MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Cardiopatia ischemic - cauza a 50 % din mortalitatea total - corelat cu creterea colesterolului plasmatic i/sau a lipoproteinelor

Dislipidemii - hipercolesterolemia i scderea concentraiei serice a lipoproteinelor HDL - factori de risc major pentru procesul aterogen - boli multifactoriale - factorii genetici si factori de mediu (obezitate, sedentarism, diet bogat n grsimi saturate i colesterol).

Dinamica evoluiei aterosclerozeiFuncia endotelialFaza I: IniiereFaza II: ProgresieFaza III: ComplicaieStary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.~ 10 ani~ 20 ani~ 30 ani~ 40 ani~ 50 ani

Redefinirea conceptuluide boal cardiovascularFACTORI DE RISCBOALCVEVENIM.MORBIDEGeneticHTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Endot. AterosclerozaICCIMAAVCMoarte sub..

Continuumul cardiovascularadaptat dup Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991

Ateroscleroza - o boala unic...inte multipleCelula endotelialInflamaiaTrombocitMuchi netedMacrofageColesterol

Lipoproteinele - sintetizate n mucoasa intestinal i ficat - rol important n transportul grsimilor spre esuturi formate dintr-un nucleu hidrofob (esteri ai colesterolului i trigliceridelor), acoperit de un strat monomolecular de colesterol i fosfolipide, la suprafa - proteine specifice (apolipoproteine)patru clase principale de lipoproteine HDL (high density liproteine)LDL (low density lipoproteine)VLDL (very low density lipoproteins)chilomicroni

Metabolismul lipoproteinelor - dou ci majore: calea lipidelor exogene responsabil de absorbia i distribuia grsimilor calea endogen

Lipidele exogene - diet - 80-100 g TG, 4-6 g fosfolipide i 0.5 g colesterol - absorbia intestinal - esterificare sub aciunea acilCoA- aciltransferaza (ACAT) - nglobare n chilomicroni.

CHILOMICRONII

- particule voluminoase (500 nm) - bogate n trigliceride i colesterol - conin apoproteinele apoB-48, apoE i apoCII - hidroliza chilomicronilor in muchi i esutul adipos sub actiunea lipoprotein-lipazei are loc n celulele epiteliale vasculare necesit prezena apoproteinei apoC-II ca i cofactor absolut.

Lipsa sau alterarea funciei lipoprotein-lipazei sau a apoC-II - hipertrigliceridemie sever i apariia pancreatitei n copilrie (sindrom chilomicronemic). - Concentraia crescut a chilomicronilor - redus prin regim dieteticresturile de chilomicroni - captae rapid de ficat prin fixare de receptori specifici care recunosc apoproteinele E i B-48

- Colesterolul eliberat n hepatocite i poate fi stocat, oxidat n acizi biliari excretat n bil nemodificat. intrarea colesterolului n circuitul intern

- Alterrile funcionale ale apoproteinelor hiperlipoproteinemia de tip III - apoproteina A-I (apoA-I) i fosfolipidele - ndeprtate de pe suprafaa chilomicronilor i rmn n plasm - precursori pentru sinteza HDL-C.

CALEA LIPIDELOR ENDOGENE

2. VLDL prebetalipoproteine - produse n ficat - particule sferice cu dimensiuni mari (40-100 nm) - conin predominant trigliceride - prin hidroliza - rezulta particule mai mici LDL betalipoproteine (colesterol esterificat i apoproteine B). - hidrolizate n patul capilar - resturile de VLDL care rmn - IDL - IDL - T1/2 scurt, pot evolua n 2 direcii captate de ficat prin intermediul receptorilor LRP transformate n LDL sub aciunea lipoproteinlipazei

LDL-Cdin catabolizarea IDL - T1/2 plasmatic - 1-2 zile - sursa de colesterol pt. membrane celulare i sinteza steroizilor - preluat de celule prin endocitoz prin intermediul unor receptori pt. apoproteina B-100 - apoproteina B-100absena sau polimorfismul - (hipercolesterolemia familial)

4. HDL (high density lipoproteins)

- -lipoproteine de dimensiuni mici - formate n ficat sau desfcute din chilomicroni - colesterol i apoproteine AI i AII - Apoproteina A-I - cel mai fidel indice pentru riscul apariiei bolilor coronariene - rol protector fa de bolile coronariene - HDL - transport invers al colesterolului - antiinflamator, antioxidant, antiagregant plachetar, anticoagulant i profibrinolitic. - Colesterolul HDL poate fi transferat n LDL i n VLDL

