hipercolesterolemia familiar rev 2013

HIPERCOLESTEROLE

MIA FAMILIAR

DEFINICIÓN

xantomas

tendinosos y ↑del riesgo

de enfermedad coronaria

prematura.

1. Watts G, Juniper A, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health

economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from:

Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.

2. Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol

2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013.

Síntesis endógena de colesterol y defectos identificados en la internalización de LDL

BROWN Y GOLDSTEIN

HF: entidad clínica

- Rasgos dominante

MÜLLER

(1938)

Muerte súbita en pacientes con xantomas

HARBITZ (XVIII)H

I

S

T

O

R

I

A

Gen LDLR

(1989)

Gen fue clonado y

mapeado en 19p

(1983)

Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH).

Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial

online]. Accessed November 19, 2013.

EPIDEMIOLOGÍA

1 de cada 400 personas

Prevalencia= 0,2% en todo el mundo (o unos 10 millones de

personas), sobre todo la forma heterocigótica

La enf. cardiovascular

se manifiesta en más del 50% de

los ptes afectados antes

de 55 años

620.000 ptes viven

actualmente en los Estados

Unidos

1.Goldberg A, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical

guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial

online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.

2. Santos RD, et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq

Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013

FACTORES DE

RIESGO

1. Bhatnagar D, et al. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. .

BMJ 2000 16 de diciembre; 321 (7275) :1497-500. On line. Disponible en:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ez.urosario.edu.co/pubmed/11118175?dopt=Abstract. Acceso: Noviembre 23 de 2013.

2.Imagen tomada de : http://www.elmundo.es/elmundosalud/2007/04/30/corazon/1177957610.html

259 (137 ♂ y 122 ♀) y 285

fliares de 1 grado

Sujetos

• Flia: 60% había

heredado (121)

• Ptes dx eran más jóvenes/

No fx de riesgo

Resultados

• AD (AR)Herencia

• Completa Penetrancia

• Variable Expresividad

• No posee Anticipación

• Si posee Pleiotropismo

Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Formas Genéticas

Mixtas Monogénicas

Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas. Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana. 2002, 2da edición. Pags 357-358

Online Mendelian Inheritance in Man. #143890/ Hypercholesterolemia, familial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios

genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

ENFERMEDAD GEN/LOCUS UBICACIÓN PROTEINA

AUTOSÓMICA DOMINANTE

FH heterocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL

FH homocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL

FDB APOB 2p23 Apolipoproteína B-100

FH3 PCSK9 1p32.3 Proproteína convertasasubtilisina/kexina typo 9

AUTOSÓMICA RECESIVA

ARH LDLRAP1 1p36.11 Receptor de LDL adaptadoa proteína-1

FH

APOB 3-5%

FDB

Glutamina por Arginina (R3500Q).

cLDL un 20-25% más bajo

PCSK9

FH3

Mut ganancia función

Fenotipo semejante a laHF

LDLRAP1

ARH

Fenotipo similar

Más variable

Menos severo

LDRL 90%

Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of

Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23.

Proteína de 120 kDa

Se concentra en la membrana celular

El LDLr reconoce y une a las apo B de las LDL

Migra a los endosomas, donde por la acidificación de los endosomas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la superficie celular

Producción regulada por un mecanismo de retroalimentación

Concentración intracelular de esteroles

Demanda celular de colesterol

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LDLR

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LDLR

RECEPTOR RLDL

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.

Locus:. 19p13.2

Se compone de 18 exones y 17 intrones que abarcan 45 kilobases (kb)

Codifica un polipéptido de 839 aminoácidos, que consiste en cinco dominios funcionales de una sola cadena transmembrana

Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online].

n.d.;89(1):13-23.

http://www.sciencedirect.com.ez.urosario.edu.co/science/article/pii/S0167527302004205#gr1

http://www.sciencedirect.com.ez.urosario.edu.co/science/article/pii/S0167527302004205#gr1

1.000 mutaciones en LDLR en pacientes con HFFrecuencia varía considerablemente en diferentes poblacionesSustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón (73%);

micro- y macrodeleciones (19%), inserciones (4%), duplicaciones (3%) e inversiones (< 1%)A nivel del exón 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exón 3 (7.2%)

Al-Allaf A, Coutelle C, WaddingtonS, David AL, Harbottle R, Themis M.LDLR-gene therapy for familialhypercholesterolaemia: problems,progress, andperspectivesInternational. Archivesof Medicine. 2010;3:36.

