OANA-KLARA PAPUC

Medicina HIV 2003

Adaptat dupa

www.HIVMedicine.com

De Hoffmann-Kamps et al.,

1

Autori care au contribuit:

Marcus Altfeld – Boston Georg Behrens – Melbourne

Mario Ostrowski – Toronto Andrea Rubbert – Köln

Christiane Schieferstein – Frankfurt Reinhold E. Schmidt – Hannover

Bruce D. Walker – Boston Eva Wolf – München

3

Editors of the original text: Christian Hoffmann, M.D. University of Schleswig Holstein Infectious Diseases Outpatient Clinic Kiel Chemnitzstr. 33 24116 Kiel, Germany Fax: +49 431 1697 1273 www.HIVMedicine.comwww.SARSReference.com Bernd Sebastian Kamps, M.D. Flying Publisher Rue Saulnier 75009 Paris France www.FlyingPublisher.com Medicina HIV este un domeniu in continua schimbare. Editorii si autorii lucrarii ‘HIV Medicine” au depus toate eforturile necesare pentru a pune la dispozitie informatii corecte si complete la data publicarii. Totusi, datorita progreselor aparute in domeniul stiintelor medicale, in masurile de prevenire si strategiile legate de HIV, ca si a posibilelor erori umane, acest text poate contine informatii tehnice inexacte, erori tipografice sau de alta natura. Cititorii sunt sfatuiti sa verifice informatiile legate de produse puse la dispozitie de producatorul fiecarui medicament in parte, care urmeaza sa fie administrat, sa verifice doza recomandata, metoda si durata administrarii, precum si contraindicatiile. Este responsabilitatea medicului curant , bazata pe experienta profesionala si cunoasterea pacientului, de a determina doza si tratamentul cel mai adecvat pentru fiecare pacient. Informatiile continute aici sunt prezentate in forma ‘bruta’, fara nici o garantie. Cei ce contribuie la aceasta lucrare, nu isi asuma responsabilitatea pentru erorile, omisiunile sau pentru rezultatele obtinute din folosirea informatiilor continute in aceasta lucrare.

5

© Toate drepturile rezervate Tot materialul din aceasta carte este protejat de copiere. Nici o parte a acestei carti nu poate fi reprodusa si/sau distribuita fara pemisiunea scrisa a autorului.

6

Prefata Nici un alt domeniu al medicinei nu a suferit vreodata o dezvoltare atat de ‘furtunoasa’ precum cel al terapiei infectiei HIV. Au trecut putin mai mult de 10 ani, de la descoperirea agentului patogen si a primului tratament eficient! Totusi, cu greu mai poti gasi un domeniu care sa fie supus atator tendinte efemere. Ceea ce azi poate sa fie lege, maine poate sa fie depasit. Cu toate acestea, libertatea terapeutica nu trebuie confundata cu libertatea de alegere. Aceasta carte prezinta cunostintele medicale care sunt de actualitate azi: din Decembrie 2002 pana in Ianuarie 2003. Din cauza ca medicina HIV se schimba atat de rapid, ‘ HIV Medicine’ va fi updatata in fiecare an. Capitole suplimentare legate de infectiile oportuniste, tumorile maligne si hepatite sunt disponibile pe adresa noastra web www.HIVMedicine.com. In anumite conditii, editorii si autorii acestei carti pot fi de acord sa renunte la dreptul de copyright pentru HIV Medicine in toate limbile, cu exceptia limbii engleze si germane. Astfel, puteti traduce continutul cartii HIV Medicine 2003 in orice limba si sa o publicati cu numele dvs. – fara a plati un tarif de licenta. Pentru detalii suplimentare, va rugam accesati adresa http://hivmedicine.com/textbook/cr.htm Christian Hoffmann si Bernd Sebastian Kamps Hamburg/Kiel si Paris/Cagliary, Ianuarie 2003

7

Autori care au contribuit

Marcus Altfeld, M.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Tel: 617-724-2461 Fax: 617-726-5411 MAltfeld@partners.org Georg Behrens, M.D. Immunolgy Division Walter And Eliza Hall Institute of Medical Research PO Royal Melbourne Hospital Parkville, 3050, Victoria Australia Fax: 61-3-9347-0852 behrens@wehi.edu.au Mario Ostrowski, M.D. Clinical Sciences Division University of Toronto Medical Sciences Building, Rm 6271 1 King's College Circle Toronto, ON M5S 1A8 Canada Tel: 416-946-5805 FAX: 416-978-8765 E-mail: m.ostrowski@utoronto.ca Andrea Rubbert, M.D. Medizinische Klinik I Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann Str 9 50924 Köln Germany

8

Tel +49 221-478-5623 Fax: +49 221-478-6459 Christiane Schieferstein, M.D. Medizinische Klinik II Uniklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main Germany Tel: +49 69-6301-0 schieferstein@wildmail.com Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D. Abteilung Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Germany Tel: +49 511-532-6656 Fax: +49 511-532-9067 Schmidt.Reinhold.Ernst@MH-Hannover.de Bruce D. Walker, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Tel: 001 617-724-8332 Fax: 001 617-726-4691 bwalker@helix.mgh.harvard.edu Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H. MUC Research GmbH Karlsplatz 8 80335 München Germany Tel: +49 89 - 558 70 30, Fax: +49 89 - 550 39 41

9

Cuprins Capitolul 1 : Patogeneza infectiei cu HIV-1 14 Introducere Structura HIV-1 Ciclul de replicare HIV HIV si sistemul imunitar Bibliografie Capitolul 2 : Infectia acuta cu HIV-1 39 Introducere Semne si simptome Diagnostic Tratament Bibliografie Capitolul 3 : Terapia HIV 2003 44 1.Perspective 2.Trecere in revista a medicamentelor antiretrovirale 3.Obiective si principii ale terapiei 4.Cand sa incepi HAART 5.Cum sa incepi HAART 6.Cand sa schimbi HAART 7.Cum sa schimbi HAART 8.Terapia de recuperare 9.Cand sa stopezi HAART 10.Monitorizarea Capitolul 4 : Managementul efectelor secundare 220 Efecte secundare gastrointestinale Tulburari SNC Polineuropatie periferica Tulburari renale Toxicitate hepatica Anemie, leucopenie Alergii Pancreatite Necroza avasculara Osteopenie/osteoporoza Lipodistrofii, dislipidemii Hiperglicemii, Diabetus MELLITUS Episoade de sangerare crescute la hemofilici Bibliografie

12

Capitolul 5 : Sindromul de lipodistrofie 233 Antecedente Manifestari clinice HAART, sindromul de lipodistrofie si riscul cardiovascular Patogeneza Diagnostic Tratament Bibliografie Capitolul 6 : Testarea rezistentei HIV 250 Testarea rezistentei Antecedente Interpretarea profilurilor de rezistenta genotipica Sumar Bibliografie Capitolul 7 : Caracteristicile medicamentelor 268 Abacavir(ABC) 268 Amprenavir(APV) 270 Atazanavir (AZV) 273 Combivir® 274 Delavirdine (DLV) 275 Didanosine (ddI) 277 Efavirenz (EFV) 278 Emtricitabin (FTC) 280 Indinavir (IDV) 282 Lamivudine (3TC) 285 Lopinavir (LPV) 287 Nelfinavir (NFV) 289 Nevirapine (NVP) 291 Ritonavir (RTV) 294 Saquinavir (SQV) 297 Stavudine (d4T) 299 T-20 (Enfuvirtide) 301 Tenofovir (TDF) 303 Tipranavir 305 Trizivir® 306 Zalcitabine (ddC) 307 Zidovudine (AZT) 308

13

Introducere

Capitolul 1: Patogeneza infectiei cu HIV-1 Andrea Rubbert si Mario Ostowski Introducere De la descrierea initiala a virusului imunodeficientei umane de tip 1 (HIV-1) in 1983(1,2) si HIV-2 in 1986(3), aceste doua virusuri au fost identificate de aproape 20 de ani drept cauza principala a sindromului imunodeficientei umane dobandite(SIDA). Datorita faptului ca HIV-1 reprezinta principala cauza a SIDA in lume azi, discutia noastra va fi in primul rand limitata la infectia cu HIV-1. In toata lumea, numarul persoanelor infectate cu HIV-1 depaseste 40 milioane, majoritatea carora traiesc in tarile in curs de dezvoltare din Asia,Africa sub- sahariana si America de Sud. Introducerea inhibitorilor de proteaze si a inhibitorilor non-nucleozidici de revers transcriptaze(NNRTI) in tratamentul antiretroviral in 1995, a reprezentat debutul ‘erei’ terapiei antiretrovirale intens active (HAART), si a dus la imbunatatirea dramatica a nivelului mortalitatii si morbiditatii infectiei HIV, dupa cum a fost demonstrat de incidenta mai scazuta a infectiilor oportuniste, a tumorilor, si o scadere a numarului de decese. In ciuda tuturor avantajelor terapeutice dobandite in decursul ultimei decade, inclusiv dezvoltarea terapiei antiretrovirale intens active(HAART), din momentul in care o persoana a fost infectata, eradicarea completa a virusului ramane o imposibilitate. Pe langa acestea, s-au ivit noi probleme legate de toxicitatea de scurta si lunga durata a tratamentului si de aparitia de mutatii rezistente, atat in cazul virusurilor aflate in circulatie cat si in cazul celor transmise. In majoritatea tarilor din Asia de SE si Africa, incidenta si prevalenta infectiei cu HIV-1 continua sa creasca si sa le depaseasca pe cele ale Europei si Americii de Nord. In orice caz, datorita costului ridicat al tratamentului medicamentos, si lipsei infrastructurii din domeniul sanatatii, in aceste tari in curs de dezvoltare, utilizarea pe scara larga a HAART nu este in prezent posibila. Evolutia pandemiei HIV-1, din aceasta cauza, depinde in principal de masura in care tarile in curs de dezvoltare, cu o prevalenta crescuta de HIV-1, pot sa beneficieze de progresele medicale din Europa si America de Nord, si daca un vaccin profilactic care sa-si faca efectul poate fi disponibil in viitorul apropiat. Intelegera imunopatogeniei infectiei cu HIV-1 reprezinta o prima cerinta pentru imbunatatirea strategiilor terapeutice, dezvoltarea terapiei imune si a

14

vaccinurilor profilactice. Ca si in cazul altor infectii cauzate de virusuri, evolutia infectiei cu HIV-1 depinde atat de gazda, cat si de factorii virali. Evolutia infectiei cu HIV-1 la persoanele infectate cu HIV poate varia foarte mult, chiar daca infectia primara are aceeasi sursa(4). La unele persoane, cu o infectie HIV care nu a progresat pe termen lung(nu se produce scaderea numarului de CD4, sau infectia cronica exista de cel putin 7 ani fara sa apara SIDA), a fost identificat un virion incomplet(5). Din aceasta cauza, infectia cu un astfel de virion, sau cu un virion care prezinta o capacitate scazuta de replicare, poate prelungi evolutia clinica a infectiei cu HIV-1. La majoritate persoanelor, infectia HIV-1 este caracterizata de un virus apt de a se replica, precum si de un turn-over crescut al virionilor produsi zilnic. Factorii care tin de gazda pot de asemeni sa influenteze daca o persoana infectata cu HIV-1 va dezvolta sau nu in timp scurt imunodeficienta sau daca aceasta persoana apartine categoriei de persoane la care infectia nu progreseaza pe termen lung, care reprezinta aproximativ 5% din totalul pacientilor infectati. Identificarea si caracterizarea factorilor care tin de gazda si care contribuie la evolutia infectiei HIV, inclusiv mecanismele de aparare imunologice si factorii genetici, vor fi esentiale pentru intelegerea imunopatogeniei infectiei HIV, si pentru dezvoltarea terapiei imunologice si a strategiilor profilactice. Structura HIV-1 HIV-1 este un retrovirus si apartine familiei lentivirusurilor. Infectia cu lentivirusuri se caracterizeaza in mod normal printr-o evolutie cronica a bolii, o latenta clinica de lunga durata, replicare virala intensa si de implicarea SNC. Infectia cu Visna la oi, cu virusul imunodeficientei simiene(SIV) la maimute, sau cu virusul imunodeficientei feline(FIV) la pisici, sunt exemple tipice de infectii cu lentivirusuri. Utilizand microscopia electronica, HIV-1 si HIV-2 seamana izbitor de mult unul cu altul. Ceea ce deosebeste 1 de 2 este greutatea moleculara a proteinelor lor, precum si existenta diferentelor la nivelul genelor accesorii. HIV-2 este din punct de vedere genetic, mult mai apropiat de SIV descoperit la sootey mangabeys (SIVsm) decat HIV-1, si este posibil sa fi fost introdus in cadrul populatiei umane de catre maimute. Atat HIV-1 cat si HIV-2 se replica la nivelul celulelor T CD4+ si sunt considerate patogene la persoanele infectate, desi deficienta imuna poate fi mai putin severa decat in cazul persoanelor infectate cu HIV-2. Structura morfologica a HIV-1 Particulele virale HIV-1 au un diametru de 100 nm, si sunt inconjurate de o membrana lipoproteica. Fiecare particula virala cuprinde 72 de complexe glicoproteice care sunt integrate in aceasta membrane lipidica, si sunt

15

constituite fiecare din trimerii unei glicoproteine externe gp120 si proteina transmembranara gp41. Legatura intre gp120 si gp41 este destul de slaba, si de aceea gp120 poate fi eliberat in mod spontan in mediul local. Glicoproteina gp120 mai poate fi evidentiata in ser(6), precum si in tesutul limfatic al pacientilor infectati cu HIV(7). In timpul procesului de inmugurire, virusul poate sa incorporeze din membrana celulei gazda in structura invelisului sau lipoproteic, diferite proteine care apartin gazdei, cum ar fi HLA de clasa I si II, sau proteine de adeziune, cum ar fi ICAM-1 care ar putea facilita adeziunea la alte celule tinta. Proteina matrice p17 este ancorata in interiorul membranei virale lipoproteice. Antigenul p24 contine 2 copii ale ARN-ului HIV-1. ARN-ul HIV-1 face parte dintr-un complex acid nucleic-proteine care e compus din nucleoproteina p7 si revers transcriptaza p66(RT). Particula virala contine intreg echipamentul enzimatic necesar pentru replicare: o revers transcriptaza(RT), o integraza p 32 si o proteaza p11(vezi 8)(Fig 1).

Fig 1: Structura unei particule virion HIV. Pentru explicatii detaliate, vezi text.

16

Organizarea genomului viral Majoritatea retrovirusurilor apte de replicare depind de 3 gene: gag, pol, si env; gag inseamna ‘antigen de grup’, pol reprezinta polimerazele, si env provine de la ‘invelis’(envelope)(vezi 9)(Fig 2). Schema structurala clasica a genomului retroviral este: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’(regiuni repetitive lungi=’long terminal repeat’) reprezinta cele 2 capete ale genomului viral care sunt legate de ADN-ul celular al celulei gazda dupa integrare, si care nu codifica nici o proteina virala. Genele gag si env codifica nucleocapsida si glicoproteinele membranei virale; genele pol codifica revers transcriptaza si alte enzime. Pe langa acestea, HIV-1 mai contine un ARN de 9kB, 6 gene (vif,vpu,vpr,tat,rev,si nef) care contribuie la realizarea complexitatii sale genetice. Nef, vif, vpr, si vpu au fost clasificate drept gene accesorii in trecut, deoarece nu erau absolute necesare in conditiile replicarii in vitro. In orice caz, reglarea si functionarea acestor gene accesorii a fost studiata si descrisa mai detaliat in ultimii ani. Genele accesorii, nef, tat, si rev sunt produse in perioada de inceput a ciclului de replicare virala.

Fig 2: HIV si genele sale. Pentru detalii suplimentare vezi text. Tat si rev sunt proteine reglatoare care se acumuleaza in interiorul nucleului si se ataseaza de anumite regiuni ale ARN-ului viral: TAR(elementele de raspuns ale transactivarii), care se gasesc in LTR; si RRE( elementele de raspuns rev), care se gasesc in genele env. Proteina tat este un activator

17

transcriptional puternic al regiunii LTR si este esentiala pentru replicarea virala in aproape toate sistemele de cultura in vitro. Ciclina T1 este un cofactor celular necesar pentru tat(10). Tat si rev stimuleaza transcriptia

nt r,

re la ef

1)

de asemeni in activarea celulelor

i de lunga urata din Australia(5). In orice caz, din ce in ce mai multe rapoarte recente

rezinta acum semne ale evolutiei e celule T CD4+. Din aceasta cauza,

ot incetini replicarea virala, nu pot intotdeauna sa IDA.

ele care nu se divid, cum LTR, pe langa o varietate de

romoteri(initiatori) celulari si virali. Mai recent, s-a demonstrat ca vpr este

le in

lei gazda.

i

ler i

.

ea sa afecteze morfogeneza virala(vezi 16).

CD4 – receptor primar pentru HIV

ADN-ului HIV-1 proviral in ARN, sustine alungirea ARN-ului, si intensifica transportul ARN-ului HIV de la nivelul nucleului la nivelul citoplasmei si suesentiale pentru translatie. Rev este de asemeni un factor de export nucleacare e important in trecerea de la forma initiala a proteinelor reglatoaproteinele structurale care sunt sintetizate mai tarziu. S-a demonstrat ca ndetine anumite functii. Nef poate de asemeni sa determine reglare a CD4(1si a moleculelor HLA de clasa I si II, de pe suprafata celulelor infectate cu HIV-1, care poate reprezenta un mecanism de scapare pentru virus, de a se sustrage unui atac mediat de celulele T CD8+ si sa evite recunoasterea de catre celulele T CD4+. Nef poate interveniT, prin legarea de diferite proteine care sunt implicate in caile de transductieintracelulara a semnalului(vezi 13). In infectiile cu SIV la Rhesus macaques, prezenta unei gene nef intacte, era esentiala pentru productia virala crescuta si evolutia bolii. HIV-1 cu deletii la nivelul genei nef a fost identificat in categoria unor supravietuitordindica faptul ca unii din acesti pacienti p

olii, precum si o scadere a numarului dbdesi deletiile genei nef pimpiedice dezvoltarea SVpr pare a fi esential pentru replicarea virala in celular fi macrofagele. Vpr poate stimula zonelepimportant in transportul complexului de preintegrare virala la nivelul nucleului(vezi 14) si pot sa opreasca celulele in faza G2 a ciclului celular.Vpu este important in procesul de ‘inmugurire’ virala, deoarece mutatiivpu sunt asociate cu persistenta particulelor virale pe suprafata celuVpu mai este implicat atunci cand complexele CD4-gp160 sunt degradate in cadrul reticulului endoplasmatic si din aceasta cauza, permite reciclarea lugp160 pentru formarea de noi virioni(15). Vif este important in mecanismul de transport intracelular a componentevirale. Colocalizarea vif cu vimentina, o proteina ce apartine citoscheletulucelular, a fost demonstrata. Virionii din vif care prezinta anumite defecte, pot fiin continuare transmisi de la o celula la alta, dar nu dintr-un mediu acelularVif pare de asemen Ciclul de replicare al HIV Patrunderea HIV

18

CD4 este o glicoproteina monomerica de 58kDa, care poate fi detectata pe

pe celulele T re

4

ulat

dirii virale. In

rea gp120 la CD4, nu este numai un pas crucial pentru atrunderea virusului, dar interfereaza in acelasi timp caile de transductie a emnalului, si stimuleaza apoptoza in celulele T CD4+(19).

, a fost ). In orice caz, experimentele care folosesc alte linii

mane infectate cu CD4 uman, au demonstrat ca u

ntiaza dente

suprafata celulelor, la aproximativ 60 % din limfocitele T, a precursorilor celulelor T din maduva osoasa si timus, si pe monocite si macrofage, eozinofile, celule dendritice si celulele microglii ale SNC. Domeniul extracelular al CD4 pe celulele T este compus din 370 aminoacizi; domeniul transmembranar hidrofob si portiunea citoplasmatica a CD4este format din 25 si respective 38 aminoacizi. In cadrul portiunii extracelulaa CD4, 4 regiuni D1-D4 au fost caracterizate ca reprezentand domenii asemanatoare imunoglobulinelor. Resturile din cadrul regiunii V2 a CD(aminoacizii 40-55) sunt importante in legarea gp120 la CD4 si aceasta zona se suprapune portiunii CD4, unde liganzii sai naturali, moleculele HMA de clasa II, se unesc. Identificarea locului de legare a gp120 pe CD4 al celulelor T CD4+ a stimincercarile de utilizare a CD4 solubil(sCD4), pentru a neutraliza circulatia virusului in organismul pacientului, scopul fiind inhibarea raspanorice caz, a devenit evident ca, desi culturile virale provenite din laborator erau neutralizate foarte usor de sCD4, o neutralizare a culturilor primare, preluate de la pacienti, nu a fost realizata. In contrast, sCD4 a fost capabil sa induca modificari conformationale la nivelul invelisului viral care favorizeaza infectarea celulelor tinta(18). CD4 se ataseaza la complexul de celule T receptoare (TCR) pe celulele T CD4+, si se leaga de moleculele HLA de clasa II pe celulele prezentatoare de antigen. LegapsCD4, fiind un receptor primar si necesar pentru HIV-1, HIV-2, si SIVdescris in 1984(20,21elulare decat cele uc

expresia CD4 uman, pe suprafata celulara a unei linii celulare non-umane nera suficienta pentru a permite patrunderea HIV. De aceea, este necesara existenta de coreceptori aditionali umani pentru patrunderea virala. Pe de altaparte, anumite culturi de laborator HIV-1, precum si de HIV-2 si SIV au capacitatea de a infecta celule umane independent de CD4. ceea ce este interesant, anticorpii monoclonali pentru CD4 au indus legarea epitopilor(CD4I) conformationali la gp120 a virusului, independent de CD4.Aceasta observatie a sugerat faptul ca gp120 a virusului independent de CD4etaleaza zone care sunt necesare pentru recunoasterea coreceptorilor si pentru atasare, si , de aceea, legarea de CD4 nu este o cerinta obligatorie pentru patrunderea acestor virusuri. Virusurile independente de CD4 sunt usor de neutralizat, folosind serul pacientilor infectati cu HIV, si evidefaptul ca raspunsul imun are capacitatea de a selecta virusurile independe CD4(22)

19

Receptorii pentru chemokine drept coreceptori pentru patrunderea HIV O piatra de hotar in caracterizarea evenimentelor initiale care au condus lapatrunderea HIV-1 a fost reprezentata de observatia lui Cocchi si a echipei sale in 1995. Celulele T CD8+, provenite de la pacienti infectati cu HIV, sunt capabile sa impiedice replicarea virala in co-culturi cu celule T CD4+ autologsau alogenice, independent de activitatea lor citotoxica(23). Cocchi a identificat chemokinele MIP-1 alfa, MIP-1 beta si Rantes in supernatantul provenit de la celulele T CD8+(a pacientilor infectati cu HIV), si a putut sa demonstreze ca aceste chemokine au fost capabile sa inhibe replicarea in o

e

in

de

t

ro.

parte din culturile virale testate intr-o maniera dependenta de doza, dar nutoate(24). MIP-1 alfa, MIP-1 beta si Rantes sunt liganzi pentru receptorulchemokine CCR5, si cateva luni mai tarziu, cateva grupuri au putut demonstra ca CCR5 este un co-receptor necesar in culturile monocitotrope(M-tropic) de HIV-1(25,26,27). Cu cateva saptamani mai devreme, receptorul de chemokine CXCR4(fusina), a fost descris ca fiind coreceptorul utilizat de culturile HIV cu tropism pentru celulele T (T-tropic)(28). Culturile de HIV-1 monocitotrope (M-tropic) sunt in mod normal acele virusuri care se raspandesc cel mai usor in culturile de macrofage, sunincapabile de a infecta liniile celulare T, dar pot sa infecteze celulele T primare din mostrele de sange periferic. Culturile HIV-1 cu tropism pentru celulele T au fost identificate ca fiind cele care se propaga usor la nivelul liniilor celulare T, si se dezvolta incet in macrofage, dar sunt de asemenea capabile sa infecteze cu usurinta celulele T din mostrele de sange periferic.Prin urmare, trebuie retinut faptul ca atat variantele HIV-1 M-tropic cat si T-tropic pot infecta cu usurinta celulele T primare umane ne-imortalizate in vitChemokinele (cytokine chemotactice) si receptorii lor au fost descrisi in prealabil in legatura cu rolul lor in promovarea chemotaxiei leucocitelor si aactivitatii lor pro-inflamatorii. Chemokinele sunt proteine (68-120 aminoacizi) care depind de structura lantului de baza de cisteina si care poate fi subimpartita in C-X-C(alfa-chemokine), C-C(beta-chemokine) si C-chemokine. Chemokinele prezinta de obicei omologie structurala intre ele si pot sa aiba in comun receptorii de care se leaga. Receptorii pentru chemokine apartin grupului de receptori cu 7 zone transmembranare (“7-transmembrane receptors’) care sunt din punct de vedere intracelular legati de proteinele-G. SDF-1 (factorul 1 derivat din celula stromala) a fost identificat drept ligandul natural al lui CXCR4 si este capabil sa inhibe patrunderea izolarilor HIV-1 T-tropic in celulele T CD4+ activate. Rantes (‘regulated upon activation T cellexpressed and secreted’), MIP-1 alfa(proteina de inhibitie a macrofagelor) siMIP-1 beta, reprezinta liganzii naturali ai CCR5 si pot sa inhibe patrundereaHIV-1 M-tropic in celulele t. Un model schematic este prezentat in fig 3: izolarile HIV-1 T-tropic, in principal infecteaza celulele activate T CD4+ din

20

sangele periferic si liniile celulare, si folosesc CXCR4 pentru a patrunde la nivelul celulelor tinta CD4+. Izolarile M-tropic pot sa infecteze celulele T CD4+, monocitele si macrofagele, si depind de utilizarea lui CCR5 si CD4 pentru patrunderea virusului. Interactiunea gp120 si a receptorilor celulari poate fi acum mai bine inteleasa. Gp120 in primul rand, se leaga de anumiti epitopi ai CD4. Legarea de CD4 induce modificari conformationale la nivelul lui gp120, care promoveaza o interactiune mai eficienta a inelului V3 al gp120 cu respectivul co-receptor. Fuziunea membranei este dependenta de legatura intre co-receptor si gp120. gp41, ca si portiune transmembranara a invelisului glicoproteic gp160, este esentiala pentru fuziunea membranelor virale si a celulei gazda. Ca si in cazul hemaglutininei gripei, s-a presupus ca dupa unirea lui gp120 de CD4, o modificare conformationala este de asemeni indusa la nivelul lui gp41, care permite lui gp41 sa-si insereze capatul NH2-terminal hidrofobic in membrana celulei tinta. Gp41 a fost comparata cu o ‘cursa pentru soareci’(mouse trap), si o analiza cristalografica a structurii ectodomanic a lui gp41 pare sa confirme aceasta ipoteza(29). Identificarea secventei de aminoacizi esentiali in acest proces a fost folosita pentru sintetizarea peptidelor care se pot atasa lui gp41 in cadrul domeniilor care sunt de importanta maxima pentru inducerea modificarilor conformationale si care pot inhiba fuziunea membranelor.

