hipertrofija leve komore i srĈana slabost: mere …€¦ · hur e, yildz g, budak kose s, kokturk...

HIPERTROFIJA LEVE KOMORE I SRĈANA SLABOST:

MERE PREVENCIJE I LEĈENJE

KC “KRAGUJEVAC”, Klinika za urologiju i nefrologiju, Centar za nefrologiju i dijalizu

Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Kragujevac

PROF. DR D. PETROVIĆ

STADIJUMI HRONIĈNE BOLESTI BUBREGA - CKD

CKDstadijum

JGFml/min/1.73m2

*Prevalencija(%)

Broj

bolesnikaDefinicija

1 90 3.3 5.900.000oštećenje bubrega

(proteinurija bez JGF)

2 89-60 3.0 5.300.000blago smanjenje

JGF

3 59-30 4.3 7.600.000umereno smanjenje

JGF

4 29-15 0.2 400.000teško smanjenje

JGF

5 15 0.3 500.000završni stadijum/

indikacija za RRT

* - procena broja bolesnika odnosi se na populaciju SAD-a

CKD - chronic kidney disease, RRT - renal replacment therapy, JGF - jaĉina glomerulske filtracije

Reinecke H, Brand E, Mesters R, Schäbitz W-R, Ficher M, Pavenstädt H, Breithardt G. Dilemmas in the

Management of Atrial Fibrilation in Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20(4): 705-11.

EPIDEMIOLOŠKI PODACI BOLESNIKA SA ESRD

ESRD Patients 3.010.000Annual Regional PD

Population Growth Rates

Thereof HD 2.106.000 USA ~ 6%

Thereof PD 252.000 European Union 0-1%

Thereof Tx 652.000 Japan 0%

World population 7.0 billion Other 10%

Annual Growth Rates Total 8%

World population 1.1% Annual PD System Growth Rates

ESRD ~ 7% CAPD 9%

HD 7-8% APD 6%

PD ~ 8% Total 8%

Tx 4-5%

ESRD Patients in 2012: A Global Perspective. Fresenius Medical CareESRD - End-Stage Renal Disease

KARDIOVASKULARNI MORTALITET - PD

Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease

in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32(Suppl 3): 112-9.

HRONIĈNA BOLEST

BUBREGA

HEMODIJALIZA

PERITONEUMSKA

DIJALIZA

TRANSPLANTACIJA

BUBREGA

3-5 x

10-30 x

5 x

Petrović D. Kardiovaskularne bolesti kod bolesnika na hemodijalizi. Medicinski

Fakultet. Kragujevac: Inter Print 2012.

http://jasn.asnjournals.org/content/vol17/12_suppl_3/images/large/asn1120630540001.jpeg

FAKTORI RIZIKA ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Krediet RT, Balafa O. Cardiovascular risk in the peritoneal dialysis patients. Nat Rev Nephrol 2010; 6(8): 451-60.

TRADICIONALNIOpadanje JGF Peritoneumska dijaliza

NETRADICIONALNI

Inflamacija HIPERVOLEMIJAGodine starosti

Malnutricija Rezidualna RF - RRF Pol

Oksidativni stres Slabost ultrafiltracijeHipertenzija

Hiperhomocisteinemija BioinkompatibilnostHiperlipidemija

Endotelna disfunkcija AGE Pušenje cigareta

Nedostatak vitamina DDijabetes melitus

Kalcifikacija Gojaznost

Insulinska rezistencijaPorodiĉna anamneza

Anemija

Autonomna disfunkcija

Wang AYM, Brimble KS, Brunier G, Holt S, Jha V, Johnson DW, et al. ISPD Cardiovascular and metabolic guidelines in adult peritoneal

dialysis patients. Part I: Assessment and Management of various cardiovascular risk faczors. Perit Dial Int 2015; 35(4): 379-87.

FAKTORI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA

Kendrick J, Teitelbaum I. Strategies for Improving Long-Term Survival in Peritoneal Dialysis

Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6): 1123-31.

MODIFIKUJUĆI FAKTORI

HIPERVOLEMIJA

Rezidualna renalna funkcija - RRF

Integritet peritoneumske membrane

Sistemska inflamacija

Edukacija i utreniranost bolesnika

NEMODIFIKUJUĆI FAKTORI

Godine starosti

Pol

Rasa

Dijabetes melitus

Etiologija ESRD

Genetika bolesnika

Wang AYM, Brimble KS, Brunier G, Holt S, Jha V, Johnson DW, et al. ISPD Cardiovascular and

metabolic guidelines in adult peritoneal dialysis patients. Part I: Assessment and Management

of various cardiovascular risk factors. Perit Dial Int 2015; 35(4): 379-87.

KARDIOVASKULARNE BOLESTI - FAKTORI RIZIKA

PERITONEUMSKA DIJALIZA

Poremećaj

metabolizma

Ca2+ i PO43-

Inflamacija

Oksidativni

stres

Dislipidemija Hipertenzija Anemija Disbalans

elektrolita

- Dijaliza -

Ubrzana ateroskleroza

Ishemijska bolest srca

HLK

Srĉana slabost

Aritmija

Iznenadna srĉana smrt

Arterioskleroza

Petrović D, Miloradović V, Poskurica M, Stojimirović B. Kardiovaskularne bolesti kod

bolesnika koji se leĉe hemodijalizom. Biomedicinska Istraživanja 2011; 2(1): 51-61.

HIPERVOLEMIJA

KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI - PD

Wang AYM, Brimble S, Brunier G, Holt SG, Jha V, Johnson DW, et al. ISPD Cardiovascular

and metabolic guidelines in adult peritoneal dialysis patients. Part II – Management of various

complications. Perit Dial Int 2015; 35(4): 388-96.

KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI PREVALENCIJA

HIPERTROFIJA LEVE KOMORE - HLK 75-80%

SRĈANA SLABOST 40-60%

SRĈANA SLABOST DE NOVO 25-40%*

DIJASTOLNA SRĈANA SLABOST 55-60%

SISTOLNA SRĈANA SLABOST 40%

KORONARNA ARTERIJSKA BOLEST 40%

BOLEST PERIFERNIH ARTERIJA 28.5%

ATRIJALNA FIBRILACIJA 12.5-27%

* - ĉetvorogodišnji period praćenja bolesnika

Wang AYM, Lam CWK, Chan HS, Lui SF, Sanderson JE. Heart Failure in Long-term Peritoneal

Dialysis Patients: A 4-Year Prospective Analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(4): 805-12.

