hipófisis 2010.4

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Patología Hipotálamo – Hipofisaria (IV) F.J. Maravall Endocrinología H. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)

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Page 1: Hipófisis 2010.4

Patología Hipotálamo – Hipofisaria

(IV)F.J. Maravall

EndocrinologíaH. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)

Page 2: Hipófisis 2010.4

2Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Gigantismo – Acromegalia: Definición

Definición: cuadro clínico por exceso de GH● Infancia: gigantismo

– Gigantoacromegalia

Epidemiología:● 3 – 4 casos/millón habitantes● A cualquier edad: 40 – 45 años● Insidioso: retraso diagnóstico

» Fotografías

Page 3: Hipófisis 2010.4

3Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: Etiología

Adenoma hipofisario 99 %● 75 % macroadenomas● Invasivos

Secreción ectópica GHRH o GH (< 1 %)● Carcinoides, Islotes

pancreáticos, oat cell● Ependimomas,

hamartomas, gangliocitomasintrahipofisarios

● .

Page 4: Hipófisis 2010.4

4Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: clínica

Cefalea: 60 %Piel gruesa, hipersudoración● Hipersecreción sebácea● Acantosis nigricans● Moluscum pendulum

Crecimiento partes acras:● Anillo, zapatos, guantes● Nariz, orejas● Prognatismo, diastema● Macroglosia● Aumento arcos superciliares● Edema periocular

Cambios óseos:● Cortical gruesa, osteofitos ● Cifosis● Artropatía hipertrófica● .

Page 5: Hipófisis 2010.4

5Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: clínica

Cambios musculares● ↑ masa muscular● Miopatía

Voz graveObstrucción trompa de eustaquio: otitis serosaNeuropatía periférica● Sd. Túnel carpiano, ● Nervios espinales

Visceromegalia● Gl. salivares, hígado,

bazo, riñones, próstata, corazón, tiroides

Obstrucción vía aérea superior● Apneas sueño

Page 6: Hipófisis 2010.4

6Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: clínica

Cardiopatía● HTA, miocardiopatía: arrítmias● Hipertrofia ventricular● Insuficiencia valvular● Coronaria: ↑ riesgo CV

Neoplasias gastrointestinales● Pólipos colon, Ca esófago,

estómago, colon Cáncer de tiroidesLeiomioma uterinoEfecto diabetógeno de la GH● Insulinorresistencia

MEN 1

Page 7: Hipófisis 2010.4

7Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: clínica

Síntomas visuales por compresión: 10 %Mortalidad x 2 – 3 veces: ● Cardiovascular, Cáncer

Page 8: Hipófisis 2010.4

8Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: diagnóstico

SOSPECHA CLÍNICA

Diabetes Mellitus: 10 – 15 %Intolerancia glucosa 50 %HipertrigliceridemiaHiperfosfatemiaHipercalciuria

Colonoscopia > 50 años

Determinaciones hormonales:● GH basal

– Muy variable● IGF-I● IGFBP-3

HiperPRL:● Cosecreción > 200 ng/L● Compresión tallo < 200

ng/L

Page 9: Hipófisis 2010.4

9Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: diagnósticoEstudios dinámicos:● Frenación con glucosa

● Estímulo con TRH:

(< 1 ng/mL)

60’ 90’ 120’

.Acromegalia

.Normal

180’ ?30’BasalGH

TTOG 75 g

Δ > 50 %.Acromegalia

.Normal

60’30’BasalGH

TRH

Page 10: Hipófisis 2010.4

10Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: diagnóstico

Radiología simpleTAC

RMI● Tendencia a la invasión lateral

Page 11: Hipófisis 2010.4

11Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: tratamiento

Cirugía transesfenoidal● Rápida y efectiva● Persistencia

• Tamaño tumoral• Grado invasión

● Recidiva (10 %):• Criterio curación

– GH < 1 ng/mL TTOG

– IGF-1 normal

Complicaciones:● Como otros tumores

Radioterapia● En la persistencia-

recidiva● Curación tardía● Posibilidad

hipopituitarismo

Page 12: Hipófisis 2010.4

12Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Acromegalia: tratamientoFarmacológico:● Indicación:

• Recidiva postcirugía• Reducción tumoral

prequirúrgica ?

