histamina y antihistamÍnicos (2) 2010 2p
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HISTAMINA Y ANTIHISTAMÍNICOSFARMACIA QUÍMICA II
FEBRERO 2010
HISTAMINA
4( 5- )(2-aminoetil)imidazol
La histamina es una amina biógena
derivada de la histidina mediante una
carboxilasa (la histidina carboxilasa).
HISTAMINA
La histamina se encuentra
ampliamente distribuida en la
naturaleza: en la ergotamina y otras
plantas, en muchos venenos,
bacterias, en la mayoría de tejidos de
los mamíferos.
Todos los órganos y tejidos del
cuerpo humano.
HISTAMINA
• Su involucramiento en mediación de
reacciones alérgicas y de
hipersensibilidad y la regulación de
la secreción del ácido gástrico ha
guiado al desarrollo de clases
importantes de fármacos que se
utilizan en el tx de síntomas
asociados con desórdenes alérgicos
e hipersecreciones gástricas.
1
2
3
4
5
α
β
Histamina
• Mensajero químico importante
• Almacenado en forma inactiva, de la
cual es liberado como resultado de
una reacción antígeno anticuerpo,
iniciada por diferentes estímulos.
• Su liberación depende de la
presencia de dos efectores: Ca2+ y
trifosfato de guanosina (GTP).
Histamina
• Contribuye a la estimulación de la
secreción gástrica por las células
parietales y está ampliamente
distribuida en compartimentos
neuronales y no neuronales.
• Ejerce sus funciones biológicas
interactuando con al menos cuatro
receptores específicos: H1, H2, H3 y
H4.
Receptores de histamina
• Se denominan H1, H2, H3 y H4
• En el cerebro, los receptores H1 y H2
se localizan en la membrana postsináptica, mientras que los H3
son predominantemente presinápticos.
• Los receptores H1 están presentes en las células endoteliales y en el músculo liso, se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación produce vasodilatación capilar.
Receptores de histamina
• Los receptores H2, están presentes en la mucosa gástrica, las células miocárdicas y algunas células inmunes; aumenta el AMP cíclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa, estimulando la producción del jugo gástrico.
• Los receptores H3 existen
únicamente en el SNC, la activación
de los receptores H3 disminuye la
entrada de calcio a la célula en las
terminaciones nerviosas; los cuales
se ha asociado con una reducción en
la liberación de neurotransmisores,
incluyendo a la propia histamina,
norepinefrina, serotonina y
aceticolina.
Receptores de histamina
• Los receptores H4 exhiben una
localización más restringida: tejido
intestinal, bazo y células inmunes
activas (células T, neutrófilos y
eosinófilos), por lo que se estima
que juegan un rol importante en la
regulación de la función inmune.
Histamina
Activación de los receptores:
• H1: estimula la contracción de los
músculos lisos. Causa relajación de
los capilares por lo que aumenta la
permeabilidad, causando edema.
• H2: secreción gástrica.
• H1 y H2: hipotensión por dilatación
vascular.
• H3: más importante en el SNC.
• H4: diferenciación de mieloblastos y
promielocitos.
Histamina
Funciones de la histamina endógena:
• Su rol importante pero limitado como
mediador químico en reacciones de
hipersensibilidad
• Un mayor rol en la regulación de la
secreción gástrica
• Un nuevo rol como neurotransmisor
en el SNC.
Histamina
• No tiene aplicación terapéutica,
mayormente usada como agente de
diagnóstico:
- como test de acción secretora del
estómago (actualmente
pentagastrina)
- control positivo en pruebas de
alergias en piel
Agentes antialergénicos
• Cuando un individuo previamente
sensibilizado produce una respuesta
adversa a un químico extraño o a
una condición física, se dice que ese
individuo tiene una alergia.
• Las reacciones de hipersensibilidad
causan efectos crónicos y agudos,
los que incluyen fiebre del heno,
prurito, dermatitis de contacto,
urticaria, dermatitis atópica y shock
anafiláctico.
Agentes antialergénicos
• Ya sea que la reacción alérgica sea
del tipo inmediato o no, el factor
precipitante involucra la interacción
de dos macromoléculas, un antígeno
y un anticuerpo.
Agentes antialergénicos
• Los mastocitos contienen gránulos
de histamina y su degranulación está
mediada por la Inmunolobulina E
(IgE).
