paciente de si el

médico usa palabras complejas, parece distraído, parece molesto cuando el paciente formula pre-guntas o ignora las aportaciones a la conversación del paciente.

– Tomar perspectiva. Pensar las co-sas desde la perspectiva del pa-ciente y de esta forma los pacien-tes pueden tener un nivel de satisfacción más elevado con su interacción con el médico59.

– Recordar la importancia de saber escuchar. Una forma sencilla es iniciar la visita con una pregunta de la esfera afectiva. El objetivo de ello es mejorar la perspectiva del paciente y que sepan que les estamos escuchando.

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Pone tusnecesidades

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Figura 7. Calidad de la relación médico-paciente y adherencia a la medicación (adaptada de Ratanawongsa, et al., 201356).

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– Ser colaborador. En un estudio glo-bal con pacientes diagnosticados de DT2 se les preguntó cómo el médico había hablado con ellos y se relacionó esta actitud con cómo se sentía el paciente después de 2-3 años60. Cuando el paciente recorda-ba elementos de comunicación que lo animaban y había un efecto cola-borativo, el paciente percibía que había una mayor calidad de relación médico-paciente y esto se relacionó

con los resultados positivos de la intervención terapéutica, así como con menor ansiedad por su enfer-medad y mayor adherencia.

En resumen, para tener un enfo-que empático con el paciente, tó-mese un respiro antes de cada visi-ta, adquiera la perspectiva necesaria para darse cuenta de que la persona que tiene delante es única, escuche y sea colaborativo.

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