● Fármacos:• Análogos Somatostatina:

– Octreótido IM» Sandostatín®

0’05, 0’1 mg/ml» Sandostatín LAR®

10, 20, 30 mg– Lanreótido IM

» Somatulina® 30 mg» Somatulina Atogel®

60, 90, 120 mg• Antagonista receptor GH

– Pegvisomant SC» Somavert®

Eficacia:● Análogos Somatostatina

– Normalización IGF-1– Mejoría clínica– Reducción tumoral

● Pegvisomant:– Normalización IGF-1– No efecto tamaño

Efectos adversos análogos Somatostatina:● Nauseas, disconfort

abdominal● Esteatorrea● Colelitiasis

Otros:● Cabergolina

Page 13: Hipófisis 2010.4

13Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: Definición

1932

Cuadro clínico derivado del exceso de glucocorticoides

Page 14: Hipófisis 2010.4

14Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: EtiologíaACTH Dependiente:

● Adenoma hipofisario productor de ACTH: ENFERMEDAD DE CUSHING 70 %

– Microadenomas: 85 – 90 %, a veces no demostrables por imagen– Edad media (20 – 40)– Mujeres 3-8:1

● Producción ectópica de ACTH: ≈ 15 %– Hombres 1:3 (40 – 60)– Oat cell (0’5 – 2 %)– Carcinoides: generalmente bronquiales– Tu islotes pancreáticos, CMT, Feocromocitoma, timo...

● Producción ectópica de CRH < 1 %– Hiperplasia de células corticotropas

• Estímulo ACTH: – Hiperplasia suprarrenal simple:

» Cortisol» Andrógenos» Mineralcorticoides (DOCA)

Page 15: Hipófisis 2010.4

15Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: EtiologíaACTH Independiente:

● Exógeno: • Causa más frecuente

● Endógeno 15 - 20 %:● Adenoma suprarrenal

• Cortisol• Andrógenos ↓

● Hiperplasia suprarrenal micronodular• Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria

– Esporádica– Familiar: Complejo de Carney

● Hiperplasia suprarrenal macronodular ACTH independiente● Carcinoma suprarrenal

• Múltiples hormonas, precursores• Grandes• M1 al diagnóstico

Page 16: Hipófisis 2010.4

16Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: ClínicaFacies de luna llena: > 90 %● Eritema malar● Telangiectasias● Plétora facial

Obesidad troncular: > 90 %● Giba de búfalo● Grasa supraclavicular

Astenia, debilidad muscular● Amiotrofia extremidades● Miopatía proximal:

• Signo del TaburetePiel:● Atrófica y brillante● Estrías coloreadas● Fragilidad capilar: hematomas● Hiperpigmentación (ectópico)

Hipogonadismo● Amenorrea, impotencia

Page 17: Hipófisis 2010.4

17Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: ClínicaOsteoporosis● Fracturas

• Cuerpos vertebrales● Moderada hipercalcemia

• Hipercalciuria• Litiasis renal

Alteración comportamiento● Alteraciones del sueño● Irritabilidad, depresión● Manía, psicosis

Retardo de la cicatrizaciónHirsutismo, acné● ACTH dependiente● Carcinoma

• VirilizaciónHTA moderada, predominio diastólicoIntolerancia glucosa/Diabetes Mellitus

Velocidad de progresión de los síntomas

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18Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: Clínica

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19Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: Clínica

Page 20: Hipófisis 2010.4

20Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Page 21: Hipófisis 2010.4

21Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing

Page 22: Hipófisis 2010.4

22Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: Diagnóstico

SOSPECHA CLÍNICA

Analítica:● Policitemia● Hiperglicemia● Dislipemia mixta● Células sanguíneas:

– Policitemia– Leucocitosis: neutrofilia, linfopenia, eosinopenia– ↓ capacidad bactericida leucocitos

» ↑ susceptibilidad infecciones

● Alcalosis Hipopotasemia• Fundamental en ectópico

● Moderada hipercalcemia● Hipercalciuria.

