His$ocytoser  

Torben  Ek  VPH-­‐kursen  2012-­‐11-­‐22  

His$ocyter  ??  ”FEW  CATEGORIES  of  disease  are  as  confusing  as  the  his$ocy$c  disorders.”  (Cline  1994)  

Patologerna  beskrev  HISTIOCYTEN  som  en  fagocyterande  cell  i  lymQörtlar  och  mjälte  Monocyt  ⇨  makrofag  i  mjälte,  alveoler,  Kuppfer-­‐celler  i  levern  …..  dendri$ska  celler  i  lymQörtlar  och  Langerhans  celler  i  epidermis  Alla  cellerna  har  ursprung  i  benmärgens  HSC  

Juvenila  xantogranulom  

Pojke  4  mån  Hereditet  för  atopi  och  eksem    Sedan  1  mån  spridda  rodnade  och  pustulösa  utslag,  vid  3  mån  ålder  has$g  progress  av  utslag  på  bålen,  blöjregionen  och  skalpen    Hörselgångar  irriterade  

Kan  du  skilja  från  blöjderma$t?  -­‐  Terapiresistent  

 

Hud  40%  ”Ilsken  seborrhoisk  derma$t”  

Crustabelagda,  o`a  hemorrhagiskt  inslag  

Fall  4  mån  tarmbesvär,  hudbesvär  Hudbiopsi:  infiltrat  av  his$ocyter  i  epidermis  och  övre  corium  EM:  Birbeck`s  granulae,  S-­‐100+  (CD1a  ej  uhört)    Utredning:  Totalskelej  ua,  Ultraljud  lever-­‐mjälte  ua,  benmärgsbiopsi  ua,  leverbiopsi  och  tunntarmsbiopsi  ua.  Adenovirus  i  faeces    Bedömning:  LCH  i  huden.  Expektans.    

EM  av  his$ocyt  med  Birbeck`s  granulae  

Langerhans  celler  

Langerhans  P.  Über  die  Nerven  der  menschlichen  Haut.  Archive  der  Patologischen  Anatomie.  1868;44:  325-­‐37.  

CD1a+   S-­‐100+  

Hudbiopsi  

Diagnos  LCH  •  Klinisk  bild  

•  Typisk  histologi  med  LC  infiltrat  

•  CD1a  och  Birbeck`s  granulae  i  LC  i  lesionen  

•  Langerin  (CD207)  är  en  markör  som  ersäjer  Birbeck`s  granulae  

His$ocytoser  -­‐  klassifika$on  

I.  Langerhans`  cellhis$ocytos  (LCH)  

II.  Hemofagocyterande  lymfohis$ocytos  (HLH)  –  Primär  eller  sekundär  form  

III.  Maligna  his$ocytoser  

LCH  

•  Granulom  av  omogna  LC,  lymfocyter,  granulocyter  som  infiltrerar  i  hud,  skelej,  lymQörtlar  och  inre  organ  som  lunga,  lever-­‐mjälte,  tarmslemhinna,  CNS  

Begränsad,  självläkande   Mul$organ,  mortalitet  20%  

LCH  

•  Eosinofilt  granulom  •  Hand-­‐Schuller-­‐Chris$an  

(exophtalmus,  DI,  skelejlesioner)  •  Lejerer-­‐Siwe  

! His$ocytosis  X  (Lichtenstein  1953)  ! Ansamling  av  LC  (Nezelof  1973)  ! Langerhans`cell  his$ocytos  (1983)  

(”reac$ve,  non-­‐neoplas$c  prolifera$on  of  LC”)  

Sture  Siwe  Professor  i  pediatrik  Lunds  universitet  

LCH  -­‐  utbredning  Incidens  10/106  barn  

 •  SINGLE  SYSTEM        (70%)  

–  Hud,  skelej,  lymQörtel,  lungor,  CNS  –  Single  site  /  mul$focal  bone  disease  