Fig 3: Inhibarea patrunderii virusului din izolarile HIV utilizatoare de CCR5 si CXCR4 de catre liganzii naturali ai co-receptorilor de chemokine. 21

T20 este prima din mai multe peptide care se unesc cu gp41 si care a fost

l

eptori de

ca te fi un

ptor predominant pentru izolarile HIV M-

ente

izolari M-tropic, dar nu sunt rezistente

ctia cu HIV-1, in ciuda deletiei tati

nord europenilor. Frecventa divizilor homozigoti este de aproximativ 1% intre caucazieni(35). Studii

ii de CCR5, indicand faptul ca aceasta mutatie a aparut dupa separarea

5

lulele respective fata de

testat clinic in legatura cu oprirea replicarii virale(30). In prezent, T20 este disponibil ca optiune de tratament pentru anumiti pacienti. Un dezavantaj alui T20 este acela ca trebuie administrat intramuscular, si nu pe cale orala.Utilizand liniile celulare infectate, pe langa CCR5 si CXCR4, alti recchemokine, cum ar fi CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33(‘Bonzo’), Gpr 15(‘Bob’), Gpr 1, APJ si ChemR23 au fost identificati si s-a demonstratsunt folositi pentru patrunderea HIV in anumite cazuri(31,32). Apj poaco-receptor important la nivelul SNC. In ciuda spectrului larg de co-receptori potential disponibili, CCR5 si CXCR4 par sa fie cei mai importanti co-receptori pentru HIV-1 in vivo. Importanta CCR5 ca fiind co-recetropic este subliniata de o alta observatie. Majoritatea persoanelor cu un defect genetic de CCR5, sunt rezistente la infectia cu HIV-1(33). Experimin vitro au demonstrat ca limfocitele provenite de la aceste persoane suntrezistente la infectia cu HIV-1 utilizandla infectia cu izolari T-tropic. Limfocitele provenite de la aceste persoane nu exprima pe suprafata celulelorCCR5 si, din punct de vedere genetic, prezinta o deletie a genei CCR5 la nivelul celei de-a 32-a perechi de baza. In toata lumea, au fost identificati cativa pacienti care au dobandit infehomozigote a CCR5. Dupa cum era de asteptat, toti acestia au fost infeccu izolari HIV-1 utilizatoare de CXCR4(34). In studiile epidemiologice, frecventa deletiei genelor alele CCR5 este de 10-20% la persoanele caucaziene, in special in cadrul descendentilorinefectuate pe populatiile Africii sau Asiei, nu au evidentiat deletia perechbaza 32 a acestor rase, in cursul evolutiei. Persoanele care sunt heterozigote pentru deletia perechii de baza 32 a CCRprezinta o expresie redusa a CCR5 pe suprafata celulei si sunt mai desintalnite in cadrul supravietuitorilor de lunga durata fata de pacientii careprezinta o evolutie rapida a bolii(35). Pe langa deletia perechii de baza 32 a CCR5, alte polimorfisme genetice legate de receptorii pentru chemokine(CCR2) sau de ‚promoter-ii’ lor(CCR5) au fost descrise. Bazate pe aparitia acestor polimorfisme la anumiti pacienti, au fost asociate cu o evolutie a bolii mai rapida sau mai favorabila, in functie de polimorfismul particular(36,37). La pacientii cu o evolutie rapida a bolii (scaderea rapida a numarului decelule T CD4+), izolarile virale care folosesc CXCR4 drept co-receptor dominant au tendinta de a fi frecvent izolari din cepacienti cu un numar stabil de celule T CD4+.

22

Expresia co-receptorilor pe limfocitele CD4+ depinde de nivelul lor de activitate. CXCR4 este in principal exprimat pe celulele T naive, in timp ce CCR5 esteprezent pe celulele T efectoare/cu memorie activate. In timpul primelor faale infectiei HIV-1, sunt detectate in primul rand izolari HIV-1 M-trope.Interesant este ca izolarile HIV-1 M –trope sunt transmise preferential, indiferent

ze

daca „donorul” intretine sau nu izolarile T-trope. In prezent, este ope

nte studii

CCR5(2D7 si altii), sunt capabili sa blocheze patrunderea virusurilor izolari IV care utilizeaza CCR5 in celulele T CD4+ si macrofage. Moleculele

nct de vedere linic in prezent. Studiile in vitro, precum si experimentele care folosesc

lari utilizatoare de CR5poate modifica tropismul in sensul unei folosiri mai accentuate a

e si

ezinta

-

zent, ramane neclar daca blocarea lui CXCR4 post-

inca neclar daca aceasta preferinta pentru „in vivo” a izolarilor HIV-1 M-treste determinata de transportul selectiv al izolarilor M-trope de catre celulele dendritice localizate submucos sau daca citokinele locale/ chemokinele specifice climatului, favorizeaza replicarea virusurilor M-trope. Receale lui Cheng Meyer si a colaboratorilor sai au sugerat ca virusurile HIV-1 M-trope sunt mult mai capabile sa se „ascunda” de sistemul imunitar prin replicarea in macrofage, fata de virusurile T-trope, astfel oferindu-le un avantaj pentru supravietuire in pacientul infectat. Blocajul CCR5 din aceasta cauza pare sa reprezinte o tinta promitatoare pentru interventia terapeutica. In vitro, anticorpii monoclonali pentru

Hinhibitorii mici ale CCR5 au fost create, si sunt testate din pucsoareci SCID, sugereaza ca blocajul virusurilor izoCCXCR4. Moleculele inhibitoare mici cum ar fi T22, ALX40-4C sau AMD3100 sunt caabile de a inhiba CXCR4(59,60) si sunt supuse deja testarilor preclinicclinice. Desi uzul terapeutic al blocantilor receptorilor pentru chemokine pare sa fie promitator, multe intrebari raman inca fara raspuns. Analogii chemokinici cum ar fi AOP-Rantes nu numai ca produc inhibitie, dar prde asemenea activitate agonista si se poate sa nu se lege numai de CCR5. Folosind soareci anesteziati, s-a demonstrat ca absenta lui CXCR4 sau SDF1 este asociata cu defecte severe in hematopoeza si dezvoltarea cerebelului(61). In prenatal sau la persoanele adulte poate afecta de asemenea organele.

23

Fig 4: Ciclul de viata al HIV in interiorul unei celule T CD4+. Etapa postfuzionare(postfusion events) Intrarea HIV in celulele T pasive poate fi comparata cu patrunderea HIV-1 in celulele T activate, dar sinteza ADN-ului HIV-1 ramane incompleta in celulelepasive(38). Transformarea ARN-ului viral in ADN proviral, sub influenta enzimei virale revers-transcriptaza(RT), survine in citoplasma celulelor tinta si este un pas esential in cadrul ciclului de replicare virala(vezi fig.4). Blocarea RT de catre inhibitorul nucleozidelor, zidovudina, a reprezentat prima incercare de a inhiba replicarea virala la pacientii infectati cu HIV-1. Astazi, numerosi inhibitori de RT nucleozidici, nucleotidici si non-nucleozidici, suntdisponibili pentru folosire si au largit considerabil arsenalul terapeutic fata dmijlocul anilor 1980. Revers transcriptia survine in mai multe etape. Dupa unirea primerilor ARN-ului de transport, sinteza ADN-ului proviral survine sub forma de polimerizare cu o catena in minus care incepe la nivelul PBS („primer binding site”) pana laa cincea regiune repetitiva sub forma de ADN R/U5. Urmatorul pas include degradarea ARN-ului deasupra lui PBS de catre enzima virala ARN-aza H,o actiune de tip „template switch” a ADN-ului R/U5 cu hibridizare la nivelul secventei R a capatului ARN 3’. Acum polimerizarea pe intreaga lungime a

e

si

24

ADN-ului proviral cu degradarea ARN t este completa. Revers transcriptia consta in obtinerea unui ADN dublu catenar cu zone LTR la fiecare capHIV-1 patrunde in ce

at. lulele T pasive, si revers transcriptia poate consta in

l s-a

te activa celula infectanta or,

-

ue de

ant in

,

e replica si din aceasta cauza, virusul va persista in acele celule si va fi apt ritiei de noi faze ale infectiei, daca easta cauza, existenta acestui rezervor

riptie celulara, cum ar fi NF-KB, pot de asemeni sa se taseze regiunilor LTR. Dupa stimularea cu mitogene sau citokine, NF-KB

,

oteinelor reglatoare a HIV-1, cum ar fi tat sau rev. Tat se uneste

.

acumularea de ADN proviral al HIV, neintegrant. In orice caz, activarea celulara este necesara pentru integrarea ADN-ului proviral HIV in genomul celulei gazda dupa transportul complexului de pre-integrare in nucleu(38). Activarea celulara poate sa survina in vitro dupa stimularea cu antigene sau mitogene, in vivo, activarea sistemului imun poate fi observata dupa contactucu antigenul sau vaccinare, sau in cursul unei infectii oportuniste. In plus,evidentiat faptul ca gp120 al HIV-1 in sine poapentru a realiza integrarea. In afara monocitelor, macrofagelor si microgliilcelulele T CD4+ pasive infectate mai tarziu, care contin ADN proviral neintegrat, reprezinta rezervoare celulare cu viata lunga pentru HIV(39). Din moment ce infectia naturala cu HIV-1 este caracterizata de cicluri continreplicare virala in celulele T CD4+ activate, latenta virala in aceste celule T CD4+ inactive reprezinta un fenomen accidental si nu e probabil importpatogeneza acestei boli. Acest mic rezervor de provirus latent in celulele T CD4+ pasive castiga importanta la persoanele care sunt in tratament HAARTdin moment ce antiviralele nu sunt capabile sa afecteze provirusurile care nu spentru replicare si inducerea aparatamentul este intrerupt. Din act

latent a impiedicat HAART in incercarea de a eradica complet virusul in cazul pacientilor infectati. Factorii de transcaeste transferat la nivelul nucleului, unde se uneste de regiunea LTR a HIVastfel initiind transcriptia genelor HIV. Transcriptia apare de obicei in sinteza

itiala a prinde TAR(elementul de raspuns la transactivare) la capatul ARN-ului HIV in nucleu si stimuleaza transcriptia si formarea de trancriptii mai lungi de ARN. Rev activeaza expresia genelor structurale si enzimatice si inhiba sinteza de proteine reglatoare, astfel promovand formarea de particule virale mature. Proteinele codificate de pol si gag formeaza nucleul particulelor HIV mature; produsele genelor codificate de env formeaza „spinii” gp120 ai invelisului viral. „Spinii” gp120 ai invelisului, sunt sintetizati ca molecule precursoare dedimensiuni mari ale gp160 si sunt clivate de proteaza HIV-1 in gp120 si gp41Proteinele gag sunt de asemenea derivate dintr-o molecula precursoare 53kDde dimensiuni mari, din care proteaza HIV cliveaza proteinele gag p24, p17, p9 si p7. Clivarea moleculelor precursoare de catre proteaza HIV-1 este necesara pentru generarea de particule virale infectioase, si prin aceasta, proteaza virala reprezinta o alta tinta interesanta pentru blocarea terapeutica(40). Formarea de noi particule virale este un proces pas cu pas : un nou virus este format de catre ARN-ul HIV-1, proteina gag si diferite enzime pol, si se deplaseaza catre suprafata celulei. Moleculele precursoare

25

mari sunt clivate de proteaza HIV-1, care determina inmugurirea particulelor virale infectioase prin membrana celulei gazda. In timpul procesului de

gurire la

rata ri ii

rmina

ii e

erire

ai exercitata de anumite medicamente, dar de semenea de catre componente ale sistemului imun, cum ar fi anticorpii de

te

la nivelul

inmugurire, membranele lipidice ale virusurilor pot sa incorporeze diferiteproteine ale celulelor gazda si sa se imbogateasca cu anumite fosfolipide si colesterol. Spre deosebire de celulele T, unde inmugurirea apare la suprafata celulei si virionii sunt eliberati in spatiul extracelular, procesul de inmunivelul monocitelor si macrofagelor determina acumularea virionilor in vacuolele celulare. Replicarea retrovirusurilor este supusa erorilor si este caracterizata de o crescuta a mutatiilor spontane. In medie, revers transcriptia duce la 1-10 eroper genom si per ciclu de replicare. Mutatiile pot duce la formarea unor specvirale incompetente de replicare, dar pot sa apara si mutatii care deteaparitia rezistentei la medicamente, care, tinand cont ca exista o presiune a selectiei sub influenta anumitor medicamente antiretrovirale si inhibarea replicarii virale, poate fi in continua crestere. In plus, procesul de replicare virala este dinamic si se modifica repede la persoanele infectate la o rata medie de 109 noi particule virale ce sunt produse si apoi distruse pe zi. De aceea, la fiecare individ, datorita replicarvirale extensive si ritmului mutatiilor, exista o acumulare de variante dvirusuri asemanatoare in cadrul populatiei de virusuri la care se face refprin „quasispecii” virale. Presiunea selectiei in special pe mutatiile pre-existente, poate sa nu fie numaneutralizare sau celulele T citotoxice(CTL). HIV si sistemul imun Rolul celulelor prezentatoare de antigen in patogeneza infectiei HIV Celulele dendritice – prototipuri de celule prezentatoare de antigen Celulele dendritice, macrofagele si celulele beta reprezinta principalele celuleprezentatoare de antigen ale sistemului imun. Celulele dendritice(DC) sunt cele mai capabile de a induce raspunsuri imune specifice si sunt consideraesentiale pentru initierea reactiilor imune antigen-specifice primare. Precursorii DC migreaza din maduva osoasa spre organele limfatice primare si in tesutul submucos intestinal, tractul genitourinar si respirator. Au capacitatea de a prelua si procesa antigene solubile si de a migraorganelor limfatice secundare, unde activeaza celulele T antigen-specifice. DC reprezinta o familie celulara heterogena cu diferite capacitati functionale si expresii ale markerilor fenotipici, depinzand de microclimatul local si de

26

gradul de maturare. DC imature, au capacitatea de a prelua si pantigenele straine, dar nu au capacitatea deosebita de stimulare a celuIn orice caz, DC mature prezinta o capacitate imunostimulatoare dominantaDC in tesuturi si celulele Langerhans, care sunt DC specializate din piele szonele de mucoasa, reprezinta un fenotip mult mai imatur si pot sa treaca deantigene. Din momentul in care aceste DC au trecut de antigene, migtesuturile limfoide unde dezvolta un fenotip matur. Stimularea limfocitelor T CD8+ si formarea de celule T citotoxice antigen-specifice(CTL) depind de prezen

rocesa lelor T.

. i

reaza in

ta unei peptide impreuna cu antigenele MHC e clasa I-a. DC pot sa devina infectate cu virusuri, de exemplu virusul gripei.

are, e si

e re

, inalt

le B pot

sa a

dProteinele virale sunt produse apoi in interiorul citoplasmei celul

semanator cu proteinele celulare, apoi degradate in peptide viralatransferate din citosol in reticulul endoplasmatic, unde sunt legate de antigenele MHC de clasa I-a. Aceste complexe, peptide-MHC de clasa I migreaza la suprafata DC. Numarul complexelor antigen specifice MHC de clasa I este de obicei limitat, si ar trebui sa fie recunoscute in final de clone ale celulelor T rare, pana la o proportie de 1:100.000 sau mai putin. Receptorul celulelor T(TCR) poate prezenta o afinitate destul de scazuta dunire(1mM sau mai putin). Densitatea crescuta a moleculelor co-stimulatoape suprafata DC, in orice caz, favorizeaza formarea complexului TCR-MHC: interactiunea peptidica permite aparitia unei semnalari eficiente in celulele T si are ca efect proliferarea(expansiunea clonala) a celulelor T. Celulele infectate de virus sau celulele tumorale, de cele mai multe ori nu prezinta molecule co-stimulatoare, si asfel, pot sa nu fie capabile sa induca o expansiune clonala a celulelor efectoare. Acest lucru subliniaza cat de impotant este sa avem un sistem de celule prezentatoare de antigenspecializate, de exemplu DC. Interactiunea celulelor dendritice si celulelor B/T Limfocitele B & T pot fi considerate principalele celule efectoare care induc aparitia raspunsului imun antigen-specific. In orice caz, functia lor este controlata de celulele dendritice. DC sunt capabile sa preia Ag in periferie.Aceste Ag sunt procesate si exprimate pe suprafata celulelor, impreuna cu moleculele co-stimulatoare care initiaza activarea celulelor T. Celulerecunoaste Ag dupa legarea de receptorul celulei B. Recunoasterea Ag de catre celulele T implica in prealabil o procesare si prezentare a peptidelor antigenice de catre DC. Celulele T prezinta diferite tipuri de receptori(TCR) care se pot atasa peptidelor: MHC clasa I pe suprafata celulelor dendritice pentru a permite activarea celulelor T CD8+ sau de moleculele MHC claII-a, pentru a activa celulele T CD4+. Capacitatea CD de a activa celulele T depinde de asemenea de sinteza de citokine stimulatoare cum ar fi IL-12,care reprezinta o citokina cheie pentru generarea si activarea Th1 si a celulelor natural killer(NK-).

27

Numai cateva DC si mici cantitati de Ag sunt suficiente pentru a induce un raspuns Ag-specific al celulelor T, astfel demonstrand potentialul

cum

, sugerand o implicare a DC-SIGN in transmiterea verticala si

s. Este

a in primele faze le bolii(42,43). In timpul fazei initiale a infectiei HIV-1, se produce o crestere

. Macrofagele, si celulele T i

a

at V

oid reprezinta la. Contactul strans dintre celulele T CD4+

ui tat IL-1 si TNF alfa induc NF-kb care se unesc cu LTR a HIV-1

pentru a promova transcriptia provirala. Importanta unei activari induse de Ag

imunostimulator al DC. Prezenta moleculelor de adeziune si a lectinelor, ar fi DC-SIGN, favorizeaza agregarea CD si a celulelor T si promoveaza implicarea receptorilor celulelor T(TCR). DC-SIGN este o lectina tip C care s-a demonstrat de asemenea ca uneste lentivirusurile cum ar fi SIV si HIV-1 si -2 prin interactiunea dintre gp120 cu carbohidratii. In vivo, studii imunohistochimice exprima prezenta DC-SIGN in DC submucoase si intradermaleprin intermediul mucoaselor a HIV. Expresia DC-SIGN s-a demonstrat ca stimuleaza transmiterea HIV la celulele T si permit utilizarea co-receptorilor daca prezenta lor este limitata. Asfel, DC-SIGN poate reprezenta un mecanism in cadrul caruia HIV-1 este preluat de DC in tesutul mucomai apoi transportat de DC la tesuturile limfoide, unde HIV-1 poate infecta toate celulele T CD4+ restante. Tesutul limfatic ca sediu al replicarii virale Replicarea virala in cadrul tesutului limfatic este deja extinsaa nivelului viral in plasma, urmata de o scadere relativa a viremiei. In acest timp, este generat un raspuns puternic din partea celulelor T citotoxice specifice HIV-1, care coincide cu supresia initiala a nivelului viremiei din plasma la majoritatea pacientilor. Virionii sunt prinsi de reteaua de celule dendritice foliculare din cadrul tesutului limfoidCD4+ pasive si activate, sunt principalele tinte ale infectiei. In cursul infectiecu HIV-1, tesutul limfoid reprezinta principalul loc de replicare HIV-1. Frecventa celulelor care contin ADN proviral este de 5-10 ori mai mare in tesutul limfoid fata de celulele mononucleare periferice aflate in circulatie in sange, si diferenta in replicarea virala in tesutul limfoid o depaseste pe cedin sangele periferic de aproximativ 10-100 de ori. Astfel, virusul se acumuleaza in principal in nodulii limfatici. Dupa patrunderea HIV-1 in celulele T CD4+ pasive si dupa terminarea revers-transcriptiei, genomul viral e reprezentat de ADN-ul proviral neintegrHIV. Activarea celulelor T CD4+ e necesara pentru integrarea ADN-ului HIin genomul celulei gazda si, prin urmare, este o prima cerinta pentru sinteza de noi virioni. Legat de acest aspect, microclimatul tesutului limfmediul optim pentru replicare virasi celulele prezentatoare de Ag, prezenta virionilor infectanti pe suprafata FDC, si o productie crescuta de citokine pro-inflamatorii de tipul IL-1, IL-6 sau TNF alfa, favorizeaza inductia replicarii virale in celulele infectate si augmenteaza replicarea virala in celulele care produc deja virusul. Ar trebretinut ca a

28

a celulelor T CD4+ este subliniata de mai multe studii in vivodemonstreaza o crestere a nivelului de replicare a HIV-1 in asociere cu vaccinarea anti-tetanos si influenza(gripa) sa

& in vitro, care

u o infectie cu Mycobacterium

i cu

5). In

iremiei ina

e noi cicluri de replicare virala, daca medicatia antivirala

ta

-1 in cadrul mediului limfatic.

triva HIV

a, CD8+ pot fi activate intr-un mod optim sau suboptim sau pot sa nu

ie

e ul de HLA poate

ta zate

homozigozitate la acesti loci(46)

tuberculosis(44). Desi beneficiile clinice ale vaccinarii impotriva agentilor patogeni comuni( de exemplu gripa & tetanos) in cazul pacientilor infectatHIV depasesc potentialul risc al unei cresteri temporare a incarcaturii virale, acest studiu indica faptul ca in orice situatie in care sistemul imun e activat, poate sa apara de asemenea replicare virala sporita. Pacientii aflati in curs de tratament cu HAART demonstreaza o scaderedramatica a numarului de celule T CD4+ infectate din tesutul limfatic(4orice caz, la toti pacientii examinati pana acum, se constata persistenta unui fond comun de celule T infectate pasiv, in ciuda inhibarii cu succes a vplasmatice(39). Aceste celule infectate tarziu sunt cele care pot determmai tarziu aparitia deste oprita. In cursul evolutiei naturale a infectiei HIV-1, numarul celulelor T CD4+ scade lent in timp ce viremia plasmatica creste la majoritatea pacientilor. Daca se efectueaza o analiza secventiala a tesutului limfoid, evolutia bolii este reflectata de distrugerea arhitecturii tesutului limfoid. Variate studii imunohistologice indica faptul ca paracortexul nodulilor limfatici reprezinlocul principal unde este initiata replicarea HIV(42,43). Infectia in celulele TCD4+ inconjuratoare, precum si initierea activarii celulelor T de catre DC, contribuie la raspandirea HIV Sistemul HLA si raspunsul imun impo Celulele T CD8+ isi recunosc „propriile” antigene(peptide) in conjunctie cu moleculele HLA clasa I pe celulele prezentatoare de Ag, in timp ce celulele T CD4+ necesita prezenta peptidelor antigenice in conjunctie cu moleculele HLA clasa IIa. Generarea unui raspuns imun specific HIV este din aceasta cauza dependent de modelul HLA individual. Celulele prezentatoare de Ag pot lega peptide HIV in mai multe feluri, prin intermediul santurilor de pe moleculele HLA de clasa I-a. Din aceasta cauzcelulele T fie activate deloc. Utilizand grupuri mari de pacienti infectati cu HIV-1, la careeste cunoscuta evolutia naturala a bolii (evolutie rapida versus progresscazuta), au fost identificate tiparele HLA care erau asociate cu o progreside tip lent versus rapid a bolii. Acest studiu indica faptul ca tipfi raspunzator pentru evolutia benigna a bolii in aproximativ 40% din pacientiicu o evolutie a bolii de tip non-progresiv pe termen lung. Homozigozitateapentru HLA Bw4 este considerata a fi protectoare. Pacientii care prezinheterozigozitate la nivelul moleculelor HLA de clasa I(loci) sunt caracteride o progresie mai lenta a imunodeficientei fata de pacientii cu

29

Un studiu initial efectuat de Kaslow in 1996, a demonstrat ca HLA B14, BB51, B57 si C8 sunt asociate cu o evolutie lenta a bolii; invers, prezenta HLA A23, B37 si B49 a fost asociata cu dezvoltarea rapida a imunodeficientei(47Toti pacientii cu HLA B35 au prezentat simptome SIDA dupa 8 ani de la infectare.

