hiperoksaluria primer - jurnal.untad.ac.id

MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol. 6 No. 2 Mei 2019

1 Haerani Harun, Hiperoksaluria Primer

HIPEROKSALURIA PRIMER

Haerani Harun

Departemen Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako

Rumah Sakit Umum Universitas Tadulako

ABSTRACT

Primary hyperoxaluria is an autosomal recessive disorder that involves excessive

production of oxalate. Primary hyperoxaluria consists of three types based on the

definition of hereditary enzymes namely PH1, PH2, PH3. Hyperoxaluria and CaOx

crystals are the main symptoms of all types of PH with urinary oxalate levels> 0.8 mmol /

1.73 m2 per day. Systemic oksalosis occurs at the critical point of plasma supersaturation

ie> 30 µmol / L, usually occurring at the onset of renal insufficiency. Oxalate deposits can

occur in various organs except the liver and can cause morbidity. A definitive diagnosis

for patients with clinical symptoms PH requires genetic testing. PH treatment includes

high fluid consumption, diet modification, pharmacological treatment, kidney stone

removal and organ transplantation.

Keyword: Primary hyperoxaluria, Oxalate, Systemic oksalosis

ABSTRAK

Hiperoksaluria primer adalah suatu kelainan resesif autosomal yang melibatkan produksi

berlebihan oksalat. Hiperoksaluria primer terdiri atas tiga jenis berdasarkan defieinsi enzim

herediter yaitu PH1, PH2, PH3. Hiperoksaluria dan kristal CaOx adalah gejala utama

semua tipe PH dengan kadar oksalat urin >0.8 mmol/1.73 m2 perhari. Oksalosis sistemik

terjadi pada titik kritis supersaturasi plasma yaitu >30 µmol/L, biasanya terjadi pada awal

insufisiensi ginjal. Deposit oksalat dapat terjadi pada berbagai organ kecuali hati dan dapat

menyebabkan morbiditas. Diagnosis defenitif untuk pasien dengan gejala klinis PH

memerlukan pemeriksaan genetik. Pengobatan PH antara lain dengan konsumsi cairan

yang tinggi, modifikasi diet, pengobatan farmakologi, pengangkatan batu ginjal dan

transplantasi organ.

Kata Kunci: Hiperoksaluria Primer, Oksalat,Oksalosis Sistemik



I. PENDAHULUAN

Hiperoksaluria primer atau primary

hyperoxaluria (PH) adalah suatu kelainan

resesif autosomal yang melibatkan

produksi berlebihan oksalat. Awal

penemuan penyakit ini diprakarsai oleh

Lepoutre yang melaporkannya pada tahun

1925. Kelainan biokimia yang menjadi

penyebab penyakit ini ditemukan

bertahun-tahun setelahnya. Hiperoksaluria

dapat diturunkan atau didapatkan.

Diantara penyakit batu ginjal,

hiperoksaluria ditemukan sekitar 20%.

Faktor diet seperti diet tinggi oksalat dan

rendah kalsium merupakan penyebab

terbanyak penyebab hiperoksaluria tetapi

peningkatan ekskresi oksalat juga dapat

menjadi penyebabnya.1,2,3

Oksalat dalam bentuk garam

kalsium adalah suatu produk metabolik

yang tidak larut. Oksalat hampir

semuanya diekskresikan oleh ginjal

terutama dalam bentuk garam oksalat dan

mempunyai kecenderungan untuk

membentuk kristal dalam tubulus ginjal.

Kelainan utama pada hiperoksaluria yang

diturunkan adalah produksi berlebihan

oksalat oleh hati yang menyebabkan

peningkatan ekskresi oleh ginjal. Gejala

paling awal pada pasien ini adalah

urolitiasis dan nefrokalsinosis yang

menyebabkan gangguan ginjal yang

progresif dan gagal ginjal kronik. 1

Gagal ginjal pada pasien PH dapat

terjadi mulai dari anak-anak, remaja

hingga dewasa. Diagnosis dini penyakit

ini sangat penting tetapi karena penyakit

ini kurang familiar sering terjadi

keterlambatan diagnosis sejak mulai

munculnya gejala hingga bertahun-tahun.2

Hiperoksaluria primer terdiri atas

tiga jenis berdasarkan defisiensi enzim

herediter yaitu hiperoksaluria primer tipe

1 (PH1), hiperoksaluria primer tipe 2

(PH2) dan hiperoksaluria primer tipe 3

(PH3). Hiperoksaluria primer tipe 1

merupakan bentuk PH yang paling berat

dan dapat menyebabkan cedera ginjal,

penurunan laju filtrasi glomerulus atau

glomerulus filtration rate (GFR) dan pada

akhirnya menyebabkan gagal ginjal

kronik.3

II. EPIDEMIOLOGI

Prevalensi kejadian PH yang

sebenarnya belum diketahui.



Hiperoksaluria primer tipe 1, jenis PH

paling banyak, prevalensinya diperkirakan

1 – 3 kasus per satu juta penduduk dan

insidennya sekitar satu kasus per 120.000

kelahiran hidup di Eropa. Jumlahnya

sekitar 1-2% dari kasus end stage renal

disease (ESRD) anak-anak berdasarkan

data dari Eropa, Amerika serikat dan

Jepang. Penyakit ini lebih menonjol pada

negara yang biasa terjadi perkawinan

antar kerabat dengan prevalensi 10% atau

lebih di Afrika Utara dan negara-negara

Timur Tengah.1,3

III. PATOGENESIS DAN

KLASIFIKASI

Hiperoksaluria primer ditandai oleh

ekskresi oksalat dan glioksilat secara

berlebihan.Sintesis oksalat endogen terjadi

di hati. Berbagai molekul prekursor antara

lain serine, glisin, hidroksiprolin, etilen

glikol, dan beberapa karbohidrat dapat

menyebabkan peningkatan produksi

oksalat melalui jalur metabolisme yang

meliputi glikolat dan glioksilat. Glioksilat

normalnya dimetabolisme melalui tiga

jalan yaitu; (1) menjadi glisin, pada reaksi

yang dikatalisasi oleh enzim

alaninglyoxylate amino transferase

(AGT); (2) menjadi glikolat pada reaksi

yang dikatalisasi oleh enzim glyoxalate

reductase/hydroxypyruvate reductase

(GRHPR); dan (3) menjadi oxalat pada

reaksi yang dikatalisasi oleh enzim lactate

dehidrogenase (LDH). Ekskresi glioksilat

terjadi karena defisiensi enzim yang

berperan dalam metabolis glioksilat.