CLASES DE MUTACIONES LDLR

Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.

LXIX N.º 1.569

La variabilidad en la expresión clínica de lahipercolesterolemia familiar depende,entre otros factores, del tipo de mutacióndel gen del rLDL

CLASE I

«Alelos nulos»

Esta clase de mutaciones son consideradas las

más graves.

Deleciones que eliminan el

promotor del rLDL

Grandes deleciones

ARNm de tamaño

anormal.


LXIX N.º 1.569

Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0

http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0

CLASEII

Alelos defectuosos para el transporte

Codifican proteínas no adoptan su

estructura tridimensional una

vez sintetizadas

Quedan bloqueadas 2A y 2B

Aumento sobre la permeabilidad

intestinaldeTransporte entre el

RE y AG

Termina por degradarse

Más frecuente

Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de

la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16

Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569

Springer Images:

http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-

10.1007_s11789-012-0041-y-0


CLASE III

Alelos defectuosos para la unión

Proteínas que son sintetizadas y

transportadas a la superficie celular de forma normal

Carecen de la capacidad de unir a las partículas LDL

Heterogéneo: actividad de unión de LDL varía desde

el 2 al 30% de la normal


LXIX N.º 1.569



CLASE IV

Alelos defectuosos para la internalización

Proteínas que se transportan a la

superficie celular y normalmente unen LDL, pero

son

Incapaces de agruparse en

vesículas recubiertas de

clatrina

No internalizan las LDL unidas.


LXIX N.º 1.569



CLASE V

Alelos defectuosos para

el reciclado

Codifican receptores que

unen e internalizan el

ligando en vesículas

recubiertas de clatrina

No liberan el ligando en el

endosoma

No se reciclan a la superficie celular

Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569



Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. http://themedicalbiochemistrypage.org/es/lipoproteins-sp.php

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/lipoproteins-sp.php

JORDE, L.B., CAREY J.C., BAMSHAD M.J., WHITE R.L. Genética Médica. 4ª Edición. 2011 Editorial Elsevier. Pags

243-244.

Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221.

EFECTOS DEL cLDL Disfunción endotelialCaptación de cLDL-en

la pared arterialAterogénesisFormación temprana

de células espumosasAteroesclerosis

proporcional a nivelesde cLDL hoFH < he FH

Afectación coronaria ysistémica

EFECTOS METABOLICOS

Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas de la hipercolesterolemia familiar. Revista de

Endocrinología y Nutrición 2008;16(1):24-31.

Antecedentes FAMILIARES de

Enf. Cardiovascular

Uso de medicamentos para reducir los

lípidos

Enfermedad aterosclerótica

prematura, edad de inicio ?

Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña

para la hipercolesterolemia familiar (FH).

Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras

Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial

online]. Accessed November 19, 2013

BUSCAR…

Arco corneal

Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for

treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of

Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available

from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013

Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar

(FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-

28. [serial online]. Accessed November 19, 2013

Deben ser estudiados no

sólo por inspección visual, sino también por palpación.

Tendón de la rotula y tríceps

• Deben valorarse cuando seencuentran en pacientescon edades en torno a 20-25 años.

XANTOMA Y XANTELASMA

DE LOS PARPADOS

• Sugiere HF cuandose observan antes delos 45 años de edad.

ARCO DE LA CÓRNEA,

PARCIAL O TOTAL

Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su

utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101

Sin tto: 50% ♂: Antes de 5º años

30%♀: antes de los 60 años

Actualmente: Ecografía

intravascularcarotídea

Engrosamiento de la íntima-media en

niños de 7 años con HF

ECV (10% tiene HF)

Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for

treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of

Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available

from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013

Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la

hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad.

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi:

10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101

1.Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical

guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial online]. June 1,

2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.

2. Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A., Araujo DB, FY Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la

hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November

19, 2013

No se requiere para el diagnóstico o tratamiento clínico, pero puede ser útil

Análisis genético negativo no excluye la FH

Metodología: incluir secuenciación de la región

codificante del LDLR , polimorfismos

de APOB y PCSK9

Sangre periférica que contiene EDTA, la obtención de ADN

genómico a partir de leucocitos

Región de interés: se amplifican por PCR →

electroforesis → digestión con enzimas de restricción

→ compararon con secuencias estándar

Tratar factores de riesgo

cardiovascular no lipídicos

Modificaciones de estilo de vida

Reducción de las concentraciones elevadas de

colesterol en plasma

EJES

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin InvestArterioscl. 2013. Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89 (2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 20

No suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un pilar fundamental

en el tratamiento de la HF

Muchos beneficios más allá del descenso del cLDL.