27,

).

ti -1. In

a,

enberg(1997) a fost

a a

ii

aspunsul imun celular specific HIV

ata de pacientii infectati cu HIV-1 cu o scadere rapida a numarului celulelor

ite

e

Studii mai recente au sugerat ca gruparile discordante cu o „nepotrivire”(mismatch) la moleculele HLA de clasa I au un efect protector in legatura cu transmiterea heterosexuala(48). Studii efectuate in vitro la pacientii HLA B57 pozitivi, demonstreaza ca acespacienti prezinta HLA B57 cu restrictie CTL legata de peptidele HIVorice caz, e posibil ca identificarea celulelor HLA protectoare sau a peptidelor restrictionate HLA la pacientii infectati cu HIV-1, cu o evolutie a bolii benignnu indica neaparat ca aceleasi alele sau peptide sunt esentiale pentru „design”-ul unui vaccin protector. Kaul si colab. Au putut demonstra ca celulele T CD8+ provenite de la femeile africane expuse infectiei, dar neinfectate, recunosc diferiti epitopi, fata de celulele T CD8+ provenite de la femeile africane infectate cu HIV-1(49). Acesta sugereaza ca epitopii sistemului imun se comporta diferit fata de cei cu actiune de aparare impotriva infectiei. Antigenele HLA de clasa a II-a sunt esentiale pentru dezvoltarea unui raspuns din partea celulelor T CD4+ specific HIV-1. Rosprimul care a demonstrat ca pacientii infectati cu HIV-1, cu o evolutie a bolii non-progresiva pe termen lung aveau celule T CD4+ specifice HIV-1, care puteau prolifera impotriva Ag HIV-1(50). Identificarea alelelor HLA de clasII-a protectoare sau nefavorabile este mai putin bine elaborata, fata de cunostintele legate de alelele HLA de clasa I protectoare. Grupuri de copinfectati cu HIV pe cale verticala si adulti infectati HIV demonstreaza un efectprotector al HLA DR13(51). R FT CD4+, pacientii cu o evolutie a bolii non-progresiva pe termen lung(LTNP) prezinta precursori CTL specifici HIV-1 in numar ridicat si cu o specificitate larga legata de diferite proteine HIV-1. Diferite functii ale anumitor alele HLA de a prezenta particule virale mai mult sau mai putin eficiente si de a induceun raspuns imun mai mult sau mai putin puternic poate explica de ce anumalele HLA sunt asociate cu o evolutie a bolii mai rapida sau mai lenta(vezi mai sus). Au fost identificate persoane care au dezvoltat mutanti „de scapare” fata dCTL dupa ani de boala stabila si prezenta unui raspuns puternic CTL. Evolutia acestor mutanti a fost asociata cu o scadere rapida a celulelor T CD4+ la acesti pacienti, sugerand rolul protector al CTL(52).

30

Raspunsuri ale CTL specifice HIV au fost detectate la persoanele expuseHIV-1, dar neinfectate. Au fost identificate CTL nef-specifice la partenerii heterosexuali HIV-1 negativi ai pacientilor infectati cu HIV, si CTL env-specifice in cadrul personalului dinh domeniul sanitar seronegativ dupa expunerea la materiale infectate cu HIV-1(intepaturi de ac)(54). Prezenta raspunsului din partea CTL nu este corelat numai cu scadereaviremiei pla

la

smatice in timpul fazelor initiale ale infectiei HIV. Pacientii care au

rmat cu intrerupere un tratament structurat, in special cand HAART a fost

pecifice in timpul intreruperilor.

a

poate sa regleze Ag HLA de clasa I si prin urmare sa

1, desi

o

rturi,

ukina eprezinta citokinele care sprijina functiile efectoare

n

artea TH1

uinceput din fazele initiale ale infectiei, au demonstrat aparitia de CTL HIV-sOricum, este in continuare neclar la majoritatea pacientilor care prezinta un raspuns temporar din partea CTL, de ce acest raspuns al CTL se diminueazmai tarziu. Aparitia mutantilor virali „de scapare”, ar putea explica de ce epitopii care au fost in prealabil recunoscuti, nu mai sunt imunodominanti. Proteina nefcontracareze recunoasterea celulelor infectate de CTL. In plus, majoritatea persoanelor infectate prezinta raspunsuri ale CTL ce pot fi detectate. Este neclar de ce nu sunt capabile sa controleze virusul. Interesant este ca, CTL provenite de la pacientii infectati cu HIV prezinta o lipsa de perforin si un fenotip imatur, desi posibilitatea de a secreta chemokine si citokine nu este afectata. Este posibil ca CTL la majoritatea pacientilor infectati cu HIV-pot fi detectate, sa fie incomplete si de aceea incapabile sa elimine complet virusul. Celulele T CD8+ pot fi infectate cu HIV, desi acest lucru n-a fost demonstrat pentru celulele T CD8+ HIV-specifice. Ramane neclar daca celulele T CD8+ pot sa exprime temporar CD4, si care co-receptori de chemokine mediaza infectarea acestor celule T CD8+. In plus fata de activitatea citotoxica directionata impotriva celulelor infectate HIV, celulele T CD8+ provenite de la pacientii infectati cu HIV-1 prezintaactivitate inhibitorie remarcabila a HIV-1, care inhiba replicarea HIV-1 in culturile celulare autologe si alogenice(55). In ciuda numeroaselor efoidentitatea acestei activitati inhibitorii(„CAF”) nu a fost clarificata pana in prezent, desi chemokinele, cum ar fi MIP-1alfa, MIP-1beta, RANTES(24), IL-16(56), chemokinele MDC(57) si defensinele, pot fi considerate raspunzatoare pentru cel putin o parte din inhibare. Raspunsul imun TH1/TH2 In functie de tiparul de sinteza a citokinelor, celulele T CD4+ pot fi diferentiate in celule TH1 si TH2. Celulele T CD4+ TH1 produc in primul rand interle2(IL-2) si IFN gama, care rale sistemului imun(CTL, celulele NK, macrofagele). Celulele TH2 produc ispecial IL-4, IL-10, IL-5 & IL-6, care reprezinta citokinele care favorizeazadezvoltarea unui raspuns imun umoral. Din moment ce citokinele TH1 sunt esentiale pentru generarea de CTL, un raspuns HIV-1 specific din p

31

este considerat a fi un raspuns al sistemului imun cu rol protector. Studii efectuate pe persoane expuse HIV, dar neinfectate au aratat ca dupa stimularea in vitro cu Ag env HIV-1(gp120/gp160) si peptide, celulele T ale

cestor persoane sintetizeaza IL-2, in contrast fata de persoanele ne-dii similare au fost efectuate in cazul personalului din al dupa inteparea cu ace, si la nou-nascutii proveniti din

t generate dupa

stenta Ac de neutralizare si lipsa Ac impotriva anumitor epitopi

ai virusurilor autologe. In

, de

l

s local al Ig A impotriva proteinelor De

.

tul in care acesti Ac se dezvolta, noile i

tinte legate de intelegerea cel mai probabil la

aexpuse(58). Stu

omeniul medicdmame infectate cu HIV. Desi aceste observatii pot sa indice faptul ca un

onsiderat faptul ca raspuns imun de tip TH1 are potential protector, trebuie cfi fosraspunsuri imune similare au putut de asemenea sa

contactul cu particule virale non-infectante, si de aceea, nu inseamna neaparat ca este un mijloc de protectie impotriva unui virus capabil de replicare. Raspunsuri imune umorale specifice HIV-1 Asocierea dintre raspunsul imun umoral specific HIV-1 si evolutia bolii este mai putin descrisa. O progresie lenta a imunodeficientei a fost observata la pacientii cu titru de Ac anti-p24 crescut(63), cu persiimpotriva virusului primar si autolog(64),gp120(62).

ng, au Persoanele infectate cu HIV a caror boala nu evolueaza pe termen lutendinta de a prezenta o activitate larga de neutralizare a izolarilor primare si se caracterizeaza prin persistenta Ac neutralizantiprezent, este neclar daca prezenta Ac neutralizanti in LTNP reprezinta o

i etapa a mecanismului de protectie, sau daca doar reflecta integritatea unuersoanele care prezinta un risc crescut de sistem imun relativ intact. P

infectare HIV, dar care sunt considerate „expuse ne-infectate”, prin definitiea sunt reprezentate de indivizi care nu raspund infectiei HIV-1 prin prezent

Ac detectabili. Aceasta definitie sugereaza faptul ca un raspuns imun umoracanism protector esential. S-a demonstrat ca sistemic poate sa nu fie un me

aceste persoane pot prezenta un raspunHIV-1 care nu sunt detectate prin metode uzuale de testare cu Ac(65,66).

sistemice, pot fi asociate cu aceea, Ig A locale mai degraba decat Ig G protectie fata de infectia HIV-1. Exista de asemenea anumite dovezi ca unii

4+. Ac anti HIV-1 pot sa mareasca rata de infectare a celulelor T CDStudii mai mult sau mai putin recente au aratat ca Ac neutralizanti exista lapersoane infectate cu HIV-1; in orice caz, ei par sa ramana in urma in timp

ilor Aceasta inseamna ca persoanele vor dezvolta Ac neutralizanti ai proprivirusuri in timp, oricum, pana in momenvirusuri aflate in circulatie in plasma vor deveni rezistente la neutralizare, des

l pacientilor. cele mai vechi sunt in prezent sensibile la Ac curenti din seruAstfel, raspunsul Ac pare sa loveasca o tinta in miscare, permitand astfel virusurilor sa scape mereu. Dobandirea altor cunos

r conduce mecanismului de „scapare” umorala, vopotentiale tratamente noi. 32

Cunostintele aprofundate si intelegerea mecanismelor patofiziologice din timpul infectiei cu HIV-1 nu au contribuit numai la dezvoltarea strategiilor

eutice, cum ar fi

ctiei HIV-1, ramane dezvoltarea unui vaccin protector,

opic

eukemia

ntos- patients

to iral

Brief

envelope

ed from

ology, Ed.:

el CDK9-

terapiei antiretrovirale, dar au dat nastere la noi aplicatii terapterapia cu citokine, IL-2 si vaccinarea terapeutica. Oricum, cea mai importanta provocare si, astfel, cerinta de o mai buna intelegere a imunopatogenezei infecare este de urgenta necesar pentru a pune capat epidemiilor, in special intarile subsahariene si SE Asiei. Bibliografie 1. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a Tlymphotrretrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71. http://amedeo.com/lit.php?id=6189183

al. Isolation of human T cell l2. Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220: 865-7. http://amedeo.com/lit.php?id=6601823 3. Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, Chamaret S, Rey MA, Sa

t AfricanFerreira O. Isolation of a new human retrovirus from Weswith AIDS. Science 1986, 233: 343 4. Liu SL, Schacker T, Musey L, et al. Divergent patterns of progression

volution and antivAIDS after infection from the same source: HIV type 1 eresponses. J Virol 1997, 71: 4284-95. http://amedeo.com/lit.php?id=9151816

srosiers RC. 5. Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB, Sullivan JL, Dereport: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 1995, 332: 228-32

ation of HIV-1 6. Oh SY, Cruickshank WW, Raina J, et al. Identificglykoprotein in the serum of AIDS and ARC patients. J Acquired Immune Defic Syndr 1992, 5: 251.

. Gp120 is7. Sunila I, Vaccarezza M, Pantaleo G, Fauci AS, Orenstein JMptotic CD4 cells preparpresent on the plasma membrane of apo

lymph nodes of HIV-1-infected individuals: an immunoelectron microscopic study. AIDS 1997, 11: 27-32. http://amedeo.com/lit.php?id=9110072 8. Gelderblom HR, Gentile M, Scheidler A, Özel M, Pauli G. Zur Strukturund Funktion bei HIV. AIFO 1993, 5: 231. 9. Wong-Staal F. HIVes and their replication. In: Fundamental VirFields BN, Knipe DM et al. Raven Press, Ltd., New York 1991.

er WH, Jones KA. A nov10. Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischassociated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its

1998, 92: 451-62. high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell http://amedeo.com/lit.php?id=9491887

33

11. Aiken C, Konner J, Landau NR, Lenburg ME, Trono D. Nef induces CD4 endocytosis: Requirement for a critical dileucine motif in the membraneproximal CD4 cytoplasmic do-main. Cell 1994, 76: 853-64.

KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 nef protein protects ture

/lit.php?id=9450757

H, Sarver N. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Nat

ifically

ll.

,

n is ial component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature

mpagne E, Chamaret S, et al. T-lymphocyte T4

p?id=6083454 F, et al. Relationships between CD4

the role xic anti-HIV response of CD8+ T cells. Immunol Today

Arya S, Gallo RC, Lusso P.

http://amedeo.com/lit.php?id=8124721 12. Collinsinfected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Na1998, 391: 397-401. http://amedeo.com13. Peter F. HIV nef: The mother of all evil? Immunity, 1998, 9: 433-7. 14. Miller RMed 1997, 3: 389-94.

15. Bour S, Schubert U, Strebel K. The HIV type 1 vpu protein specbinds to the cytoplasmic domain of CD4: Implications for the mechanism of degradation. J Virol 1995, 69: 1510-20. http://amedeo.com/lit.php?id=7853484 16. Cullen BR. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying ceCell 1998, 93: 685-92. 17. Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with AIDS and ARC. Ann Intern Med 1990, 112: 247-53. http://amedeo.com/lit.php?id=2297203 18. Bour S, Geleziunas R, Wainberg MA. The HIV type 1 (HIV-1) CD4 receptor and its central role in promotion of HIV-1 infection. Microbiol Rev 1995, 59: 63-93. http://amedeo.com/lit.php?id=7708013 19. Banda NK, Bernier J, Kurahara DK, et al. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. J Exp Med 1992176: 1099-106. http://amedeo.com/lit.php?id=1402655 20. Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, et al. The CD4 (T4) antigean essent1984, 312: 763-7. http://amedeo.com/lit.php?id=6096719 21. Klatzmann D, Chamolecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984, 312: 767-8. http://amedeo.com/lit.ph22. Edwards TG, Hoffman TL, Baribaudindependence, neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. J Virol 2001, 75:5230-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11333905 23. Levy JA, Mackewicz CE, Barker E. Controlling HIV pathogenesis:of thenoncytoto1996,17: 217-24. http://amedeo.com/lit.php?id=8991383 24. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A,Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1ß as the major HIV-suppressive

34

factors produced by CD8+ T cells. Science 1995, 270: 1811-5.

tor for lates of HIV-1. Nature 1996, 381: 661-6.

ual-tropic primary HIV-1 isolate that

is

rger EA. HIV-1 entry cofactor:

.com/lit.php?id=8629022 S. Core structure of gp41 from the

HIV-1

ni VN, Littman DR. Expression cloning man immunodeficiency viruses.

.

cell line-tropic HIV-1. J Exp .com/lit.php?id=9166430

V-1 /lit.php?id=8756719

CR5 deletion allele. Nature

-1 d progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural

90 n SJ, Plummer FA, Rowland-Jones

ssion women. Lancet 1998, 351: 1632-3.

http://amedeo.com/lit.php?id=8525373 25. Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-recepprimary isohttp://amedeo.com/lit.php?id=8649511 26. Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A duses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996, 85: 1149-58. http://amedeo.com/lit.php?id=8674120 27. Dragic T, Litwin V, Allaway GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996, 381: 667-73. http://amedeo.com/lit.php?id=8649512 28. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Befunctional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996, 272: 872-7. http://amedeo29. Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PHIV envelope glycoprotein. Cell 1997, 89: 263-73. http://amedeo.com/lit.php?id=9108481 30. Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression ofreplication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4: 1302-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555 31. Deng HK, Unutmaz D, Kewalramaof new receptors used by simian and huNature 1997, 388: 296-300. http://amedeo.com/lit.php?id=9230441 32. Liao F, Alkhatib G, Peden KWC, Sharma G, Berger EA, Farber JMSTRL-33, a novel chemokine receptor-like protein, functions as a fusion cofactor for both macrophage-tropic and T Med 1997, 185: 2015-23. http://amedeo33. Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIinfection. Cell 1996, 86: 367-77. http://amedeo.com34. Biti R, Ffrench RF, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CMed 1997, 3: 252-3. 35. Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restrictions of HIVinfection angene. Science 1996, 273: 1856-62. http://amedeo.com/lit.php?id=8791536. Anzala AO, Ball TB, Rostron T, O'BrieSL. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progrein African

35

37. Winkler C, Modi W, Smith MW, et al. Genetic restriction of AIDS

n ISY. HIV-1

uantification of latent tissue

al load in HIV-1 infection. Nature 1997,387:183-8.

for

deo.com/lit.php?id=3290901 of

onses. Cell 2000, 100: 575-85.

by HIV during the incubation pe

edeo.com/lit.php?id=8096068 e and

ent stage of disease.

azi A, et al. HIV-type 1 replication can

proliferation. The impact 9.

zygote 99: 12, 28:

of HIV-1

, Robertson JR, Brettle RP, et al. Mismatched human

pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. Science 1998, 279: 389- 93. http://amedeo.com/lit.php?id=9430590 38. Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, Go AS, Haislip A, Cheentry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile, latent viral structure. Cell 1990, 61: 213-22. http://amedeo.com/lit.php?id=2331748 39. Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Qreservoirs and total body virhttp://amedeo.com/lit.php?id=9144289 40. Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. Active HIV protease is required viral infectivity. Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 4686-90. http://ame41. Geijtenbeek TB, Torensma R, van Vliet SJ, et al. Identification DCSIGN, a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immuen resphttp://amedeo.com/lit.php?id=10721994 42. Embretson J, Zupancic M, Ribas JL, et al. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophagesriod of AIDS. Nature 1993, 362: 359-62. http://am43. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is activprogressive in lymphoid tissue during the clinically latNature 1993, 362: 355-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8455722 44. O’Brien WA, Grovit-Ferbas K, Nambe increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood 1995, 86: 1082-9. http://amedeo.com/lit.php?id=7620162 45. Tenner-Racz K, Stellbrink HJ, van Lunzen J, et al. The unenlarged lymphnodes of HIV-1-infected, asymptomatic patients with high CD4 T cell counts are sites for virus replication and CD4 T cell of HAART. J Exp Med 1998, 187: 949-5http://amedeo.com/lit.php?id=9500797 46. Carrington M, Nelson GW, Martin MP, et al. HLA and HIV-1: heteroadvantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Science 191748-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10073943 47. Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinationshuman major histocompatibility complex genes on the course of infection. Nat Med 1996: 2: 405-11. http://amedeo.com/lit.php?id=8597949 48. Lockett SFleukocyte

36

antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. J Acq

owland-Jones SL, Kimani J, et al. New insights into HIV-1

tently seronegative

-ted with control of viremia. Science /lit.php?id=9367954

LA class I r gene products with progression of HIV type 1 infection

T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998, 279: 2103-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9516110 54. Pinto LA, Sullivan J, Berzofsky JA, et al. Env-specific cytotoxic T lymphocyte responses in HIV seronegative health care workers occupationally exposed to HIV contaminated body fluids. J Clin Invest 1995, 96: 867-76. http://amedeo.com/lit.php?id=7635981 55. Walker CM, Moody DJ, Stites DP, Levy JA. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing viral replication. Science 1986, 234: 1563-6. http://amedeo.com/lit.php?id=2431484 56. Baier M, Werner A, Bannert N, Metzner K, Kurth R. HIV suppression by interleukin-16. Nature 1995, 378: 563. 57. Pal R, Garzino-Demo A, Markham PD, et al. Inhibition of HIV-1 infection by the ß-chemokine MDC. Science 1997, 278: 695-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9381181 58. Clerici M, Giorgi JV, Chou CC, et al. Cell-mediated immune response to HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual exposure to HIV-1. J Infect Dis 1992, 165: 1012-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1533867 59. Murakami T, Nakajima T, Koyanagi Y, et al. A small molecule CXCR4 inhibitor that blocks T cell line-tropic HIV-1 infection. J Exp Med 1997, 186: 1389-93. http://amedeo.com/lit.php?id=9334379 60. Schols D, Struyf S, Van Damme J, et al. Inhibition of T-tropic HIV strains

Imm Defic Syndr 2001: 27: 277-80. http://amedeo.com/lit.php?id=11464148 49. Kaul R, Rspecific cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed, persisKenyan sex workers. Immunol Lett 2001, 79: 3-13. http://amedeo.com/lit.php?id=11595284 50. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1- specific CD4+ T cell responses associa1997, 278: 1447-50. http://amedeo.com51. Keet IP, Tang J, Klein MR, et al. Consistent associations of Hand II and transportein homosexual men. J Infect Dis 1999, 180: 299-309. http://amedeo.com/lit.php?id=10395843 52. Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA, et al. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Nat Med 1997, 3: 212-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9018241 53. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic

37

by selective antagonization of the chemokine receptor ed 1997, 186: 1383-8. http://amedeo.com/lit.php?id=

CXCR4. J Exp 9334378

M, Taniuchi I, Littman DR. Function of haematopoiesis and in cerebellar

: 595-9.

m

7. http://amedeo.com/lit.php?id=8537683

, Zhang J, Gupta A et al. Isolation of primary HIV-1 that target a receptor. Nat Med 2001, 7: 65-72.

=11135618

M61. Zou YR, Kottmann AH, Kurodahe chemokine receptor CXCR4 in t

development. Nature 1998, 393http://amedeo.com/lit.php?id=9634238 62. Wong MT, Warren RQ, Anderson SA, et al. Longitudinal analysis of the humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly progressing and nonprogressing HIV-1 infected subjects. J Infect Dis 1993, 168: 1523-7. http://amedeo.com/lit.php?id=7504036 63. Hogervorst E, Jurriaans S, de Wolf F, et al. Predictors for non-and slow progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in seruand maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody levels. J Infect Dis 1995, 171: 811-21. http://amedeo.com/lit.php?id=7706807 64. Montefiori DC, Pantaleo G, Fink LM, et al. Neutralizing and infectionenhancing antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogressors. J Infect Dis 1996, 173: 60-65. Mazzoli S, Trabattoni D, Lo Caputo S, et al. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. Nat Med 1997, 3:1250-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9359700 66. Saha KCD8+ T lymphocytes using CD8 as http://amedeo.com/lit.php?id

38

Capitolul 2: Infectia acuta cu HIV-1 ltfeld si Bruce D. W

-1 se pr in 40-90% din cazuri ca o boala tranzitorie ridica virala a HIV-1, precum fic viru a faptului ca se

.000 noi cazuri ume, r diagnostic diferential i de febra de etiologie necunoscuta, urticarie de aspect

t

re

foarte important, tii pot beneficia de tratament inca din fazele initiale ale jos), si infectarea partenerilor sexuali poate fi astfel

revenita.

t

Marcus A

alker

Introducere Infectia acuta cu HIV ezintasimptomatica, asociata cu un

imun expansiv nivel t de replicare

si un raspunsaza 14

speci sului. Datoritraporteimporta

/zi in l eprezinta un nt in cazur

maculopapular si limfadenopDiagnosticul infectiei acute nu este pus corect in majoritatea cazurilor, datorita faptului ca se presupune ca alte afectiuni virale(gripa) sun

atie.

responsabile de aparitia simptomelor, si nu se pot detecta Ac specifici HIV-1 in fazele initiale ale infectiei. De aceea, diagnosticarea necesita un nivel inalt de experienta clinica, bazata pe simptomele clinice si pe existenta in antecedente a expunerii, in plus fata de efectuarea de teste de laborator specifice(detectarea ARN-ului HIV-1 sau Ag p24 si a Ac HIV-1 negativi) casa confirme diagnosticul. Un diagnostic precis precoce al infectiei cu HIV-1 acute estepentru ca pacieninfectiei(vezi maip Semne si simptome Dupa o perioada de incubatie de cateva zile pana la cateva saptamani,

. majoritatea cazurilor se prezinta cu o afectiune acuta asemanatoare gripeiSimptomele cele mai frecvente(vezi tabelul 1) sunt febra, urticaria de aspecmaculopapulos, ulceratii orale, limfadenopatie, artralgii, faringite, stare de rau,scadere in greutate, meningita aseptica si mialgii. Intr-un studiu recent publicat de Hecht, febra (80%) si starea de rau (68%) au prezentat sensibilitatea cea mai mare in stabilirea diagnosticului clinic de infectie acuta cu HIV-1, in timp ce pierderea in greutate (86%) si ulceratiile orale (85%), au prezentat cea mai mare specificitate. In acest studiu, simptomele febra si urticarie, in special in combinatie, urmate de aparitia ulceratiilor orale si faringita au inregistrat cea mai inalta valoare predictiva pozitiva pentru diagnosticarea infectiei acute cu HIV-1. Intr-un alt studiu efectuat de Daar, febra, urticaria, mialgia, artralgia si transpiratiile nocturne reprezinta cele mai bune indicii ale infectiei acute cu HIV-1. Tabelul 1: Principalele simptome ale infectiei acute cu HIV-1

39

Simptom Frecventa Sansele de aparitie (95% Cl) Febra 80% 5,2(2,3-11,7) Urticarie 51% 4,8(2,4-9,8) Ulceratii orale 37% 3,1(1,5-6,6) Artralgii 54% 2,6(1,3-5,1) Faringita 44% 2,6(1,3-5,1) Pierderea apetitului 54% 2,5(1,2-4,8) Scadere in greutate >2,5kg 32% 2,8(1,3-6,0) Stare de rau 68% 2,2(1,1-4,5) Mialgii 49% 2,1(1,1-4,2) Febra si urticarie 46% 8,3(3,6-19,3) From: Hecht FM et al. use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129 Faza simptomatica a infectiei acute cu HIV-1 are o durata cuprinsa intre 7-10 zile, si rareori mai mare de 14 zile. Severitatea si durata persistentei simptomelor are implicatii in stabilirea prognosticului, astfel simptomele severe si prelungite sunt asociate cu o evolutie mai rapida a bolii. Natura nespecifica a simptomelor reprezinta o mare provocare pentru clinician si subliniaza importanta existentei in antecedente a expunerii. Diagnosticul Diagnosticul infectiei acute cu HIV-1 e bazat pe detectarea replicarii HIV-1 in absenta Ac HIV-1, pentru ca acestia nu sunt inca prezenti in aceasta faza initiala a infectiei. Diferite teste sunt disponibile pentru diagnosticarea infectiei acute cu HIV-1. Cele mai sensibile teste se bazeaza pe detectarea ARN-ului HIV-1 in plasma. Intr-un studiu recent publicat, toate testele pentru ARN HIV-1 care au fost testate(branched chain DNA, PCR si GenProbe) aveau o sensibilitate de 100%, dar ocazional (in 2-5% din cazuri) au condus la obtinerea de rezultate fals pozitive. Rezultatele fals pozitive ale acestor teste sunt de obicei mai mici de 2.000 copii ARN HIV-1 per ml plasma, si prin urmare, mult sub nivelul titrului crescut de incarcatura virala observat in mod normal in timpul infectiei acute cu HIV-1(in studiile noastre, in medie 13*106 copiiARN HIV-1/ml cu o limita ce variaza intre 0,25-95,5*106 copii ARN HIV-1/ml). Repetarea testelor

RN-ului HIV-1 provenitedin aceeasi mostra, folosind acelasi test, a condus i rezultat negativ in toate cazurile fals pozitive. Determinarea

in mostrele duplicat, prin urmare, are drept rezultat obtinerea

Ala obtinerea unu

RN-ului HIV-1Aunui nivel de sensibilitate de 100% cu 100% specificitate. Spre deosebire de acesta metoda, detectarea Ag p24 are o sensibilitate de numai 79% si o specificitate de 99,5-99,96%. Diagnosticul infectiei acute cu HIV-1 trebuie

40

confirmat ulterior cu un test de Ac HIV-1 pozitiv(seroconversie) in saptamanile care urmeaza. In timpul infectiei acute cu HIV-1, se inregistreaza frecvent o scadere marcata

tic

te

ecesita numai efectuarea unui test de Ac HIV-1 si

a numarului de celule CD4+, care mai tarziu creste iar, dar de obicei nu se normalizeaza pana la valoarea initiala. Mai mult, numarul de celule CD8+ creste initial, care poate determina un raport CD4+/CD8+ mai mic de 1. Mononucleoza infectioasa (MNI) reprezinta cel mai important diagnosdiferential. Hepatita, gripa, toxoplasmoza, sifilisul si efectele secundare ale medicamentelor pot fi de asemenea luate in considerare. Pe scurt, cal mai important pas in diagnosticarea infectiei acute cu HIV-1 esincluderea acesteia in diagnosticul diferential. Suspiciunea clinica a unei infectii acute cu HIV-1 nposibil, repetarea testelor de determinare a incarcaturii virale HIV-1, dupa cum s-a aratat in algoritmul din fig 1(adaptat dupa Hecht, SIDA 2002).