•  MULTISYSTEM          (30%  ⇢  50%  )  –  ≥2  organ    –  risk  organ  ?    (lever,  mjälte,  benmärg,  lunga  ej  i  LCH  IV)  

•  CNS-­‐risk  lesions  –  Skallben  →  DI,  neurodegenera$on  

Skelej  (85%)  skalle,  revben,  kotor,  bäcken,  långa  rörben,  mandibel  

Mjukdelsengagemang  i  anslutning  kan  ge  kompressionssymtom  av  RM/hjärna  

Andra  organ  •  Öron(extern  o$t)  20%  •  LymQörtlar  20%  •  Lever  10%  

–  Hypoalbuminemi,  ascites,  koagula$onspåverkan,  ödem,  skleroserande  kolangit  

•  Mjälte  10%  •  Lungor  

–  Mul$systemsjd  hos  barn,  isolerat  hos  vuxna  RÖKSTOPP!  •  Tarm  

–  ”IBD”,  malabsorp$on,  diarré  •  Gingivit,  tandlossning  •  Benmärgspåverkan  ovanlig  

–  LC-­‐infiltra$on,  hemofagocytos,  järnbrist,  sekundär  anemi  

Laboratory  and  Radiographic  Evalua7on  of  Children  With  LCH    Full  blood  count  Hemoglobin  White  blood  cell  and  differen$al  count  Platelet  count  Blood  chemistry  Total  protein  Albumin  Bilirubin  ALT  (SGPT)  AST  (SGOT)  gGT  Crea$nine  Electrolytes  Erythrocyte  sedimenta$on  rate  (ESR)    Abdominal  ultrasound  (in  par$cular  for  young  children)  Size  and  structure  of  liver  and  spleen  Abdominal  lymph-­‐nodes    Coagula$on  studies  INR/PT  APTT/PTT  Fibrinogen/factor  I  Chest  Radiograph  (CXR)  Skeletal  radiograph  survey  

Specific  addi7onal  tes7ng    History  of  polyuria  or  polydipsia  

 Early  morning  urine  specific  gravity  and  osmolality    Blood  electrolytes    Water  depriva$on  test  if  possible    MRI  of  the  head  

 Bicytopenia,  pancytopenia,  or  persistent  unexplained  single  cytopenia  

 Bone  marrow  aspirate  and  trephine  biopsy    hemophagocy$c  syndrome?  S-­‐TG  and  ferri$n  

 Liver  dysfunc$on  

 consider  liver  MRI    consider  liver  biopsy  

 Lung  involvement  

 HR-­‐CT    Lung  func$on  tests    Bronchoalveolar  lavage  

 MRI  of  head  Formal  hearing  assessment  MRI  of  spine  GI-­‐endoscopy  and  biopsy  Endocrine  assessment  Neurological  assessment  

Fallet  2  v  senare….  

•  Kra`ig  svullnad  och  rodnad  bakom  vä  öra,  38.2°  

•  Mastoidit?  

•  Svarar  dåligt  på  an$bio$ka  och  utrymning  med  biopsi  visar  LCH  (CD1a+)  

Behandling  

•  LCH  i  hud  och  ben  (CNS-­‐nära)  

•  Rx  enl  LCH-­‐I  $ll  VP-­‐16  +  pred  

•  Progress  i  skallbas  +  leverförstoring.  Ny  leverbiopsi  fibros  och  inflamma$on  

•  Ur  studien  →  Velbe  +  pred  

•  Fortsaja  Pred-­‐kurer  •  Vid  16  mån  Diabetes  insipidus  

•  MR  hjärna  ua  •  Ciklosporin  A  •  Vid  2  år  RT  12  Gy  mot  skallbasen  

•  DAL-­‐schema  (Pred/Velbe/Puri-­‐nethol)  

Vad  hände  sen?      