Page 23: Hipófisis 2010.4

23Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: DiagnósticoDeterminaciones hormonales:● Cortisol basal: plasma (saliva)● Cortisol 23 h – 2 h● Ritmo de cortisol

– 20 h: ↓ 50 % del basal● Cortisol libre orina 24 h (CLU)● ACTH basal● DHEA-S: ↑ carcinomas● Pruebas dinámicas: demostrar la

alteración del feedback negativo• Frenaciones con

dexametasona– 1 mg nocturno: SCREENING– 2 mg (0’5 mg/6 h x 2 días)– 8 mg (2 mg/6 h x 2 días)

• Test metopirona• Test ACTH → Cortisol• Hipoglicemia insulínica• Test de CRH

– Diferencia ACTH dependiente

Diagnóstico Diferencial:● Alcoholismo● Estrés CLU● Depresión● Obesidad Frenación 1 mg

Page 24: Hipófisis 2010.4

24Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: DiagnósticoFrenaciones Dexametasona

< 10 –20 % del

basal

< 50 % del

basal

< 27(< 10 μg/día)

< 50

< 50 (< 2 μg/dL)

Normal

> 10 –20 % del

basal

< 10 –20 % del

basal

CLU nmol/ 24 h

> 50 % del

basal

< 50 % del

basal

Cortisol plasma nmol/L

> 27> 27CLU nmol/ 24 h

> 50> 50Cortisol plasma nmol/L

> 138> 138Cortisol plasma nmol/L

SíndromEnferm

ACTH

Page 25: Hipófisis 2010.4

25Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: Algoritmo diagnósticoCLU

Frenación 1 mg

Frenación 2 y 8 mg

Normal

Normal

Frena con 2 y 8 No frena con 2Frena con 8

No frena con 2No frena con 8

Elevado

No frena

Normal Enfermedad de Cushing

Cushing ACTH independiente

Cushing ACTH ectópico

ACTH N/↑ACTH ↓

Page 26: Hipófisis 2010.4

26Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: DiagnósticoPruebas de imagen● RMI hipofisaria gadolinio

• Microadenomas● TAC suprarrenal

• Adenomas: 3 – 6 cm• Carcinomas

● Cateterismo selectivo de seno petroso inferior bilateral:

• Sospecha enfermedad de Cushingsin confirmación por imagen

• Medir ACTH– Ratio Central/periférico

» ≥ 2: Enfermedad» < 2: Ectópico

– Ratio lateralidad > 1’5• Test de CRH

– Ratio Central/periférico» ≥ 3: Enfermedad

– Ratio lateralidad● Octreoscan

• Secreción ectópica ACTH● Gammagrafía radioyodo-colesterol:

• Descarta exógeno• Hiperplasia suprarrenal

Page 27: Hipófisis 2010.4

27Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: TratamientoEnfermedad de Cushing:● Cirugía transesfenoidal

• Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria

– Corticoides: » Dosis estrés IQ» Sustitutivo posterior

– Reevaluación 4 – 6 semanas

• Recidiva:– 15 % microadenomas– Hiperplasias

corticotropas– 75 % macroadenomas

● Cirugía Transcraneal:• Infrecuentre

● Suprarrenalectomía bilateral● Radioterapia:

• No como terapia primaria• Recidivas

Fármacos: TEMPORAL● Inhibición de la ACTH:

• Ciproheptadina: Antagonista serotoninérgico

• Bromocriptina: Agonista dopaminérgico

● Inhibición del Cortisol:• Ketoconazol:

600 – 1000 mg/día– Bien tolerado– Hepatopatía

• Metopirona• Aminoglutetimida• Mefipristone• Etomidato• Mitotane (citotóxico):

– Atrofia suprarrenal

Requieren tratamiento con corticoides a dosis sustitutivas

Page 28: Hipófisis 2010.4

28Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Síndrome de Cushing: TratamientoProducción ectópica ACTH● Tratamiento del tumor primario

• Buscar tumores neuroendocrinos

● Alteraciones iónicas• Espironolactona

Tumores Adrenales:● Adenomas

• Adrenalectomía unilateral– Insuficiencia suprarrenal

secundaria transitoria (6 – 24 meses)

● Carcinomas:• Adrenalectomía unilateral

– Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria

• Mitotane (RAM)• RDT/QT poco efectivas• Supervivencia media 4 años

● .