Tratament Scopul terapiei antiretrovirale in infectia acuta cu HIV-1 este acela de a reduce numarul de celule infectate, de a pastra raspunsul imun specific HIV-1

si daca este posibil, coborarea nivelului prag viral pe termen lung. Diferitestudii efectuate recent au aratat ca tratamentul infectiei acute cu HIV-1 41

permite supresia virala pe termen lung, duce la conservarea si chiar

acute au

aspunsul imun HIV-1 specific putea fi sporit la acesti pacienti. r erau ulterior capabili sa urmeze un tratament

iscontinuu, si s-a inregistrat cel putin controlul temporar al replicarii virale, cu ramanerea „set point-ului” viral sub 5.000 copii/ml pe o perioada mai lunga de 3 ani la unii pacienti. In orice caz, la anumite persoane, incarcatura virala a atins valori mai mari in timpul perioadelor mai lungi ce au urmat, necesitand initierea tratamentului. Beneficiile clinice pe termen lung ale initierii timpuri a tratamentului nu au fost inca dovedite. De asemenea, nu se cunoaste cat de lunga poate fi perioada cuprinsa intre infectia acuta si initierea terapiei, fara a pierde beneficiile imunologice, virologice si clinice. Din perspectiva acestor intrebari fara raspuns, pacientii cu infectii acute cu HIV-1 ar trebui tratati in cadrul unor programe clinice controlate. Daca acest lucru nu e posibil, optiunea unui tratament standard de prima linie(standard first-line treatment) ar trebui luata in considerare si discutata. De obicei, tratamentul continua cel putin 1 an, urmat de intreruperi structurate ale tratamentului, efectuate in cadrul studiilor controlate. Este important in timpul sedintelor de consiliere sa se indice clar lipsa datelor legate de beneficiile clinice si sa se ia in considerare riscurile terapiei antiretrovirale si ale intreruperilor tratamentului, inclusiv toxicitatea medicamentelor, dezvoltarea rezistentei, sindromul acut retroviral in timpul rebound-ului viral si transmiterea HIV-1 si suprainfectarea in timpul intreruperii tratamentului. Bibliografie 1. Rosenberg ES Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000, 407:523-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11029005 2. Kahn JO and Walker BD. Acute HIV type 1 infection. New Eng J Med 1998, 339:33-9. 3. Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R, et al. Cellular Immune Responses and Viral Diversity in Individuals Treated during Acute and Early HIV-1 Infection. J Exp Med 2001, 193:169-180. http://amedeo.com/lit.php?id=11148221 4. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16:1119- 1129. http://amedeo.com/lit.php?id=12004270 5. Yeni PG, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel.

cresterea raspunsului din partea celulelor T helper specifice HIV-1 si permite conservarea unei populatii virale extrem de omogene. Primele studii efectuate pe pacientii care erau tratati in cursul infectiei cu HIV-1 si care ulterior au urmat un tratament structurat cu intreruperi, aratat ca rMajoritatea pacientilod

42

JAMA 2002, 288:222-235. http://jama.amaassrg/issues/v288n2/ffull/jst20002.html

n.

t J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann :25-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11187417 k – Special Edition February 2002: Primary HIV-1

o6. Daar E Little S, PitIntern Med 2001, 1347. The PRN NotebooInfection. (http://www.prn.org)

43

Capitolul 3: Terapia HIV 2003 1. Perspective Christian Hoffmann Dezvoltarea terapiei antiretrovirale a reprezentat unul din progresele cele madramatice din istoria medicinei. Putine alte domenii au fost supuse unor asemenea tendinte rapide si cu durata scurta. Cei care au cunoscut dezvoltarea rapida din ultimii ani au trecut prin multe suisuri si coborasuriAnii de inceput, din 1987-1990, au adus multe sperante precum si primeleprogrese modeste prin utilizarea monoterapiei(Volberdinget al 1990, Fiscal 1990). Dar, pana cand rezultatele studiului Concorde au fost primite,

i

.

hl et

t

ienta. Acelasi lucru a fost valabil si pentru analogii de nucleozide,

,

(Hamilton et al 1992, Concorde 1994), atat pacientii cat si clinicienii au trecuprintr-o perioada mai grea care a durat cativa ani. Zidovudina a fost testata pentru prima oara pe oameni in 1985, si a fost introdusa in tratament in martie 1987, asteptandu-se rezultate bune. Initial cel putin, nu parea sa fie foarte eficZalcitabina, Didanosina si Stavudina, introduse intre 1991-1994. Lipsa optiunilor de tratament substantiale a condus la o dezbatere care a durat cativa ani legata de utilizarea sau nu a analogilor de nucleozide, cand trebuie folosite si in ce doze. O asemenea intrebare era: Ar trebui alarma de la ceas sa fie programata sa se declanseze in timpul noptii pentru a sasea doza de Zidovudina? O mare parte din pacientii care au fost infectati la inceputul si mijlocul anilor 80 au inceput sa moara. Unitati spitalicesti au inceput sa fie realizate, si din ce in ce mai multe grupuri de sprijin si servicii de asistenta medicala ambulatorie. Oamenii au luat cunostinta de SIDA si de mortalitatea cauzata de aceasta. Au existat, in orice caz, progrese in ceea ce priveste infectiile oportuniste(OI) – cotrimoxazol, pentamidina, ganciclovir, forscarnet si fluconazol au salvat vietile multor pacienti, cel putin pe termen scurt. Unii clinicieni au inceput sa-si inchipuie un fel de „mega-profilaxie”. Dar, in general, imaginea era una lipsita de speranta. Multi isi amintesc atmosfera sumbra, aproape deprimanta de la a IX a Conferinta Globala SIDA din Berlindin iunie 1993. Intre 1989 si 1994 ratele mortalitatii si morbiditatii au fost sever afectate. Apoi, in septembrie 1995, rezultatele preliminare ale Studiului European-Australian DELTA(Delta 1995) si ale Studiului American ACTG 175(Hammeret al 1996) au atras atentia. S-a observat faptul ca terapia combinata cu 2 analogi nucleozidici era mai eficienta fata de monoterapie. Intr-adevar, diferite observatii in stadiile terminale clinice(SIDA, moarte) erau extrem de semnificative. Ambele studii au demonstrat ca este extrem de important inceperea imediata a tratamentului cu 2 analoage de nucleozide, spre deosebire de tehnica folosirii medicamentelor „succesiv”.

44

Aceasta nu a reprezentat ultima descoperire. Pana in acel moment, primele studii cu inhibitori de proteaze(Pi), o noua clasa de medicamente, au fost in curs de desfasurare de mai multe luni.Pi au fost realizate in laboratoare utilizand cunostintele legate de structura moleculara a HIV si proteazei – valoarea lor clinica a fost initial necunoscuta. Datele preliminare si multiple zvonuri erau deja puse in circulatie. In toamna 1995, o competitie acerba sdezvoltat intre 3 companii: Abbott, Roche si MSD. Studiile pentru obtinereaaprobarii pentru cele 3 Pi, Ritonavir, Saquinavir si Indinavir au fost realizate cu mult efort, cu scopul de a introduce primele PI pe piata. Monitorizarea acestor studii ale companiilor diferite a durat saptamani. Noaptea tarziu, dosare cu rapoarte leg

-a

ate de cazuri trebuiau perfectionate si sutelor de

u

ori i ,

e

re a la

n

In orice caz, potentialul noilor medicamente devenea lent evident, si ,

linicienii erau

intrebari le trebuiau raspunsuri. Toate aceste eforturi au dus la obtinerea aprobarii, intre 1995 si martie 1996, pentru toate cele 3 Pi, mai intai Saquinavir, urmat de Ritonavir si Indinavir. Multi clinicieni(inclusiv autorul), nu erau la curent in acel moment cu ce s-a intamplat pe parcursul acestor luni. SIDA a ramas omniprezenta. Pacientii continuau sa moara, din moment ce numai un numar relativ scazut participala testarile PI si foarte putini erau tratati corespunzator conform standardelorcurente. Indoielile au continuat sa existe. S-au pus prea multe sperante in anii anteriin legatura cu presupusele tratamente miraculoase. Prin ianuarie 1996, altesubiecte erau mult mai importante: medicina paliativa, tratamentul sidromuluCMV,MAC si SIDA, managementul durerii, terapia ambulatorie prin perfuziechiar si eutanasierea.in februarie 1996. In timpul celei de-a 3a conferintavand ca tema Retrovirusurile si Infectiile oportuniste(CROI) din Washington,multi si-au recapatat speranta cand Bill Cameron a prezentat primele date alestudiului ABT-247. Auditoriul era amutit. Astfel s-a aflat ca simpla adaugasolutiilor orale de Ritonavir scade frecventa mortalitatii si SIDA de la 38%22%(Cameron et al 1998). Acestea erau rezultate senzationale in comparatiecu toate celelalte publicate pana atunci! Dar pentru multi, terapia combinata care a fost folosita pe scara larga di1996, a venit prea tarziu. Unii pacienti intr-un stadiu avansat de SIDA au reusit sa-si mai revina in timpul acestor luni, dar chiar si in 1996, multi au murit. Desi rata SIDA in marile centre a fost redusa la jumatate intre 1992 si 1996(Brodt et al 1997), in centrele mai mici cam al 5-lea pacient a murit in acel an.

Conferinta Globala SIDA din Vancouver, cateva luni mai tarziu, in iunie 1996parca era o „sarbatoare” a PI. Chiar si canalele de stiri raportau in amanunt despre „cocktailurile SIDA”. Expresia nestiintifica „terapie antiretrovirala intens activa”(HAART) a inceput sa fie folosita pe scara larga. Cpe punctul de a fi „infectati” de acest entuziasm. Pana in acel moment, David Ho, „Omul Anului” din revista Time in 1996, a adus lumina in ceea ce priveste cinetica HIV pana acum inteleasa gresit, prin lucrarea lui(Ho et al 1995, Perelson et al 1996). Un an mai devreme, Ho a

45

imtrodus deja sloganul „loveste cu putere si devreme”(hit hard and early), aproape toti clinicienii il credeau pe cuvant.

Avand la indemana aceste cunostinte noi legate de turn-overul incredibil de ridicat al virusului, si de distructia zilnica nemiloasa de celule T CD4+, nexista termenul de „fa

si

u mai za latenta” – si nici o persoana infectata care sa nu

urmeze terapia antiretrovirala. In numeroase centre, aproape toti pacientii tul

p ce

sa tea

0

ii

S-

fata. Din ce in ce mai multi pacienti

lui

se de bivol(buffalo humps), picioare subtiri si fete trase. Un nou termen a fost introdus la inceputul anului 1998, care va influenta terapiile

erau tratati cu HAART. Pe parcursul a numai 3 ani, din 1994-1997 procenpacientilor netratati din Europa a scazut de la 37% la aproape 9%, in timprocentul pacientilor care urmau tratament cu HAART a crescut de la 2%-64%(Kirk et al 1998).

Lucrurile pareau ca merg bine. Prin iunie 1996, primul inhibitor de revers transcriptaza non-nucleozidic, Nevirapin, a primit aprobarea, si o a III-a clade medicamente introdusa. Nelfinavir, alt PI, si-a facut aparitia. Majoritapacientilor pareau sa tolereze bine aceste medicamente. 30 de pastile/comprimate pe zi? Nici o problema, daca ajuta. Si inca cum ajutau! Numarul cazurilor de SIDA a fost drastic redus. In decursul a numai 4 ani, intre 1994-1998, incidenta SIDA in Europa a scazut de la 30,7 la 2,5 la 10pacienti ani – la mai putin de 1/10. Reducerea incidentei anumitor OI de temut, in special CMV si MAC, a fost chiar mai dramatica. Oftalmologii din domeniul HIV au trebuit sa-si gaseasca noi domenii de activitate. Testarile extinse ale OI planuite cu doar cateva luni inainte, au inceput sa se clatine datorita lipsei pacientilor. Unitati spitalicesti, care primisera donatii substantiale, au trebuit sa fie inchise sau sa se reorienteze spre un alt domeniu. Primii pacienti au inceput sa paraseasca spitalele, si s-au intors la serviciu; serviciile de asistenta medicala ambulatorie au fost inchise. Saloanele ocupate de pacientii cu SIDA au fost ocupate de alti pacienti.

In 1996 si 1997, unii pacienti au inceput sa se planga de depunerea grasimla nivel abdominal, dar nu era oare acesta un semn bun dupa anii de nutritie suplimentara? Nu numai ca PI contineau lactoza si gelatina, dar cu cat viremia era mai scazuta se credea ca foloseste cu atat mai putina energie. a presupus ca, datorita faptului ca pacientii erau mai putin deprimati si in general mai sanatosi, ar trebui sa manance mai mult. In cel mai bun caz, era de neinteles de ce pacientii erau trasi laau inceput sa se planga de „povara” adusa de medicamente.

In iunie 1997, FDA a publicat primul avertisment legat de aparitia diabetumellitus care a fost asociat cu utilizarea PI(Ault et al 1997). In februarie 1998, CROI din Chicago, a adus la cunostinta clinicienilor ca inhibitorii de proteaze se pare ca nu erau atat de selectivi pe cat s-a crezut mult timp.

Panourile au fost umplute cu imagini ce prezentau persoane cu abdomene marite, cocoa

46

antiretrovirale ale anilor ce au urmat: lipodistrofie. Si astfel, vechea zicala medicala s-a dovedit adevarata si in cazul HAART: toate medicamenteficiente au efecte secundare. Cauza principala a lipodistrofiei a ramas complet neelucidata. Apoi, la inceputul anului 1999, o noua ipoteza s-a ivit dOlanda: „toxicitate mitocondriala”. A devenit un termen omniprezent in medicina HIV de azi.

ele

in

n

aceasta perioada, s-a presupus ca toate celulele infectate vor

u

el

a

t

bunatatite de ,

asterea riscurilor terapiei antiretrovirale a modificat linicienii priveau tratamentul, in ultimii 3 ani. Pana in anul rte din recomandarile stricte din anii precedenti erau

vizuite. „Loveste SIDA cu putere, dar numai atunci cand este necesar” este

t de te.

Visul de a eradica (si de a gasi un tratament), desi nu parea imposibil al inceput,in final a trebuit sa fie abandonat. Modelele matematice in mod evident nu sunt potrivite pentru a prezice ce se va intampla cu adevarat. I1997, s-a estimat ca supresia virala, cu o durata maxima de 3 ani, era necesara; dupa fi murit. Eradicarea era cuvantul magic. La fiecare conferinta, din acel moment, perioada celor 3 ani a fost marita. Natura nu e usor de inteles si studii mai noi au ajuns la concluzia ca HIV poate fi detectat in celulele infectate latent, chiar si dupa supresia pe termen lung. Pana azi, nimeni nstie cat supravietuiesc aceste celule infectate latent, si daca chiar un numar mai redus din ele sunt suficiente pentru ca infectia sa izbucneasca din nou daca tratamentul este intrerupt. In timpul Conferintei Globale SIDA de la Barcelona, experti in domeniu au admis faptul ca perspectivele de eradicare erau sumbre. Cele mai recente estimari de eradicare a acestor celule erau deaproximativ 50-70 ani. Un lucru e clar: HIV nu va putea fi vindecat pentru cputin inca 10 ani. In loc de eradicare, a devenit mai realista abordarea managementului infectiei HIV pe toata durata vietii drept o boala cronica, csi diabetul mellitus. Aceasta inseamna ca medicamentul trebuie sa fie administrat timp de multi ani, situatie care cere extrem de multa disciplina din partea pacientilor. Cei care sunt familiarizati cu managemntul diabetului, inteleg provocarile pe care pacientii si medicii trebuie sa le depaseasca, si cade importanta va fi dezvoltarea unor noi combinatii in anii ce urmeaza. Cu greu s-ar gasi cineva care sa detina disciplina si abilitatea necesara, atat mental cat si fizic, de a-si administra medicamentele de mai multe ori pe zi, la ore fixe, pentru urmatorii 10, 20 sau chiar 30 de ani. Dar, se presupune ca acest lucru nu ar fi necesar. Vor exista modalitati noi si imtratament. Administrarea o data-zilnic este pe punctul de a deveni o realitatepoate chiar de doua ori pe saptamana.

In acelasi timp, cunomodul in care c2000, o mare paremai de actualitate decat „loveste cu putere si devreme”(Harrington si

i intrebari „cand trebuie sa incepem?” ii sunt dedicate Carpenter 2000). Simplesimpozioane. Este de multe ori o intrebare care necesita un grad crescusensibilita

47

In ciuda scepticismului, este important sa nu uitam ce poate face HAART. i

us de ilieri pe problema SIDA nu

ri din tarile vestice

un

nu uite i.

ntului, nu numai ca trec cu vederea

a rinte, nu vor putea sa ofere un tratament adecvat pacientilor lor

tin o data la doi sau trei ani. Cei care pte, si care ofera tratament numai

a pana la data publicarii. Nu

ilor de

i era cienii sunt de asemeni responsabili de problema disponibilitatii

i cu experienta ie de

ie sa

se-inhibitor link to hyperglycaemia.

. Mitochondrial toxicity

HAART poate sa realizeze de multe ori miracole! Criptosporidioza ssarcomul Kaposi au disparut pur si simplu; PML poate fi chiar vindecat complet; profilaxia secundara pentru CMV poate fi oprita, si, mai prestoate, pacientii se simt mult mai bine, desi unii consvor totusi sa admita acest lucru.

Acest lucru inseamna de asemenea ca multi clinicieni tineanilor 90, de cele maicare au intrat in domeniul medicinei HIV la sfarsitul

multe ori nu mai stiu ce inseamna SIDA , de fapt SIDA pentru ei este accident, ale carui urmari pot fi depasite. Ei nu au trecut prin „epoca de piatra” a SIDA.

Clinicienii HIV sunt bine sfatuiti, poate mai bine decat alti clinicieni, sa „epoca de piatra”, si in acelasi timp sa fie deschisi unor abordari mai no

Cei care se opun intreruperii tratamerealitatea tratamentului, dar si-au pierdut contactul cu aceasta. Cei care nu depun eforturi pentru a-si largi aria de cunostinte de cateva ori pe an ldiferite confeintr-un domeniu care se schimba cel pusprijina strict medicina HIV bazata pe faconform criteriilor de baza, devin rapid depasiti. Medicina HIV este un domeniu in continua schimbare. Principiile de tratament raman doar atat, principii. Ele isi pierd de multe ori actualitateexista legi sapate in piatra. Oricum, cei care confunda libertatea terapeutica cu alegerile intamplatoare si presupun ca datele si rezultatele cercetarbaza pot fi ignorate, pierd si ei din vedere esentialul. Tratamentul individualizat nu este un tratament ales la intamplare. In plus, daca manevoie, cliniunor pacienti de a urma un anumit tratament. Desi multi medicau ajuns sa treaca cu vederea acest lucru: orice pacient are dreptul sa stce urmeaza un anumit tratament, sau, de ce a fost omis.

HIV ramane un adversar periculos si viclean. Medicii si pacientii trebulupte impotriva acestuia impreuna. In continuare, descriem cum poate fi realizat acest lucru.

Bibliografie

1. Ault A. FDA warns of potential proteaLancet 1997, 349:1819. 2. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss Pinduced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key

48

factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. /lit.php?id=10509516

hanging incidence of AIDS-defining

trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 51:543-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9492772

5. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81. http://amedeo.com/lit.php?id=7908356 6. Consensus Statement on Antiretroviral Treatment for AIDS in Poor Countries by Individual Members of the Faculty of Harvard University. 2001. http://hiv.net/link.php?id=182 7. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91. http://amedeo.com/lit.php?id=8709686 8. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000, 133:35- 9. http://amedeo.com/lit.php?id=10877738 9. Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N Engl J Med 1992, 326:437-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1346337 10. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90. http://amedeo.com/lit.php?id=8813038 11. Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10902643 12. Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1. 13. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7816094 14. Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9814872 15. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11071184. 16. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1

Lancet 1999, 354:1112-5. http://amedeo.com3. Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Cillnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9386808 4. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebocontrolled

3

49

dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114

agakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic IV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4- ositive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.

69115

17. Volberding PA, LHphttp://amedeo.com/lit.php?id=19

50

2. Trecerea revis n antiretrovirale n Hoffm

in ta a medicame telor Christia ann

Tabel 2.1: agenti antiretrovirali

Inhibitori nucleozidici si nucleotidici de revers transcriptaza(NRTIs)

Denumire Abrev Medicament Producator

Combivir® AZT+3TC GSK

Epivir® 3TC Lamivudina GSK

Hivid® ddC Zalcitabina Roche

Retrovir® AZT Zidovudina GSK

Trizivir® AZT+3TC+abc GSK

Videx® ddI Didanosina BMS

Viread® TDF Tenofovir Gilead

Zerit® d4T Stavudina BMS

Ziagen ® ABC abacavir GSK

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza(NNRTIs)

Rescriptor® DLV Delavirdina Pfizer

Sustiva, Stocrin® EFV Efavirenz BMS

Viramune ® NVP nevirapina Boehringer

Ingelheim

Inhibitori de proteaze(PI)

Ageneraza® APV Amprenavir GSK

Crixivan® IDV Indinavir MSD

Fortovase® SQV-SGC Saquinavir soft gel Roche

Inviraza® SQV-HGC Saquinavir hard gel Roche

51

Kaletra LPV Lopinavir/ Ritonavir Abbott

Norvir RTV Ritonavir Abbott

Viracept NFV nelfinavir Roche

3 clase de agenti antiretrovirali sunt in prezent disponibili pentru tratamentul infectiei cu HIV: analogi ai nucleozidelor si nucleotidelor(NRTIs), inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza(NNRTIs) si inhibitori de proteazeCirca 20 medicamente au primit aprobare, inclusiv forme individuale ale agentilor sau combinatii ale acestora. Inhibitorul de fuziune T-20 a fost lansat pe piata in martie 2003 drept prototipul unei a patra clase de medicamente. Alte medicamente si noi clase de medicamente sunt in curs de d

(PI).

ezvoltare si

i nt

ecanism de actiune

cleozidici de

,

ent

in

a;

se asteapta sa primeasca aprobare in urmatorii ani.

Cercetarile se orienteaza de asemenea pe metoda de abordare imunomodulatoare prin intermediul vaccinurilor sau citokinelor(interferon,interleukine).

In continuare ne vom ocupa in principal de agentii antiretrovirali individuali, scaracteristicile si problemele lor specifice. Combinatii mai des intalnite sudescrise in capitolul „Cum se incepe HAART?”

Analogi nucleozidici(„nukes”, NRTIs)

M

Analogii de nucleozide („nukes”) se mai numesc si inhibitori nurevers transcriptaza. Tinta lor este enzima RT a HIV. Actionand ca substrat alternativ sau „blocuri false”, ei intra in competitie cu nucleozidele fiziologicede care se deosebesc printr-o modificare in molecula de zahar(riboza). Incorporarea analogilor de nucleozide opreste sinteza ADN-ului, din momce puntile fosfodiesterice nu mai pot fi realizate pentru stabilizarea catenei duble.

Analogii de nucleozide sunt transformati intr-un metabolit activ, numai dupa endocitoza, prin care sunt fosforilati in derivati trifosfati. AZT si d4T sunt analogi de timidina, ddC si 3TC sunt analogi de citidine. O combinatie intre AZT si d4T nu si-ar avea rostul, din moment ce ambele medicamente intracompetitie pentru aceleasi baze; acest lucru este valabil si in cazul ddC si 3TC. ddI, este un analog inozinic, care este transformat in dideoxiadenozinabacavir este un analog de guanine. Exista un nivel ridicat de rezistenta

52

incrucisata intre analogii de nucleozide(vezi de asemenea capitolul legat Rezistenta).

de

la

e

).

re sunt metabolizate de enzimele

sa

n prospect si frecvent nespecificitatea simptomelor din HSR

Analogii de nucleozide sunt componente importante in aproape toate combinatiile. Ei reprezinta inhibitori capabili ai replicarii HIV, si sunt rapid absorbiti atunci cand sunt administrati pe cale orala. In orice caz, pot duce aparitia unui spectru larg de efecte secundare, cum ar fi mielotoxicitatea, acidoza lactica, polineuropatia si pancreatita. Pacientii se plang de oboseala, cefalee, si o varietate de tulburari gastro-intestinale cum ar fi discomfort abdominal, greata, varsaturi, diaree. Desi lipodistrofia a fost pusa initial exclusiv pe seama tratamentului cu inhibitori de proteaze, numeroase tulburari ale metabolismului lipidic(in special lipodistrofia) sunt acum puse dasemenea pe seama analogilor de nucleozide(Galli et al 2002).