Hiperoksaluria primer tipe 1 disebabkan

oleh defisiensi enzim pada hati yaitu

AGT, PH2 disebabkan oleh defisiensi

GRHPR dan PH3 disebabkan oleh mutasi

gen HOGA1 yang mengkode aktivitas

enzim 4-hydroxy-2-oxaglutarate aldolase

(HOGA).3-8

A. Hiperoksaluria primer tipe 1

Hiperoksaluria primer tipe 1

ditandai dengan meningkatnya produksi

glikolat dan oksalat di hati yang

disebabkan oleh defisiensi enzim AGT.

Defisiensi AGT disebabkan oleh mutasi

gen AGXT.2

Gambar 1. Gangguan metabolisme

glioksilat akibat defisiensi enzim

AGT pada HP1.1



Alaninglyoxylate amino transferase

adalah enzim hati yang mengkatalisis

transaminasi glioksilat menjadi glisin.

Enzim AGT terdapat pada peroksisom

untuk deposit glioksilat yang efektif.

Defisiensi enzim ini menyebabkan

akumulasi glioksilat dan glikolat,

kemudian LDH akan memetabolisme

akumulasi glioksilat menjadi oksalat.

Hasilnya terjadi peningkatan ekskresi

oksalat dan glikolat melalui urin.1,2,5

B. Hiperoksaluria primer tipe 2

Hiperoksaluria primer tipe 2

disebabkan oleh defisiensi enzim GRHPR.

Defisiensi enzim ini disebabkan oleh

mutasi gen GRHPR. Enzim GRHPR

terutama terdapat intrahepatik, terdapat

banyak dalam sitosol hepatosit dan sedikit

dalam mitokondria.2

Gambar 2. Gangguan metabolisme

glioksilat akibat defisiensi enzim GRHPR

pada PH2.1

Enzim GRHPR mengkatalisis reaksi

reduksi glioksilat menjadi glikolat.

Defisiensi GRHPR menyebabkan

akumulasi glioksilat dan oleh enzim LDH

akumulasi glioksilat tersebut dikonversi

menjadi oksalat dalam sitosol hepatosit.3

C. Hiperoksaluria primer tipe 3

Hiperoksaluria tipe 3 disebakan oleh

defek pada enzim mitokondria hati yaitu

HOGA. Defek pada enzim HOGA

disebabkan oleh mutasi pada gen HOGA1.

Enzim HOGA berperan dalam

metabolisme hidroksiprolin menjadi 4-

hydroxy-2-oxaglutarate (HOG) dan

mengkonversinya menjadi piruvat dan

glioksilat.1,8

Mekanisme peningkatan oksalat

oleh dafek enzim HOGA pada PH3 masih

belum jelas, dimana diharapkan defek

enzim HOGA akan menyebabkan

gangguan sintesis glioksilat. Teori yang

dikemukakan antara lain subtrat HOG

atau metabolitnya bocor ke sitosol dimana

akan dikonversi menjadi glioksilat. Reaksi

pada sitososol ini dapat dikatalisasi oleh

piruvat aldolase sitosol, dan apabila

glioksilat sitosol ini meningkat maka akan

segera dioksidasi oleh LDH menjadi

oksalat dan pada akhirnya menyebabkan

hiperoksaluria.1,8



Gambar 3. Hiperoksaluria primer tipe 3

disebabkan oleh defek enzim HOGA.1

D. Mekanisme pembentukan kalsium

oksalat pada ginjal

Urin merupakan larutan jenuh dan

konsentrasinya dapat berubah drastis

dalam waktu singkat. Pembentukan batu

ginjal terjadi apabila interaksi antara

promotor (oksalat, kalsium) dan inhibitor

(sitrat, magnesium dan glikosaminaglikan)

terganggu. Urin manusia merupakan

larutan yang kompleks yang mengandung

tidak hanya kalsium dan oksalat tetapi

juga berbagai ion (sitrat dan magnesium)

dan makromolekul (protein dan lipid)

yang berinteraksi dengan kalsium dan

oksalat dan turut berperan dalam

pembentukan kristal urin. Pada semua

jenis PH kelebihan oksalat diekskresikan

melalui urin, menyebabkan kejenuhan

kalsium oksalat (CaOx) urin meningkat

(supersaturasi), kemudian terbentuk batu

CaOx dalam sistem urinarius (urolitiasis)