FAKTORI RIZIKA ZA RAZVOJ HIPERTROFIJE LEVE KOMORE

FAKTORI RIZIKA

OPTEREĆENJE PRITISKOM OPTEREĆENJE VOLUMENOM

Hipertenzija Anemija (Hb 100 g/l)

Arterioskleroza Retencija Na+ i H2O

Sekundarna aortna stenoza Gubitak RRF

Kim YL, Biesen WV. Fluid Overload in Peritoneal Dialysis Patients. Semin Nephrol

2017; 37(1): 43-53.

London GM. Cardiovascular Disease in Chronic Renal Failure: Pathophysiologic

Aspects. Semin Dial 2003; 16(2): 85-94.

Ultrafiltraciona slabost - UFF

HIPERVOLEMIJA

PERITONEUMSKA DIJALIZA-HIPERVOLEMIJA

STATUS VOLEMIJE PREVALENCIJA

NORMOVOLEMIJA 40%

HIPERVOLEMIJA60.5%

ECW/TBW ≥ 0.40 66.8%

ASIMPTOMATSKA HIPERVOLEMIJA* 36.6%

SIMPTOMATSKA HIPERVOLEMIJA 25.2%

OH 1.5 L

Kim YL, Biesen WV. Fluid Overload in Peritoneal Dialysis Patients. Semin Nephrol 2017; 37(1): 43-53.

ASIMPTOMATSKA HIPERVOLEMIJA** 46.0%

* BCM, ** Ultrazvuk pluća

PERITONEUMSKA DIJALIZA-HIPERVOLEMIJA

R.Br.

Kim YL, Biesen WV. Fluid Overload in Peritoneal Dialysis Patients. Semin Nephrol 2017; 37(1): 43-53.

MODIFIKUJUĆI/PODLOŢNI PROMENI

1. Nekomplijantnost bolesnika: unos soli i teĉnosti

2. Malnutricija, hipoalbuminemija

3. Sistemska inflamacija

R.Br. NEMODIFIKUJUĆI/NISU PODLOŢNI PROMENI

1. Godine starosti

2. Pol

3. Dijabetes melitus

4. Ultrafiltraciona slabost - UFF tip I (brzi transporteri)

5. Gubitak rezidualne renalne funkcije - RRF

TENZIONI STRES ZIDA LEVE KOMORE - HLK

Primarni stimulus

+

Opterećenje

pritiskom

Sistolni pritisak

Sistolni stres zida LK

Paralelno postavljanje

novih sarkomera

Zadebljanje zida LK

-

Koncentriĉna HLK

Opterećenje

volumenom

Dijastolni pritisak

Dijastolni stres zida LK

Serijsko postavljanje

novih sarkomera

Dilatacija LK

-

Ekscentriĉna HLK

Hipertenzija

Aortna stenoza

Arterioskleroza

Anemija

Retencija Na+ i H2O

HIPERVOLEMIJA

London GM. Cardiovascular Disease in Chronic Renal Failure:Pathophysiologic

Aspects. Semin Dial 2003; 16(2): 85-94.

HIPERTROFIJA LEVE KOMORE

Preoblikovanje LK Koncentriĉna HLK

Normalna

geometrija LK Ekscentriĉna HLK

Rela

tivn

a d

eb

ljin

a z

ida

0.4

5<

>

0.4

5

Opterećenje volumenom

Deko

mp

en

zacija

Indeks mase leve komore (g/m2)

RWT > 0.45

LVMi > 131 g/m2 M

> 100 g/m2 F

RWT ≤ 0.45

LVMi > 131 g/m2 M

> 100 g/m2 F

RAZVOJ HIPERTROFIJE LEVE KOMORE

Primarni stimulus

SMRT MIOCITA

Opterećenje

volumenom

Opterećenje

pritiskom

Ekscentriĉna HLKKoncentriĉna HLK

ADAPTIVNAHIPERTROFIJA LK

Kontinuirano opterećenje

leve komore

MALADAPTIVNA HIPERTROFIJA LK

Malnutricija

Neadekvatna HD

Mikroinflamacija

Hiperparatiroidizam

Rigatto C, Parfrey PS. Uraemic Cardiomyopathy: an Overload

Cardiomyopathy. J Clin Basic Cardiol 2001; 4(2): 93-5.

KLINIĈKE POSLEDICE HIPERTROFIJE LEVE KOMORE

HIPERTROFIJA LK

fibroza

asinhronija

gustina kapilara

koronarna rezerva

poremećaj fluksa Ca2+

Ishemija Relaksacija

Krutost komore

Dijastolni pritisak

EDPLK

Hipertrofija/dilatacija LA

pretkomorske aritmije

Oedema pulmonum

Ari

tmija

KARDIOVASKULARNI MORBIDITET

I MORTALITET

Poremećaj dijastolne

funkcije LK

Hur E, Yildz G, Budak Kose S, Kokturk F, Musayev O, Gungor O, et al. Bioimpedance

and echocardiography used interchangeably in volume comparision of dialysis patients.

Hipokratia 2012; 16(4): 329-34.

HIPERVOLEMIJA - HIPERTROFIJA LEVE KOMORE

PARAMETRI* RELATIVNI RIZIK 95% CI P-VREDNOST

HD vs PD 7.219 3.190-16.337 0.000

OH/ECW 2.415 1.072-5.443 0.033

SBP 1.039 1.012-1.068 0.005

LOGISTIĈKA REGRESIONA ANALIZA ZA HIPERTROFIJU LEVE KOMORE

*BCM sistem (spektroskopska analiza bioimpedance)/Fresenius Medical Care

PREDIKTORI HLK - CUTOFF

Hassan K, Hassan S, Anwar S, et al. Predictors of Left Ventricular Hypertrophy and Their Cutoffs

in Peritoneal Dialysis Patients. Int Heart J 2015; 56(2): 186-91.