Vid  2  8/12  central  hypothyreos,  lågt  morgonkor$sol  (Levaxin  +  cortone)    Minirin    Levercirrhos    Vid  3,5  år  GHD  →  GH-­‐beh    Steroiderna  utsaja  MR  visar  förtjockad  hypofysstjälk  +  signalförändringar  i  cerebellum    Hörselnedsäjning      

CNS-­‐engagemang    

•  Hypofys  –  hypothalamus  25%?  –  Diabetes  insipidus  (50%  av  MS),  $llväxthormonbrist  10%  – MR:  ”loss  of  bright  spot”,  förtjockad  stjälk  –  ”tumör”  i  HF/HT  

•  CNS-­‐degenera$on  <5%  –  Nucleus  dentatus,  cerebellum,  basala  ganglier,  pons  – MR:  symm  hyper-­‐/hypointensa  signalförändringar,  leukoencefalopa$  (”radiologisk  neurodegenera$on”)  

–  Neuropatologi:  1/granulom  CD1a+  2/inflammatoriska  infiltrat  CD8+  med  axonal  och  neuronal  degenera$on  

CNS-­‐LCH  

•  Risk  faktorer:  –  kranio-­‐facialt  skelejeng  (ej  kalojen)  –  Kronisk/reak$verande  sjd  –  76%  av  DI  utvecklade  neurodegenera$on  e`er  6  år  (Grois)  

•  Behandling?  – DI  ev  beh  med  systemisk  LCH-­‐terapi,  o`ast  irreversibelt  

– Neurodegenera$on?  LCH-­‐IV  studien  

LCH  behandling  SS  

•  Single-­‐system  – Skelej:  Utskrapning  små  lesioner,  steroidinj.  – Skallbas,  vertebra  med  mjukdelskomponent  systemterapi  pga  risk  för  sequelae  

– Mul$fokal  skelej  (MFB):  Systembeh  (pred+Velbe)  för  aj  minska  reak$veringar  

•  Hud  –  Infants.  O`ast  noggrann  uppföljning  pga  risk  för  progress  $ll  MS  

LCH  behandling  MS  

•  Risk  organ  (lever,  mjälte,  benmärg,  ev  lunga?)  – Mortalitet  20-­‐25%  –  Systemisk  beh  (steroider/Velbe/P-­‐N  1  år)  –  Tidigt  terapisvar  6v  vik$gt  – Non-­‐respons  2-­‐CdA,  ev  SCT  

•  No  risk  organ  –  Systemisk  beh  för  aj  undvika  reak$veringar  och  sequelae  

–  Lång  behandlings$d  (12  mån)  ger  färre  reak$veringar  

Salvage  (2CdA)  

RO+  /  MS  no  RO    

CR  AD  

Prognos  LCH  

•  Mul$system  +  risk  organ  – 5  årsöverlevnad  70%  

•  Senkomplika$oner  – 30  –  50%  – DI  15-­‐20%,  GHD  10%,  lungfibros  10%,  progressiv  neurodegenera$on,  hörselnedsäjning,  ortopedi,  tänder  

Neoplasi  eller  reak$v  process?  Reak7v  prolifera7on    •  Kronisk  hyperak$vering  

av  immunförsvaret  •  Hypercytokinemi  

•  IL-­‐17  ⇧  →  DC  bildar  mul$nukleära  jäjeceller  

Neoplasm    •  Klonalitet  i  lesioner  

•  BRAF  V600E  muta$oner  i  57%  

•  LCH  är  en  inflammatorisk  myeloid  neoplasi?  