dan presipitat kristal dalam jaringan ginjal

(nefrokalsinosis). Pembentukan batu

ginjal ini sering muncul pada masa anak-

anak.2,9,10

Gambar 4. Interaksi bebagai faktor dalam

pembentukan batu ginjal.11

Manusia mensekresi kristal urin

setiap hari, mengindikasikan setidaknya

supersaturasi transien. Kristal-kristal

tersebut jarang yang menjadi batu ginjal

dimungkin karena kristal yang terbentuk

tidak menetap di ginjal. Dikemukakan

bahwa waktu transit melewati ginjal

adalah 5 – 10 menit, waktu yang

dibutuhkan untuk membentuk kristal,

menjadi besar dan menetap dalam ginjal

tidak cukup. Diameter berbagai segmen

tubulus ginjal adalah 15 – 60 µm, kristal

CaOx terbentuk dengan kecepatan 1 – 2

µm/menit sehingga hanya dapat tumbuh

beberapa mikrometer sebelum

diekskresikan melalui urin dan menjadi

batu ginjal.10



Gambar 5. Retensi kristal dalam ginjal

(tikus jantan Sprague-Dawley). (a) Kristal

CaOx monohidrat tampak menempel pada

epitel ginjal (b) Kristal CaOx menutup

lumen tubular ginjal.10

Oksalat difiltrasi secara bebas oleh

glomerulus dan mengalami absorbsi dan

sekresi pada tubulus proksimal. Pada

kadar oksalat fisiologis, kristal yang

terbentuk akan keluar sebagai partikel

kristaluria atau diendositosis oleh sel

epitelial ginjal. Kristal yang diendositosis

akan dieliminasi atau dieksositosis ke

basolateral sel, di sana kristal akan

migrasi ke interstitium dimana kristal

akan dihancurkan oleh inflamasi lokal

yang melibatkan magkrofag.9

Gambar 6. Mekanisme pembentukan batu

ginjal.10

Supersaturasi hanya satu langkah

yang dibutuhkan untuk membentuk

kristal. Agar terbentuk batu ginjal, kristal

harus tertahan dalam ginjal dan

diposisikan pada tempat di mana kristal

dapat menyebabkan ulserasi permukaan

papilar ginjal untuk membentuk nidus

batu ginjal. Perlukaan pada epithelial

ginjal dapat disebabkan oleh berbagai hal,

hiperoksaluria atau kristal CaOx sendiri

dapat menyebabkan perlukaan tersebut.10



IV. DIAGNOSIS

Hiperoksaluria primer merupakan

penyakit yang jarang ditemukan oleh

karena itu penyakit ini kadang tidak

diketahui hingga bertahun-tahun setelah

onset gejala. Umumnya gejala penyakit

PH berhubungan dengan urolitiasis, oleh

karena itu evaluasi risiko batu ginjal

berdasarkan kadar oksalat, kalsium, sitrat,

magnesium pada urin merupakan awal

yang baik untuk meniliai penyakit PH.1

Analisa batu ginjal dapat

memberikan petunjuk adanya keterlibatan

gangguan metabolik yang

melatarbelakangi penyakit ini. Adanya

kemungkinan PH perlu dipertimbangkan

apabila komponen utama batu ginjal

adalah CaOx terutama dalam bentuk

CaOx monohidrat.12

Pada anak-anak gejala yang

menonjol adalah asidosis metabolik dan

gagal ginjal akut. Eksresi oksalat urin

bervariasi terutama dalam satu tahun

pertama, tetapi secara persisten

ekskresinya meningkat (>7 mmol/1.73

m2/hari). Diperlukan pemeriksaan lanjutan

apabila ditemukan gejala klinis yang

mendukung dan tidak ditemukan adanya

hiperoksaluria sekunder. Tidak semua

pasien PH mengalami peningkatan oksalat

urin yang bermakna tetapi apabila

ditemukan gejala yang mendukung,

pemeriksaan tambahan perlu

dipertimbangkan.1

Diagnosis defenitif untuk pasien

dengan gejala klinis PH memerlukan

pemeriksaan genetik, apabila tidak ada

informasi tambahan dapat dilakukan

pemeriksaan untuk PH1 lebih dulu karena

jumlahnya sekitar 80% dari kasus PH.

Pemeriksaan genetik untuk PH2 dan PH3

dilakukan apabila tidak ditemukan adanya

kelainan genetik untuk PH1, di mana PH2

dan PH3 memiliki frekuensi insiden yang

hampir sama.1

Biopsi hati sebelumnya merupakan

gold standar untuk melihat aktivitas

enzim, saat ini hanya dilakukan pada

pasien yang tetap dicuirigai menderita PH

meskipun tidak ditemukan adanya mutasi

genetik.12

A. MANIFESTASI KLINIS

Nefrolitiasis dan nefrokalsinosis

rekuren adalah manifestasi klinis yang

paling sering terjadi. Keduanya dapat

menyebabkan nefritis interstitial, fibrosis

dan akhirnya insufisiensi ginjal.

Insufisiensi ginjal menyebabkan gangguan

eksresi oksalat dan oksalosis sistemik



dengan penimbunan oksalat terbanyak

pada tulang, kulit, retina, miokardium,

dinding pembuluh darah, dan sistem saraf

pusat. 1,5,13

Hiperoksaluria primer tipe 1 adalah

yang paling berat. Sebagian dari pasien

PH1 mengalami gejala pertama pada usia

5 tahun. Sekitar 40% pasien PH1 pada

akhirnya akan mengalami ESRD.

Hiperoksaluria primer tipe 2 memiliki

gejala klinis yang lebih ringan walaupun

sulit dibedakan dengan PH1 berdasarkan

usia pada saat mulainya onset penyakit.

Hiperoksaluria primer tipe 3 adalah yang

paling ringan, di mana jarang terjadi

nefrokalsinosis dan gagal ginjal.

Keterlibatan sistemik juga belum pernah

dilaporkan.1,5

Hiperoksaluria dan kristal CaOx

adalah gejala utama semua tipe PH

dengan kadar oksalat urin >0.8 mmol/1.73

m2 perhari. Oksalosis sistemik terjadi

pada titik kritis supersaturasi plasma yaitu

>30 µmol/L, biasanya terjadi pada awal

insufisiensi ginjal. Deposit oksalat dapat

terjadi pada berbagai organ kecuali hati

dan dapat menyebabkan morbiditas.