Majoritatea efectelor secundare sunt probabil legate de toxicitatea mitocondriala, care a fost descrisa prima oara in 1999(Brinkmann et al 1999Pentru indeplinirea functiei mitocondriale, sunt necesare nucleozide. Metabolismul acestor organite importante este intrerupt de incorporarea falselor nucleozide, care duce la degenerarea mitocondriala. Date clinice si stiintifice mai recente indica faptul ca exista probabil diferente semnificative intre medicamentele individuale in legatura cu toxicitatea mitocondriala.

Analogii nucleozidelor sunt eliminati in principal pe cale renala(excretie) si nu interactioneaza cu medicamentele cahepatice. Exista din acest punct de vedere o posibilitate redusa de a se produce interactiunea. In orice caz, substantele de genul ribavirinei potscada fosforilarea intracelulara a AZT si d4T in vitro(Piscitelli et Galliciano 2001).

Agenti individuali: Caractere speciale si probleme

Abacavir(Ziagen) este un analog de nucleozide puternic si in general bine tolerat, cu un grad de penetrare bun al SNC. Un dezavantaj in ceea ce priveste folosirea abacavirului este frecvent dat de reactia de hipersensibilitate (HSR), care nu este pe deplin inteleasa. HSR apare la aproximativ 4-5% din pacienti, aproape intotdeauna (93%) in timpul primelor 6 saptamani de tratament. Toti medicii ar trebui sa fie la curent cu acest sindrom, care poate fi fatal in anumite cazuri, in special dupa reexpunere(vezi managementul efectelor secundare). Combinarea avertizarilor ferme care segasesc inscrise ireprezinta o provocare constanta pentru relatia pacient-medic. Mai multe rapoarte care au fost publicate in 2002 au sugerat ca pacientii cu HLA tip B5701 par sa fie predispusi genetic si prezinta un risc mai crescut fata de ceilalti(Mallal et al 2002, Hetherington et al 2002). In afara de HSR, abacavir

53

pare sa fie bun pe termen lung, in special in ceea ce priveste toxicitamitocondriala(Carr et al 2002).

AZT – Zidovudina (Retrovir) a reprezentat primul agent retroviral care a fost scos pe piata in 1987. In primii ani, a fost administrat in doze mult prea mari, care a condus la mielotoxicitate si a adus o reputatie cam proasta acestuimedicament. Chiar si la dozele standard care se administreaza azi, trebuiesc in mod obligatoriu monitorizate celulele sangvine. Tratamentul pe termecreste aproape intotdeauna MCV. Efectele gastro-intestinale initiale pot reprezenta o problema de scurta durata. AZT pare sa fie favorabil in ceea cepriveste toxicitatea pe termen lung. Lipsa neurotoxicitatii si a unei bune penetrari la nivelul SNC sunt avantaje importante ale acestui medicament, care a ramas piatra de temelie a HAART si a profilaxiei de transmi

ddC – Zalcitabina (Hivid) a

tea

n lung

tere.

fost investigat indeaproape in cadrul studiilor

ntei

un

olii in Studiul

a

za unica

ei

mielotoxicitate limitata. Este la fel de eficient si a fost timp de mai multi ani cel

nuke dublu de la inceputul pana la jumatatea anilor 90. Trebuie administrat de trei ori pe zi, din momentul in care a fost marginalizat datorita frecveaparitii a neuropatiei periferice si lipsei datelor in era HAART. In prezent, ddCeste de departe cel mai putin folosit analog de nucleozide. Stomatita este efect secundar care este relativ specific ddC. Desi administrarea de doua ori pe zi pare acum posibila(Moyle si Gazzard 1998), competitia crescanda din partea noilor analogi nucleozidici poate insemna ca aceste substante vor disparea din terapia antiretrovirala.

ddI – Didanozina (Videx) este un analog de nucleozide care a fost studiat in amanunt si a prezentat o eficacitate buna in cadrul studiilor efectuate. Introducerea tabletelor/comprimatelor rezistente la actiunea acizilor, in 2000, pentru inlocuirea tabletelor care se mestecau, care au fost folosite timp de multi ani, a imbunatatit apreciabil tolerabilitatea. ddI ramane una dintre componentele cele mai importante din HAART. ddI s-a dovedit a fi mai puternic decat AZT, chiar si in ceea ce priveste progresia bACTG 175(Hammer et al 1996), confirmand rezultatele unor studii anterioare(Kahn et al 1992). Dupa esecul inregistrat cu AZT, ddI este probabil mai eficient fata de d4T(Havlir et al 2001). Efectele gastro-intestinale sunt efecte secundare tipice si relativ frecvente. Pancreatita, un efect secundar mai putin intalnit, dar tipic, poate fi fatala in anumite cazuri, si este posibil sfie legat de doza. Precautii speciale trebuie luate in cazul combinarii cu d4T sihidroxiuree(Havlir et al 2001). Avantajul folosirii simple a ddI intr-o dope zi, lucru care este posibil datorita timpului de injumatatire intracelular lung, este contrabalansat de necesitatea de a lua medicamentul in conditiile undiete adecvate.

d4T – Stavudina (Zerit) a fost cel de-al doilea analog de timidina care a fost introdus dupa AZT. La inceputul tratamentului toleranta e mai buna decat pentru AZT, generand mai putine efecte secundare gastro-intestinale si

54

mai frecvent prescris agent antiretroviral. Recent, legat mai mult de toxicitatea pe termen lung decat de eficienta, s-a dezvaluit faptul ca d4T paa fi asociat cu un numar mai mare de probleme fata de alti analogi nucleozidici. Creste riscul de acidoza lactica si hiperlactacidemie, in combinatie cu ddI sau 3TC(Gerard et al 2000, Miller et al 2000, Mokrzycal 2000, John et al 2001). Au existat preocupari in legatura cu rapoartele recente legate de slabiciunea neuromusculara progresiva: 22 din 25 pacien

re

special in ki et

ti (7 cazuri fatale), care prezentau simptome similare celor din sindromul

).

u et

mani era moderat. Tesutul gras

,

asca cu

ulta rabdare.

. stanta este frecvent utilizata, din moment ce intra in componenta

atat a Combivir cat si a Trizivir. Principalul sau dezavantaj il reprezinta V) pentru dupa aceea,

intr-o

i.

Guillain-Barre si hiperlactacidemie au primit d4T, 11 din acestia d4T + ddI (Marcus et al 2002. Lipodistrofia este probabil mai frecventa la d4T. Intr-un grup german, riscul de lipoatrofie s-a dublat dupa un an de tratament(Mauss et al 2002); intr-un grup elvetian s-a triplat dupa 2 ani(Bernasconi et al 2002Alte informatii, cu o exceptie(Bogner et al 2001), merg in aceeasi directie(Chene et al 2002).

Chiar mai importanta decat datele oferite de studiile de grup este publicareaprimelor studii care demonstreaza efectele pozitive asupra lipoatrofiei realizate de intreruperea tratamentului cu d4T(si inlocuirea cu alte „nukes”):intr-un studiu realizat la intamplare in Australia, in care la 111 pacienti cu lipoatrofie care urmau tratament stabil HAART, li s-a inlocuit d4T sau AZT cAbacavir sau nu, cele mai bune rezultate s-au observat in grupul d4T(Carr al 2002). Efectul observat la 24 de saptasubcutanat crecut care a fost detectat prin scanare dexa, nu era vizibil clinic. Astfel, poate dura ani, dupa cum a concluzionat autorul, pana ce lipoatrofia sa se imbunatateasca vizibil dupa intreruperea d4T. Un efect pozitiv, desi dinnou slab, a fost descris in doua studii in care s-a inlocuit d4T(John et al 2002McGomsey et al 2002). Astfel, avand in vedere mecanismul de rezistenta, pacientilor care iau d4T cu lipoatrofie severa, ar trebui sa li se inlocuiabacavir. Nu exista, insa, asigurari in ceea ce priveste rezolutia lipoatrofiei, si,mai presus de toate, este necesara foarte m

3TC – Lamivudina (Epivir) este un analog de nucleozide foarte bine toleratAceasta sub

aparitia rapida a rezistentei, si o singura mutatie este de ajuns(M184a-si pierde eficienta. Din moment ce rezistenta este posbil sa apara numai cateva saptamani, 3TC nu are efect folosit in monoterapie. Detratamentul cu 3TC ca unic analog de nucleozide component dcombinatie este considerat problematic. Din moment ce mutatia M184V paresa afecteze forma virala, continuarea tratamentului cu 3TC ca urmare a aparitiei acestei mutatii pare sa aiba sens(Miller et al 2002).

3TC este de asemenea eficient impotriva virusului hepatitei B. Administrareao data/zi pare sa fie posibila (Sension et al 2002). In SUA, 3TC a fost aprobatdeja drept primul analog de nucleozide cu administrare o data pe z

55

Tenofovir (Viread) actioneaza ca un bloc fals, similar analogilor de nucleozide, avand drept tinta enzima revers transcriptaza. In orice caz, in

ca, este monofosforilat, si de aceea leotide. O descriere mai precisa a

i

terapia azi pera

oleranta era superioara pentru grupul tenofovir, in special legat de

. Pe de alta parte, din ctiunile cu g, trebuie clarificata

pecial inainte de introducerea PI si NNRTI, se concentrau pe combinatia optima intre 2 analogi nucleozidici.

ns – ddC care contin combinatii de nuke nu sunt la fel de puternice. O meta-analiza a

plus fata de pentoza si de baza nucleieste considerat un analog de nucsubstantei este data de tenofovir DF (disoproxil fumarate), care este un fosfonat din care componentul fosfonat este indepartat de o esteraza serica scare este activat intracelular in doi pasi de fosforilare (Robbins et al 1998).

Dupa ce primul analog de nucleotide Adefovir nu a mai fost folosit inHIV datorita activitatii reduse antivirale si efectelor secundare severe(sieste dezvoltat in continuare, in doze mai scazute ca si medicamentul esdin hepatia B), tenofovir a inregistrat o tolerabilitate marcat imbunatatita si apare chiar mai puternic. In studiul 902, in care tenofovir versus placebo, a fost adaugat la HAART, tenofovir a scazut incarcatura virala cu 0.62 log dupa 48 de saptamani(Schooley et al 2002). Studiul 903 a fost un studiu in care pacientilor care abia au inceput tratamentul li s-a administrat tenofovir sau d4T(in plus fata de regimul de baza cu 3TC si efavirenz). Rezultatele preliminare au demonstrat cel putin o putere echivalenta (Staszewski et al 2002). Tpolineuropatie si redistribuirea grasimii. Aceste date au importanta in vitro, unde s-a demonstrat ca tenofovirul fosforilat are o afinitate scazuta pentru polimerazele mitocondriale(Suo 1998).

In ciuda tuturor rapoartelor pozitive, datele pe termen lung privind tenofovirulnu sunt inca disponibile. In combinatie cu ddI, apar nivele crescute de ddI, care pot duce la toxicitate crescuta(Kearney et al 2002); o reducere a dozei zilnice de ddI pana la 250 mg este probabil necesaramoment ce tenofovirul este eliminat pe cale renala, interasubstantele metabolizate in ficat sunt rare. Pe termen lunposibilitatea de cumulare a nefrotoxicitatii.

Eficienta – Care tratament de baza (folosind „nuke”) este mai potrivit?

Toate regimurile clasice HAART contin 2 analogi nucleozidici drept „baza”(„coloana vertebrala”) a tratamentului. Timp de mai multi ani, numeroase studii, in s

Probabil nu sunt mari diferente. Desi datele existente au fost contradictorii, acest lucru se datoreaza probabil diferitelor locatii ale studiilor si frecvent, datorita populatiilor heterogene de pacienti. Pare sa existe un conse

unor studii alese la intamplare a aratat ca AZT si ddI este mai puternic decat AZT + ddC(HTCG 1999). Similar, la pacientii tratati in prealabil cu

56

monoterapie, AZT + 3TC erau superioare fata de AZT + ddC(Bartlett et al 1996).

AZT + 3TC sau d4T + ddI?

para utilizate 2 combinatii: AZT + 3TC si d4T + ddI. In studiul French atia d4T + ddI era evident mai eficienta fata de AZT + 3TC. In

rice caz, s-a aratat mai tarziu ca d4T + ddI cauzeaza mai frecvent al 2002), si esecul a d4T + ddI,

mai mare decat pentru AZT + 3TC(Picard et al 2001). Combinarea cu indinavir a dovedit de asemenea o

.

In

cu t al

e se incline in favoarea AZT + 3TC. Rezultatele

IDA din

in t

ia.

cu

C,

uritzkes et al 1999).

bui i

Astazi ne sunt la indemana un numar mult mai mare de date care comcele mai desAlbi, combinolipoatrofie(Molina et al 1999, Chene etrezistenta AZT s-a dovedit a fi egala sau

tendinta pozitiva in favoarea d4T + ddI fata de AZT + 3TC(Eron et al 2000)

Aceste rezultate, insa, nu au fost confirmate in alte studii(Carr et al 2000). mod similar, nici o diferenta in ceea ce priveste eficienta n-a fost gasita intre d4T + ddI, AZT + 3TC si d4T + 3TC, indiferent daca erau in combinatienevirapina sau indinavir(Foudraine et al 1998, Squire et al 2000, French e2002).

Desi ACTG 384, ultimul studiu important legat de acest subiect mai trebuicompletat, balanta pare sapreliminare, prezentate recent in cadrul Conferintei Globale pe tema SBarcelona(Robbins et al 2002, Shaferet al 2002), erau problematice: AZT + 3TC este din punct de vedere virologic superioara d4T + ddI, desi numai combinatie cu efavirenz; o combinare cu nelfinavir nu a demonstrat nici un albeneficiu. Trebuie sa se dea o explicatie plauzibila.

Sumar legat de tratamentele de baza cu nuke

Pana azi, rezultatele testelor de eficacitate raman neconcludente si nu confera o baza pentru alegerea unei anumite combinatii in defavoarea alteTratamentul poate fi astfel adaptat nevoilor specifice ale fiecarui pacient.

Alegerea uneia din cele 3 combinatii AZT + 3TC, AZT + ddI, sau d4T + 3TC este necesara aproape intotdeauna. Din prisma studiilor recente legate de acidoza lactica si lipoatrofie, alegerea combinatiei d4T + ddI trebuie facutagrija si monitorizata.

Alte combinatii, cum ar fi AZT + ABC, d4T + ABC, ABC + 3TC sau ddI + 3TC par de asemenea acceptabile, dar nu beneficiaza de atatea date clinice. ddI +3TC pot sa dea rezultate mai putin bune fata de AZT + 3TC sau d4T + 3Tdupa cum s-a sugerat prin studiul ACTG 306(K

Combinatii cum ar fi AZT + d4T, ddC + 3TC, d4T + ddC, si ddI + ddC ar treevitate. S-a demonstrat de asemenea ca schimbarea continua a tratamentulu

57

de baza cu nuke cu scopul de a preveni dezvoltarea rezistentei nu are epozitive si probabil creaza confuzii in randul pacientilor(Molina et al 1999)

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza (NNRTI)

Mecanism de actiune si eficienta

Ca si in cazul analogilor de nucleozide, enzima tinta a NNRTI este revers transcriptaza. NNRTI au fost descrise pentru prima data in 1990. Spre deosebire de NRTI, nu reprezinta blocuri „false”, ci mai degra

fecte .

ba se leaga e a

de un e lega mai putine nucleozide, si polimerizarea

este incetinita semnificativ. Spre deosebire de NRTI, NNRTI nu necesita

t introduse intre 1996-1998. Avand un potential limitat ca agenti individual, au fost privite initial intr-o maniera relativ sceptica. Desi

ioritatea triplei terapii cu nevirapina sau delavirdina fata de terapia „nuke-

de

gic al

gat. Cu toate acestea, dozarea simpla si in general buna tolerabilitate a facut ca nevirapina si efavirenz sa devina

de nevirapina si efavirenz sunt in

RTI zat in

direct si ne-competitiv la enzima, intr-o pozitie aflata in imediata vecinatatlocului de legare a substratului pentru nucleozide. Complexul rezultat blocheaza zona de legare a revers transcriptazei, care este activatcatalizator, astfel putandu-s

activare in cadrul celulei.

Cele 3 categorii de NNRTI disponibile azi – nevirapina, delavirdina si efavirenz – au fos

studiile de tipul INCAS Trial or Protocol 0021II au demonstrat super

dubla”(Conway et al 2000), „avansarea” NNRTI a fost cam ezitanta, si nu aprimit atentia din partea mediei pe care au primit-o PI.

De atunci, atat studiile realizate pe grupurile luate la intamplare si cele dimensiuni mari au demonstrat ca NNRTI sunt extrem de eficiente in combinatie cu analogii de nucleozide. Potentialul imunologic si viroloNNRTI este cel putin echivalent cu cel al PI(Friedel et al 2001, Staszewski et al 1999, Torre et al 2001). Spre deosebire de PI, efectele clinice nu au fost inca demonstrate, din moment ce toate studiile care au dus la aprobarea NNRTI au folosit markeri suro

componente importante ale tratamentului HAART, care sunt clasate superior celor care contin PI. In timp ce producatoriicompetitie pentru dominarea pietei, delavirdina si-a pierdut importanta(o situatie care nu este probabil sa se schimbe).

Pana azi, nici un studiu controlat nu furnizeaza dovezi clare ca un NNeste mai eficient decat altul. Un studiu pilot de mai mica amploare realiSpania nu a demonstrat diferenta semnificative intre nevirapina si

58

efavirenz(Nunez et al 2002). In orice caz, mai multe studii efectuate pe grupuri de pacienti au indicat superioritatea efavirenz-ului. Intr-un studiu italian, esecul tratamentului cu nevirapina era de 2.08 ori mai posibil depentru efavirenz(Cozzi-Lepri et al 2002), si in studiile SIDA din Europa(Euro-SIDA study) acest factor era de 1.75(Phillips et al 2001). Astfel de analize atrebui interpretate cu grija, din moment ce au fost studiate grupuextrem de heterogene, cu antecedente variate de tratament. Acest lucru a fost recent subliniat de rezultatele indelung asteptate cu nerabdare ale Studiului 2NN(„The double non-nucleoside study”). 2NN este primul test realizat

cat

r ri de pacienti

la scara larga care a comparat regimurile din HAART cu nevirapina si efavirenz. Testul a aratat ca nevirapina si efavirenz erau comparabile in ceea

ie

al

.

inavir

Agenti individuali : Caracteristici si probleme speciale

) pe

entului

r

rile in

ate de 200 mg de doua ori pe zi dupa aceea. In timpul primelor opt saptamani, monitorizarea de doua ori pe saptamana a testelor

ce priveste eficienta virologica si imunologica dupa 48 de saptamani de terapie. Oricum, nevirapina si efavirenz au reactii adverse diferite care trebuluate in considerare in cazul alegerii acestora(vezi mai jos).

In cazul ambelor NNRTI, eficienta si toxicitatea sunt probabil corelate cu nivelele plasmatice(Veldkamp et al 2001, Marzolini et al 2001, Gonzalez et 2002). Nevirapina si efavirenz sunt metabolizate de enzima P450 citocrom(Miller et al 1997)

Nevirapina este un inductor, in timp ce efavirenz este atat inductor cat si inhibitor al izoenzimei citocrom P450. Combinatia intre efavirenz si saqusau lopinavir determina aparitia de interactiuni puternice care necesita ajustarea dozei.

Cea mai importanta problema legata de NNRTI este rezistenta, cu un risccrescut de rezistenta incrucisata. O singura mutatie pe pozitia 103(K103Nlocul de legare hidrofobic este suficienta pentru a elimina o intreaga clasa de medicamente. Mutatiile intr-un anumit punct pot sa apara foarte rapid. Fenomenul de rezistenta a fost descris in cadrul profilaxiei in transmiterea materna, la mamele care au luat nevirapina o singura data in timpul nasterii(Eshleman et al 2002). Asfel, tratamentele care folosesc NNRTI sunt vulnerabile, si asteptarea prea indelungata pana la modificarea tratamin timpul supresiei insuficiente a incarcaturii virale conduce aproape mereu la aparitia rezistentei complete.

Efectele secundare ale nevirapinei si efavirenzului sunt destul de diferite, si atrebui considerate in functie de tratament.

Nevirapina (Viramune) a fost primul NNRTI aprobat. Rare au fost cazucare a cauzat aparitia de toxicitate hepatica grava. Pentru prevenirea reactiilor alergice, doza recomandata este de 200 mg pe zi timp de 2 saptamani, urm

59

functionale hepatice este de preferat. Urticaria apare in 15-20 % din cazuri si conduce la intreruperi la 7% din pacienti(Miller et al 1997). In cazurile de urticarie izolate sau cresterea izolata a transaminazelor( de 5 ori limita maxima normala), tratamentul poate fi continuat. Insa, tratamentul ar trebui intrerupt in caz de urticarie asociata cu transaminaze usor crescute(>2 ori

cu ortant sa retinem ca

chiar si dupa cateva luni(Sulkowski et al

bun. In studiul Atlantic, in cadrul

l n

si primul

a; pot de asemenea sa apara cosmaruri. Efectele

%

langeri la 24 saptamani era de

mai

normal). Pacientii cu hepatite cronice sunt supusi unui risc mai mare(Sulkowski et al 2000). De asemenea, se pare ca exista o corelarenivelul plasmatic(Gonzalez et al 2002). Este imptoxicitatea hepatica poate sa apara 2002).

In contrast, nevirapina are un profil lipidiccaruia nevirapina a fost testata in comparatie cu lamivudina si indinavir, cu grupurile aflate in tratament de baza cu d4T si ddI, cei care primeau nevirapina au prezentat modificari lipidice favorabile ale colesterolului si trigliceridelor. In mod uimitor, a aparut o crestere a HDL(Van der Valk et a2001), demonstrata si in studiul Spanish Lipnefa(Fisac et al 2002). Acesteefecte sunt fara nici o indoiala pozitive. Daca vor avea importanta clinica itimp, raman de de vazut.

Efavirenz(Sustiv, Stocrin) – a fost cel de-al III-lea NNRTI aprobat,la care s-a demonstrat ca NNRTI erau cel putin la fel de eficiente ca si PI(Staszewski et al 1999). Timpul de injumatatire lung permite dozarea o datazilnic. Cu aprobarea unei noi capsule de 600mg, doza a fost redusa la o singura capsula pe zi.

Efavirenz poate cauza efecte secundare slabe la nivelul SNC si din aceasta cauza ar trebui administrat seara. Aceste tulburari includ de obicei vertij dimineata si somnolentsecundare sunt probabil corelate cu un nivel crecut din plasma(Marzolini et al 2001). Intr-unul din studii, dupa 4 saptamani de tratament cu efavirenz, 66din pacienti se plangeau de vertij, 48% de visuri ciudate, 37% de somnolenta si 35% de insomnii. Desi aceste simptome pareau a se rezolva prin continuarea tratamentului( frecventa acestor pnumai 13, 18, 13 si respectiv 7%), pacientii trebuiau preveniti asupra posibilelor efecte secundare(Fumaz et al 2002). Pana azi, nu se cunosc prea multe despre efectele asupra capacitatii de a conduce. Recomandam ca efavirenz sa nu fie prescris pacientilor in timpul perioadelor de examinare, pilotilor sau celor care lucreaza/opereaza macarale. Pacientii cu tulburari de concentrare/atentie ar trebui sa evite activitati de tipul condusului sau operarea masinilor grele(vezi prospect). Efavirenz este contraindicat in sarcina. Lipidele nu sunt la fel de favorabil afectate ca si cu nevirapina(Hoffmann et al 2000), dar fenomenul de hepatotoxicitate esteputin frecvent.

60

Delavirdina(Rescriptor) : Datorita poverii constituite de aceasta pastila snecesitatii de a fi administrata de 3 ori/zi, delavirdina este prescri

i sa foarte rar,

Mecanism de actiune si eficienta

rea,

a

emenea t in regiunea activa enzimatica a proteazei

HIV(analiza detaliata : Deeks 1997, Somadossi 1999, Eron 2001).

te

).

rita. In orice caz, studiile comparative nu au reusit sa demonstreze superioritatea clara a unuia

C

„esec” virologic semnificativ mai mic la pacientii care luau indinavir(Fatkenheuer et al

).

, hon et

desi se presupune a fi la fel de eficienta ca si nevirapina si efavirenz(Wood et al 1999, Conway 2000).

Necesitatea prescrierii acestui medicament ar trebui considerata cu foarte multa atentie. In 1999, o cerere de aprobare in Europa a fost respinsadatorita datelor insuficiente legate de eficienta.

Inhibitori de proteaze(PI)

Proteaza HIV imparte poliproteina virala gag-pol in subunitatile sale functionale. Inhibarea proteazei, care previne unirea proteolitica si maturaduce la eliberarea particulelor virale care sunt incapabile de a infecta noi celule. Avand la indemana cunostintele legate de structura moleculara proteazei codificate de virus, primii inhibitori de proteaze au fost creati la inceputul anilor 90: aceste substante au fost modificate de o asmaniera incat se potrivesc exac

Din 1995, inhibitorii de proteaze au revolutionat tratamentul infectiei HIV(vezi de asemenea capitolul legat de „Antecedente”). Cel putin 3 studii importancu rezultate clinice au demonstrat eficienta indinavirului, ritonavirului si saquinavirului(Hammer et al 1997, Cameron et al 1998, Stellbrink et al 2000Desi in anii precedenti PI au demonstrat ca au o serie de dezavantaje, ramantotusi componente importante ale HAART, mai ales pentru pacientii care au mai urmat tratamente.

Ca si in cazul NNRTI, a existat o competitie acerba in randul companiilor farmaceutice pentru a stabili care PI are o eficienta spo

dintre inhibitorii de proteaze asupra celorlalti.