HIPERLIPIDEMIILE

primare ereditare, rezultate din defecte monogenice sau din interaciunea dintre factorii genetici i cei de mediu (boli mulifactoriale)secundare - boli metabolice (diabetul zaharat, alcoolism, hipotiroidism, ciroz biliar primar)

Tip I. HIPERCHILOMICRONEMIA

- hiperchilomicronemie marcat- cretere a trigliceridelor - deficiena lipoproteinlipazei sau apolipoproteinei CII (rar) - nu este asociata cu o cretere a morbiditii prin boala coronarian - tratament: - diet lipolipidic - nici un medicament disponibil nu este eficient

Tipul II a. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL

- crete LDL, VLDL normal - blocarea degradrii LDL - creterea colesterolului seric, trigliceride normale - cauzat de scderea nr. de receptori normali pentru LDL - apariia cardiopatiei ischemice - mult accelerat - tratament: diet cu coninut redus de colesterol i grsimi saturateheterozigoi: colestiramin sau colestipol i/sau statine homozigoi: cele de mai sus + niacin

Tip II b. HIPERLIPIDEMIA FAMILIAL MIXT - similar cu tipul II a - VLDL - mult crescut, cu creterea trigliceridelor i a colesterolului. - cauzat de superproducia de VLDL de ctre ficat - relativ frecvent - Tratament: restricie de colesterol, grsimi saturate i alcool. terapia medicamentoas similar cu tipul II aheterozigoii - niacin

Tipul III. DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAL

concentraii serice IDL crescute cu creterea trigliceridelor i colesteroluluicauza: hiperproducie IDL, utilizare insuficient a acestora (apolipoproteina E mutanta)xantoame, cardiopatie ischemic i boli vasculare periferice la vrst medieTratament:scdere n greutate, diet cu restricie de colesterol, alcoolmedicaie: niacin + gemfibrozil sau clofibrat sau statine.

Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAL

- VLDL crescut, LDL sunt normale sau sczute - colesterol normal sau crescut i trigliceride marcat crescute - Cauza: superproducie i/sau scderea eliminrii VLDL serice - Boal relativ comun cu puine manifestri clinice: cardiopatie ischemic cu evoluie accelerat, obezitate, diabet, hiperuricemie. - apare la bolnavii sub terapie estrogenic, alcoolici sau n sarcin trim. III - Tratament: scdere n greutate, diet cu restricie caloric i lipidic, scderea consumului de alcoolmedicaie: niacin i/sau gemfibrozil sau statine

Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAL MIXT

- VLDL seric crescut, chilomicroni crescui, LDL normale/sczute - creterea colesterolului seric i trigliceride foarte crescute - Cauza: producie crescut sau clearance sczut al VLDL i chilomicroni (genetic) - frecvent la adulii obezi i/sau diabetici - Tratament:scderea n greutate importantdiet cu proteine, grsimi sczute, carbohidrai sub control, fr alcoolmedicaie: niacin, clofibrat i/sau gemfibrozil sau statine

Principalele cauze de hiperlipidemii secundare Boala1. Diabet zaharat2. Sindrom nefrotic3. Alcoolism4. Anticoncepionale orale4. Hipotiroidism6. Glucocorticoizi n exces7. Ciroza biliar, boli hepatice obstructiveDislipidemiaTG > Colesterol: HDL-C TC > ColesterolTG > ColesterolTG >ColesterolColesterol > TGTG > ColesterolColesterol > TG

HIPERLIPIDEMIILE I ATREROSCLEROZA

Principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemicLDL-C crescutHDL-C sczutFumatulSedentarismulHipertensiunea arterialDiabetul zaharat de tip IIVrsta peste 65 aniSexul masculinAHC de evenimente cardio-vasculare majore la vrst tnr (femei

studiile clinice - arat c un nivel redus al colesterolului total (

MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE

MECANISME:scderea produciei de lipoproteine care leag colesterolul itrigliceridele n esuturicreterea metabolizrii lipoproteinelor n plasmcreterea eliminrii colesterolului din organism

- n monoterapie sau terapie asociat - se nsoesc obligatoriu de regim dietetic (hipocaloric, srac n colesterol i grsimi saturate) - limitare a extinderii plcii ateromatoase coronariene si o posibil regresie a leziunilor preexistente