Síndrome de Nelson:● Cuadro clínico: progresión de un

adenoma hipofisario productor de ACTH tras suprarrenalectomíabilateral

• Crecimiento agresivo• Hoy en día no se usa

● Clínica:• Hiperpigmentación• Déficit visual• Cefalea• Hipopituitarismo

● Tratamiento:• Supresión a dosis altas

dexametasona• Cirugía• Radioterapia

Page 29: Hipófisis 2010.4

29Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Tirotropinoma: clínica

Tumor productor de TSH● Cosecreción:

– GH: 15 %– PRL: 10 %– Gonadotrofinas

Muy infrecuente (< 1 % adenomas)Igual frecuencia sexosMacroadenomas (> 90 %):● Invasivos● Agresivos

● .

Clínica:● Hipertiroidismo

• Causa muy infrecuente

● Bocio difuso● Déficit visual● Hipogonadismo

Hallazgo casual

.

Page 30: Hipófisis 2010.4

30Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Tirotropinoma: diagnóstico

Analítica:● Patrón de hipertiroidismo

secundario

–Tiroxina ↑–TSH N/↑

“inadecuada”● ↑ subunidad α (85 %)● ↑ relación subunidad α/TSH

Pruebas funcionales:● Poca utilidad

RMI gadolinioOctreoscan● Da idea de la respuesta

posterior a análogos

● .

Diagnóstico diferencial● Resistencia a las

hormonas tiroideas● Hiperplasia tireotropa en

hipotiroidismo primario prolongado

Page 31: Hipófisis 2010.4

31Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Tirotropinoma: tratamiento

Hipertiroidismo:● Antitiroideos● I131

● Pueden estimular la secreción de TSH y el crecimiento tumoral

Tumor hipofisario:● Cirugía

– Curación 38 %– Invasivo – Fibrosos: difícil escisión

● Radioterapia– Poco efectiva

● Fármacos:

–Agonistas dopaminérgicos

» Poco efecto tamaño

–Análogos somatostatina

» Reducen TSH > 90 % de pacientes

» Reducción del 75 % en el tamaño

– ,

Page 32: Hipófisis 2010.4

32Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Gonadotropinoma: clínica

Tumor productor de:● FSH● LH (menos frecuente)● Subunidad α● Subunidades β

Infradiagnosticados● Secreción variable e

ineficiente● No producen un cuadro

clínico específicoMacroadenomas:● 80 % adenomas

clínicamente no funcionantes

Hipogonadismo● Biológicamente

activas● Pérdida pulsatilidad y

feedback

Déficit visual: frecuente

Page 33: Hipófisis 2010.4

33Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Gonadotropinoma: diagnóstico

Analítica:● Hipogonadismo

hipogonadotropo–↓ Estrógenos o

Testosterona– FSH y LH

rango Normal● Subunidades:

–α–β de LH y FSH

Pruebas funcionales:● Test de estímulo TRH

– Respuesta anodina o supranormal

● .

RMI gadolinio

Page 34: Hipófisis 2010.4

34Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

Gonadotropinoma: tratamiento

Similar a los tumores no funcionantes:● Cirugía

• Curación en función del tamaño

● Radioterapia• Persistencias y/o

recidivas

● Médico• Agonistas

dopaminérgicos– Bromocriptina

» ↓ hormonal» Igual tamaño

• Octreótido• Análogos GnRH • GnRH antagonistas

– Supresión hormonal

– Igual tamaño