Tulang merupakan tempat deposit oksalat

dominan. Secara klinis pasien PH1 dapat

mengalami nyeri tulang hebat dan fraktur

patologis dengan trauma ringan juga

anemia erythropoietin-resistant.

Persendian juga dapat dipengaruhi dengan

sinovitis, kondrokalsinosis dan deposit

oksalat. 2,5,8,14

Tabel 1. Kondisi dan gejala yang

berhubungan dengan hiperoksaluria.2

Kondisi Gejala

Batu

ginjal

Nyeri perut

Hematuria

Sering berkemih

Nyeri berkemih

Demam dan menggigil

Pengeluaran batu

Gagal

ginjal

Output urin menurun atau tidak ada

Malaise

Mual, muntah

Oksalosis Nyeri tulang atau fraktur

Kristal oksalat pada mata

Anemia

Ulkus dan ruam pada kulit

Aritmia jantung atau gejala

kardiomiopati

Kristal CaOx pada retina mudah

didiagnosis dan merupakan salah satu

gejala pertama oksalosis sistemik yang

terlihat. Tempat lain yang dapat menjadi

deposit oksalat adalah arteri yang dapat

menyebabkan iskemia dan gangren,

sistem saraf perifer yang menyebabkan

neuropati, miokardium yang

menyebabkan blok atrioventrikular,

kelenjar tiroid dan kulit.9



B. PEMERIKSAAN

LABORATORIUM

1. Pemeriksaan Urin

Pada pemeriksaan urin dilakukan

pengukuran kadar oksalat, glikolat dan

gliserat (asam L-gliserat) untuk

membedakan hiperoksaluria primer

dengan hiperoksaluria enterik dan

hiperoksaluria yang lain. Kadar oksalat

urin normal adalah <0.5 mmol/1.73 m2

perhari. Pada PH1 Kadar oksalat urin

meningkat hingga >2 mmol/1.73m2

perhari dan dapat mencapai 4

mmol/1.73m2 perhari. Peningkatan

ekskresi oksalat melalui urin

menyebabkan supersaturasi urin dan

terjadi pembentukan kristal dalam lumen

tubulus ginjal.2,3,9

Gambar 7. Kristal CaOx dalam urin.3

Nilai normal untuk glikolat urin

adalah <0.5 mmol/1.73 m2 perhari. Tidak

semua pasien PH mengalami peningkatan

kadar glikolat. Hanya dua pertiga pasien

PH1 dan sedikit pasien PH3 yang

mengalami peningkatan kadar glikolat,

oleh karena itu kadar glikolat normal tidak

menghilangkan kemungkinan diagnosis

PH. Peningkatan kadar L-gliserat

sebelumnya dianggap sebagai penanda

patognomonik untuk PH2, tetapi kadarnya

tidak selalu meningkat. Adanya prekursor

HOG pada urin baru-baru ini dilaporkan

pada pasien dengan PH3. 1,9

Pengukuran oksalat urin sebaiknya

dilakukan dengan sampel urin 24 jam.

Pada pasien anak-anak atau pasien yang

pengumpulan urinnya sulit dapat

dilakukan pemeriksaan ratio

oksalat/kreatinin urin sewaktu. Pasien

yang mengalami peningkatan oksalat urin

disarankan untuk konfirmasi hasil dengan

pemeriksaan kedua. Kesalahan yang dapat

terjadi pada pemeriksaan urin yaitu (1)

pengumpulan sampel urin yang tidak

benar; (2) kesalahan konversi kadar

oksalat urin berdasarkan usia pada pasien

anak-anak dan; (3) insufisiensi ginjal yang

berhubungan dengan retensi oksalat dan

penurunan eksresi urin. Pemeriksaan

oksalat urin dapat dilakukan dengan

metode enzimatik dengan oxalate oxidase

atau oxalate decarboxylase, metode

kromatografi ion dan high performance

liquid chromatography (HPLC).Metode

pemeriksaan untuk glikolat dan L-gliserat



urin dapat dilakukan dengan metode

kromatografi ion.2,9,15

Tabel 2. Nilai rujukan metabolit

berdasarkan usia pada PH.1

Eksresi Urin Nilai rujukan Sumber

Sampel urin 24

jam

mg/

hari

Mmol/1.

73

m2/perh

ari

Oksalat (semua

usia)

<45 <0.5 Hoppe

Glikolat (semua

usia)