PARAMETRI NIVOLVMI

ne %

LVMI

da %

Relation

p

Agreement

Kappa P

HbA1c (%) 7.5

≥ 7.5

93.8

6.3

27.3

72.7 0.001 0.638 0.001

PGLI (g/kg/dan) 3.2

≥ 3.2

75.0

25.0

22.7

77.30.003 0.518 0.001

FO (l) 1.7

≥ 1.7

93.8

6.3

27.3

72.7 0.001 0.638 0.001

BNP (pg/ml) 330

≥ 330

75.0

25.0

22.7

77.3 0.001 0.638 0.001

CRP (mg/dl) 7.5

≥ 7.5

93.8

6.3

27.3

72.7 0.001 0.638 0.001

IL-6 (pg/ml) 3.3

≥ 3.3

87.5

12.5

18.2

81.80.003 0.518 0.001

FO - fluid overload (BCM metod merenja)

Hur E, Gungor O, Musayev O, Usta M, Toz H, Asci G, et al. Bioimpedance Spectroscopy for

the Detection of Hypervolemia in Peritoneal Dialysis Patients. Adv Perit Dial 2011; 27: 65-70.

HIPERTROFIJA LEVE KOMORE - STATUS HIDRACIJE

STATUS HIDRACIJEODSUSTVO PRISUSTVO

P-VREDNOSTHIPERTROFIJA LK

OH (l) 0.93 1.62 1.79 1.82 0.003

OH/ECW (%) 5.48 9.39 9.91 9.30 0.003

ECW (l) 15.92 2.93 17.32 2.80 0.003

ECW/TBW (%) 45.87 2.78 47.68 3.79 0.001

ECW/BSA (l/m2) 9.10 0.93 9.59 0.95 0.002

ECW/ICW 0.85 0.10 0.92 0.15 0.01

Phi 50 kHz (o) 5.49 0.97 5.07 1.03 0.06

REZIDUALNA RENALNA FUNKCIJA - ODNOS ECF/TBF

Kang SH, Choi EW, Park JW, Cho KH, Do JY. Clinical Significance of the Edema Index in

Incident Peritoneal Dialysis Patients. PlosOne, 2016; DOI: 10.1371/journal.pone.0147070.

POL

RRF-0ml/min/1.73m2

low

ECF/TBF

high

ECF/TBF

P

RRF-1ml/min/1.73m2

low

ECF/TBF

high

ECF/TBF

P

4.884.09 4.213.28 3.564.35 2.732.53 0.0270.108M

F 3.192.57 2.982.70 0.531 2.802.36 1.851.51 0.001

STOPA PREŢIVLJAVANJA - ODNOS ECF/TBF

Kang SH, Choi EW, Park JW, Cho KH, Do JY. Clinical Significance of the Edema Index in

Incident Peritoneal Dialysis Patients. PlosOne, 2016; DOI: 10.1371/journal.pone.0147070.

POL 1-year SR

low

ECF/TBF

high

ECF/TBF

5-year SR

low

ECF/TBF

high

ECF/TBF

P

96.2% 85.5% 78.7% 46.2% 0.01M

F 95.5% 85.3% 77.2% 58.8% 0.01

Survival Rate - SR

EHOKARDIOGRAFSKA PROCENA MORFOLOGIJE LEVE KOMORE

FRAKCIONO SKRAĆENJE LK

FS > 25% FS 25%

iEDVLK

90 ml/m2 > 90 ml/m2

LVMi

131 g/m2 M

100 g/m2 F> 131 g/m2 M

> 100 g/m2 F

normalna LK koncentriĉna HLK

LVMi

Poremećaj sistolne

funkcije

> 131 g/m2 M

> 100 g/m2 F

ekscentriĉna HLK

131 g/m2 M

100 g/m2 F

dilatacija LK

RWT > 0.45 RWT 0.45

Middleton RJ, Parfrey PS, Foley RN. Left Ventricular Hypertrophy in the Renal

Patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12(5): 1079-84.

POREMEĆAJ SISTOLNE FUNKCIJE LEVE KOMORE

Parfrey PS, Collingwood P, Foley RN, Bahrle A. Left ventricular disorders detected by M-

mode echocardiography in chronic uraemia.Nephrol Dial Transplant 1996;11(7): 1328-31.

FUNKCIJA LEVE KOMORE

DIJASTOLNA FUNKCIJASISTOLNA FUNKCIJA

FSLK = 28 - 42%

EFLK = 67 9%

VmaxE = 80 20 cm/s

VmaxA = 50 20 cm/s

VmaxE/VmaxA = 1.1 - 1.5

DTE = 200 40 ms

IVRT = 70 - 90 ms

EHOKARDIOGRAFSKA PROCENA

RELAKSACIJA RESTRIKCIJA

VmaxE/VmaxA < 1.0

DTE > 250 ms

IVRT > 100 ms

VmaxE/VmaxA > 1.6

DTE < 150 ms

IVRT < 60 ms

SISTOLNA DISFUNKCIJA

FS < 25%

EF < 50 %

DIJASTOLNA DISFUNKCIJA

FS= x 100%(EDDLK-ESDLK)

EDDLK

EF= x 100% (EDVLK-ESVLK)

EDVLK

Teţina poremećaja sistolne funkcije LK

• blag - EF = 41-49%

• umeren - EF = 35-40%

• teţak - EF 35%

DOPPLER PARAMETRI ZA DIJAGNOSTIKOVANJE POREMEĆAJA DIJASTOLNE FUNKCIJE LEVE KOMORE

PARAMETRINormalan

nalaz

Poremećaj

relaksacije

Pseudo-

normalizacija

Poremećaj

restrikcije

E/A 1.1-1.5 < 1 1.1-1.5 >1.6

DT (ms) 150-250 250 150-250 <150

IVRT (ms) 60-100 100 60-100 < 60

S/D < 1 1 < 1 < 1

AR (cm/s) < 35 < 35 35 35

Vp(cm/s) > 45 < 45 < 45 < 45

Em (cm/s) > 8 < 8 < 8 < 8

E - brzina rane komponente protoka krvi kroz mitralno ušće

A - brzina pozne komponente protoka krvi kroz mitralno ušće

IVRT - vreme izovolumetrijske relaksacije

DT - vreme deceleracije talasa E

S/D - odnos maksimalne brzine sistolnog i dijastolnog pulmonalnog venskog protoka

AR - brzina retrogradnog protoka krvi kroz plućnu venu

Vp - brzina propagacije dijastolnog protoka od mitralne valvule do apeksa leve komore

Em - pik brzine mitralnog anulusa u ranoj dijastoli

Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the Evaluation of Left

Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American

Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.