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZ. STATINELE

- cele mai eficiente i mai bine tolerate - izolate dintr-o ciuperc, Penicillum citrinum - Prima statin utilizat terapeutic a fost lovastatina

Mecanism de aciune - scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril Co A reductazei Inhibiia sintezei hepatice de novo a colesterolului scderea rezervelor intracelulare de colesterol n final - scderea colesterolului plasmatic

EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI

Asupra LDL-C: - scad cu 25% - 45%, n funcie de statina folosit i de doz - Efectul maxim dup 10 zile - Efectul favorabil - la toi pacienii cu LDL-C mrit (exc. pacienii cu hipercolesterolemie familial forma homozigot.

b) Asupra trigliceridelorpeste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-45%). sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcie de doza folosit i de statin.

c) Asupra HDL-CHDL-C n limite normale - crete HDL-C cu 5-10%. HDL-C sczut - creterea mai redus

d) Alte efecte ale statinelor- Creterea sintezei de oxid nitric a celulelor endoteliale i ameliorarea disfunciei endoteliale Efect antiinflamator: scad concentraia plasmatic de protein C reactiv Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea lipoproteinelor la oxidare- Inhib agregarea plachetar

FARMACOCINETIC

- biodisponibilitatea - variabil 5-30% - metabolizare extensiva la prima trecere prin ficat - Lovastatina i simvastatina - promedicamente activate dup primul pasaj hepatic - metabolizare hepatica, unele dnd natere la metabolii activi - legare n proporie mare de albumine - T1/2 este de 1-4 ore, mai lung la atorvastatin (20h). - eliminare preponderenta prin scaun - interacioneaz cu medicamentele inhibitoare enzimatice.

INDICAII

Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie, mai puin n hipercolesterolemia familial - Alegerea statinei - n funcie de raportul cost/eficacitate. - Tratamentul trebuie continuat toat viaa.

Monitorizarea tratamentului: - transaminazele ASAT i ALAT o dat la 3-6 luni - Pravastatina - i la copiii peste 8 ani cu hipercolesterolemie familial heterozigot - Nu se cunosc efectele administrrii statinelor la gravide

REACII ADVERSE

1. Hepatotoxicitate: - cretere a transaminazelor serice de 1-3 ori; - rar (1-3%), Insuficiena hepatic sever foarte rar

2. Miopatie: - apare rar (0,17% din pacieni). - Se manifest prin: dureri musculare intense, sindrom pseudogripal, slbiciune muscular, oboseal, cu evoluie progresiv. - Apare mioglobinurie, insuficien renal i chiar deces. - Factorii favorizani - : vrsta naintat, insuficien hepatic i renal, boli sistemice mai ales diabetul zaharat, hipotiroidismul, greutatea mic.

- n cazul terapiei combinate cu fibrai, statinele - administrate n doz mic, 25% din doza uzual n administrarea unic! - lipsa rspunsului sau rezistena la tratamentul cu statine n (8-10%) din cazuri

Contraindicaiisarcin (se ntrerup cu 6 luni nainte de sarcin)

Interaciuni medicamentoase - fibraii mai ales gemfibrozilul (38%), ciclosporina, digoxina, warfarina, macrolidele, metronidazolul - pot interfera cu metabolismul statinelor, crete riscul apariiei miopatiei

LOVASTATINA (Mevacor, Holetar, Medostatin) cpr. 20, 40 mg - promedicament - Doza iniial - 20 mg, se crete la 3-6 sptmni pn la 80 mg/zi - Eficacitatea - mai bun daca doza se mparte n 2 prize de 40 mg.Indicaii hipercolesterolemia familial, IIa, IIb, forma heterozigotichipercolesterolemia primar (IIa) ca adjuvant al dietei; hiperlipoproteinemia multipl

SIMVASTATINA (Mivastin, Zocor, Vasilip) - Compr. filmate de 5, 10, 20 i 40 mg.