Agentes antialergénicos
• Los agentes antialergénicos que
bloquean algunas acciones de la
histamina se conocen como
antihistamínicos o más
específicamente, como antagonistas
de la histamina H1 y actualmente
como agonistas inversos H1.
• Agonistas inversos: se combinan
con la forma inactiva del receptor H1
y lo estabilizan, desplazando el
equilibrio hacia el estado inactivo
(Simmons 2004).
• El receptor H1 posee 2 isoformas,
una activa y otra inactiva. En estado
basal (A), existe un equilibrio entre
ambas. La acción de un agonista (p.
ej., la histamina) estabiliza la
conformación activa (B), mientras
que la acción de un agonista inverso
(antihistamínico H1) estabiliza la
conformación inactiva (C)
Antagonistas H1
• Los antihistamínicos típicos poseen una
cadena lateral de etilamina (similar a la
de la propia histamina) unida a uno o
más grupos cíclicos. Las características
estructurales de los antagonistas de
receptores H1 se han empleado
históricamente para clasificarlos en seis
grupos químicos: etanolaminas,
etilendiaminas, alquilaminas,
fenotiazinas, piperazinas y piperidinas.
Comparación entre 1a. y 2a. generaciónPrimera Generación Segunda Generación
Sistema Nervioso
CentralMayor Penetración al SNC Menor penetración al SNC
Efecto Sedante Mayor efecto sedante (50%) Menor posibilidad de sedación (7%)
Efectos autonómicos
Mayor probabilidad de bloqueo
de receptores autonómicos (alfa,
Ach), serotonina
Pocos efectos autonómicos
MetabolismoMetabolismo por enzimas
microsomales
Metabolismo por citocromo CYP3A4
Vida Media Vidas medias más cortas Vidas medias más prolongadas
Antihistamínicos H1
• Estructura general de los
antihistamínicos
XAr1 Y
Ar2
NR
R
n
Antihistamínicos H1
Donde:
• Ar: Grupo arilo o grupo arilometilo
• Ar1: Grupo arilo (fenilo, fenil
sustituido y grupos heteroarilos)
• X: átomo conector de O(éter), C
(propilaminas), N (dietilaminas)
• CH2: cadena carbonada (etilo)
• NRR1: representa una función
básica amina terminal
Antagonistas H1
• La sustitución diarílica está presente
tanto en los antihistamínicos de
primera como de segunda
generación y es esencial para la
afinidad del receptor H1.
• Los dos sistemas aromáticos pueden
estar unidos, pero siempre deben ser
no coplanares (no en el mismo
plano) para una interacción efectiva
con el receptor.
4-6 Å4-6 Å
XAr1 Y
Ar2
NR
R
n
Antagonistas H1
• Muchos tienen sustituyentes en los
anillos arilos (que generalmente son
bencenos) y esto influye su potencia
y su biodisponibilidad.
• En la mayoría de los de primera
generación el nitrógeno terminal es
un grupo dimetilamino, pero también
puede ser parte de una estructura
heterocíclica (piperazina,
propilaminas).
Antihistamínicos H1
• En todos los casos el grupo amino
es básico (pKa: 8.5 – 10), por lo que
se presume que está protonado
cuando se une al receptor (en el sitio
aniónico).
• Importante para el desarrollo de
formas farmacéuticas sólidas
(formación de sales)
• La típica cadena carbonada de los
antagonistas H1 consiste en dos o
tres átomos (5 – 6 Å).
• La molécula conectora X de los
antagonistas H1, puede ser una
molécula carbono-oxígeno, o
simplemente un átomo de carbono o
de nitrógeno.
• Más que todo grupo espaciador, así
como la cadena carbonada.
Antihistamínicos H1
• Para que un compuesto exhiba
actividad agonista inversa
estereoselectiva, el centro asimétrico
debe estar localizado en el carbono
al cual las funciones aromáticas
están unidas.
XAr1 Y
Ar2
NR
R
n
Antihistamínicos H1
• Isómeros geométricos (cis y trans)
han sido sintetizados para evaluar
los requerimentos estereoquímicos
para la actividad antagonista H1 y
han sido investigados para definir la
conformación biológicamente activa
requerida para la interacción con el
receptor H1.