Doua exceptii trebuiesc mentionate: capsula gelatinoasa tare saqunavir-HGsi ritonavir. O analiza retrospectiva de amploare a aratat avantajele relative ale indinavirului cand a fost comparat cu saquinavir-HGC. A existat un

1997). In grupurile Euro-SIDA a existat chiar si un avantaj clinic al indinavirului fata de capsulele gelatinoase tari de saquinavir(Kirk et al 2001Saquinavir a fost „salvat” in principal de stimulare (vezi mai jos), dar de asemenea de dezvoltarea capsulelor gelatinoase moi cu o rezorbtie imbunatatita. Un studiu restrans realizat la intamplare nu a aratat nici o diferenta intre indinavir, capsulele gelatinoase moi de saquinavir, ritonavirnelfinavir si amprenavir, atunci cand sunt combinate cu abacavir(McMa

61

al 2001). In mod similar, studiul CHEESE nu a gasit nici o diferentasaquinavir-SGC si indinavir(Cohen et al 1999).

In cazul riton

intre

avirului, problema principala este tolerabilitatea scazuta. Intr-un studiu open-label(un studiu in care atat cercetatorii cat si participantii stiu ce

ivul

a fi mai eficiente. Lopinavir in

unei

ea

uali : Caracteristicile si problemele speciale

tudii

interactiuni

ti PI sunt inhibitori ai sistemului

b.

medicament ia o anumita persoana si in ce doze) aleator cu 3 grupuri, desi nu s-au putut preciza diferente majore intre tratamentul care folosea ritonavir/saquinavir, si indinavir, a existat totusi o tendinta defavorabila a pacientilor care luau ritonavir, nu datorita esecului virologic, ci din motunor frecvente intreruperi ca urmare a efectelor secundare(Katzenstein et al 2000).

Regimurile PI stimulate se presupunecombinatie cu d4T/3TC s-a demonstrat ca reduce incarcatura virala mai eficient decat terapia HAART cu nelfinavir. Dupa 1 an in studiul M98-863 double-blind(o procedura de testare, in care nu se cunoaste identitateapersoane careia i se administreaza un tratament nici de catre cel care administreaza tratamentul si nici de subiectul in cauza decat dupa incheierstudiului), 67% fata de 52% aveau o incarcatura virala sub 50 copii/ml(Walmsley et al 2002).

Agenti individ

In afara efectelor gastro-intestinale si poverii high-pill, toate PI utilizate in terapia pe termen lung pot fi implicate in lipodistrofie si dislipidemie(vezi deasemenea capitolul legat de „Lipodistrofie”, detalii in Graham 2000). Smai restranse si realizate la intamplare au demonstrat ca cresterea nivelului lipidic este mai accentuata la tratamentul cu ritonavir fata de saquinavir sau nelfinavir(Roge et al 2001, Wensing et al 2001). In plus, pot existamedicamentoase importante cu ritonavir si cu regimurile stimulate. Disfunctiile sexuale au fost de asemenea atribuite PI(Schrooten et al 2001), desi datele sunt neconcludente(Lallemand et al 2002)

Exista un nivel crescut de rezistenta incrucisata intre inhibitorii de proteaze, care au fost descrisi chiar inainte de scoaterea pe piata a PI(Condra et al 1995, vezi capitolul legat de Rezistenta). ToCYP3A4 si interactioneaza cu numeroase alte medicamente. Ritonavir este de departe cel mai puternic inhibitor, saquinavir probabil cel mai sla

Amprenavir(Ageneraza) – Fiind un PI nestimulat, substanta nu prea este acceptata azi datorita poverii high pill(8 pastile luate de 2 ori pe zi). Dintre efectele secundare mai importante se numara tulburarile gastro-intestinale si spre deosebire de alte PI, urticaria, dar ocazional. Nu a fost inca demonstrat daca incidenta lipodistrofiei si dislipidemiei este redusa in comparatie cu altePI(Noble et al 2000). Mecanismul rezistentei medicamentelor este foarte interesant, deoarece se suprapune numai partial cu cel al altor PI. Se

62

preconizeaza ca Ageneraza va fi scoasa de pe piata de indata ce medicamentul care o va succede va fi disponibil. Acest lucru va duce la o

l

date este in prezent cel mai important argument favorabil acestui medicament. Legarea redusa a

a

In primul

e de are.

sit asta

ai te

lt de 100-ori(Sham et al 1998). Lopinavir detine cea mai inalta bariera genetica dintre toate PI(probabil sunt necesare

are

e

competitie serioasa in ceea ce priveste Lopinavirul in cadrul terapiei de recuperare.

Indinavir (Crixivan) s-a demonstrat in numeroase studii a fi un PI extrem deeficient; este probabil cel care a fost testat cel mai in amanunt(Gulick et a1997, Hammer et al 1997). Cantitatea mare de

proteinelor(60%) pare sa permita o mai buna patrundere la nivelul SNC fatde alte PI(Martin et al 1999). Ramane de vazut daca acest lucru are importanta clinica sau nu.

Exista, in orice caz, o serie de probleme asociate cu indinavirul.rand, cauzeaza nefrolitiaza in aproximativ 5-10% din pacienti, si din aceasta cauza necesita o buna hidratare(cel putin 1,5 l/zi). Pacientii care au in antecedente nefrolitiaza sau insuficienta renala nu ar trebui din aceasta cauza sa beneficieze de tratament cu indinavir. In al doilea rand, in forma nestimulata, indinavir trebuie administrat de 3 ori/zi in conditiile unei diete/ regim special, forma de dozare care in prezent nu este acceptata. In ultimul rand, concentratia inhibitorie minima este atinsa de multe ori cam la 8 orla administr

Dozarea in forma nestimulata de 2ori/zi nu e posibila. Un experiment care administra 2*1200 mg indinavir(3 tablete BID) la 87 pacienti a trebuit oprit datorita 36% fata de 9% esecuri ale tratamentului in grupul studiat cu administrare de 2ori/zi(Haas et al 2000). Din acest motiv, indinavir este folodin ce in ce mai frecvent in combinatie cu doze boosted de ritonavir. Acestimulare poate sa prezinte anumite probleme legate de efectele secundare(Gatell et al 2000, Harley et al 2001, Shulman et al 2002). In experimentul MaxCmin1, rata de renuntare pentru indinavir a fost evident mmare decat pentru saquinavir(Gerstoft et al 2002). Apar relativ frecvent efecsecundare muco-cutanate, reminiscente ale terapiei retinoide : alopecia, piele si buze uscate, unghii incarnate. Unii pacienti pot sa dezvolte hiperbilirubinemie asimptomatica.

Lopinavir/Ritonavir (Lopinavir/r, Kaletra) este cel mai nou PI si primul care contine o doza fixa de booster de Ritonavir, care poate sa creasca concentratiile lopinavirului cu mai mu

pentru esecul tratamentului 6-8 mutatii cumulative la nivelul rezistentei PI), siare o eficienta surprinzatoare in terapia de recuperare. In orice caz, folosireain fazele initiale ale tratamentului este controversata, si pana azi nu s-a demonstrat inca daca lopinavir este cel mai eficient PI pentru pacientii cnu au mai urmat tratamente. Este probabil superior nelfinavirului (si de asemenea atazanavir), dar nu exista date in ceea ce priveste PI boosted d

63

tipul indinavirului, saquinavirului, sau amprenavirului. Dislipidemia paproblema importanta in t

re a fi o erapia cu lopinavir.

t

ui este diareea, care oate fi destul de severa. Puterea antiretrovirala a nelfinavirului este mai

redusa decat cea a PI stimulate(Walmsley et al 2002). In studiul Agouron 511 ti (cu tratament de baza

ste

in curs de dezvoltare, care poate sa i

n i it

medicament care se administreaza pentru a intari

e

are n-au mai urmat tratamente pana acum(Mitsuyasu et al 1998). Insa, in perioada

Nelfinavir (Viracept) – a fost cel de-al patrulea PI introdus pe piata si a fospentru o perioada lunga de timp cel mai frecvent utilizat PI. Desi a primit aprobarea pentru doza (initial dezvoltata) de 3*3 capsule, nelfinavir poate fi luat de 2ori/zi in doza de 2*5 capsule. Stimularea cu ritonavir nu duce la imbunatatiri semnificative in nivelul plasmatic.

Cel mai frecvent intalnit efect secundar al nelfinavirulp

care a dus la obtinerea aprobarii, 61% din pacienAZT+3TC), au prezentat un nivel sanguin sub 50 copii/ml la 48 saptamani(Saag et al 2001). Substanta are un profil bun in ceea ce priverezistenta. Mutatia primara D30N in cadrul nelfinavirului reduce forma virala(Martinez et al 1999) si nu influenteaza eficacitatea altor PI. Din pacate insa, alte mutatii, care dimpotriva, pot sa pericliteze succesul tratamentelor anterioare pot sa apara destul de frecvent. O noua formula care sa permita reducerea la 2*2capsule zilnic estemodifice tendinta de scadere a vanzarilor nelfinavirului datorita stransecompetitii.

Ritonavir (Norvir) a fost primul PI a carui eficacitate a fost demonstrata prirezultate clinice(Cameron et al 1998). Datorita tolerabilitatii scazute(tulburargastro-intestinale, parestezii periorale), ritonavir in general nu mai este folosca PI unic. Insa, cand e folosit pentru a stimula (boost = o cantitate redusa suplimentara dintr-unefectul aceluiasi medicament administrat cu putin timp inainte, pentru a asigura protectie impotriva bolii) alti inhibitori de proteaze, doza de ritonavir poate fi redusa la 2*100mg, in timp ce toleranta este imbunatatita evident. Ritonavir este un puternic inhibitor a caii citocromului P450, cu un potential crescut de interactionare cu alte medicamente; astfel, multe medicamente sunt contraindicate pentru administrarea concomitenta cu ritonavir. Tulburarile metabolice sunt probabil mai frecvente decat in cazul celorlalte PI. Ar trebui luate precautii in cazul pacientilor cu functia hepatica afectata. Estimportant sa informam pacientii despre faptul ca ritonavirul (capsulele) trebuiementinute la temperaturi scazute, lucru care poate deveni o problema in timpul deplasarilor de lunga durata.

Saquinavir (Inviraza si Fortovaza) – este singurul PI care este disponibil in 2 forme: capsule gelatinoase tari (Inviraza sau saquinavir-HGC) si capsule gelatinoase moi(Fortovaza sau saquinavir-SGC). Capsulele gelatinoase moi detin o biodisponibilitate mult imbunatatita si deci o activitate antivirala superioara, care a fost demonstrata intr-un studiu pilot la pacientii c

64

stimularii cu ritonavir, aceasta caracteristica este probabil mai putin relevanta(vezi mai jos).

Saquinavir a fost primul PI aprobat in decembrie 1995 pentru terapia HIV. Desi rar pot sa apara efecte secundare grave, principalele reactii adverse sunt tulburarile gastro-intestinale usoare, care sunt mai frecvente la cgelatinoase moi(Kurowski et al 2002). Saquinavir este de altfel bine tolerat. In studiul MaxCmin1, rata de renuntare a fost considerabil mai scazuta fata de grupul cu indinavir(Gerstoft et al 2002).

apsulele

e ce sa ‚stimu tam l

Ritonavir este un puternic inhibi zoenzimei 3A4, o subunitate a ti ito P450, si mici doze de ritonavir au

dus la cresterea la matice(boosting) a aproximativ tuturor PI(Kempf et al 1997). Intr-adevar, nelfinavir este singurul medicament pentru care nu este recom t „boos ”, pentru ca nivelul plasmatic nu creste

w 002).

Interactiunea dintre ritonavir si alte PI s amentul zilnic prin reducerea numarului de pastile ebuiesc luate in fiecare zi. Unele PI pot

2*/zilnic. R a posibilitatea dozarii o data/zilnic. Stimularea are de asemenea scopul de a intensifica terapia; datorita nivelelor plasmatice crescute, indinavir sau amprenavir stimulate par sa fie eficiente impotriva speciilor virale rezistente

Exista insa un nivel nalt de variabilitate a nivelului plasmatic stimulat, la persoane diferite. Monitorizarea medicamentoasa terapeutica este, din acest

re ta(Burger ui nivel crescut a medicamentului stimulat, care previne scaderea nivelelor

plasmatice sub concentratia inhibitorie minima, ritonavir creste nivelele de la multiplic rea e

quinavir/ritonavir – este tratamentul combinat stimulat cel mai studiat. i tii orale s e inatie

oa me Nivele ute 20-ori de onavir. Stu iile efe e

stimulata 400/400(=400mg saquinavi p de 2*/zi) v log m eron et al 1999). La s trea a deja

efecte modera e(Smith et a 2001). Boosting-ul saquinavirului in cadrul combinatiei mai bine tolerate 1000/100 a fost aprobata de curand.

D lam’ tra entu cu PI?

tor al icrom sistemului enzima

conc hepatic c nivelelor p s

andaski et al 2

ting-ulsemnificativ(Kuro

implifica tratcare tr

fi folosite azi in tratament de ecente experimente investigheaz

(Condra et al 2000).

i

punct de vedere, un

comanda et al 2002). In plus fata de obtinerea

varf, care poate du

Sa

ce a fectelor secundare.

Datorita biodispona fost testata de fcresc

bilitarte devre

cazut a saquinavirului, aceasta comble plasmatice ale saquinavirului pot fictuate au aratat faptul ca o combinatilus 400mg ritonavir, ambele

. drit

ric ceaeste din punct de

pacientii carora lidoar

edere viroe adminis

ai eficienta(Cam saquinavir, stimularea poate avea z

lt

65

Cand se realizeaza stimularea saquinavirului, este de preferat sa se ia in considerare utilizarea Invirazei® in loc de Fortovaza®. Intr-un studiu recepublicat(Kurowski et al 2002), nivelul boosted de saquinavir era chiar maimare pentru Inviraza®, care este de asemenea mai bine toleratapriveste tulburarile gastro-intestinale decat Fortovaza®. Interesant este ca, inviraza este de aproximativ 2 ori mai scumpa decat Fortovaza® – o problema pe care producatorul Hoffmann – La Roche ca trebui sa o abordezein viitorul apropiat, daca, dupa cum este de asteptat, va genera presiuni dipartea celor aflati in sprijinul pacientilor.

: Regimurile boosted cu PI cercetate in amanunt

nt

in ceea ce

n

Tabelul 2.2

Doza in mg

Pastile/zi

Comentarii

Saquinavir/ritonavir

2 x 1000/100

2 x 6

Aprobat oficial pentru boosting

Saquinavir/ritonavir

2 x 400/400

2 x 6

Eficienta buna, dar problematica datorita ratei crescute de efecte secundare

Indinavir/ritonavir 2 x 800/100

2 x 3

Rata crescuta de nefrolitiaza(?)

Indinavir/ritonavir 2 x 400/400

2 x 5

Date farmacocinetice bune

Lopinavir/ritonavir

2 x 400/100

2 x 3

Numai combinatii fixe intr-o capsula

Nelfinavir/ritonavi Nu e recomandata r

Saquinavir/nelfinvir

600/750

Numai combinatii booster bine documentate fara ritonavir, dar prea

3 x 3 x 6

a multe pastile de 3 ori pe zi

Amprenavir/riton 600/100 Aprobat de FDA 2 x 2 x 5

avir

66

Combinatia indinavir/ritonavir a fost cercetata de asemenea in amanunt.

priveste

ecte e mai slabe. Combinatia indinavir/ritonavir pare a fi asociata cu un

E, trecerea ai

e(Gatell et al 2000,

xa bila intr-o capsula(vezi mai sus). Exista date favorabile

ste terapia de aprobat dozarea o data

nti-HIV,

002).

03.

late par sa descreasca pe durata

, in special in cazul e, deoarece gradul de interactiune

n patients with HIV infection.

normalities of body fat uir

Syndr 2002, 31:50-5.

Exista date ce atesta o farmacocinetica buna pentru doza 800/100(Van Heeswijk et al 1999). Intr-un studiu pilot mai restrans in ceea ceaceasta combinatie, insa, rezultatele atesta nefrolitiaza la 19/57 pacienti(Voigt et al 2001). Doza 400/400 se presupune ca genereaza efsecundarrisc crescut de efecte secundare. In studii de tipul BEST, sau NICde la indinavir la indinavir/ritonavir s-a demonstrat a avea o rata usor mcrescuta de aparitie a efectelor secundare si renuntarHarley et al 2001, Shulman et al 2002).

Lopinavir/ritonavir : este pana in prezent singura combinatie stimterapeutica disponi

ulata fi

legate de amprenavir/ritonavir, in special in ceea ce priverecuperare(Condra 2000, Duval et al 2002). FDA a zilnic pentru aceasta combinatie in 2002.

PI stimulate sunt probabil echivalente in ceea ce priveste puterea adesi doar putine date clinice sunt deocamdata disponibile. In studiul MaxCmin1, eficienta saquinavirului si indinavirului erau comparabile. Rata de

orat renuntare in cazul indinavirului a fost semnificativ mai mare si s-a datoft et al 2probabil incidentei mai crescute a efectelor secundare(Gerst

Se asteapta publicarea rezultatelor unui al II-lea studiu, MaxCmin2, in cadrulcaruia atat pacientii care abia au inceput tratamentul cat si cei care au

vir/ritonavir sau inceput mai demult, au primit la intamplare fie saquinalopinavir/r. Analize realizate intre timp au aratat ca ambele combinatii au o

. Publicarea eficienta buna si nu prezinta mari diferente(Dragstedt et al 2002)a trimestru al anului 20datelor finale se asteapta in cel de-al treile

Nivelele plasmatice chiar si a PI bie stimutratamentului. Dupa 10 luni, nivelul saquinavirului a scazut cu 40% la 6 pacienti(Gisolf et al 2000). Din aceasta cauza, nivelele plasmatice trebuie monitorizate pentru toate combinatiile de stimularepacientilor care prezinta afectiuni hepaticnu poate fi preconizat si poate fi necesara ajustarea dozelor.

Bibliografie: Nukes, NNRTI si PI

1. Bartlett JA, Benoit SL, Johnson VA, et al. Lamivudine plus zidovudinecompared with zalcitabine plus zidovudine iA randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996, 125: 161-72. http://amedeo.com/lit.php?id=8686973 2. Bernasconi E, Boubaker K, Junghans C, et al. Abdistribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J AcqImmune Defic

67

http://amedeo.com/lit.php?id=12352150 3. Bogner JR, Vielhauer V, Beckmann RA, et al. Stavudine versus zidovudine

m/lit.php?id=11464142

ipodystrophy. Lancet 1999, d=10509516

Dis 2002, 15: 17-22.

ner S, et al. Randomised

ation

deo.com/lit.php?id=10202827 ir

1

m nucleosideanalogue sorders in HIVinfected

l quinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple

AIDS 1999, 13: F53-8.

e 1995, 374:569-

ogic and

and the development of lipodystrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 237-44. http://amedeo.co4. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicityinduced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related l354:1112-5. http://amedeo.com/lit.php?i5. Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drugmonitoring of antiretroviral agents. Curr Opin Inf6. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danplacebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9492772 7. Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combintherapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24. http://ame8. Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomised, open-label comparisonof three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavfor previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS 2000, 14: 1171-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10894289. Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleosideanalogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288:207-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12095385 10. Chene G, Angelini E, Cotte L, et al. Role of long-tertherapy in lipodystrophy and metabolic dipatients. Clin Infect Dis 2002, 34: 649-57. http://amedeo.com/lit.php?id=11810598 11. Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized triacomparing satherapy (CHEESE study). http://amedeo.com/lit.php?id=10357371 12. Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect Dis 2000, 182: 758-65. http://amedeo.com/lit.php?id=10950769 13. Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Natur71. http://amedeo.com/lit.php?id=7700387 14. Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl 2:S130-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10860897 15. Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. Virolimmunologic

68

response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the Italian Cohort Naive

men in patients with virologic evidence of indinavir or

-1 protease inhibitors. A

deo.com/lit.php?id=8990341 hase IV

the safety and efficacy ersus saquinavir/ritonavir

,

prenavir inhibitory quotient and

tavudine,

ent of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog

0 Suppl 2:

son JB. Nevirapine resistance after single dose

9-63.

J, et al. Virological treatment failure

99 etic

hibitors and statins in HIV seronegative

osition ontaining regimen to abacavir,

ce 2002,

Antiretrovirals (I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11930316 16. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir- containing regiritonavir failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159 17. Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIVreview for clinicians. JAMA 1997, 277: 145-53. http://ame18. Dragstedt UB, Gerstoft J, Youle M. The interim analysis of a prandomised, open-label, multicentre trial to evaluate of lopinavir/ritonavir (400mg/100mg bid) v(1000mg/100mg bid) in adult HIV-1 infected patients. Abstract 14.5, 6th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2002, GlasgowScotland 19. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amvirological response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:570-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11796381 20. Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of sdidanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for theinitial treatmregimen therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10983647 21. Eron JJ JR. HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, 3S160-70. http://amedeo.com/lit.php?id=10860901 22. Eshleman SH, Jackprophylaxis. AIDS Rev 2002, 4:5http://amedeo.com/lit.php?id=12152519 23. Fätkenheuer G, Theisen A, Rockstrohof protease inhibitor therapy in an unselected cohort of HIV-infected patients. AIDS 1997, 11:F113-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9386724. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokininteractions between protease involunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569- 77.http://amedeo.com/lit.php?id=11873000 25. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic and body compchanges in patients switching from a PI-cefavirenz or nevirapine. 12 month results of a randomized study (Lipnefa). Abstract ThPE7354, XIV International AIDS ConferenBarcelona, Spain.

69

26. Foudraine NA, de Jong JJ, Weverling J, et al. An open randomized controlled trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine.

, Amin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative

nevirapine for previously

tp://amedeo.com/lit.php?id=12032876 protease

ination therapy. The

s, irenz versus

e Defic Syndr 2002, 29:244-53.

with tase inhibitors. J Acquir Immune Defic

Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing

indinavir

tract WeOrB484, XIII International AIDS Conference 2000,

ymptomatic

d trial to fety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/

ans RW, Danner SA. Decreased

AIDS 1998, 12: 1513-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9727573 27. French Mtrial to evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug combinations including two nucleoside analogues anduntreated HIV-1 Infection: the OzCombo 2 study. HIV Clin Trials 2002, 3:177-85. ht28. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to firstinhibitor- and efavirenz-containing antiretroviral combSwiss HIV Cohort Study. AIDS 2001, 15: 1793-800. http://amedeo.com/lit.php?id=11579241 29. Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional statuand adherence of HIV-1-infected patients treated with efavPI-containing regimens. J Acquir Immunhttp://amedeo.com/lit.php?id=11873073 30. Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated two nucleoside reverse transcripSyndr 2002, 29: 21-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11782586 31.continued indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100 mg bid) in HIV patients having achieved viral load suppression withplus 2 nucleoside analogues The BID Efficacy and Safety Trial (BEST). AbsDurban, South Africa. 32. Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Shyperlactataemia: an emerging complication of ART. AIDS 2000, 14:2723-30. http://amedeo.com/lit.php?id=11125891 33. Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomiseevaluate saritonavir in adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853,ICAAC 2002, San Diego, USA. 34. Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmexposure to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral therapy including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10839587 35. Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11807315

70

36. Graham NM. Metabolic disorders among HIV-infected patients treated mune Defic Syndr 2000, 25

, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir,

n and prior antiretroviral

l comparing

- =8813038

D, et al. A controlled trial of two

, 337:725-33.

lled, nvenience of continuing indinavir

0/400 mg bid. Abstract 334,

ht

. In vivo antagonism with

2616

d

t

en-label ion of antiretroviral regimens containing stavudine and/or a

verse

with protease inhibitors: a review. J Acquir ImSuppl 1: S4-11. http://amedeo.com/lit.php?id=11126425 37. Gulick RMzidovudine, and lamivudine in adults with HIV infectiotherapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9287228 38. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trianucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. N Engl J Med 1996, 335:108190. http://amedeo.com/lit.php?id39. Hammer SM, Squires KE, Hughes Mnucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997http://amedeo.com/lit.php?id=9287227 40. Harley W, DeJeus E, Pistole M, et al. A 24-week randomized, controopen-label evaluation of adherence and coversus switching to ritonavir/indinavir 408th CROI 2001, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/334.m 41. Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001, 15: 1379-88. http://amedeo.com/lit.php?id=11504959 42. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et alzidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182: 321-5. http://amedeo.com/lit.php?id=108843. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11943262 44. HIV Trialists' Collaborative Group. Zidovudine, didanosine, andzalcitabine in the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomiseevidence. Lancet 1999, 353: 2014-25. http://amedeo.com/lit.php?id=10376616 45. Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI to Efavirenz switch effecon lipids in HIV-positive patients. Abstract WePeB4185, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa. 46. John M, James I, McKinnon E, et al. A randomised, controlled, opstudy of revisprotease inhibitor to Zidovudine/Lamivudine/Abacavir to prevent or re

71

lipoatrophy: 48-week data. Abstract 700, 9th CROI 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13277.htm 47. John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in HIVinfected patients taking ART. AIDS 2001, 15: 717-23.

, et al. A controlled trial comparing

hibitor study comparing the virological efficacy of 3 protease

1 infection.

eo.com/lit.php?id=10950767 luation of ernational

ent of rs of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimi

eo.com/lit.php?id=9056009 IV-infected

. .com/lit.php?id=11399982

ial. AIDS 1999, 13: 685- 63

cu M, Mrozikiewicz A. Low-dose

onavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

bination of 7,

tp://amedeo.com/lit.php?id=11327441 ual

http://amedeo.com/lit.php?id=11371686 48. Kahn JO, Lagakos SW, Richman DDcontinued zidovudine with didanosine in HIV infection. N Engl J Med 1992, 327:581-7. http://amedeo.com/lit.php?id=1353607 49. Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease instudy: a randomizedinhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type J Infect Dis 2000, 182: 744-50. http://amed50. Kearney BP, Damle B, Plummer A, et al. Pharmacokinetic evatenofovir DF and enteric-coated didanosine. Abstract 9026, XIV IntAIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 51. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhanceminhibitocrob Agents Chemother 1997, 41:654-60. http://amed52. Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among Hpatients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavirAIDS 2001, 15: 999-1008. http://amedeo53. Kuritzkes DR, Marschner I, Johnson VA, et al. Lamivudine in combinationwith zidovudine, stavudine, or didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled tr94. http://amedeo.com/lit.php?id=10397554. Kurowski M, Kaeser B, Sawyer A, et al. Low-dose ritonavir moderately enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther 2002, 72:123-32. http://amedeo.com/lit.php?id=12189359 55. Kurowski M, Kaeser B, Sawyer A, Popesritonavir moderately enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther 2002, 72:123-32. http://amedeo.com/lit.php?id=12189359 56. Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. comparative pharmacokinetics and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir and invirase/rithttp://63.126.3.84/2002/Abstract/13486.htm 57. Lafeuillade A, Poggi C, Djediouane A,. A pilot study of a comthree reverse transcriptase inhibitors in HIV-1 infection. Antivir Ther 1992: 219-27. ht58. Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexdysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations

72

with and without protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 187-90. http://amedeo.com/lit.php?id=12045681

*

-32.

ses from

tle, USA

central nervous system.

s of

AIDS 2001, 15: 71-5.

of tment. HIV Med 2002, 3:49-55.