<45 <0.5 Hoppe

L-gliserat <5 µmol/L Hoppe

Sampel urin

sewaktu

µg/

mg

µmol/m

mol

Oksalat:kreatinin Barret

et al

< 1 thn 11.9

–

207

15 – 260

1 - <5 thn 8.7 –

95.6

11 - 120

5 – 12 thn 47 -

119

60 - 150

>12 thn 1.6 –

63.7

2 - 80

Glikolat:kreatinin Barret

et al

< 1 thn 5.4 –

47.0

8 – 70

1 - <5 thn 4.0 –

61.4

6 – 91

5 – 12 thn 4 -

31

6 – 46

>12 thn 2.7 –

27.0

4 - 40

Gliserat:kreatinin Dietzen

at al

0 – 5 thn 12 – 13 – 190

177

>5 thn 19 –

115

22 – 123

HOG:kreatinin Balesto

tsky at

al

dewasa 0.1 –

3.9

0.07 –

2.8

2. Pemeriksaan darah

Pasien PH dengan fungsi ginjal

normal, kadar oksalat plasma biasanya

normal atau meningkat sedikit, umumnya

<12 µmol/L (normal <1.8 µmol/L), tetapi

pada fungsi ginjal yang terganggu

ekskresi oksalat juga mengalami

penurunan. Apabila GFR menurun hingga

<30 mL/1.73 m2/menit kadar oksalat

plasma akan meningkat dengan cepat dan

kadar oksalat urin mulai menurun. Pada

keadaan ini kadar plasma oksalat lebih

mendukung dari pada kadar oksalat urin.2

Kadar oksalat plasma pada pasien

PH predialisis dapat >60 µmol/L, hal ini

berbeda dengan gagal ginjal oleh

penyebab lain dengan kadar oksalat

plasma yang meningkat sedang yaitu <30

µmol/L. Selain untuk diagnosis PH kadar

oksalat plasma juga dapat digunakan

untuk memonitor efisiensi penurunan

oksalat selama dialisis dan monitor pasien

selama masa kritis seperti sebelum atau



setelah transplantasi hati atau ginjal.

Metode pemeriksaan oksalat plasma sama

dengan pemeriksaan oksalat urin.2,15

3. Analisa batu ginjal

Analisis kualitatif dan kuantitatif

unsur-unsur kimia dari batu ginjal

digunakan untuk menentukan etiologi dan

rencana terapi serta membantu

membedakan diagnosis banding. Batu

ginjal pada pasien PH umumnya

mengandung CaOx monohidrat murni

(whewellite), penemuan batu ginjal ini

dapat membantu diagnosis PH. Batu ginjal

pada pasien dengan hiperoksalria

sekunder biasanya campuran CaOx

monohidrat dan CaOx dihidrat (whewllite

dan weddellite). 9,16,17

Gambar 8. Batu CaOx pada PH1.3

4. Pemeriksaan genetik

Pemeriksaan mutasi gen AGXT dan

GRHPR merupakan modalitas penting

untuk diagnosis pasien dengan

hiperoksaluria primer. Lebih dari 90

mutasi dan 7 polimorfisme dari gen

AGXT telah diidentifikasi. Mutasi yang

paling sering terjadi pada PH1 adalah

Gly170Arg. Mutasi Gly170Arg,

Ile244Thr, Phe152Ile, dan Gly41Arg

mengubah urutan target N-teminal

mitokondria AGT menyebabkan mistarget

dari peroksisom ke mitokondria (target

kerja AGT normalnya di peroksisom

tetapi berubah ke mitokondria).1,2

Tiga puluh mutasi telah

diidentifikasi pada gen GRHPR. Mutasi

yang sering didapatkan pada PH2 yaitu

c.103delG dan c.430_404+2delAAGT,

awalnya terjadi hanya pada populasi kulit

putih kemudian menyebar pada hampir

semua populasi Asia. Hubungan antara

mutasi gen HOGA1 dan PH3 telah

dilaporkan baru-baru ini dan 19 mutasi

telah diidentifikasi. Mutasi c.700+5G→T

terjadi pada setengah dari mutasi gen

HOGA1.1

5. Tes respon Piridoksin (Vitamin

B6)

Tes respon piridoksin dilakukan

dengan memeriksa kadar oksalat urin

sebelum dan setelah pemberian piridoksin.

Tes ini direkomendasikan pada pasien

dengan GRF >30 mL/1.73 m2/menit. Tes

ini menggunakan sampel urin 24 jam yang



dikumpulkan sebelum pemberian terapi

piridoksin dan tiap bulan setelah

pemberian terapi piridoksin selama 3

bulan. Tes ini tidak digunakan untuk

pasien dengan penurunan fungsi ginjal

karena terganggunya ekskresi oksalat oleh

ginjal. Tes dikatakan responsif apabila

kadar oksalat urin menurun >30% pada

pemberian piridoksin. Tes ini dilakukan

pada pasien PH1 dimana responsifisitas

terhadap piridoksin berhubungan dengan

gen AGXT. 1,2

C. PEMERIKSAAN LAIN

1. Biopsi Hati

Biopsi hati dilakukan untuk menilai

aktifitas dan imunoreaktifitas enzim AGT

dalam sel hati. Hal ini dibutuhkan apabila

ada pertimbangan untuk transplantasi hati.