J Am Soc Echocardiography 2016; 29(4): 277-314.

KRITERIJUMI ZA DIJAGNOSTIKOVANJE HFNEF

Wang AYM, Sanderson JE. Current Perspectives on Diagnosis of Heart Failure

in Long-term Dialysis Patients. Am J Kidney Dis 2011; 57(2): 308-19.

R.Br. KRITERIJUMI ZA DIJAGNOSTIKOVANJE HFNEF

1. Simptomi i znaci srĉane slabosti

2. Normalna ili blag poremećaj sistolne funkcije LK (EFLK 50%)

3.Indeks end-dijastolnog volumena - iEDV 97 ml/m2 ili

Indeks end-sistolnog volumena - iESV 49 ml/m2

4.Ehokardiografska procena: punjenje, rastegljivost, krutost,

poremećaj relaksacije LK

a.Hipertrofija LK: indeks mase leve komore-LVMi

• LVMi 149 g/m2 (m)/ LVMi 122 g/m2 (ţ)

b.

Povećan indeks volumena leve pretkomore-LAVi:

• LAVi 40 ml/m2 - potvrĊuje dijastolnu disfunkciju

• LAVi 29 ml/m2 - iskljuĉuje dijastolnu disfunkciju

• LAVi = 29-40 ml/m2 - cut-off vrednost za poremećaj veliĉine LA

c.

Povećan odnos E/e,:

• E/e, ≥ 15 - potvrĊuje dijastolnu disfunkciju

• E/e, 8 - iskljuĉuje dijastolnu disfunkciju

• E/e, = 8-15 - dodatni parametri: LVMi, LAVi, odnos E/A 50 g. 0.5 i

DT 50 g. 280 ms

DIJAGNOSTIKOVANJE DIJASTOLNE SRĈANE SLABOSTI

Wang AYM, Sanderson JE. Current Perspectives on Diagnosis of Heart Failure in Long-term Dialysis Patients.

Am J Kidney Dis 2011; 57(2): 308-19.

Simptomi: gušenje zamaranje

EFLK 50%

LAVi 40 ml/m2

LVMi 122 g/m2 (ţ)

LVMi 149 g/m2 (m)

E/e, ≥ 15= verovatna HFNEF

Sistolna srĉana

slabost

srĉana slabost-malo verovatna-

NE

DA

NE

DA

Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic

Function by Echocardiography:An Update from the American Society of Echocardiography and the European

Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiography 2016; 29(4): 277-314.

LEVA PRETKOMORA - PLUĆNAHIPERTENZIJA

Paoletti E, Zoccali C. A look at the upper heart chamber: the left atrium in chronic kidney disease.

Nephrol Dial Transplant 2014; 29(7): 1847-53.

LAI = LAd/TP (m2) sPAP = 4 x (TRV)2 + RA

LAVI = LAV/TP (m2)

LAI ≥ 2.2 cm/m2

LAVI ≥ 2.8 ml/m2

TRV = 1.7-2.3 m/s (RA = 10 mmHg)

sPAP ≥ 35 mmHg (TRV ≥ 2.8 m/s)

sPAP ≥ 50 mmHg (TRV ≥ 3.4 m/s)

HIPERVOLEMIJA - PLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Unal A, Sipahioglu M, Oguz F, Kaya M, Kucuk H, Tokgoz B, et al. Pulmonary hypertension

in peritoneal dialysis patients: prevalence and risk factors. Perit Dial Int 2009; 29(2): 191-8.

Bubreţna slabost

Peritoneumska dijalizagubitak RRF

ultrafiltraciona slabost

HIPERVOLEMIJA

Plućna hipertenzija sPAP 35 mmHg

HipertenzijaHipertrofija leve komore

Sistolna disfunkcija

Dijastolna disfunkcija

Uremijski miljePovećan oksidativni stres

Endotelna disfunkcija

Smanjena sinteza NO

Nedostatak vitamina D

Sekundarni HPTH

Vaskularna kalcifikacija

plućna vaskularna

rezistencija

Sleep

apneaSrĉana slabost

IshemijaKrutost perifernih arterija

Aterosklerotska bolest

Ošamućenje miokarda

KARDIOVASKULARNI DOGAĐAJ

Han JH, Han JS, Kim EJ, Doh FM, Koo HM, Kim CH, et al. Diastolic Dysfunction Is an Independet Predictor of

Cardiovascular Events in Incident Dialysis Patients with Preserved Systolic Function. PloS ONE 2015; 10(3):

e0118694. doi:10.1371/journal.pone.0118694.

PARAMETRICV dogaĊaj (-)

N=137

CV dogaĊaj (+)

N=57P

LVEF (%) 65.61 7.23 61.57 8.08 0.001

LVEDD (mm) 51.77 5.69 54.98 6.95 0.001

LVMi (g/m2) 135.09 33.12 146.73 35.96 0.032

E/E 13.74 6.19 20.51 6.69 0.001

E/A 1.00 0.55 1.04 0.56 0.730

LAVI (ml/m2) 35.87 13.93 50.68 23.05 0.001

RVSP (mmHg) 28.35 9.38 35.35 15.21 0.001

HLK - ISHOD BOLESNIKA NA PERITONEUMSKOJ DIJALIZI

POVOLJAN

ISHOD

NEPOVOLJAN

ISHODPPARAMETRI

54 12 61 10 0.001Godine ţivota

27 43 0.025Dijabetes melitus (%)

13 38 0.001Aterosklerotska bolest (%)

144 16 150 16 0.015Sistolni krvni pritisak (mmHg)

86 (74-108) 116 (90-143) 0.001LVMi (g/m2.7)

29.9 4.8 26 .7 4.6 0.001Albumin (g/l)

1.58 (0.6-5.1) 5.28(2.0-11.7) 0.001CRP (mg/l)

Wang AYM, Wwang M, Woo J, et al. Inflammation, Residual Kidney Function, and Cardiac

Hypertrophy Are Interrelated and Combine Adversely to Enhance Mortality and Cardiovascular

Death Risk of Peritoneal Dialysis Patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15(8): 2186-94.