- asemntoare lovastatinei - Doza initiala - 20 mg/zi seara la culcare, dac LDL-C nu este prea crescut - cnd se ncepe cu 40 mg se cree pn la maxim 80 mg/zi. - la pacienii care iau i niacin sau fibrai nu se depesc 20 mg/zi

PRAVASTATINA (Lipostat) cpr. 10, 20 i 40 mg- Se ncepe cu 20 mg/zi, maxim 80 mg/zi seara.FLUVASTATIN (Lescol) caps. 20 i 40 mg, cpr. retard. 80 mg - 20 mg iniial, maxim 80 mg/zi seara ATORVASTATINA (Sortis) cpr. filmate 10, 20, 40 i 80 mg - T1/2 lung - se poate administra n orice moment al zilei - Initial - 10 mg/zi, maxim 80 mg/zi - eficacitatea cea mai mare n scderea LDL-C, reduce cel mai mult TG.ROSUVASTATIN (Crestor) cpr. film. 10, 20 i 40 mg - T1/2 lung - se poate administra n orice moment al zilei - 5 -10 mg/zi. - Necesit pruden

Tratamentul combinat

Statine + fibraifoarte eficient mai ales la pacienii cu concentraii mari de LDL-C i hipertrigliceridemie Crete riscul apariiei miopatiei fibraii - n doza maxim, iar statina n 25% din doza maxim. Cel mai folosit fibrat n combinaie cu statinele este fenofibratul. 2. Statinele + rinile schimbtoare de ioni - Cresc cu 20-30% efectul maxim de reducere a LDL-C 3. Statinele + Niacina - Crete efectul de reducere al nivelului LDL-C, dar i incidena miopatiei.

ACIDUL NICOTINIC (NIACINA)

- vitamin hidrosolubil din complexul B, forma activ nicotinamida-adenin-dinucleotid - produce scderea tuturor lipidelor serice - Efectul hipolipemiant - la doze mai mari dect cele necesare pentru validarea efectului vitaminic.Lipoproteinele LDL - reducere cu 20-30%, efect max. dupa 3-6 sptmni TG - scad cu 35-45% HDL colesterolul creste cu 30-40% - ameliora disfuncia endoteliului vascular asociat cu hipercolesterolemia i ateroscleroza. - utilizare clinic limitat datorit efectelor secundare

MECANISM DE ACIUNE - la doze mari (g) inhib puternic lipoliza n esutul adipos - scad trigliceridele i colesterolul (LDL, VLDL)

FARMACOCINETICA - absorbit complet din tubul digestiv - T1/2 este de 1 or - 3 doze zilnice - Se transform n nicotinamid care se ncorporeaz n cofactorul (NAD+) nicotinamid- adenil- dinucleotid. - Eliminarea - renal sub form de acid nicotinuric, sau sub form neschimbat la doze mari.

INDICAIITratamentul hiperlipidemiilor de tip IIb i IV (crete LDL i VLDL)Hipercolesterolemiile severe n combinaie cu alte hipolipemianteCreterea HDL plasmatic.Doze: 2-6 g/zi n 3 prize

PREPARATE: Acid nicotinic cpr. 100 mgAcipimoxul (Olbetam) caps. 250 mg- Derivat de acid nicotinic, 500-700 mg/zi n 2-3 prize la mese.

REACII ADVERSEFlushing intens cu prurit, mediat prostaglandinic, amplificat de consumul de alcool sau buturi calde Greuri, vrsturi, dureri abdominale - administrare dup mese Inhib secreia tubular de acid uric - hiperuricemie i gutAlterarea toleranei la glucozHepatotoxicitate

CONTRAINDICAII:- Ulcer gastric sau duodenal

FIBRAII

- Derivai de acid fibric cu mecanism de aciune similar

MECANISM DE ACIUNE

- stimularea lipoproteinlipazei - creerea hidrolizei TG i a catabolismului VLDL scad colesterolul plasmatic - crete i excreia colesterolului n fecale - inhiba sinteza hepatic i favorizeaza oxidarea acizilor grai - HDL crete moderat - proprieti antitrombogene i antiagregant plachetare

INDICAII

De elecie n hiperlipidemiile de tip III (disbetalipoproteinemii)Hipertrigliceridemii severe (TG> 1000 mg%) - risc de pancreatitHipirlipidemie familial combinat (VLDL crescute, HDL-C sczut). - se monitorizeaz LDL - Unii clinicieni ncep tratamentul acestor cazuri cu o statin la care adaug 600 mg gemfibrozil (atenie la apariia miozitei!)4. Hiperlipidemii tip IV (cresc VLDL) i V (cresc VLDL i chilomicronii)

FARMACOCINETICA

- biodisponibilitate bun dup administrarea oral (90%) - se leag extensiv de albumine - T1/2 variabil - metabolizare hepatica prin glucuronoconjugare - eliminare renala - tendina de cumulare n insuficiena renala.