(Berres  Bri$sh  J  Haematology  2015)  

Kons$tu$onell  BRAF-­‐ak$vering  orsakar  prolifera$on  och  överlevnad  av  LC  (Blood  2010)  

I  normala  celler  styrs  RAS  av  $llväxhaktorer,  cytokiner,  hormoner  

Överujrycks  även  i  celler  som  ej  är  BRAF  V600E  

BRAFV600E  

•  Förekomst  av  muta$on  i  cirkulerande  celler  är  förenat  med  sämre  prognos  

•  Möjlighet  aj  följa  behandlingen  (”MRD”)  

•  Targeted  therapy?  Vemurafenib,  dabrafenib,  afureser$b  (Haroche  Blood  2013)  (Arceci  Ped  Blood  Cancer  2016)  

Progress  in  understanding  the  pathogenesis  of  Langerhans  cell  his7ocytosis:  back  to  His7ocytosis  X?  

Bri7sh  Journal  of  Haematology  Volume  169,  Issue  1,  pages  3-­‐13,  28  NOV  2014  DOI:  10.1111/bjh.13247  hjp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13247/full#bjh13247-­‐fig-­‐0002  

Lijeratur  •  His$ocyte  society  (www.his$ocytesociety.org)  

•  Fadeel  et  al:  Langerhans’  cellhis$ocytos:  nyj  ljus  över  patogenesen  (Läkar$dningen  nr  51–52  2008  volym  105)  

•  Haupt  et  al:  Langerhans  Cell  His$ocytosis  (LCH):  Guidelines  for  Diagnosis,  Clinical  Work-­‐Up  and  Treatment  for  Pa$ents  Till  the  Age  of  18  Years  (Pediatr  Blood  Cancer  DOI  10.1002/pbc15  October  2012  )  

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)

En samling sjukdomar där olika vägar leder till ”final common

pathway”

Pojke  2  mån  Hög  feber  3  dagar  Irritabel  Marmorerad,  perifert  kall  Förstorade  lgl  halsen  /4x4  cm  Ilsket  röda  utslag  i  huvudet    SEPSIS?    

Trombocytopeni  24,  anemi  (Hb  95)  PK  8%,  alb  31,  bil  75,  ALAT  4  Fibrinogen  0.44  TG  7.4  LP  22  mono  Hepato-­‐splenomegali      

FNP  lgl  inkonklusivt  FNP  mjälte  his$ocyter  och  erytrofagocytos  BM  hemofagocytos    

Fortsaj  förlopp    Diagnos:  HLH  Ingen  hereditet    Beh  enl  HLH-­‐94  Sökning  e`er  obesläktad  BM-­‐donator  misslyckas  Utsäjningsförsök  e`er  8  v  !  Ganska  svårt  aj  få  $llbaka  honom  i  remission  

Allo-­‐SCT  med  fadern  som  donator  och  TCR-­‐BM  VOD,  GVH,  infek$oner,  nutri$onsproblem…    Nu  17  år,  150  cm,  pubertas  tarda  Kataraktop  Gleshårig  pga  Busulfan  Särskola  

 neurologiska  seq  15-­‐20%  av  alla  överlevare  (MR,  epilepsi)  

HLH-2004: Diagnostiska kriterier A.  Molekylär  diagnos:  

PRF1,  UNC13D,  Munc18-­‐2,  Rab27a,  STX11,  SH2D1A,  BIRC4  

B.  Minst  5  av  8  kriterier:  –  Feber  –  Splenomegali  –  Cytopenier  (≥2/3  linjer):  

•  Hemoglobin  <90  g/L    (<100  före  4  v)  •  TPK  <100  •  Neutrofila  <1.0  

–  Hypertriglyceridemia  o/e  hypofibrinogenemia  –  Fs-­‐TG  3.0  mmol/L  –  S-­‐Fibrinogen  1.5  g/L  

–  Hemofagocytos  (BM,  mjälte,  lgl)  –  NK-­‐cellsak$vitet  låg  –  Ferri$n  500  mg/L  –  Sol-­‐CD25  (IL-­‐2  receptor)  2,400  U/ml  

+  Malignitet  utesluten  

Andra vanliga symtom… •  Leverpåverkan (icterus, hypoalbuminemi,

koagulationspåverkan) •  Neurologiska symtom

–  meningo-encefalit, pleocytos, tryckstegring, fokala förändringar på MR, kramper, pareser, ataxi etc