0.84 (0.0-2.0) 0.0(0.0-1.29) 0.008RRF (ml/min/1.73m2)

1.54 0.37 1.52 0.38 0.715Nedeljni peritoneumski Kt/V

1.86 0.44 1.73 0.40 0.043Ukupni nedeljni Kt/V

59 23 52 16 0.041Ukupni nedeljni CCr

LVMi - indeks mase leve komore

LEVA PRETKOMORA-EHOKARDIOGRAFSKI PARAMETRI

Kim SJ, Han SH, Park JT, Kim JK, Oh HJ, Yoo DE, et al. Left atrial volume is an independent

predictor of mortality in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(11): 3732-9.

Ehokardiografija LAVI 32 ml/m2 LAVI 32 ml/m2 P

EF (%) 62.4 10.0 59.5 12.4 0.001

LVEDD (mm) 49.5 5.1 59.5 12.4 0.001

LVM (g) 195.1 56.8 257.5 67.7 0.001

LVMI (g/m2) 118.6 31.9 152.7 37.4 0.001

LAVI (ml/m2) 23.8 5.2 46.5 14.5 0.001

RVP (mmHg) 27.8 8.4 35.2 11.3 0.001

E/E 12.3 4.7 18.8 8.2 0.001

E/A 0.9 0.3 1.0 0.6 0.02

LVEDD - left ventricular end-diastolic diametar, LVM - left ventricular mass, LAV - left atrial

volume, E/E - ratio of early mitral inflow velocity to peak mitral annulus velocity,

E/A - ratio early to late transmitral flow velocity

LEVA PRETKOMORA-PREDIKTOR MORTALITETA


predictor of mortality in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(11): 3732-9.

Paoletti E, Zoccali C. A look at the upper heart chamber: the left atrium in chronic kidney

disease. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(7): 1847-53.

Hur E, Gungor O, Musayev O, Usta M, Toz H, Asci G, et al. Bioimpedance Spectroscopy for

the Detection of Hypervolemia in Peritoneal Dialysis Patients. Adv Perit Dial 2011; 27: 65-70.

LAVi - PREDIKTOR MORTALITETA CAPD BOLESNIKA

Covariates HR (95% CI) P Covariates HR (95% CI) P

EF 1.03 (0.97-1.10) 0.34 EF 0.99 (0.93-1.05) 0.47

LVMi 1.01 (0.99-1.02) 0.64 LVMi 1.00 (0.97-1.02) 0.78

OPŠTI MORTALITET KVS MORTALITET

LVAi 1.05 (1.01-1.10) 0.03 LAVi 1.08 (1.02-1.14) 0.006

RVP 1.06 (1.00-1.13) 0.035 RVP 1.10 (1.03-1.18) 0.008

E/E, 0.97 (0.89-1.05) 0.44 E/E, 0.95 (0.86-1.04) 0.28


predictor of mortality in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3732-9.


Unal A, Sipahioglu M, Oguz F, Kaya M, Kucuk H, Tokgoz B, et al. Pulmonary ypertension

in peritoneal dialysis patients: prevalence and risk factors. Perit Dial Int 2009; 29: 191-8.

KLINIĈKI PARAMETRINE (n=118) DA (n=17)

PPLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Antihipertenzivni lekovi 1 (0-5) 2 (0-3) 0.022

ECW/TBW 0.38 0.08 0.44 0.08 0.008

Albumin (g/dl) 3.25 0.46 2.75 0.46 0.001

sPAP (mmHg) 16.44 7.83 42.00 9.13 0.001

Ejekciona frakcija-EF (%) 68.35 7.86 62.00 9.72 0.003

sPAP - sistolni pritisak u plućnoj arteriji


Unal A, Sipahioglu M, Oguz F, Kaya M, Kucuk H, Tokgoz B, et al. Pulmonary hypertension

in peritoneal dialysis patients: prevalence and risk factors. Perit Dial Int 2009; 29(2): 191-8.

KLINIĈKI PARAMETRI P

Intaktni PTH 0.018 0.847

Rezidualna renalna fukcija-RRF 0.047 0.605

hC-reaktivni protein -0.124 0.196

Albumin -0.195 0.046

Hemoglobin 0.027 0.776

ECW/TBW 0.212 0.031

Indeks mase leve komore-LVMi 0.261 0.006

MERE PREVENCIJE I LEĈENJE

Kendrick J, Teitelbaum I. Strategies for Improving Long-Term Survival in

Peritoneal Dialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6): 1123-31.


Upotreba kontinuiranih modaliteta

Adekvatna dijaliza

Ukupni nedeljni Kt/V ureja indeks najmanje 1.7

Promena tradicionalnih i netradicionalnih

kardiovaskularnih faktora rizika

• kontrola krvnog ptritiska

• kontrola dijabetesa

• kontrola lipida

• prestanak pušenja

• korekcija anemije

• korekcija Ca2+ i PO43-

• inflamacija

• oksidativni stres

Oĉuvanje RRFOĉuvanje integriteta

PMPrevencija infekcije

Dodati ACE I i/ili ARB

za kontrolu TA

Ograniĉiti izlaganje PM

rastvorima sa glukozom

Leĉenje s.aureus u

nazalnoj sluznici

Izbegavati

nefrotoksiĉne agenseACE I ili ARB

Profilaksa pre

dentalnih intervencija

ili kolonoskopije

RASTVORI ZA PERITONEUMSKU DIJALIZU

Hansson JH, Watnick S. Update on Peritoneal Dialysis: Core Curiculum 2016.

Am J Kidney Dis 2016; 67(1): 151-64.