Biopsi hati untuk PH1 dan PH2 dapat

dilakukan dengan biopsi jarum (needle-

biopsy).7,9,17

2. Biopsi ginjal dan sumsum tulang

Biopsi ginjal biasanya tidak

dibutuhkan untuk diagnosis PH, tetapi

tidak jarang pasien yang datang dengan

gagal ginjal membutuhkan biospi ginjal

untuk menentukan penyebab dari gagal

ginjalnya. Biopsi sumsum tulang dapat

menentukan apakah di tulang terdapat

deposit oksalat dan oksalosis sistemik.2

3. Pemeriksaan retina dan

Echokardiografi

Pemeriksaan lain yang berguna

untuk identifikasi oksalosis sistemik yaitu

pemeriksaan retina untuk melihat kristal

oksalat pada retina.Pemeriksaan

echokardiografi digunakan untuk

mendeteksi kardiomiopati oksalat yang

terjadi akibat oksalosis sistemik.2

4. Pemeriksaan Radiologi

Gambaran osteopati oksalat pada

pemeriksaan X-ray antara lain penebalan

lapisan metafise, radiolusen metafise pada

daerah submarginal, sclerosis dekat

diafisis, perubahan tulang kistik,

deformitas, reabsorbsi subperiosteal,

gambaran trabekular yang agak kabur,

gambaran radioopak pada bagian tepi

tulang pipih dan nucleus epifise dan

peningkatan densitas tulang pada vertebra

dan krista iliaka.3

Pemeriksaan ultrasonografi dapat

memperlihatkan gambaran batu ginjal dan

nefrokalsinosis difus atau

medular.Pemeriksaan ultrasonografi dan

CT scan dilakukan untuk menilai tingkat

kalsifikasi jantung dan organ visceral pada

pasien dengan oksalosis sistemik.7



Algoritma Diagnostik Hiperoksaluria1

V. DIAGNOSIS BANDING

A. Batu ginjal lain

1. Batu kalsium fosfat

Analisis komponen batu ginjal

menunjukkan 90% batu tersebut

merupakan batu kalsium yaitu CaOx dan

kalsium fosfat (CaP). Komposisi kimiawi

batu merefleksikan substansi yang

terdapat dalam urin pada saat

pembentukan batu tersebut. Batu CaP

lebih jarang terjadi dari pada CaOx, tetapi

tetap merupakan penyebab substansial

pada penyakit batu ginjal.18

Beberapa faktor yang

mempengaruhi pembentukan batu CaP

yaitu supersaturasi ion bebas kalsium dan

fosfat di mana keduanya sangat bergatung

pada pH urin, kadar inhibitor, kemampuan

kristal CaP menempel pada epitelium

ginjal dan adanya anomali ginjal.19

2. Batu asam urat

Batu asam urat terjadi terutama pada

pasien dengan urin pH rendah dan

hiperurikosuria. Pada beberapa pasien,

urin dengan pH rendah ini disebabkan

oleh defek pada sekresi amonia ginjal.

Batu asam urat bersifar radiolusen, dapat

terlihat dengan USG dan CT scan, pada

CT scan batu asam urat dapat dibedakan

dengan batu kalsium berdasarkan

densitasnya yang lebih rendah.20

3. Batu struvit

Batu struvit adalah hasil dari infeksi

saluran kemih atas kronis oleh bakteri

penghasil urease (Proteus sp, haemophilus

sp, klebsiella sp, dan Ureaplasma

urealyticum). Hidrolisis urea

menghasilkan amonia dan ion hidroksil

serta urin alkaline yang persisten, keadaan

ini menjadi promotor pembentukan batu

yang terdiri atas aminoium fosfat yaitu

struvit. 20

Batu struvit bentuknya sering

bercabang (batu stoghorn), lebih sering

terjadi pada wanita dan pasien dengan



obstruksi saluran kemih kronis atau

kelainan neurologis yang mengganggu

pengosongan kandung kemih. 20

4. Batu sistin

Batu sistin biasanya terjadi pada

pasien dengan kelainan gastrointestinal

dan transport tubular ginjal resesif

autosomal herediter pada empat asam

amino yaitu sistin, ornitin, arginin dan

lisin. Sistin adalah yang paling insolubel

pada urin dengan pH normal, membentuk

presipitasi kemudian menjadi batu. Batu

sistin bersifat radioopak.20

B. Hiperoksaluria sekunder

1. Malabsorbsi dan Penyakit

gastrointestinal (Hiperoksaluria

enterik)

Pasien dengan malabsorbsi lemak

seperti pada penyakit radang usus dapat

mengalami hiperoksaluria Hal ini terjadi

karena kelebihan lemak di usus mengikat

kalsium menyebabkan oksalat bebas lebih

banyak diabsorbsi di kolon.20

Hiperoksaluria enterik juga

dilaporkan terjadi pada keadaan

malabsorbsi lain seperti setelah bypass

jejunoileal, setelah operasi ulkus gastrik,

dan iskemia mesenterik kronik.21

2. Diet tinggi oksalat, rendah kalsium

Hiperoksaluria dapat disebabkan

oleh diet oksalat yang tinggi dan

absorbsinya meningkat pada diet rendah

kalsium. Normalnya 90% oksalat yang

dikonsumsi terikat pada kalsium yang

dikonsumsi di usus halus dan dikeluarkan

melalui feses. Sisa 10% oksalat dalam

bentuk bebas dan diabsorbsi di kolon dan

diekskresikan melalui urin.20

3. Anak lahir prematur

Lebih dari 64% bayi berat lahir

rendah (BBLR) kurang dari 1500 gram

memiliki kecenderungan mengalami

nefrokalsinosis. Nefrokalsinosis pada

BBLR dihubungkan dengan abnormalitas

GFR dan pengaturan pH urin.Bayi

prematur yang menerima regimen nutrisi

standar dapat memiliki saturasi kalsium

oksalat urin yang meningkat yang

menyebabkan enukleasi kalsium oksalat.

Bayi yang susu formula mengekskresikan

oksalat lebih tinggi melalui urin dari pada

yang diberi air susu ibu.22

C. Gagal ginjal non PH

Penyakit gagal ginjal pada PH dapat

dimulai pada usia muda. Penyakit gagal

ginjal lain yang dapat muncul pada usia

muda atau anak-anak antara lain

disebabkan oleh hipospadia, penyakit

glomerulonefritis, gangguan neurogenik



saluran kemih, sindrom nefrotik dan lain-

lain. Pada keadaan gagal ginjal non PH

umumnya kadar oksalat urin normal

walaupun kadar oksalat plasma dapat

meningkat, kadar glikolat dan L-gliserat

juga dalam batas normal.2,23

Tabel 3. Kadar oksalat, glikolat dan

gliserat pada berbagai keadaan

hiperoksaluria. 2

VI. PENATALAKSANAAN

A. Konsumsi cairan yang tinggi

Pasien PH tanpa insufisiensi ginjal

perlu meningkatkan konsumsi cairan.

Adanya tambahan cairan ini menambah

volume urin dan mengurangi konsentrasi

oksalat. Konsentrasi oksalat yang rendah

mengurangi kemungkinan pembentukan

kristal oksalat dan batu oksalat. Untuk

pasien PH, jumlah cairan yang dianjurkan

adalah >3 L/m2 perhari.

