CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO. 2006 Dr. Marcelo KROL Gota e hiperuricemia Pre-requisitos para el desarrollo de gota:

1- Hiperuricemia. 2- Cristales de urato 3- Interacción entre los cristales y los leucocitos (respuesta

inflamatoria aguda). Gota: Grupo heterogéneo caracterizado por el depósito de cristales de urato monosódico en articulaciones, tendones, y cartílago. Estadíos o Formas clínicas • Hiperuricemia asintomática • Artritis gotosa aguda • Gota intercrítica (intervalos entre ataques agudos) • Gota tofácea crónica

Modalidades farmacológicas y objetivos del tratamiento Antiinflamatoria: Disminuir duración y síntomas del ataque agudo de gota (del modo más seguro posible). Profiláctica: Prevenir las recurrencias de artritis gotosa aguda Antihiperuricémica: Prevenir y revertir las consecuencias de la deposición de cristales de urato en • Articulaciones (artritis gotosa aguda) • Tracto urinario (nefrolitiasis) • Intersticio renal (insuficiencia renal secundaria) • Tejidos y órganos (gota tofácea)

Hiperuricemia asintomática ¿De qué hablamos? La concentración de urato sérico es elevada, pero la persona no tiene síntomas o signos relacionados con la deposición de urato. Límite de solubilidad del urato en los líquidos corporales: 7 mg/dl. Fisiopatogenia • La hiperuricemia es consecuencia de la disminución de

excreción renal, de la sobreproducción de uratos a partir del metabolismo de purinas, o de ambos.

Hiperuricemia primaria Hiperuricemia secundaria Hay una producción excesiva de uratos, o está disminuido el clearance renal como resultado de otra enfermedad, drogas, dieta o tóxicos Producción aumentada de uratos

Eliminación disminuída Aumento de producción de uratos (10-20%). Eliminan por orina más de 800 mg. de ác úrico en orina de 24 hs. • Enfermedades mielo o linfoproliferativas. • Defectos en enzimas que regulan el metabolismo de purinas. • Ingesta excesiva de purinas, fructosa, etanol. • Drogas: citotóxicas, etanol, vitamina B12. • Misceláneas: Obesidad, psoriasis, hiperTGC.

Disminución renal de la excreción de uratos (80-90%). • Falla renal crónica • Drogas que compiten con uratos por la excreción renal

Furosemida o tiazidas, AAS a bajas dosis, ciclosporina. • Deshidratación, acidosis láctica, hipotiroidismo...

Epidemiología

Hiperuricemia primaria: 5% en población general Hombre: Pubertad Mujer: Menopausia Artritis gotosa: 1% en población general Hombre: 30-45 años Mujer: 55-70 años Potenciales consecuencias de la hiperuricemia • Gota (artritis aguda, intercrítica, tofos) • Urolitiasis • Nefropatía por uratos • ¿Factor de riesgo independiente de enfermedad

cardiovascular? Evidencias de asociación entre gota e hiperuricemia Campion EW. Asymptomatic hyperuricemia. Risk and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med 1987; 82:421-6. Concentración plasmática de Ac. Úrico (mg/dl)

Incidencia anual de gota aguda

Menos de 7 0,1% 7 a 8,9 0,5% Más de 9 4,9%

F. de riesgo asociados a la progresión de hiperuricemia a gota: F. de riesgo asociados a la progresión de hiperuricemia a gota:

La hiperuricemia es un factor de riesgo para la gota, pero no es un factor necesario!

• Ingesta copiosa de carne y mariscos • Alcohol (cerveza, “espirituosas”) • Obesidad: Riesgo signif. mayor con IMC>25. • Resistencia a insulina • Diuréticos

Riesgo de formar cálculos urinarios de oxalato de ca y uratos: Ac. úrico en orina > a 1.100 mg/día------Inc. de urolitiasis: 50% Riesgo de enfermedad renal crónica: • La hiperuricemia se considera consecuencia de la disminución

de la función renal, y no la causa. • Actualmente no se considera que la deposición lenta de uratos

en intersticio conlleve lesión renal (con <13mg/dl hombres y <10 mg/dl mujeres).

• La sobreproducción de uratos (ej: por lisis tumoral secundaria a quimio) puede determinar nefropatía aguda.

Tratamiento de la hiperuricemia asintomática

La decisión terapéutica requiere valorar el potencial beneficio vs el riesgo de un tratamiento de por vida y con drogas con importantes efectos adversos. Recordamos los objetivos: Prevenir y revertir las consecuencias de la deposición de cristales de urato en articulaciones, tracto urinario, intersticio renal ,tejidos y órganos. Esto se logra con concentraciones séricas de uratos por debajo del límite de saturación (5-6 mg/dl). Tratamiento no farmacológico:

1- Dieta: ¿Estrictamente pobre en purinas?: Disminuye sólo 1 mg/dl la concentración sérica de ácido úrico. Comidas poco sabrosas, difícil de sostener. Mantener cantidad de proteínas, pero priorizar las de origen vegetal. • Enfatizar restricción calórica, reemplazar HC refinados,

disminuir la ingesta de grasas saturadas: Disminuye 1.7 mg/dl. • Disminuir ingesta de cerveza y bebidas blancas. Puede

mantener consumo moderado de vino.

2-Valorar HTA (RR de gota: 2,31) y dosis y necesidad de diuréticos (RR: 1,77).