PD RASTVOROsmotic

agenst

Osm

mOsm/lpH

Lactatemmol/l

HCO3- GDP

High 035-405.5345-484GlucoseKonvencionalni(sadrţe glukozu)

Low 0405.5282-286IcodextrinExtraneal (Baxter) Low 0405.5282-286Icodextrin

Low 0406.5365Amino

acidsNutrineal (Baxter) Low 40

Low 2.5357.0358-511GlucoseBalance (FMC) Low

Low 3407.4358-511GlucoseBicaVera (FMC) Low

Low 0406.3357-483GlucoseGambrosol trio (Gambro) Low

Medium2510/157.4344-583GlucosePhysioneal (Baxter)

BIOKOMPATIBILNI RASTVORI ZA PD

Morelle J, Sow A, Hautem N, et al. Interstitial Fibrosis Restricts Osmotic Water Transport

in Encapsulating Peritoneal Sclerosis. J Am Soc Nephrol 2015; 26(10): 2521-33.

Bajo MA, Del Peso G, Teitelbaum I. Peritoneal Membrane Preservation.

Semin Nephrol 2017; 37(1): 77-92.

Konvencionalni rastvori za PDNovi biokompatibilni rastvori za PD

PROCENA STATUSA VOLEMIJE - PD



PROCENA STATUSA VOLEMIJE

Anamneza + fizikalni pregled bolesnika

Radiološka dijagnostika: RTG srca i pluća

Ehokardiografski pregled

Koncentracija natriuretskih peptida u serumu

Ultrazvuĉni pregled vene kave inferior

Ultrazvuĉni pregled pluća

Analiza bioelektriĉne impedance-BIA

Spektroskopska analiza bioelektriĉne impedance-BIS

BCM sistem (Fresenius Medical Care)

R.Br.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

ULTRAZVUĈNI PREGLED VCI

R.Br. PARAMETRI ZA PROCENU STATUSA VOLEMIJE

1. Dijametar vene kave inferior - VCId = 1.5-2.5 cm

2. Indeks vene kave inferior- VCII = 8.0-11.5 mm/m2

3. Kolapsibilni indeks vene kave inferior-VCICI = 50-75%

Peacock WF, Soto KM. Current Techiques of Fluid Status Assessment. In: Fluid Overload:

Diagnosis and Management. Contrib Nephrol. Basel, Karger 2010; 164: 128-42.

VCII = VCI/TP (mm/m2)

VCICI = (VCIexp - VCIinsp)/VCIexp x 100 (%)

10 min nakon izlivanja rastvora

za peritoneumsku dijalizu

CUTT-OFF ZA PARAMETRE VENE KAVE INFERIOR

Lyon M, Verma N. Ultrasound Giuded Volume Assessment Using

Inferior Vena Cava Diameter. Emerg Med J 2010; 3(1): 22-4.

VCId - dijametar vene kave inferior, VCIci - kolapsibilni indeks vene kave inferior

VCIi = VCId/TP (mm/m2), VCIci = (VCIexp - VCIinsp)/VCIexp x 100 (%)

STATUS VOLEMIJE VCId (mm) VCIi (mm/m2) VCIci (%)

Hipovolemija 15 8.0 75

Euvolemija 15-25 8.0-11.5 50-75

Hipervolemija 25 11.5 50

VENA KAVA INFERIOR - PERITONEUMSKA DIJALIZA

Toprak A, Koc M, Tezcan H, Ozener IC, Akoglu E, Oktay A. Inferior vena cava diameter determines left ventricular geometry in

continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: an echocardiographic study.Nephrol Dial Transplant 2003;18(10):2128-33.

NG (n=10)PARAMETRI CR (n=8) cLVH (n=19) eLVH (n=32) P

4.89 0.49LVEDD (cm) 4.37 0.52 4.75 0.68 5.48 0.48a 0.001

1.03 0.20IVSTd (cm) 1.14 0.18 1.440.19b 1.23 0.18 0.001

0.90 0.11PWTd (cm) 1.10 0.11 1.300.16b 1.11 0.10 0.001

97 15LVMi (g/m2) 101 19 158 40b 149 27d 0.001

0.370.05cRWT (cm) 0.51 0.07 0.56 0.10 0.41 0.03 0.001

13.6 2.8IVCd (mm) 14.6 3.2 13.3 2.5 19.0 3.8a 0.001

7.90 1.54IVCi (mm/m2) 8.51 1.28 8.04 2.00 10.722.19a 0.001

0.55 0.11IVCCI 0.58 0.09 0.57 0.07 0.48 0.11e 0.001

a - eLVH vs NG, CR i cLVH; b - cLVH vs NG, CR i eLVH; c- NG vs CR i cLVH; d - cLVH i eLVH vs NG i

CR; e - eLVH vs CR i cLVH

NG - normalna geometrija LK, CR - koncentriĉno remodeliranje LK, cLVH - koncentriĉna hipertrofija

leve komore, eLVH - ekscentriĉna hipertrofija leve komore

ULTRAZVUĈNI PREGLED PLUĆA - ULTRAZVUĈNE KOMETE PLUĆA

SA

Picano E, Frassi F, Agricola E, Gligorova S, Gargani L, Mottola G. Ultrasound Lung Comets: A

Clinically Useful Sign of Extravascular Lung Water. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19(3): 356-63.

PA MK PS IP PS MK PA SA

DESNI HEMITORAKS LEVI HEMITORAKS

II

III

IV

V

SKOR KOMETA = UKUPNI BROJ ULTRAZVUĈNIH KOMETA PLUĆA

Picano E, Gargani L, Gheorghiade M. Why, when, and how to assess pulmonary congestion in heart

failure: pathophysiological, clinical, and methodological implications. Heart Fail Rev 2010; 15(1):

63-72.

Panuccio V, Enia G, Tripepi R, Torino C, Garozzo M, Battaglia GG, et al. Chest ultrasound and

hidden lung congestion in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(9): 3601-5.

PROCENA VODE U EKSTRAVASKULARNOM ODELJKU PLUĆA

Picano E, Frassi F, Agricola E, Gligorova S, Gargani L, Mottola G. Ultrasound Lung Comets: A

Clinically Useful Sign of Extravascular Lung Water. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19(3): 356-63.