Antihistamínicos H1
• Los estudios QSAR indican que al
menos siete clases de antagonistas
H1 se unen en el mismo sitio del
receptor. Es esencial:• Grupo amino básico: unión sitio aniónico del
receptor
• Un anillo aromático (anillo cis)
• Grupo hidrofóbico: en la posición trans
• Factores hidrofóbicos y estéricos
son importantes para la unión del
anillo trans al receptor
Antihistamínicos H1
• Generalmente, los antihistamínicos
primera y segunda generación son
sustancialmente más lipofílicos que
los agonistas histamínicos
endógenos. Esto debido a la
presencia de dos anillos arilos y los
sustituyentes en el grupo amino
(esto refleja las diferencias
estructurales para una acción
antagonista contra una agonista).
• El principal objetivo en la
investigación de antihistamínicos se
ha centrado en desarrollar nuevos
fármacos con mayor afinidad a los
receptores H1 y disminuir las
acciones no deseadas sobre el SNC.
Antihistamínicos H1
• Consideraciones farmacológicas:
- Tx sintomático de rinitis alérgica,
urticaria. Alivian síntomas, no curan,
ni previenen ciertas enfermedades
- Eteres aminoalquílicos y
fenotiazinas tienen acciones
antieméticas
- Píldoras para ayudar a dormir
• Esto debido a que interactúan una
variedad de receptores
neurotransmisores.
Antihistamínicos H1: primera generación
• Éteres aminoalquílicos
(etanolaminas)
Ar - C - O CH2 - CH2 - N
CH3
CH3
R
Ar1
Éteres aminoalquílicos (etanolaminas)
• Los compuestos más activos tienen un
largo de cadena de dos carbonos.
• La cuaternización del nitrógeno de la
cadena lateral no siempre da compuestos
activos.
• Los fármacos de este grupo poseen una
actividad anticolinérgica significativa, lo
cual aumenta la acción bloqueadora H1 en
las secreciones exócrinas.
• El efecto colateral más común es que
provocan somnolencia. Los efectos
colaterales gastrointestinales son bajos.
Éteres aminoalquílicos (etanolaminas)
• Clorhidrato de difenhidramina:
Como antihistamínico se utiliza en
urticaria, rinitis estacional y dermatitis.
Además tiene acciones antieméticas,
antitusivas y sedativas.
Se utiliza como anticolinérgico y sedante
a dosis bajas.
O
N
CH3
CH3
.Cl
Éteres aminoalquílicos (etanolaminas)
• Dimenhidrinato
Se utiliza para náusea, causada por el
movimiento de un vehículo (cinetosis) y
la náusea del embarazo.
N
N
N
NO
CH3
O
Cl
CH3
ON
CH3
H
CH3
Etiléndiaminas
• Caracterizadas por la presencia de
un átomo de nitrógeno y una cadena
de dos átomos de carbono como
unión entre los dos grupos arilos y la
molécula amino terciaria
Ar1
Ar
N-CH2-CH2-N(CH3)2
Etiléndiaminas
• La fenbenzamina fue el primero
clínicamente utilizado y sirvió como
prototipo.
• Al reemplazar el grupo fenil con el
sistema 2-piridil se obtuvo la
tripelenamina, un antihistáminico
significativamente más potente.
N NN
Etiléndiaminas
N NN
MeO
Pirilamina
• Sustitución de un para metoxi, cloro
o bromo aumenta la actividad.
Etiléndiaminas
• En todos los compuestos el grupo
amino terminal es significativamente
más básico que el átomo unido al
grupo diarilo.
• Entre los primeros que se utilizaron
pero por sus efectos depresores
sobre el SNC y los efectos g.i. han
sido desplazados.
Piperacinas
• Tienen la característica de un lento
inicio de acción y larga duración.
• Son antihistamínicos
moderadamente potentes, pero con
poca incidencia de sedación, sin
embargo pueden afectar el estado de
alerta mental.
• Actividad periférica y
antimuscarínica por lo que poseen
efectos antieméticos y antivértigo.
Piperacinas
• Etiléndiaminas cíclicas
NN
Cl OOH
Hidroxicina
Piperacinas
• Utilizado para mareos
• Efectos teratogénicos
• Clorhidrato de hidroxicina (Atarax®)
Tranquilizante menor, antiemético y
antipruriginoso.
N
N
ClCH
2CH
2 - O - CH
2CH
2OH . HCl
Propilaminas
• Se conocen generalmente con el
nombre de feniraminas.
• Tienen grupos fenil y 2-piridil como
sustituyentes arilo y un grupo
dimetilamino terminal.
• Difieren en el sustituyente fenilo en
la posición para.
• Las feniraminas halógenas son
significativamente más potentes y
tienen una duración de acción larga.