Tratamiento farmacológico Urate-Lowering Drugs for the Treatment of Gout and Hyperuricemia

Drug

Indications

Side effects/comments

Uricosúricos

Probenecid (Sulfynpirazona, Benzbromarone)

Inhib Xantin-oxidasa

Recurrent gout in patients who are allergic or intolerant to allopurinol; may be combined with allopurinol in select patients with resistant hyperuricemia; for use in patients able to maintain oral hydration

Uricosuric agent best used in patients who undersecrete uric acid; creatinine clearance must be >60 mL per minute); therapeutic effect reversed by high-dose aspirin therapy; avoid concurrent daily aspirin use; contraindicated in patients with a history of urolithiasis; may precipitate gouty attack or renal calculi at start of therapy; rash or gastrointestinal side effects

Allopurinol Chronic tophaceous "erosive" gouty arthritis; secondary hyperuricemia related to the use of cytolytics in thetreatment of hematologic malignancies; gout complicated by renal disease or renal calculi

Inhibits uric acid synthesis; best for patients who overproduce uric acid (those who excrete >800 mg of urate in 24 hours); peak effect in reduction of urate synthesis occurs at two weeks; side effects: rash, gastrointestinal symptoms, headache, urticaria and interstitial nephritis; rare, potentially fatal hypersensitivity syndrome may occur (in patients with

renal insufficency or thiazide use)

¿Qué hacemos entonces ante una hiperuricemia asintomática?

1- Valoramos si la hiperuricemia es secundaria a un desorden subyacente (linfopatías, déficit B12, exceso de alcohol, etc).

2- Valoramos la existencia de riesgo cardiovascular, otros. 3- Definimos si el paciente tiene alto riesgo de uropatía, tofos,

urolitiasis.

4- Iniciamos tratamiento no farmacológico. Debemos tener en cuenta que la hiperuricemia NO ES UNA ENFERMEDAD, y que sólo un pequeño porcentaje de pacientes desarrollará un cuadro clínico tratable, y sin riesgo de vida. El uso de drogas no está justificado en la gran mayoría de los casos. ¿En quiénes podría estar justificada la medicación?

1- Hiperuricemia persistente, >13 mg/dl (hombre) o >10 (mujer). Riesgo de nefrotoxicidad: desconocida.

2- Excreción urinaria de ác úrico>1.100mg/d. Indicación de

Allopurinol, si no responde a dieta. Riesgo cálculo: 50%.

3- Pacientes que por radio o quimioterapia de tumor grande

puedan hacer importante citolisis. Riesgo: nefrotoxicidad.

Artritis gotosa aguda.

¿Cómo se presenta?

Objetivo: Limitar el cuadro de dolor e inflamación. Opciones terapéuticas: 1- AINES

2- Colchicina 3- Glucocorticoides intraarticulares o sistémicos.

AINES:

• No hay evidencia con estudios randomizados que avalen su eficacia. Sin embargo, hay amplia experiencia en la

práctica clínica, y se los considera drogas de primera línea del tratamiento.

• No hay diferencias importates de eficacia entre ellos. La mayoría de las guías recomiendan comenzar con Indometacina (150 mg/d) lo antes posible. Reducir la dosis en cuanto sea posible.

• No debe utilizarse aspirina: Compite con uratos por transportadores en riñón, aumentando su concentración plasmática.

• Si bien los agentes inhibidores de COX-2 parecen ser igualmente efectivos, el aumento de riesgo cardio y cerebrovascular los hace desaconsejables como drogas de primera línea.

Colchicina: • Eficacia demostrada en EECC y con amplia práctica clínica. • Uso limitado por efectos adversos: diarrea, vómitos, dolor

abdominal (en promedio, en 24 hs, antes de lograr el alivio sintomático).

• Segunda línea de tratamiento en pacientes con contraindicación de AINES. Por VO: 0,6 mg/hora hasta lograr alivio, o se alcance una dosis máxima de 6 mg, o genere diarrea o vómitos.

• La vía EV se reserva para pacientes hospitalizados, que no pueden utilizar la vía oral. Importantísimos efectos adversos: Supresión medular, necrosis hepática, falla renal, coagulación intravascular diseminada, muerte...

Glucocorticoides por inyección intraarticular:

• Opción razonable con una sola articulación inflamada. Poca evidencia con ensayos clínicos.

• Descartar artritis séptica antes de la inyección! Triamcinolona Glucocorticoides sistémicos: • Opción en pacientes con artritis poliarticular. • Pocos datos de eficacia. Experiencia clínica con prednisona 40

mg/día o equivalente, que se disminuye a lo largo de 7-10 días.

• Riesgo de rebote del cuadro articular cuando se retira la droga. • Opciones: ACTH, glucocorticoides EV.

Gota intercrítica Objetivo: Prevenir episodios recurrentes. 78% hará un nuevo episodio de gota antes de los dos años. El paciente está asintomático y puede permanecer años en esta condición. Menos del 20% sostendrá la medicación por dos años. Tratamiento no farmacológico: Siempre. Tratamiento farmacológico: Sólo en pacientes con episodios frecuentes, gota tofácea crónica, erosiones radiológicas o cálculos de urato, o riesgo de nefrotoxicidad. Droga de elección: Allopurinol (eficaz independientemente de la causa de hiperuricemia, se da una vez por día, no contraindicado por cálculos). Inicio 100mg/d, gralmente hasta 300. 2% tendrán reacciones de hipersensibilidad moderadas (exantemas) En los casos severos, la mortalidad alcanza 20%.

No comenzar tratamiento antihiperuricémico cerca de la crisis gotosa.