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

anticoagulantele orale - competiie pentru locurile de legare pe albumine naintea nceperii tratamentului se oprete consumul de alcool

REACII ADVERSEGastrointestinale: grea, vrsturiLitiaz biliar (crete eliminarea biliar a colesterolului)Clofibratul efect procancerigen.Miozit mai ales la pacienii cu insuficien renal.Miopatie i rabdomioliz (la asocierea gemfibrozilului cu statinele).

CONTRAINDICAIIgravide, alptare insuficien renal diskinezii biliare

CLOFIBRATUL - Primul fibrat introdus n terapie n 1967 - asociat cu creterea mortalitii postcolecistectomie rar folosit

FENOFIBRATUL (Lipanthyl) - mai activ i mai bine suportat dect clofibratul - efect uricozuric benefic la pacienii cu hiperuricemie - bine suportat, produce tulburri dispeptice, miozit, scade libidoul ContraindicaiiInsuficien hepaticInsuficien renal SarcinPruden la asocierea cu anticoagulante cumarinice

BEZAFIBRAT (Bezalip, Regadrin, Verbital) cpr. 200 400 mg - Asemntor cu clofibratul fiind mai activ dect acesta - Scade trigliceridele cu 30%, colesterolul cu 5 15% - Scade VLDL i LDL; cresc HDL n tratamentul prelungit

GEMFIBROZILUL (Innogem, Ipolipid) caps. 300 mg - Scade trigliceridele cu 50%, colesterolul total cu 15%. - Indicat n dislipidemii cu creterea trigliceridelor - 600 mg de 2 x/zi

CIPROFIBRAT (Lipanor) caps. 100 mg

COLESTIRAMINA I COLESTIPOLUL

- rin schimbtoare de ioni

MECANISM DE ACIUNE - leag acizii biliari i srurile biliare n intestinul subire - complexul rin - acizi biliari se elimin prin fecale - scade concentraia acizilor biliari i crete conversia colesterolului n acizi biliari la nivelul hepatocitului - HDL crete uor - n final - scdere a colesterolului plasmatic total

INDICAII Medicamente de elecie n hiperlipidemiile de tip IIa i IIb Pruritul pacienilor cu obstrucie biliar

PREPARATE: CHOLESTIRAMIN pulbere 500 g

FARMACOCINETIC - insolubile n ap - nu se absorb i nu se metabolizeaz - eliminare neschimbat prin fecale

REACII ADVERSE Tulburri gastrointestinale: constipaie, grea, flatulenTulburri n absorbia vitaminelor liposolubile A, D, E, K i a acidului folic

INTERACIUNIInterfereaz cu absorbia intestinal a tetraciclinei i a digoxineiAspirin, diuretice tiazidice, warfarina -nu se administreaz simultan, reducndu-le absorbia

PROBUCOLUL

- Scade LDL, dar scade marcat i HDL - Are i proprieti antioxidante. - Mecanismul de aciune nu este lmurit. - Nu afecteaz concentraia trigliceridelor. - Indicaii - hiperlipidemiile de tip II A, II B hipercolesterolemie - Reacii adverseTulburri gastrointestinale tranzitoriiPrelungirea intervalului QT (CI la pacienii cu QT lung)Precauii: bolnavi aflai sub tratament digitalic, cu chinidin, sotalol, astemizol, terfenadinSe ntrerupe tratamentul cu 6 luni nainte de sarcin

INHIBITORII CAPTRII COLESTEROLULUI

EZETIMIB - inhibiia absorbiei intestinale a colesterolului de ctre enterocite - Scade nivelele serice de LDL-C cu aproximativ 18% dac se asociaz statinelor - monoterapie - n curs de evaluare - Reacii adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii - Nu se administreaz mpreun cu colestiramina (mpiedic absorbia ezetimibului). - Preparate: Ezetrol cpr. 10 mg - Doza 10 mg/zi

PACIENII LA CARE SE RECOMAND NCEPEREA TERAPIEI CU HIPOLIPEMIANTE

HIPERLIPIDEMIE LA femei n postmenopauz vrsta peste 45 la brbai i peste 55 ani la femeipacieni cu boli vasculare cerebraleboli vasculare perifericehipertensiune arterialfumtoridiabet zaharat de tip 2