–  Kan vara debutsymtom! •  Lungpåverkan •  Utslag

–  Hypercytokinemi (IFN-gamma, TNF-alfa)

Flicka  14  år  •  IDDM  sedan  1  år  

–  Insulin  0.95  E/kg,  HbA1C  48  

•  Feber  3  v,  läj  förstorade  lgl  –  LPK  0.8/  ANC  0.4  –  Hb  ,106/  ret  8  –  TPK  81  –  Ferri$n  2349  (-­‐6000  –  16000)  

på  några  dagar  –  CRP  42  –  APTT  52,  PK  1.0,  d-­‐dimer  4,  

fibrinogen  3.7  –  LD  11,  Alb  27,  ALAT  2.9  

•  Ej  splenomegali  

-  Riklig  hemofagocytos  i  BM  -  FACS  perforin  visar  förekomst  i  

T/NK  -  S-­‐IL2R  högt  -  LP  gränsfall  pleocytos  med  

ak$verade  lymfocyter  

-  Parvovirus  PCR+      VAHS  

-  Beh  enl  HLH-­‐2004  med  etoposid,  dexa,  CyA  

-  NK-­‐cellsmedierad  cytotoxicitet  normal  

HLH-­‐2004  protocol  Familjär  form  eller  

reak$vering  

Ej  familjär  form:  Stopp  vid  8  v,  noggrann  

monitorering  

•  Infants:  sepsis-­‐liknande,  pancytopeni,  CNS-­‐,  lever-­‐,  respiratorisk  påverkan,  DIC  

•  Äldre:  subakut,  cytopenier,  leverpåverkan,  neurologisk  påverkan  

•  Spontana  remissioner  kan  förekomma  

Familjär HLH Sekundär HLH

VAHS

Malignitetsass HLH (lymfom,

ALCL leukemi)

MAS (makrofagaktive-ringssyndrom)

?

Olika  typer  av  HLH  

Familjär  form  (FHL)  1/50  000  barn  Autosomalt  recessiv  är`lighet    

Sekundär  form  Infek$onsassocierad  (IAHS)  (virus,  bakterie,  parasit)    Reuma-­‐associerad  (MAS)  Malignitetsassocierad  (lymfom,  leukemi)  Metabol-­‐associerad  

 

Grad  av  gene$ska  muta$oner    

Sent  debuterande  FHL  hos  vuxna  (hypomorfa  muta$oner  med  par$ell  genfunk$on)  (Blood.  2011;118:5794)  

Dysfunk$on  av  NK  /  T  

cellscytotoxicitet  

Ak$verade  T-­‐lymfocyter  

Makrofag-­‐ak$vering  

HEMOFAGOCYTOS  

IFN-­‐gamma  

TNF  +  IL6  

Inflamma$onsbe$ngad  anemi  

Stulet  från:  Bryceson  VPH:s  utbildningsdag  2009    

Behandling  HLH    

Etoposid  Dexametason  CyA  /it  mtx  (HLH-­‐2004)  

ATG  Prednisolon  

/it  mtx  (Paris)  

Hybrid-­‐terapi  (HIT-­‐HLH)  

USA  

Lijeratur  •  His$ocyte  society  (www.his$ocytesociety.org)  

•  Jordan:  How  I  treat  haemophagocy$c  lymphohis$ocytosis  (Blood  2011:118:4041)  

•  Henter:  HLH-­‐2004:  Diagnos$c  and  Therapeu$c  Guidelines  for  Hemophagocy$c  Lymphohis$ocytosis  (Pediatr  Blood  Cancer  2007:48:124)  

•  Henter:  FHL  –  från  dödligt  sjuka  barn  $ll  bot  och  immunologiskt  genombroj  (Läkar$dningen  2000:97:1405)