Propilaminas - Feniraminas
Clorfeniramina
Bromfeniramina
NN
Cl
NN
Br
Propilaminas
• Son los más potentes antagonistas
H1; producen menos somnolencia.
• Poca acción antiemética.
• Poseen cierta actividad
anticolinérgica, sin embargo es
menor que la de los éteres
aminoalquílicos y fenotiazinas.
• El isómero dextrorotatorio de las
feniraminas exhiben mayor potencia
que el levorotatorio.
Fenotiazinas
• Se obtienen uniendo en posición
orto los anillos aromáticos de la
estructura general antihistamínica,
son compuestos muy potentes.
N
N(CH3)2
N
S
N(CH3)2
Fenotiazinas
N
S
N
Fenotiazinas
• Clorhidrato de prometazina
Tiene actividad tranquilizante y
antiemética, potencializa la acción de
analgésicos y sedantes.
Se ha sugerido utilizarlo como
antipsicótico.
N
S
N+(CH3)2Cl-
CH3
Antagonistas H1 de segunda generación
• Similitudes farmacológicas más que
estructurales.
• Desarrollados como antagonistas
selectivos de los receptores H1 con
relativa alta potencia.
• Efecto antihistamínico prolongado.
• Poca afinidad por sitios
muscarínicos, adrenérgicos y
serotoninérgicos.
Antagonistas H1 de segunda generación
• Más importante: pocos efectos de
sedación por su poca penetración al
SNC.
• Limitaciones terapéuticas:
• Terfenadina y astemizol pueden
provocar arritmias, interacción con
otros medicamentos.
Antagonistas H1 de segunda generación
• LORATADINA
La sustitución del grupo básico con
una función neutral le permite la
acción antihistamínica sin afectar el
SNC.
N
OCH2CH3O
Cl
N
Antagonistas H1 de segunda generación
• LORATADINA
Antagonista H1 periférico selectivo
con buen perfil de unión con el
receptor.
Potencia comparable con astemizol y
mayor que la terfenadina.
• DESLORATADINA
La desloratadina es el metabolito
principal de la loratadina.
Antagonista de la histamina de
acción prolongada, no sedante, con
actividad selectiva en el receptor H1
periférico.
• La desloratadina bloquea de forma
potente y selectiva el receptor H1 de
la histamina, por lo que inhibe la
producción o liberación de varios
mediadores de la inflamación.
• En el bloqueo de los receptores H1,
es 200 veces más potente que
loratadina y fexofenadina, en
reparaciones "in vitro“ de células
bronquiales humanas.
• Presenta una buena y rápida
absorción vía oral, alcanzándose la
concentración máxima a las 3 horas.
Se une a proteínas plasmáticas en un
83%-87% y la fracción disponible en
plasma es de 13- 17%.
Se metaboliza principalmente a 3-
hidroxidesloratadina que también
posee actividad antihistamínica.
Antagonistas H1 de segunda generación
• CETRICINA
Metabolito ácido primario de la
hidroxizina, relativamente polar no
atraviesa la barrera hematoencefálica
Ventaja: una sola dosis al día, con
rápido inicio de acción y mínimos
efectos sobre el SNC.
Cl C
H
N N
O
O
OH
Antagonistas H1 de segunda generación
• CETRICINA
No tiene efectos sobre el ritmo
cardíaco cuando se administra con
antifúngicos imidazólicos o
antibióticos macrólidos.
Puede provocar somnolencia
relacionada con la dosis. Además
fatiga, sequedad de la boca, faringitis
y mareos.
No se recomienda en pacientes con
insuficiencia renal
Estabilizadores de los mastocitos
• Cromoglicato sódico
Usado como tratamiento profiláctico
del asma bronquial y para prevenir el
broncoespasmo inducido por el
ejercicio.
• Utilizado en forma nasal en caso de
rinitis y en forma oral para el
tratamiento de mastocitosis.
• También se utiliza a nivel oftálmico
Antihistamínicos con acción doble
• Azelastina clorhidrato
Se utiliza en preparaciones
oftálmicas
• Reacciones adversas: picazón de
los ojos, sabor amargo, dolor de
cabeza
• No utilizarse durante el embarazo ni
en período de lactancia
• El antihistamínico ideal
• Absorción no influida por alimentos
• Sin interacciones medicamentosas
• Elevada afinidad por el receptor H1
• Enlace específico y persistente
Principio activo de elevada eficacia
sin efectos secundarios no deseados