2,7

B. Modifikasi diet

Pembatasan konsumsi oksalat tidak

dianjurkan karena pada PH sumber

oksalat merupakan oksalat endogen dan

absorbsi oksalat pada pasien PH lebih

rendah dari orang normal. Namun

beberapa ahli tetap menyarankan

menghindari konsumsi oksalat yang

berlebihan sebagai tindakan pencegahan.

Konsumsi kalsium tetap normal karena

kalsium mengikat oksalat dalam usus dan

pembatasan konsumsi kalsium

menyebabkan peningkatan absorbsi

oksalat. Makanan yang mengandung

oksalat antara lain coklat, daun hijau

seperti bayam, teh hitam, kacang, selai

kacang dan belimbing.7,24

C. Pengobatan farmakologi

Piridoksin (Vitamin B6) merupakan

kofaktor untuk AGT yang mengkonversi

glioksalat menjadi glisin Semua pasien

yang dicurigai menderita PH1 diberikan

percobaan piridoksin yang dapat

mengurangi produksi oksalat. Respon

pasien terhadap piridoksin dievaluasi

dengan mengukur kadar oksalat urin

sebelum dan tiap bulan setelahnya selama

tiga bulan. Dosis awal yang

direkomendasikan adalah 5 mg/kg BB

perhari dan dapat ditingkatkan hingga 20

mg/kg BB/hari.2,6,7

Pirofosfat, sitrat dan magnesium

merupakan inhibitor presipitasi CaOx,

solubilitas CaOx dapat meningkat dengan

pemberian inhibitor tersebut. Ortofosfat



dapat diberikan dengan dosis 30-40 mg/kg

BB perhari, potassium sitrat diberikan

dengan dosis 0.15 g/kg BB perhari dan

magnesium oksida 500 mg/kg BB

perhari.6

D. Pengangkatan batu ginjal

Batu ginjal yang besar yang

menyebabkan gejala obstruksi

memerlukan pengangkatan atau

fregmentasi dengan litotripsi. Terapi

dengan operasi terbuka atau perkutaneus

sebaiknya dihindari karena perlukaan

ginjal yang lebih jauh menyebabkan

gangguan GFR. Untuk pasien dengan

beban batu besar lebih dianjurkan operasi

perkutaneus daripada litotripsi karena batu

CaOx tidak mudah pecah dan adanya

risiko kerusakan parenkim ginjal. 1,2,3

Extracorporeal shock wave

lithotripsy (ESWL) cukup berhasil dalam

penanganan batu ginjal dan batu ureter.

Untuk batu intrarenal dengan diameter

<20 mm ESWL menjadi terapi pilihan.

Namun pemecahan batu dengan terapi

ESWL dapat meninggalkan residu batu

yang lebih kecil (<3 mm) untuk

dikeluarkan secara alami. Pasien PH1

memiliki risiko tinggi untuk pembentukan

batu ginjal kembali dari residu ini

sehubungan dengan hiperoksaluria yang

dideritanya.7

Panduan prosedur

merekomendasikan ESWL tetapi dalam

praktek sehari-hari ESWL tergantikan

oleh endoskopi pada pasien PH1 dengan

batu ginjal multipel. Endoskopi dapat

mengembalikan klirens saluran kemih

pada akhir prosedur yang berbeda dengan

ESWL.7

E. Dialisis

Dialisis konvensional tidak dapat

menghilangkan jumlah kelebihan oksalat

dalam darah walaupun berat molekul

asam oksalat kecil (90 Da) karena

produksinya yang terus-menerus terjadi.

Oksalat dihasilkan dengan jumlah 4–7

mmol/1.73 m2 perhari sementara dialisis

hanya dapat mengeluarkan 1–2 mmol/1.73

m2

perhari pada orang dewasa dan 3–4

mmol/1.73 m2 perhari pada anak-anak.

Akibatnya dialisis konvensional dianggap

kurang ideal untuk pasien dengan

oksalosis sistemik yang telah mencapai

ESRD. Meski demikian dialisis jangka

panjang mungkin akan diperlukan sampai

transplantasi organ dapat dilakukan.7

F. Transplantasi ginjal dan hati

Transplantasi ginjal dapat menjadi

pilihan pada pasien PH dengan respon



yang baik terhadap piridoksin.

Transplantasi ginjal juga dapat menjadi

pilihan untuk pasien PH2. Kombinasi

transplantasi ginjal dan hati menjadi

modalitas terapi pilihan di Eropa karena

tingginya risiko rekurensi penyakit PH.

Transplantasi kombinasi ginjal dan hati

telah dilakukan di Eropa dengan survival

rate 5 tahun mencapai 80% dan 71%

untuk graft hati. Fungsi ginjal tetap stabil

dengan klirens kreatinin 40 – 60 ml/1.73

m2 permenit.

2,3,17

VII. PROGNOSIS

Prognosis PH umumnya buruk, 30%

– 50% pasien PH1 mengalami ESRD pada

usia 15 tahun. Hiperoksaluria primer tipe

1 merupakan penyebab kurang dari 0.5%

ESRD pada anak-anak di Eropa dan 13%

di Tunisia. Hiperoksaluria primer tipe 1

merupakan subtipe yang paling berat,

tetapi memiliki prognosis yang lebih baik

karena sensitifitasnya terhadap piridoksin.

Hiperoksaluria primer tipe 3 merupakan

subtipe dengan gejala yang paling ringan

dan pada beberapa kasus gejala membaik

seiring waktu.1,9

Berdasarkan penelitian Van der

Hoeven dkk (2012) dan Kopp dkk (1995)

tingkat kematian PH1 adalah 28%, lebih

tinggi dari yang dilaporkan oleh Harambat

dkk (2010) yaitu 13%.13

Hiperoksaluria primer adalah suatu

kelainan resesif autosomal yang

melibatkan produksi berlebihan oksalat.