SKORBroj ultrazvuĉnih

kometa pluća

Ekstravaskularna

voda u plućima

0 5 Odsustvo simptoma

1 5-15 Blag stepen

2 15-30 Umeren stepen

3 30 Teţak stepen

MULTIPLA REGRESIONA ANALIZA - SKOR KOMETA PLUĆA

Panuccio V, Enia G, Tripepi R, Torino C, Garozzo M, Battaglia GG, et al. Chest ultrasound and hidden

lung congestion in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(9): 3601-5.

PARAMETRI15

LVMi (g/m2) 59 20

EDVLV (ml) 107 28

LAD (mm) 36 7

LAVi (ml/m2) 12 5

Odnos E/A 0.7 0.3

Odnos E/E, 7.6 3.1

15-30

50 23

110 62

36 8

11 4

0.7 0.3

8.1 3.6

30

63 22

118 42

41 7

16 8

0.8 0.4

7.8 2.9

P

0.58

0.45

0.05

0.02

0.26

0.85

R (P)

0.10 (0.44)

0.11 (0.41)

0.25 (0.07)

0.29 (0.02)

0.18 (0.18)

0.13 (0.34)

EFLV (%) 61 8 56 15 53 12 0.05 0.40 (0.02)

Hidracije-BIA (%) 9 15 11 0.79 0.02 (0.87)

SKOR KOMETA PLUĆA

PROCENA STATUSA VOLEMIJE

R.Br. PARAMETRI ZA PROCENU STATUSA VOLEMIJE

1. ANALIZA BIOELEKTRIĈNE IMPEDANCE

A. ECW - zapremina vanćelijske teĉnosti (l)

B ICW - zapremina ćelijske teĉnosti (l)

C Odnos ECW/ICW

D. TBW - ukupna telesna teĉnost (l)

E. Odnos ECW/TBW

F. OH - višak teĉnosti (l)

G. Odnos OH/ECW

Peacock WF, Soto KM. Current Techiques of Fluid Status Assessment. In: Fluid Overload:

Diagnosis and Management. Contrib Nephrol. Basel, Karger 2010; 164: 128-42.

H. Indeks mišićnog tkiva-LTI (kg/m2)

I. Indeks masnog tkiva-FTI (kg/m2)

BCM SISTEM - SPEKTROSKOPSKA ANALIZA BIOIMPEDANCE

Van Biesen W, Williams JD, Covic AC, Fan S, Claes K, Lichodziejewska-Niemierko M, et al.

Fluid Status in Peritoneal Dialysis Patients: The European Body Composition Monitoring

(EuroBCM) Study Cohort. PLoS One 2011; 6(2): 17148. doi: 10.1371/journal.pone.0017148.

PREVALENCIJA

ASIMPTOMATSKE

HIPERVOLEMIJE

40%

VALIDAN METOD ZA PROCENU STATUSA VOLEMIJE

KOD BOLESNIKA NA PERITONEUMSKOJ DIJALIZI

VENA KAVA INFERIOR - ANALIZA BIOIMPEDANCE

Oe B, De Fijter CWH, Geers TBM, Vos PF, Donker AJM, De Vries PMJM. Diameter of

Inferior Caval Vein and Impedance Analysis for Assessment of Hydration Status in

Peritoneal Dialysis. Artif Organs 2000; 24(7): 575-83.

VCIi (mm/m2)STATUS VOLEMIJE ECW/TBW* ICW/ECW*

8.0 HIPOVOLEMIJA 0.40 1.50

11.5 HIPERVOLEMIJA 0.40 1.50

8.0-11.5 EUVOLEMIJA 0.38-0.47 1.12-1.73

*Pozitivna prediktivna vrednost za hipovolemiju-50%

*Pozitivna prediktivna vrednost za hipervolemiju-54% ECW/TBW ≥ 0.45

ECW/TBW 0.40 - hipervolemija kod bolesnika koji se leĉe PD

HIPERVOLEMIJA - PREDIKTOR MORTALITETA

Wizemann V, Wabel P, Chamney P, Zaluska W, Moissl U, Rode C, et al. The mortality risk

of overhydration in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(5): 1574-9.

PARAMETRI90% CI

HR Lower Upper 2.766

1.047 1.029 1.066 0.001Starost (god)

0.986 0.979 0.995 0.014SKP (mmHg)

2.766 1.879 4.073 0.01Dijabetets

1.683 1.097 2.582 0.045PVB

2.102 1.389 3.179 0.003OH/ECW ( 15%)

OH/ECW 15% (višak teĉnosti 2.5 l)

PROCENA FUNKCIJE PERITONEUMSKE MEMBRANE

PROCENA FUNKCIJE PERITONEUMSKE

MEMBRANE

PROCENA

ULTRAFILTRACIJE

Mujais S, Nolph K, Gokal R, Blake P, Burkart J, Coles G, et al. Evaluation and management

of ultrafiltration problems in peritoneal dialzsis. Perit Dial Int 2000; 20(Suppl 4): 5-21.

TRANSPORT MALIH

MOLEKULA

TRANSPORT SLOBODNE

VODE

1.

2.

3.

Gomes AM, Fontan MP, Rodriguez-Carmona A, Sastre A, Cambre HD, et al. Categorization

of sodium sieving by 2.27% and 3.86% peritoneal equilibration tests-a comparative

analysis in the clinical setting. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(11): 3513-20.

Coester AM, Smit W, Struijk DG, Krediet RT. Peritoneal function in clinical practice: the

importance of follow-up and its measurement in patients. Recommendations for patient

information and measurement of peritoneal function. NDT Plus 2009; 2(1): 104-10.