G, Lonergan T, Fisher R, et al. Improvements in lipoatrophy by either abacavir

tm

cavir in combination with selected HIV-1 protease inhibitors 14.

and hepatic

h use of stavudine: report of four cases. Ann Intern php?id=10906833

ith

59. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727http://amedeo.com/lit.php?id=11888582 60. Marcus K, Truffa M, Boxwell D, Toerner J. Recently identified adverse events secondary to NRTI therapy in HIV-infected individuals: cathe FDA’s adverse event reporting system. Abstract LB14, 9th CROI 2002, Seathttp://www.retroconference.org//2002/Abstract/14036.htm 61. Martin C, Sonnerborg A, Svensson JO, Stahle L. Indinavir-based treatment of HIV-1 infected patients: efficacy in the AIDS 1999, 13: 1227-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10416527 62. Martinez-Picado X, Savara A, Sutton L, D’Aquila R. Replicative fitnesprotease inhibitor-resistant mutants of HIV-1. J Virol 1999, 73: 3744- 3752. 63. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. http://amedeo.com/lit.php?id=11192870 64. Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 yearsantiretroviral treahttp://amedeo.com/lit.php?id=12059951 65. McComsey are observed after 24 weeks when stavudine is replaced or zidovudine. Abstract 701, 9th CROI 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/12662.h66. McMahon D, Lederman M, Haas DW, et al. Antiretroviral activity andsafety of abain therapy-naive HIV-1-infected adults. Antivir Ther 2001, 6:105-http://amedeo.com/lit.php?id=11491415 67. Miller KD, Cameron M, Wood LV, et al. Lactic acidosis steatosis associated witMed 2000, 133:192-6. http://amedeo.com/lit.68. Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitutionin HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45. http://amedeo.com/lit.php?id=12010361 69. Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience w

73

non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 1997, 11 (suppl A):

u RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelatin naive

03-9.

Lactic acidosis

d

351-8.

activity ns of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without

8-37.

e for zalcitabine in the HAART era. 682130

renavir: a review of its clinical potential in patients

omized, tudy in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials

al. Viral load outcome of

95.

sine or zidovudine and lamivudine. J Infect Dis

erapy with

-6.

S157-164. 70. Mitsuyasformulation of saquinavir in combination therapy in antiretroviral-patients. NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F1http://amedeo.com/lit.php?id=9708399 71. Mokrzycki MH, Harris C, May H, Laut J, Palmisano J.associated with stavudine administration: a report of five cases. Clin Infect Dis 2000; 30: 198-200. http://amedeo.com/lit.php?id=10619755 72. Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlletrial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. J Infect Dis 1999, 180: http://amedeo.com/lit.php?id=10395849 73. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week of combinationucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 12http://amedeo.com/lit.php?id=10737427 74. Moyle GJ, Gazzard BG. Finding a rolAntivir Ther 1998, 3: 125-37. http://amedeo.com/lit.php?id=1075. Noble S, Goa KL. Ampwith HIV infection. Drugs 2000, 60:1383-410. http://amedeo.com/lit.php?id=11152018 76. Nunez M, Soriano V, Martin-Carbonero L, et al. SENC trial: a randopen-label s2002; 3:186-94. 77. Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A, etnonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviral-experienced patients. AIDS 2001;15:2385-http://amedeo.com/lit.php?id=11740189 78. Picard V, Angelini E, Maillard A, et al. Comparison of genotypic and phenotypic resistance patterns of HIV type 1 isolates from patients treated with stavudine and didano2001, 184:781-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11517441 79. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV andopportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96. 80. Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine thcombined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with HIV. INCAS study team. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22: 260

74

http://amedeo.com/lit.php?id=10770346 81. Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular

phosphonate 9- PMPA),

TG 384).

Conference 2002, Barcelona,

levels

3

avir doses plus nucleosides in HIV-infected patients

al. Tenofovir DF in

olebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction

t al. Lamivudine 300 mg QD versus

al. Antiretroviral strategies in naive s

stract LbOr20B, XIV International AIDS Conference

of mother 1998, 42:3218-24.

Shulman N, Zolopa A, Havlir D, et al. virtual inhibitory quotient predicts

avir,

metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleosideR-(2-phosphonomethoxypropyl)adenine (Bis(isopropyloxymethylcarbonyl)PMPA. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:612-7. http://amedeo.com/lit.php?id= 9517941 82. Robbins G, Shafer R, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naiveHIV+ subjects: comparisons of sequential 3-drug regimens (ACAbstract LbOr20A, XIV International AIDSSpain. 83. Roge BT, Katzenstein TL, Gerstoft J. Comparison of P-triglycerideamong patients with HIV on randomized treatment with ritonavir, indinavir or ritonavir/saquinavir. Scand J Infect Dis 2001, 33:306-11. http://amedeo.com/lit.php?id=113452284. Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-blind comparison of two nelfin(Agouron study 511). AIDS 2001, 15:1971-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11600825 85. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, etantiretroviralexperienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491 86. Schrooten W, Cassociated with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23. http://amedeo.com/lit.php?id=11399984 87. Sension MG, Bellos NC, Johnson J, econtinued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor in suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70. http://amedeo.com/lit.php?id=12407485 88. Shafer R, Robbins G, Smeaton L, et HIV+ subjects: comparison of 4-drug versus sequential 3-drug regimen(ACTG 384). Ab2002, Barcelona, Spain. 89. Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitorthe HIV protease. Antimicrob Agents Chehttp://amedeo.com/lit.php?id=9835517 90. response to ritonavir boosting of indinavir-based therapy in HIV-infected patients with ongoing viremia. Antimicrob Agents Chemother 2002,46:3907-3916. http://amedeo.com/lit.php?id=12435695 91. Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonor delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in

75

treatment-experienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001,

29-40.

ski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir ith

aive to antiretroviral t LB17, XIV International AIDS

Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73.

t al. Randomised, multicentre

hly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA

epatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10632283 99. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11786975 100. Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol Chem 1998, 273:27250-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9765248 101. Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 113-

2:97-107. http://amedeo.com/lit.php?id=11590517 92. Sommadossi JP. HIV protease inhibitors: pharmacologic and metabolic distinctions. AIDS 1999, 13 Suppl 1: Shttp://amedeo.com/lit.php?id=10546783 93. Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavirin antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600. http://amedeo.com/lit.php?id=10983646 94. Staszewdisoproxil fumarate versus stavudine when used in combination wlamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients ntherapy: 48-week interim results. AbstracConference 2002, Barcelona, Spain. 95. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006http://amedeo.com/lit.php?id=10601505 96. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, ephase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. 97. Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus hig(COSMIC trial). AIDS 2002, 16:1479-87. http://amedeo.com/lit.php?id=12131185 98. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. H

76

21. http://amedeo.com/lit.php?id=11590519 102. Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an antiatherogenic

e

e JM, et al. High exposure to

ociated with an improved virological response in

Med 2002, 3:277-282.

107. Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing

lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14. http://amedeo.com/lit.php?id=11740191 103. Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Hoetelmans RM, et al. The steady-statplasma pharmacokinetics of indinavir alone and in combination with a low dose of ritonavir in twice daily dosing regimens in HIV-1-infected individuals. AIDS 1999, 13: F95-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10513637 104. Veldkamp AI, Weverling GJ, Langnevirapine in plasma is assHIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95. http://amedeo.com/lit.php?id=11416710 105. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIVhttp://amedeo.com/lit.php?id=12444946 106. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039- 46. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139

ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to an improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3. 108. Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study in naive individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral, protease-sparing treatment. Abstract 624. 6th CROI 1999, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm

77

ART 2003/2004: Orizontul si mai departe Aceasta trecere in revista pune accent pe medicamentele care sunt deja intr-un stadiu avansat de dezvoltare. Datorita numarului mare de substante casunt testate in prezent, nu se pretinde a fi completa. Unele produse sunt pecale sa obtina aprobarea si au fost disponibile in cadrul unor programe cu acces larg. Cel putin 4 se presupune a fi aprobate in urmatorul an/in urmatordoi ani: d4T XR, emtricitabina, fos-amprenavir, atazanavir. Noul inhibitor T20 a fost aprobat in SUA in martie 2003.

Noi „nukes”

Stavudina (Zerit) va fi in curand

re

ii

disponibila ca d4T XR(extended release)

a at la

area

diul a fost perioada,

zul pacientilor care primeau emtricitabina; persoanele care au realizat studiul au considerat ca diferenta

itatea era de ntru stavudina. In studiul Montana, tolerabilitatea ta-zilnic cu emtricitabina, didanozina si efavirenz pare

(Molina et al 2001). Dupa preluarea Triangle de catre Gilead, ei combinatii fixa de emtricitabina si tenofovir intr-o singura

intr-o formula capsulata o data/zilnic(75mg si 100mg). Formula este stabila, nu are tendinta de a se acumula, si pare sa cauzeze un nivel mai scazut de polineuropatie, posibil datorita nivelelor minime.

In studiul BMS 099, d4T XR a fost testat in combinatie cu lamivudina si efavirenz, impotriva dozei standard de 2*40 mg stavudina zilnic. La 24 saptamani, nu exista diferente in ceea ce priveste eficienta (numarul de celule CD4+, incarcatura virala) si siguranta (Pollard et al 2002). d4T XR a fost aprobat de FDA pe 31 decembrie 2002.

Emtricitabina (Coviracil, FTC) este un analog de citidine, care a fost realizat de Triangle. Are un timp de injumatatire foarte lung(o data zilnic, doza de 200mg) si din punct de vedere biochimic seamana cu lamivudina. In vitro, fost mai eficienta decat lamivudina, dar acest lucru n-a fost inca confirmoameni(Delehanty et al 1999). Avantajul fata de lamivudina este chestionabildin moment ce eficienta sa este afectata de mutatia intr-un punct M184V. Date mai noi ale studiului FTC-301 ar putea duce la aprobmedicamentului in 2003(Saag et al 2002). In acest studiu, emtricitabina si stavudina, ambele in combinatie cu didanozina si efavirenz, au fost comparate la 571 pacienti care abia au inceput tratamentul. Stuoprit dupa o perioada medie de 42 saptamani. Dupa aceastaprobabilitatea esecului virologic dupa 1 an, estimata de curba Kaplan-Meier, a fost de 14% pentru stavudina versus 6% in ca

este destul de mare pentru a incheia prematur studiul. Toxicasemenea mai mare pebuna a combinatiei o daa fi confirmatadezvoltarea untableta, este planificata.

78

DAPD (Amdoxovir) este un analog de guanine dezvoltat de Triangle. DAPeste transformat in vivo in DXG cu putere crescuta. Este in prezent testat instudiile Phase I/II (Corbett et al 2001). DAPD este eficient impotriva virusurilorrezistente la zidovudina/ lamivudina, inclusiv virusurile cu o insertie lacodonului 69, care confera multi-rezistenta impotriva tuturor analogilnucleozide. Sensibilita

D

nivelul

or de tea pare sa fie redusa in prezenta mutatiilor cum ar

K65R si L74V(Chong et al 2002, Mewshaw et al 2002). In culturile celulare,

re este

DPC

DPC 817, dezvoltat de

Achillion Pharmaceuticals. S-ar parea ca permite dozarea o data-zilnic si ca

ti

ar

Adefovir dipivoxil (bis POM PMEA) – de la Gilead Sciences

cel putin eficient impotriva virusurilor rezistente la efavirenz si nevirapina, am putea la

medicamentul are efecte sinergice cu inhibitorul de fuziune T-20, lucru care ar putea fi folositor in viitor(Trembley et al 2002). La fel de imbucuratoasi eficienta sa buna impotriva virusului hepatitei B. Rapoarte privind anomalii ale cristalinului sunt mai putin satisfacatoare. Desi asocierea cu DAPD inca nu este sigura, FDA a cerut imediat companiei sa studieze aceasta problema inainte de continuarea studiilor.

O privire in laborator – experimentele cu culturile celulare au aratat ca817, un analog de citidina nou de la BMS cu un timp de injumatatire lung, este foarte eficient in prezenta mutatiilor rezistente la zidovudina/lamivudina(Schinazi et al 2002). Acest lucru pare valabil si incazul ACH – 126,443(Beta-L-Fd4C), un enantiomer al

ar fi de asemenea eficient impotriva speciilor HIV multi-rezistente si a virusului hepatitei B. Studiile PhaseIB realizate in cadrul pacientilor infectacu HIV sunt realizate pentru ambele medicamente. Au existat stiri similare despre BCH-13520, un medicament al Shire Biochem Inc. In acest caz, insa,primele rapoarte legate de mutatiile rezistente(Q15M si insertia la nivelul codonului 69) au fost publicate (Bethell et al 2002). MIV-301 (Alovudina, FLT) este un analog de timidina, care a fost testat initial in anii 80 dar abandonat in acea perioada, in principal datorita mielotoxicitatii. MIV-301 putea inregistra o revenire, pentru ca se pare sa aiba o eficienta excelenta impotriva virusurilor rezistente la „nukes”(Kim et al 2001).

„Out of sight, out of mind”: Urmatoarele medicamente nu sunt testate, deoarece sunt fie extrem de toxice sau au o eficienta scazuta:

dOTC (BCH-10652) – de la BioChem Pharma

Fdda (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine) – de la US Bioscience

Lobucavir – de la BMS

Noi NNRTI

Spre deosebire de celelalte clase de medicamente, industria are urmatorul motto: Daca nu putem realiza un nou medicament care sa fie

79

fel de bine sa stopam cercetarile. Medicamentele „me-too”(asemanatoare celor deja existente) nu sunt necesare. Intre timp, diferite medicamente aufost deja abandonate; drumul catre obtinerea aprobarii este deosebit de lung si greu pentru NNRTI, desi sunt relativ ieftine de dezvoltat. Multe din medicamentele prezentate mai jos nu vor atinge din aceasta cauza dezvoltarea pe piata.

TMC 125 este un nou NNRTI de generatia a II-a. Este eficient atat impotriva virusurilor rebele cat si a virusurilor cu aproape toate mutatiile NNRTI clasice(cum ar fi K103N, Y181C). Intr-un studiu Phase IIB, in care 16 pacientiaflati in tratament stabil cu ART, majoritatea cu mai multe mutatii NNRTI au fost tratati cu 900mg TMC 125 BID timp

de 7 zile, incarcatura virala a scazut zard et

ura

e u

t

0 mg

nti la care tratamentul cu NNRTI a esuat(incarcatura virala >1.000copii/ml), 4/10 pacienti care, in functie de profilul rezistentei, au primit

la <400 st nesatisfacatoare.

Nu exista date privind mutatiile rezistente pentru acesti pacienti, si nici in itate si efecte

ai anterior Phase III, care a comparat 3 doze -blind(50mg, 100mg, 200mg) la 100 pacienti care

va virusurilor „rebele”(wild-type) erau comparabile cu cele al efavirenzului. Efectele secundare pareau a fi mai

(Glaxo Smith Kline), care s-a destul de eficient in vivo in combinatie cu zidovudina si

mivudina(Arasteh et al 2001). Are o penetrabilitate buna la nivelul SNC, si area/administrarea o data-zilnic(Thomas 67X a scazut incarcatura virala cu 1,5log

upa 8 zile, si nu au existat diferente intre diferite doze investigate(50, 100, 00mg). Efectele secundare – neurologice, gastro-intestinale, hepatice,

cu o medie de 0.9 log, si in unele cazuri a crescut pana la 1.7log(Gazal 2002, Sankatsing et al 2002). Chiar si dupa acest termen limita, incarcatvirala a continuat sa descreasca. TMC 125 era bine tolerat. Timpul de injumatatire este lung si medicamentul este metabolizat in ficat. Desi primeldate farmacocinetice au indicat interactiuni defavorabile cu PI(in special cindinavir si saquinavir), TMC 125 pare sa evolueze intr-un medicamenputernic si promitator, cu o bariera genetica crescuta.

DPC 083 este un NNRTI de generatia a doua, care se presupune de asemenea ca este eficient impotriva virusurilor NNRTI-rezistente. Intr-unstudiu Phase II, in care medicamentul a fost testat in 2 doze de 100 si 20qd la pacie

DPC 083 ca unic medicament eficient, au inregistrat o incarcatura viracopii/ml(Ruiz et al 2002). Insa, datele acestui studiu au fo

ceea ce priveste efectul clar al dozei, cu privire atat la eficacsecundare. Intr-un studiu mdiferite de DPC 083 doubleabia incepeau tratamentul, efectele impotri

reduse.

GW420867X este un NNRTI – quinoxalinademonstrat a filava fi probabil un candidat pentru dozet al 200). Ca monoterapie, GW4208d2seamana cu plangerile tipice legate de NNRTI; urticaria nu era specifica acestui medicament. Insa, rezistenta incrucisata pare sa existe la nevirapinasi efavirenz si este de asteptat sa se opreasca dezvoltarea.

80

Capravirina (AG1549, initial S-1153) este un NNRTI destul de avansat, cara fost dezvoltat initial de Shionogi Pharmaceuticals(Fujivara et al 1998) si ulterior vandut lui Agouron. Capraviri

e

na este eficienta in vivo chiar si impotriva virusurilor ce prezinta mutatia K103N(Wolfe et al 2001) si a fost un candidat

ntr-e

l pare

e

1*2 pastile zilnic

in care s-au pus multe sperante in lupta impotriva virusurilor rezistente la NNRTI. Dupa ce studiile efectuate pe caini au demonstrat o frecventa neobisnuit de mare de vasculita dupa doze crescute, Agouron a oprit desfasurarea studiilor clinice Phase II/III. Evaluari ale sigurantei au aratat ca medicamentul capravirina nu cauzeaza asemenea efecte secundare la oameni(Hawley et al 2002), si intre timp, dezvoltarea sa continua. Doza va fi probabil fixata la 2*700mg/zi.

Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinon) este un NNRTI ce necesita administrare de 2 ori/zilnic si are o tolerabilitate buna (Szczech et al 200). Principalele efecte secundare sunt greata si vertijul specific efavirenzului. Iun studiu efectuat pe pacientii care aveau mai putina experienta legata dtratament, eficacitatea a fost buna; 82% din pacienti aveau o incarcaturavirala sub 400 copii/ml la 16 saptamani, la o combinare a stavudinei, didanozinei si emvirinei(Johnson et al 1999). Din pacate, medicamentua fi un produs „me-too”. Nu exista diferente fata de alti NNRTI si rezistenta incrucisata, semnificativa (Jeffrey et al 1999, McCreedy et al 1999) si interactiunile cu PI (Blum et al 1998) exista. Dezvoltarea ulterioara parnesigura; FDA a considerat datele existente ca fiind insuficiente pentruaprobare.

Out of sight, out of mind – Urmatoarele NNRTI nu sunt testate azi, deoarece fie sunt prea toxice fie au o eficienta scazuta.

Calanolide A – de la Sarawak MediChem Pharmaceuticals

Atevirdina – de la Upjohn

Loviride – de la Janssen Pharmaceuticals

HBY-097 – de la Hoechst-Bayer

PNU142721 – de la Pharmacia & Upjohn

Noi inhibitori de proteaze(PI)

Fos-amprenavir (GW433908) este un calciu fosfatic al amprenavirului cu omai buna solubilitate si rezorbtie decat componenta sa de baza. Este ingeneral bine tolerat, si pacientii ar trebui sa ia fie 2*1 sau

81

cand fos-amprenavir este stimulat cu ritonavir. Acesta este un lucru pozitiv, fata de 8 pastile care se luau de 2 ori pe zi, care reprezinta doza standard deamprenavir, neacceptabila de altfel.

In studiul NEAT(APV

30001), fos-amprenavir este in prezent comparat cu nelfinavirul administrat pacientilor care abia au inceput tratamentul(Rodriguez

si

reduca semnificativ nivelele plasmatice.

2).

redus

fata de alte PI(inclusiv amprenavir) si e posibil chiar sa o bunatateasca. Interesant este ca, amprenavir selecteaza pentru o alta

mutatie exact la nivelul acestui codon-150V; medicamentul pare astfel sa renavir(Colonno et al 2002).

azandu-ne pe datele disponibile, atazanavir poate deveni o optiune buna

et al 2002). 251 pacienti au urmat un studiu aleator open-label cu fos-amprenavir sau nelfinavir, cu un tratament de baza cu nuke de lamivudinaabacavir. Datele preliminare dupa 24 saptamani au aratat ca 54% versus 40% din pacienti(ITT) au atins o incarcatura virala nedetectabila. Diferenta inceea ce priveste eficacitatea era mai pronuntata la pacientii cu o incarcatura virala mare. S-a inregistrat de asemenea o frecventa mai redusa a diareei lagrupul cu fos-amprenavir. Fiind un inductor puternic al metabolismului amprenavirului, efavirenz poate saAcest lucru nu se intampla cand fos-amprenavirul e „boosted” cu ritonavir dupa cum a fost demonstrat de un studiu recent(Wire et al 2002): 32 de voluntari sanatosi au primit o doza de fos-amprenavir cu fie 100mg bid ritonavir, 100mg ritonavir bid plus efavirenz, sau 200mg ritonavir bid plus efavirenz. In final, rezultatele au fost similare. Pe scurt: efavirenzul nu produce nici o modificare daca ritonavirul este administrat in plus fata de fos-amprenavir. Chiar si 100mg ritonavir influenteaza semnificativ nivelul plasmatic; 200mg nu cauzeaza mai multe efecte secundare si nici nu determina o crestere a nivelului plasmatic, desi nivelul lipidic poate sa creasca usor.

Atazanavir (Reyataz) este un PI cu administrare o data-zilnic cu un profil lipidic favorabil(Robinson et al 2000) si cu o putere antivirala care pare comparabila cu cea a nelfinavirului(Squires et al 2001, Cahn et al 2001). Doza de 400mg este in prezent testata in studiile Phase III(Piliero et al 200Recent, au fost prezentate datele unui studiu de amploare care comparau atazanavir cu efavirenz( cu AZT + 3TC ca tratament de baza cu nuke ) (Squires et al 2002). Nu au existat diferente in ceea ce priveste raspunsul viral. Insa, procentul pacientilor cu mai putin de 50 copii/ml a fost foartein ambele grupuri, care este posibil sa fie o problema metodologica a acestuiproces(probabil prea mare). Nivelele lipidice erau evident mai bune in grupul atazanavir fata de grupul efavirenz. Mutatia primara ce conferea rezistenta pentru acest medicament pare sa fie 150L; aceasta mutatie nu modifica sensibilitatea im

selectioneze pe criterii diferite fata de amp

Bpentru terapia initiala. Medicamentul este deja disponibil in cadrul unui program cu acces larg si va fi probabil aprobat in 2003.

82

Cresterea nivelului de bilirubina pare a fi o problema frecventa. Mecanismul e crescute de indinavir); exista

din ficat. Desi t descrise tulburari hepatice grave, functia hepatica ar

oluntari sanatosi au aratat ca

r. ua

ea orala

andut lui Triangle. Doza necesara 001). Un

al acestui medicament este timpul de injumatatire scurt. Ca si zistenta

un studiu restrans Phase I/II la 50 pacienti, , nu

tele ial

I sunt in curs de

seamana cu cel din sindromul Gilbert(si nivelnivele crescute de bilirubina indirecta datorita conjugarii redusepana azi nu au fostrebui monitorizata.

Studii ale interactiunilor medicamentoase la vrifabutina nu influenteaza semnificativ nivelele de atazanavir. In contrast, efavirenz poate sa scada nivelele plasmatice datorita inductiei enzimatice,

itenta probabil prin inductia a CYP3A4(Preston et al 2002). Terapia concoma necesita din aceasta cauza o doza crescuta de amprenavicu efavirenz v

Adaugarea de 200mg de ritonavir la administrarea efavirenz poate diminacest efect, presupunandu-se ca de asemeni contracareaza orice efect favorabil asupra nivelelor lipidice.

Tipranavir – este primul inhibitor de proteaze non-peptidic si prezinta o eficienta buna impotriva virusurilor rezistente la PI(Larder et al 2000). Intr-un studiu a 41 pacienti tratati anterior cu cel putin 2PI, tipranavir a fost eficient in

or intr-un cazul a 35 pacienti(Schwartz et al 2002). Numai combinarea mutatiilponibilitatpunct V82T si L33 a dus la o scadere a sensibilitatii. Biodis

a tipranavirului nu estwe foarte buna si necesita intotdeauna stimularea ritonavirului (inhibarea sistemului CYP3A4), dupa cum a aratat un studiu

el putin 4-efectuat pe 113 voluntari HIV negativi. Ritonavir creste Cmax de c putin 20-ori. ori si Cmin de cel

Mozenavir (DMP-450) este un PI ciclic cu o solubilitate buna, care a fost dezvoltat initial de Dupont si care a fost vva permite probabil fabricarea unei singure pastile(Sierra – Madero 2dezavantajpentru indinavir, 3 doze zilnice vor fi probabil necesare; profilul de reeste de asemeni similar. Intr-eficacitatea virologica era comparabila cu cea a indinavirului. Din fericires-a observat alungirea intervalului QT, care au fost semnalata la caini.

Numeroase alte PI sunt deja testate clinic. Exemplele includ medicamenTMC 114 si TMC 126 de la Tibotec, care ar trebui sa fie eficiente in specimpotriva virusurilor rezistente la PI. Primele testari Phase Idesfasurare.