Ejercicio físico

Mantenimiento de peso adecuado

Abstinencia de tabaco

Dieta Dieta baja en grasas

saturadas y rica en grasas poli y monoinsaturadas

Grasa total 25-35% calts, grasas saturadas menos del

7% de las calts

Esteroles vegetales y

fibra soluble

1. Estatinas potentes

2. Estatinas potentes con ezetimiba o resinas

Terapia farmacológica a partir de los 10 años

de edad

HF heterocigota como sujetos de alto riesgo

vascular

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.

ESTATINAS

• Reducen cLDL entre un 19-41%

• Objetivos: cLDL< 190 mg/dl o < 160 mg/dl (FR)

• Inicio a los 10 años en niños y después de la menarquia en niñas

EZETIMIBE

• Inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol

• Reduce el cLDL un 18% y combinado con estatinas consigue una reducción adicional de 14-25%

AFÉRESIS DE LDL

• HF homocigota

• Reduce hasta en un 45% los altos niveles de LDL que presentan estos pacientes

• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los

estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

DOSIS RECOMENDADAS DE ESTATINAS

Lovastatina (40 mg/d)Atorvastatina y

pravastatina (10-20 mg/d)

Simvastatina (20 mg/d).

(fluvastatina, rosuvastatina y

pitavastatina) no disponen de

autorización para su uso en pediatría

• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los

estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.

ESTATINAS

•Fármacos de elección.

•Administrar las estatinas más eficaces a las dosis más altas toleradas

•EA: aumento de las enzimas hepáticas y la miopatía.

Ezetimiba

•Reducción adicional del 15 al 25% en cLDL

•10 mg , diarios.

Secuestradores de ácidos biliares.

•Colesevelam

•Disminuye las concentraciones de cLDL un 12% adicionaL

UNA GRAN PROPORCIÓN

DE LOS PACIENTES CON

HF NO ALCANZAN LOS

OBJETIVOS TERAPÉUTICOS

• Indicaciones

• HF homocigota

• HF heterocigota y enfermedad cardiaca coronaria establecida

• Resistencia al tratamiento farmacológico a dosis máximas

cuya concentración de cLDL es > 160 mg/dl

• HF sin enfermedad cardiovascular> 200 mg/dl

• Reducción del cLDL del 60-70%

• Alto Coste económico, baja disponibilidad

• Siendo la hipercolesterolemia heredada, es un factor de riesgo dominante y permanente para CHD.

• Hay un déficit importante en la detección y tratamiento de las personas con HF en nuestra comunidad, con muchas personas jóvenes y productivas propensas a sucumbir por CHD

prematura.<30 o 40 años

• Los pacientes heterocigotos tratados adecuadamente con la combinación de las terapias pueden disminuir sus valores de cLDL notablemente

• Los pacientes homocigotos sin manejo ni diagnostico pueden tener un evento vascular mortal antes de los 20 años de edad.

Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89

(2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013

Enormemente eficiente, por ello al diagnosticar un caso índice, búsqueda activa de la enfermedad en familiares

Con tto adecuado:

Pacientes podrían reducir los niveles de LDLceincrementar su expectativa de vida 10-30 años

Programas activos de búsqueda de HF

Asesoramiento genético

• Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia:

Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients:

Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on

Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial

online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®,

Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.

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meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online].

n.d.;89(1):13-23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA.

Accessed November 20, 2013

• Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A., Araujo DB, FY

Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la

hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología-

Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed

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• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la

hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y

su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi:

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• Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D.

Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence

for treatment, new models of care and health economic evaluations.

International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online].

September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich,

MA. Accessed November 20, 2013.

• L. Martínez, et al.Hipercolesterolemia familiar

homocigota por la mutación c2271delT del gen del

receptor LDL, detectada únicamente en mexicanos.

Gaceta Médica de México. 2011;147: 394-8

• Al-Allaf A, Coutelle C, Waddington S, David AL, Harbottle

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detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia

familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

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2002, 2da edición. Pags 357-358

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hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.

LXIX N.º 1.569

• Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas

de la hipercolesterolemia familiar. Revista de Endocrinología

y Nutrición 2008;16(1):24-31.

• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética

de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los

estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr

2012; 3 (Suppl)

• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética

de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los

estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr

2012; 3 (Suppl)

hipercolesterolemia familiar rev 2013

Health & Medicine