Hiperoksaluria primer terdiri atas tiga

jenis berdasarkan defieinsi enzim

herediter yaitu PH1, PH2, PH3.1,3

Hiperoksaluria dan kristal CaOx

adalah gejala utama semua tipe PH

dengan kadar oksalat urin >0.8 mmol/1.73

m2 perhari.(n)Oksalosis sistemik terjadi

pada titik kritis supersaturasi plasma yaitu

>30 µmol/L, biasanya terjadi pada awal

insufisiensi ginjal. Deposit oksalat dapat

terjadi pada berbagai organ kecuali hati

dan dapat menyebabkan morbiditas

(t,)Diagnosis defenitif untuk pasien

dengan gejala klinis PH memerlukan

pemeriksaan genetik.1,5,8

Pengobatan PH antara lain dengan

konsumsi cairan yang tinggi, modifikasi

diet, pengobatan farmakologi,

pengangkatan batu ginjal dan transplantasi

organ.2



DAFTAR PUSTAKA

1. Cochat P, Rumsby G. Primary

Hperoxaluria. N Eng J Med 2013;

369(7): 649-656

2. Dale J, Flatcher T, Laven M, Masoner

D, Novak D. Eds. Laboratory and

Molecular diagnosis of Primary

hiperoxaluria and Oxalosis. Mayo

Medical Laboratories Communique

2007;32(4). Diakses dari

http://www.mayoreferenceservice.org.

3. Harambat J, Fargue S, Bacchetta J,

Acquaviva C, Cochat P. Primary

Hyperoxaluria. International journal of

Nephrology 2011:1-11

4. Sudiono H, Ign Iskandar, Halim SL,

Santoso R, Sinsata. Urinalisis. Ed 2.

Jakarta: Ukrida. 2008:80-82

5. Stoller ML, Meng MV. Urinary Stone

disease: The practical guide to medical

and surgical management. New Jersey:

Humana Press. 2007:106-10

6. Niaudet P. Primary Hyperoxaluria.

Diakses dari http://www.orpha.net.

Update terakhir 2004.

7. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C,

Danpure CJ, Daudon M, De Marchi

M,et al. Primary hiperoxaluria Type 1:

Indiation for screening and guidance

for diagnosis amd treatment. Nephrol

Dial Transplant 2012;27:1729-36

8. Monico CG, Rosseti S, Belostotsky R,

Cogal AG, Herges RM, Saide BM, et

al. Primary Hyperoxaluria type III

gene HOGA1 (formerly DHDPSL) as

posible risk factor for idiopathic

Calsium oxalate and Urolithiasis. Clin

J Am Sec Nephrol 2011;6:2289-95

9. Leumann E, Hoppe B. The Primary

Hyperoxalurias. J Am Soc Nephrol

2001;12:1986-93

10. Rao PN, Preminger GM, Kavanagh JP.

Urinary Tract Stone Disease. New

York: Springer. 2011: 62-79

11. Wilcox D, Godbole P,Cooper C.

Pediatric urolitihiasis. Diakses dari

http://www.pediatricurologybook.com

12. Hoppe B. An Update on Primary

Hyperoxaluria. Nat.Rev.Nephrol

2012;8:467-75

13. Van Der Hoeven SM, Van Woerden

CS, Groothoff JW. Primary

Hyperoxaluria type 1, a too often

missed diagnosis and potentially

treateble cause of end-stage renal

disease in adults: Results of Dutch

cohort. Nephrol Dial Transplant

2012;27:3855-3862

http://www.mayoreferenceservice.org/

http://www.orpha.net/

http://www.pediatricurologybook.com/



14. Cochat P, Basmaison O. Current

approaches to the management of

primary hyperoxaluria. Arch Dis Child

2000;82:470-473

15. The Association for Clinical

Biochemistry. Oxalate (Urine,Plasma).

Diakses dari http://www.acb.org.uk.

Update terakhir Nopember 2013

16. Hardjoeno, Fitriani. Substansi dan

Cairan Tubuh. Makassar: Lembaga

Penerbitan Universitas Hasanuddin.

2011:157-63

17. Hoppe B, Leumann E. Diagnostic and

therapeutic strategies in

hyperoxaluria: a plea for early

intervention. Nephrol Dial Transplant

2004;19:39-42

18. ChouYH, Wang HS, Li CC. Clinical

analysis of patients with urinary

calsium phosphate stone. JTUA

2009;20(1):21-3

19. Callaghan D, Bandyopahyay BC.

Calsium phosphate kidney stone:

problems and perspectives. Anat

Physiol 2012;2(4):1-2

20. Hall PM. Nephrolithiasis: Treatment,

cause, and prevention. Cleveland Clinic

Journal of medicine 2009;76(10):583-

90

21. Potts JM. Essential Urology: A Guide

to Clinical practice. Ed 2. New York:

Humana Press. 2012:100-102

22. Campfield T, Braden G, Flynn Valone

P, Clark N. Urinary oxalate secretion

in premature infant: Effect of human

milk versus formula feeding. Pediatrics

1994;94(5):674-8

23. Ardissino G, Dacco V, Testa S,

Bonaudo R, Claris-Appriani A, Taioli

E, et al. Epidemiology of Chronic renal

Failure in Children: Data from ItalKid

Project. Pediatrics 2003;111(4):382-86

24. Coulter-Mackie MB, White CT, Hurley

RM, Chew BH, Lange D. Primary

Hyperoxaluria Type 1. Diakses dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Update

terakhir Nopember 2011

http://www.acb.org.uk/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

hiperoksaluria primer - jurnal.untad.ac.id

Documents