UZROCI HIPERVOLEMIJE - TERAPIJSKI POSTUPCI

HIPERVOLEMIJA

IREVERZIBILNI UZROCI

Gubitak RRF Gubitak transportnih

karakteristika PM

MODIFIKOVANI TEST

PERITONEUMSKOG URAVNOTEŢENJA4.25% glukoza

Neto UF < 400 mL/4h

STANDARDNI TEST

PERITONEUMSKOG URAVNOTEŢENJA2.5% glukoza

D/Pcr < 0.50 D/Pcr > 0.810.50 < D/Pcr < 0.81

RRF < 2 ml/min/1.73m2

Hemodijaliza Kraće izmene

Veći broj izmena

Veća konc.glukoze

7.5% Icodextrin

APD (NIPD, CCPD)

7.5% Icodextrin

Promena preskripcije

dijalizne terapije

PRINCIPI LEĈENJA DIJASTOLNE SRĈANE SLABOSTI

Regresija hipertrofije LK

i fibroze miokarda

ACE inhibitori

Enalapril 2.5 - 40 mg/dan

Lisinopril 10 - 40 mg/dan

Ramipril 5 - 20 mg/dan

Captopril 25 - 150 mg/dan

Blokatori receptora za Ang IICandesartan 4 - 32 mg/dan

Losartan 50 - 100 mg/dan

CILJ TERAPIJA DOZA LEKA

Kontrola hipertenzije

DiureticiUltrafiltracija - UF

Furosemid 10-120 mg/dan

Atenolol 12.5 - 100 mg/dan

Metoprolol 25 - 100 mg/dan

Amlodipine 2.5 - 10 mg/dan

Felodipine 2.5 - 20 mg/dan

Enalapril 2.5 - 40 mg/dan

Candesartan 4 - 32 mg/dan



-blokatori

Blokatori kalcijumovih kanala

ACE inhibitori

Blokatori receptora za Ang II

Epoetin-, 50 U/kg, 3xnedeljno

Eritropoetin

Epoetin-, 20 U/kg, 3 x nedeljno

Epoetin-, 20 U/kg, 2 x nedeljno

Darbepoetin, 450 ng/kg, 1 x nedeljno

CERA 0.6 g/kg, 1 x 2nedelje

Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic Heart Failure. N Eng J Med 2004; 351(11): 1097-105.

PRINCIPI LEĈENJA DIJASTOLNE SRĈANE SLABOSTI

CILJ TERAPIJA DOZA LEKA

Redukcija kongestivnog

statusa

Restrikcija unosa Na2+ i H2O < 2.0 g/24h

DiureticiUltrafiltracija - UF

Furosemid 10-120 mg/dan

ACE inhibitoriEnalapril 2.5 - 40 mg/dan


Blokatori receptora za Ang IICandesartan 4 - 32 mg/dan


Odrţavanje kontrakcije

pretkomora i spreĉavanje

tahikardije

Kardioverzija atrijalne fibrilacije, sekvencijalni atrioventrikularni pejsing

-blokatoriAtenolol 12.5 - 100 mg/dan


Blokatori kalcijumovih kanalaVerapamil 120 - 360 mg/dan

Diltiazem 120 - 540 mg/dan

Prevencija i leĉenje ishemije

miokarda

-blokatoriAtenolol 12.5 - 100 mg/dan


Blokatori kalcijumovih kanalaVerapamil 120 - 360 mg/dan

Diltiazem 120 - 540 mg/dan

NitratiIsosrbid dinitrat 30 - 180 mg/dan

Isosrbid mononitrat 30 - 90 mg/dan

Perkutana koronarna intervencija, koronarni by-pass

Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic Heart Failure. N Eng J Med 2004; 351(11): 1097-105.

PROMENE EHOKARDIOGRAFSKOG NALAZA

Wang Z, Wen Y, Liang J, Shi W. The influence of low calcium dialysate on left ventricular diastolic

function in peritoneal dialysis patients. Ren Fail 2016; 38(10): 1665-71.

EhokardiografijaLow-Ca grupa

(N=30)

Standard-Ca grupa

(N=30)p

IVRT (ms) 19.55 3.27 22.55 3.37 0.527

Emax (m/s) 0.112 0.032 0.263 0.029 0.001

Amax (m/s) 0.123 0.018 0.226 0.025 0.045

E/A 0.273 0.043 0.303 0.051 0.369

MPI 2.48 0.32 4.30 0.52 0.005

EF (%) 1.90 0.25 2.05 0.24 0.671

IVRT - isovolumic relaxation time, Emax - peak early diastolic velocity, Amax - peak

late diastolic velocity, MPI - myocardial performance index, EF - ejection fraction

ICT - isovolumic contraction time, MPI = (ICT + IVRT)/EF

PROMENE KLINIĈKIH PARAMETARA

Wang Z, Wen Y, Liang J, Shi W. The influence of low calcium dialysate on left ventricular diastolic

function in peritoneal dialysis patients. Ren Fail 2016; 38(10): 1665-71.

Kliniĉki

parametri

Low-Ca grupa

(N=30)

Standard-Ca grupa

(N=30)p

SBP (mmHg) 22.70 5.26 26.65 14.89 0.556

DBP (mmHg) 14.40 2.62 9.90 7.15 0.689

Ca2+ (mmol/l) 0.34 0.042 0.27 0.053 0.315

P043- (mmol/l) 0.38 0.075 0.41 0.073 0.842

RRF (ml/min) 1.02 0.41 3.24 1.03 0.001

NTCCr 35.78 14.58 40.16 16.37 0.108

RRF - residual renal function

STRATEGIJA ZA DUGOROĈNO PREŢIVLJAVANJE BOLESNIKA




Komplijantnost bolesnika

ADEKVATNA DIJALIZA

Nedeljni totalni Kt/V urea indeks = 2.0-2.2

Nedeljni totalni kl. kreatinina =60-80 l/n/1.73m2

Optimalna kontrola tradicionalnih i netradicionalnih

kardiovaskularnih faktora rizika/regresija HLK

• kontrola krvnog ptritiska

• kontrola dijabetesa

• kontrola lipida

• korekcija anemije

• EUVOLEMIJA

• korekcija Ca2+ i PO43-

• inflamacija

• oksidativni stres

Oĉuvanje RRF Oĉuvanje integriteta PM Prevencija infekcije

Dodati ACE I i/ili ARB

za kontrolu TA

Ograniĉiti izlaganje PM

rastvorima sa glukozom

Leĉenje s.aureus u

nazalnoj sluznici

Izbegavati

nefrotoksiĉne agenseACE I ili ARB

Profilaksa pre

dentalnih intervencija

Optimalno leĉenje

dijastolne srĉane slabosti

hipertrofija leve komore i srĈana slabost: mere …€¦ · hur e, yildz g, budak kose s, kokturk...

Documents