Bibliografie: noi nukes, NNRTI, PI

1. Arasteh K, Wood R, Muller M, et al. GW420867X administered to HIV-1- infected patients alone and in combination with lamivudine and zidovudine.

83

HIV Clin Trials 2001, 2:307-16. http://amedeo.com/lit.php?id=11590533

th CROI 2002, Seattle, USA.

y male and female volunteers. onference 1998, Geneva,

from BMS-232632, stavudine, lamivudine

hu CK. Molecular e- and lamivudine-drug resistant

ino uced atazanavir susceptibility in patients

3.

l. A phase I/II randomized,

el-Farrash M, et al. S-1153 inhibits replication of

pmid=9624472 MC125, A next-generation

tance.

P, Diniz-Piraino S, Paxton W. et al. Absence of risk of vasculitis

rence 2002, Barcelona,

nt

2. Bethell RC, Allard B, De Muys JM, et al. BCH-13520, a new heterosubstituted nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drug-resistant HIV-1. Abstract 386, 9http://63.126.3.84/2002/Abstract/13340.htm 3. Blum MR, Moxham CP, Kargl DJ, et al. A pharmacokinetic interaction evaluation of MKC-442 and nelfinavir in healthAbstract 12380, 12th International AIDS CSwitzerland. 4. Cahn P, Percival L, Phanuphak P, et al. Phase II 24-week datastudy AI424-008: Comparative results of as HAART for treatment-naive HIV-infected patients. Abstract 5, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires, Argentina. 5. Chong Y, Borroto-Esoda K, Furman PA, Schinazi RF, Cmechanism of DAPD/DXG against zidovudinmutants: a molecular modelling approach. Antivir Chem Chemother 2002, 13:115-28. http://amedeo.com/lit.php?id=12238529 6. Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amacid substitutions correlated with redtreated with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002, 7:S4. Abstract 4. 7. Corbett AH, Rublein JC. DAPD. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2:348-5http://amedeo.com/lit.php?id=11575703 8. Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et acontrolled study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th CROI 1999, Chicago, USA. 9. Fujiwara T, Sato A, known drug-resistant strains of HIV-1. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:1340-5. Original-Artikel http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/6/1340?view=full&10. Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al.TNNRTI, demonstrates high potency after 7 days therapy in treatmentexperienced HIV-1-infected individuals with phenotypic NNRTI resisAbstract 4, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14022.htm 11. Hawley in a hiv population taking capravirine-results of an active monitoring plan. Abstract TuPeB4549. XIV International AIDS ConfeSpain 12. Jeffrey S, Corbett J, Bacheler L. In vitro NNRTI resistance of recombina

84

HIV carrying mutations observed in efavirenz treatment failures. Abstract 1999, USA.

9,

L, Oberg B, Merigan TC. Anti-HIV type 1 activity of 3'-

broadly protease

L, Mayers D. An open-label steady state

in

173, 39th

of ard nucleoside

002, 29:11-20.

, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with ected

, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease

. Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

udine IR as part

teady-state

le,

F, et al. BMS-232632, a highly potent combination with other available

110, 6th CROI Chicago13. Johnson D, Sanne I, Baraldi E, et al. A phase II, open-label study to evaluate the antiviral activity, safety, and tolerability of emivirine (EMV, MKC-442) and stavudine + didanosine. Abstract 502, 39th ICAAC 199San Francisco, USA. 14. Kim EY, Vrangfluoro-3'-deoxythymidine for several different multidrug-resistant mutants. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17:401-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11282008 15. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398 16. McCallister S, Sabo J, Galitzinvestigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers (BI 1182.5). Abstract 434, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13434.htm 17. McCreedy B, Borroto-Esoda K, Harris J, et al. Genotypic and phenotypicanalysis of HIV-1 from patients receiving therapy containing two NRTIscombination with the NNRTI, emivirine (MKC-442). Abstract 1ICAAC 1999, San Francisco, USA. 18. Mewshaw JP, Myrick FT, Wakefield DA, et al. Dioxolane guanosine, the active form of the prodrug diaminopurine dioxolane, is a potent inhibitor drug-resistant HIV-1 isolates from patients for whom standtherapy fails. J Acquir Immune Defic Syndr 2http://amedeo.com/lit.php?id=11782585 19. Molina Jemtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infadults: 64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI2001, Chicago, USA. 20. Piliero P, Cahn C, Pantaleo GInhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond Week 48http://63.126.3.84/2002/Abstract/13827.htm 21. Pollard R, Ive P, Farthing C, et al. Stavudine XR vs stavof potent antiretroviral combination therapy: 24-week safety and antiviral efficacy. Abstract 411, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13559.htm 22. Preston S, Piliero P, O'Mara E, et al. Evaluation of sinteraction between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, SeattUSA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm 23. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YHIV protease inhibitor that can be used in

85

antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2093- 2099. Original-Artikel: http://aac.asm.org/cgi/content/full/44/8/2093?view=full&pmid=10898681

ct H-166, 42th ICAAC 2002,

usrat R, Lauenroth-Mai E, et al. Study DPC 083-203, a phase II ts

ized, double-blind, multicenter

otherapy te of decline of HIV-1 RNA as therapy

://63.126.3.84/2002/Abstract/13427.htm 28. Schinazi RF, Mellors J, Bazmi H, et al. DPC 817: a cytidine nucleoside

ivudine-resistant viral

29. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2). Abstract 562, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13757.htm 30. Sierra-Madero J. Antiviral activity, safety and phamacokinetics of mozenavir (DMP 450), a novel cyclic urea protease inhibitor, in combination with d4t and 3tc in treatment-naïve hiv-1 infected patients (study DMP- 102). Abstract 2, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires, Argentina. 31. Squires K, Gatell J, Piliero P, et al. AI424-007: 48-week safety and efficacy results from a phase II study of a once-daily HIV-1 protease inhibitor, BMS-232632. Abstract 15, 8th CROI 2001, Chicago, USA. 32. Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study Team. Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV+3TC: Comparison of antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034). Abstract H-1076, 42nd ICAAC 2002, San Diego, USA. 33. Szczech GM, Furman P, Painter GR, et al. Safety assessment, in vitro and in vivo, and pharmacokinetics of emivirine, a potent and selective nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:123-30. http://amedeo.com/lit.php?id=10602732

24. Rodriguez-French A, Nadler J, and the Neat Study Team. The NEAT Study: GW433908 efficacy and safety in anti-retroviral therapy naive subjects, preliminary 24-week results. AbstraSan Diego, USA. 25. Ruiz N, Ncomparison of 100 and 200 mg once-daily DPC 083 and 2 NRTIs in patienfailing a NNRTI-containing regimen. Abstract 6, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13700.htm 26. Saag M, Cahn P, Raffi F, et al. A randomcomparison of emtricitabine QD to stavudine BID. Abstract LB1, 42nd ICAAC 2002, San Diego, USA. 27. Sankatsing S, Weverling G, van't Klooster G, et al. TMC125 monfor 1 week results in a similar initial rawith a 5-drug regimen. Abstract 5, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http

analog with activity against zidovudine- and lamvariants. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:1394-401. http://amedeo.com/lit.php?id=11959574

86

34. Thomas S, Cass L, Prince W, Segal M. Brain and CSF entry of the novel on-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, GW420867X. Neuroreport

35 rin rhttp://63.126.3.84/2002/Abstract/13137.htm 36amprenavir phreg(APhtt37. Wolfe P, Hawley P, Boccia G, et al. Safety and efficacy of capravirine versus placebo in HIV-infected patients failing a NNRTI-containing regimen: results of a phase II, double blind, placebo controlled trial. Abstract 323, 8th CROI 2001, Chicago, USA. httm

bid

qd

n2000, 11:3811-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11117496

. T emblay C, Poulain D, Hicks JL, et al. T-20 and DAPD have synergistic vit o anti-HIV interactions. Abstract 393, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

. Wire MB, Ballow C, Preston S, et al. An assessment of plasma

armacokinetics following administration of two GW433908 and ritonavir imens in combination with efavirenz in healthy adult subjects V10010). Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

p://63.126.3.84/2002/Abstract/13503.htm

p://www.retroconference.org//2001/abstracts/abstracts/abstracts/323.ht

– care se administreaza de doua ori pe zi

- care se administreaza o data pe zi/una pe zi.

87

Inh Ex

ul

ale medicamentelor care sunt state in prezent nu sunt coplesitoare, disponibilitatea a noi medicamente

tratament a

BMS-806 este un inhibitor de atasare „timpuriu”, care, independent de co-

e

, est

irea t o buna tolerabilitate, si

incarcatura virala a scazut chiar si dupa o singura perfuzie(Jacobson et al deja testat la copii(Shearer et al 2000). In modelul

SCID observat pe soareci, PRO-542 a prezentat o eficienta

i roase izolari HIV(Strizki et al

2001). La voluntari sanatosi, efectele secundare cum ar fi aritmia (intervale

ibitori ai intrarii

ista 3 pasi esentiali pentru patrunderea HIV in celulele T CD4+: - legarea HIV de receptorul CD4(„atasare” – tinta inhibitorilor de atasare)- legarea de co-receptori (tinta antagonistilor de co-receptori), si in ultim

rand, - fuzionarea virusului si a celulei (tinta a inhibitorilor de fuziune). Toate cele 3 clase de medicamente sunt insumate in categoria „inhibitori de intrare”. Chiar daca efectele antiviraletecu diferite mecanisme de actiune poate initia noi posibilitati de infectiei HIV. Inhibitori de atasare

receptori, se leaga de gp120 a HIV specific si reversibil, si previne astfel atasarea HIV la limfocitele T CD4+(Lin et al 2002). Are biodisponibilitatorala cu legare de proteine plasmatice scazute si probabil poate fi administrat sub forma de tableta. Studii efectuate pe animale au demonstrat o buna tolerabilitate. Exista sperante ca ar avea un efect aditivpoate chiar sinergic cu alti inhibitori de intrare. Entuziasmul legat de acmedicament a fost usor temperat deoarece s-a demonstrat ca izolari HIVdiferite au prezentat diferente in ceea ce priveste sensibilitatea la BMS 806, indicand potentiala dezvoltare rapida a rezistentei. PRO-542 este o proteina de fuziune solubila asemanatoare anticorpilor, care previne de asemenea atasarea HIV la limfocitele T CD4+ prin unla gp120. Studiile in faza I au demonstra

2000). PRO-542 a fost

remarcabila(Franti et al 2002). Insa, modalitatea nepractica de administrare (perfuzie) necesita imbunatatiri. Antagonisti de co-receptori SCH-C este un antagonist de receptor CCR-5 cu biodisponibilitate orala so activitate puternica in vitro impotriva a nume

QT – mai lungi) apareau in principal la doze mai mari. Aceasta problemapare sa nu apara la doze reduse, si FDA a dat unda verde pentru dezvoltarea ulterioara. Un studiu pilot efectuat pe 12 pacienti, care au primit SCH-C timp de 10 zile (doza a fost semnificativ redusa la

88

2*25mg/zilnic) a aratat ca toti cei 10 pacienti au inregistrat o scadere a incarcaturii virale cu mai mult de 0,5log si 4 pacienti cu mai mult de 1,0log(Reynes et al 2002). Acest efect a persistat chiar cateva zile duterminarea terapiei. Insa, mutantii virali „de scapare” au fost descrisi deja pentru SCH-C, care au rezistenta incrucisata fata de alti antagonisti de receptor CCR5(Rilley et al 2002, Xu et al 2002). SCH-D se presupunemult mai puternic si mai bine tolerat fata de SCH-C, si din acesta cauzapare a avea sanse mai bune pentru o dezvoltare ulterioara(Chen e2002). Insa, primele rapoarte au descris dezvoltarea rezistentei, probdatorita schimbarilor in gena env a HIV.

pa

a fi

t al abil

RO-140 este un antagonist CCR5, care actioneaza ca anticorp

atele

irala

se

nt aparent studiate.

at

pul

Pmonoclonal(Trkola et al 2001). In studiile efectuate pe animale(SCID mouse model), doze unice de medicament au dus la obtinerea unei reduceri semnificative si legate de doza a incarcaturii virale(Franti et al 2002). Dclinice sunt inca incomplete, si nu exista informatii legate de tolerabilitate. AMD-3100 este un antagonist al receptorului CXCR4 ca si T-22. Rezultatele obtinute pana acum ar putea fi descrise ca descurajatoare. Intr-un studiu complicat pe 12 pacienti, care au primit o perfuzie continua timp de 10 zile, nu s-a inregistrat reducerea incarcaturii virale. In plus, au aparut o varietate de efecte secundare cum ar fi trombocitopenia, ortostaza si aritmiile(Hendrix et al 2002). Insa, AMD-3100 pare sa fie eficient impotriva virusurilor care prezinta tropism pentru receptorul CXCR4(Schols et al 2002, van Rij et al 2002). Singurul pacient care a dezvoltat exclusiv o asemenea populatie va fost de asemenea singurul care a inregistrat o scadere a incarcaturii virale cu 0,87log dupa 11 zile, si 1,34log dupa 18 zile. Mutatiile de rezistenta au fostdescrise atat pentru AMD-3100 cat si pentru T-22. Este nesigur inca dacava continua dezvoltarea AMD-3100. medicamente ulterioare, posibil cu administrare orala, su Inhibitori de fuziune

T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) : Nu trece nici o zi fara ca T-20 sa fie mentionin media, si fiecare pacient se intreaba pe sine precum si pe medicul sau, de ce el/ea nu primeste inca acest „nou medicament”. T-20 este prototipul inhibitorilor de fuziune. Este o peptida relativ mare, formata din 36 amino-acizi, si prin urmare trebuie administrata subcutanat (injectabil) ca si insulina.Se leaga de o structura intermediara a proteinei-gp41, care apare in timpatrunderii HIV in celula tinta, in timpul fuziunii. In unul din studiile initiale cu T-20, pacientilor HIV li s-au administrat doze diferite intravenos ca monoterapie. A existat un efect legat de doza, si cu o doza mai mare de 2*100mg pe zi, incarcatura virala medie a fost redusa cu aproape 2log(Kilby et al 1998). Datorita faptului ca infuzia de 2 ori zilnic nu

89

este practica, primul studiu al administrarii subcutanate a fost initiat la scurt

ou tura

a nivelul de baza/initial. Principalele efecte

telor secundare. Dupa 48 aptamani, un efect constant asupra incarcaturii virale era inca evident la cel

re sunt

un nou fectele suplimentare ale T-

0 erau mai slabe, dar prezente, desi studiul n-a intentionat sa prezinte

a de

i

ia ptimizata. La 24 saptamani, reducerea incarcaturii virale era de 1.70log in

in grupul de control – o diferenta surprinzatoare e 0.93log. in TORO-2 (T20-302), acelasi tipar a fost testat la 504 pacienti in

timp dupa. 78 pacienti care au avut o experienta bogata de tratament, au primit T-20 in plus fata de HAART – fie prin intermediul unei pompe de insulina(insulin pomp) sau de 2 ori zilnic subcutanat(Kilby et al 2002). Din ns-au inregistrat efecte pozitive legate de doza in ceea ce priveste incarcavirala, la ambele grupuri. Insa, supresia maxima era mai redusa fata de infuzii, si scaderea maxima a fost de 1,6log. Mai important este faptul ca, efectul a fost de scurta durata; dupa 28 zile, in majoritatea cazurilor, incarcatura virala a revenit lsecundare din acest studiu erau reactiile (in mare parte usoare) de la locul injectarii. Evaluari pe termen lung au aratat ca medicamentul este de asemenea bine tolerat de-a lungul unor perioade mai lungi de timp(Lalezari et al 2000). In studiul T20-205, 70 pacienti, majoritatea cu experienta in PI, au primit 2*50mg T-20 subcutanat zilnic, timp de 48 saptamani. Numai cativa pacienti au intrerupt tratamentul prematur datorita efecsputin 1/3 din pacienti, dar a devenit evident faptul ca T-20 era mai de folos pacientilor care primeau alte noi medicamente pentru HAART, la inceputul tratamentului cu T-20. In primul studiu Phase II (T20-206), pentru cadisponibile datele din 48 saptamani, s-a modificat strategia: 71 pacienti care au inceput sa ia NNRTI au primit diferite doze de T-20 in plus fata deregim ART(Lalezari et al 2002). In acest studiu, e2diferentele dintre grupurile individuale. Totusi, acest studiu a demonstrat ca simpla adaugare a T-20 la un regim de tratament de altfel nemodificat, nu ar fi atat de benefica. Aproximativ 2/3 din pacientii T-20 din acest studiu au prezentat reactii locale (in principal usoare) la locul injectarii. T-20 a fost in general bine tolerat. Datele preliminare si de alfel nesperat de bune din primul studiu Phase III au dus la atragerea atentiei din partea mediei pentru T-20 in vara anului 2002 (Henry et al 2002, Clotet et al 2002). TORO1(„T-20 versus regimuri optimizate”, anterior, studiul T20-301), a recrutat 491 pacientidin AmericNord si Brazilia. Pacienti alesi la intamplare in raport de 2:1 sa primeasca 2*90mg T-20 subcutanat sau nu, sau un regim HAART optimizat(Henry et al 2002). Aproape toti pacientii au fost pre-tratati serios si au dezvoltat virusurmultirezistente la locul de intrare. Din nou, rezultatele erau uimitoare: adaugarea T-20 a redus in mod evident incarcatura virala fata de terapogrupul T-20, fata de 0.76log dEuropa si Australia (Clotet et al 2002). Diferenta la 24 saptamani era 1.43versus 0.65log – o diferenta de 0.78log.

90

Pe scurt, evaluarea si perspectivele T20: Pacientii cu o incarcatura virala bine controlata sau care inca au ca optiune HAART „clasica”, probabil nu vor avenevoie imediat de T-20. Pentru terapia de recuperare, insa, medicamentul pare a fi destul de folositor. Trebuie sa fie stresant faptul ca nici in acest context nu pot fi realiza

a

te minuni, efectul antiviral dupa un an fiind de doar log. Desi nu exista inca date provenite din studii cu rezultate clinice, pacientii

cest

e erea a

st lucru se traduce prin costuri/cheltuieli e productie ridicate; astfel, este de asteptat ca si costul unui regim HAART

ic,

plicarea HIV mai eficient decat HAART clasic.

-1249 este al doilea inhibitor de fuziune ce a fost dezvoltat si probabil, este ra

edicamentul are bile

pacienti ,

pe zi(ca doza unica sau 2 doze

ata a reactie locala la locul injectarii: un

cheie codificate de gena pol a HIV. DN-ului viral in genomul

1care in prezent nu au alte optiuni de tratament pot beneficia clinic de amedicament. T-20 a fost aprobat in SUA in martie 2003. Se presupune ca medicamentul nu va fi imediat disponibil pentru toti pacientii, deoarece exista probleme logistice importante care trebuiesc inca rezolvate in procesul de fabricatie. Conform Roche, acesta este unul dintre cele mai complicate medicamentcare au fost fabricate vreodata de acesta firma: este necesara parcurg106 pasi pentru sintetizarea sa. Acedce include T-20 sa fie dublu fata de unul fara. T-20 nu este atat de senzational precum a fost descris in ultimile 12 luni. Din punct de vedere medical, reprezinta o reusita majora ca acest mecanism de actiune pentru inhibarea replicarii virale functioneaza intr-adevar. O combinatie a diferiti inhibitori de intrare, care se spera ca vor actiona sinergatat unul cu celalalt, cat si cu HAART, este foarte probabil sa inhibe re Tmai promitator decat T-20. T-1249 este o peptida care se leaga de structuhairpin (agrafa) a proteinei gp41 de invelis a HIV si prin urmare, previne fuziunea membranelor celulelor virale si celulelor gazda. Mfarmacocinetica favorabila, cu o doza zilnic, precum si activitatea impotrivavirusurilor rezistente la T-20 (Lambert et al 1999). Pana acum sunt disponidate dintr-un studiu Phase I/II(Eron et al 2001, Gulick et al 2002). 72 tratati puternic au primit T-1249 ca monoterapie subcutanata timp de 14 zilein doze care variaza de la 6.25mg la 50mg zilnic). O reducere a incarcaturii virale legate de doza a fost observata (reducerea maxima – 1.4log cu doza de 50mg), fara atingerea deocamdplatoului. 40% din pacienti au prezentat opacient a dezvoltat neutropenie gradul 4. Daca pacientul care a prezentat urticarie asociata cu febra a avut o reactie de hipersensibilitate este inca neclar. Selectarea izolarilor rezistente la T-1249 este posibila in vitro. Inhibitori de integraze Integraza este una din cele 3 enzimeAcesta enzima este implicata in integrarea A

91

gazda(Nair 2002). Inhibitorii de integraze difera fata de inhibitorii de intrare prin faptul ca ei nu previn patrunderea virusului in celule. Desi celulele umane

a unor medicamente noi si eficiente in , si progresul este lent(Debyser

), S-1360 ste eficient impotriva unor izolari diferite, inclusiv toate mutatiile rezistente la

udina, lamivudina, nevirapina si obolani, caini), medicamentul a

prezent gata pentru testare

odel animal – o scazut la 4 din 6 animale cu

B, Huang W. HIV-1 mutants less susceptible to SCH-D, a bstract 396, 9th CROI 2002,

arin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination

es of approved stract LbOr19A, XIV International

r Chem Chemother 2002, 13:1-15.

Group. A 14- the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of

, et al. The CCR5 co-receptor inhibitor HIV-1 infection in vivo. Abstract

probabil nu au integraze, dezvoltarecadrul acestei clase se dovedeste a fi dificilaet al 2002). In ultimii ani au aparut destule medicamente, numai pentru ca sadispara la fel de usor. S-1360, care a fost dezvoltat de Shionogi/Glaxo, prezenta initial date promitatoare(Yoshinaga et al 2002). In vitro(folosind o analiza MTTeNRTI si PI. Pare a exista sinergie cu zidovnelfinavirul. La studiile pe animale(soareci, sprezentat toxicitate scazuta pana acum. Molecula este mica, astfel incatdozarea orala ar fi posibila. Medicamentul a fost bine tolerat de catre voluntarii sanatosi(Fujiwara 2002). Merck a lucrat de asemenea in domeniul inhibitorilor de integraze. Dupa o serie de dificultati, primele prototipuri sunt inclinica(Hazuda 2002). O noua clasa, naftiridin-7-carboxamide, a prezentat obiodisponibilitate orala buna. L-870812 si L-870810 sunt in prezent cele mai promitatoare medicamente din aceasta clasa. La un mmaimuta infectata cu SIV, incarcatura virala amai mult de 1log. Incercarile Phase I au fost initiate, bazate pe aceste date. Bibliografie: Inhibitori de intrare, inhibitori de integraze 1. Chen Z, Hunovel small-molecule antagonist of CCR5. ASeattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13946.htm 2. Clotet B, Lazzwith an optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior experience resistance to each of the three classantiretrovirals in Europe and Australia. AbAIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 3. Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic inhibitors of HIV-1 integration. Antivihttp://amedeo.com/lit.php?id=121806454. Eron J, Merigan T, Kilby M, et al, for the T1249-101 Study day assessment of T-1249, a peptide inhibitor of membrane fusion. Abstract 14, 8th CROI 2001, Chicago, USA. 5. Franti M, Nagashima K, Maddon PPRO 140 effectively controls established403, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13641.htm

92

6. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract

y volunteers. Abstract

nce 2002, Barcelona, Spain. und

, Barcelona, Spain.

us

ion s. OB alone in patients with

ee classes of approved

y inhibitor PRO 542 in 2:326-329.

kinetics, nhibitor

IV-infected adults. AIDS Res

impact on HIV-1 replication in401, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13664.htm 7. Fujiwara T. Phase 1 multiple oral dose safety and pharmacokinetic studyof S-1360, an HIV integrase inhibitor with healthTuPeB4431, XIV International AIDS Confere8. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profoimpact on HIV-1 replication in the hu-PBL-SCID mouse model. Ab stract 401, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13664.htm 9. Gulick R, Eron J, Bartlett JA, et al. Complete analysis of T1249-101: Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of T-1249, a peptide inhibitor of HIV membrane fusion. Abstract H-1075, 42nd ICAAC, San Diego, USA. 10. Hazuda D. Integrase inhibitors. Abstract MoOrA137, XIV International AIDS Conference 200211. Hendrix C, Collier AC, Lederman M, et al. AMD-3100 CXCR4 receptor blocker fails to reduce HIV viral load by > 1 log following 10-day continuoinfusion. Abstract 391, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13704.htm 12. Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combinatwith an optimized background (OB) regimen vprior experience resistance to each of the thrantiretrovirals in North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 13. Jacobson JM, Lowy I, Fletcher CV, et al. Single-dose safety, pharmacology, and antiviral activity of the HIV type 1 entrHIV-infected adults. J Infect Dis 2000, 18http://amedeo.com/lit.php?id=10882617 14. Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4:1302-1307. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555 15. Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacoand antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide iof gp41-mediated virus fusion, in HHum Retroviruses 2002, 18:685-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12167274 16. Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight week analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug

93

salvage therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference

f a

ents infected with HIV-

edinas R, et al. HIV-1 isolates from patients ion inhibitor

T1249. Antiviral Ther 1999, 4 (suppl 1):8. 19. Lin PF, Guo K, Fridell R, et al. Identification and characterization of a novel inhibitor of HIV-1 entry - II: Mechanism of Action. Abstract 10, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14126.htm 20. Lin PF, Robinson B, Gong YF, et al. Identification and characterization of a novel inhibitor of HIV-1 entry - I: virology and resistance. Abstract 9, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14125.htm 21. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93. 22. Reynes J, R. Rouzier R, Kanouni T. SCH C: safety and antiviral effects of a CCR5 receptor antagonist in HIV-1- infected subjects. Abstract 1, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14090.htm 23. Riley J, Wojcik L, Xu S, Strizki J. Genotypic and phenotypic analysis of in vitro generated HIV-1 escape isolates to the CCR5 antagonist SCH-C. Abstract 397, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/12846.htm 24. Schols D, Claes S, De Clerq E, et al. AMD-3100, a CXCR4 antagonist, reduced HIV viral load and X4 virus levels in humans. Abstract 2, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13443.htm 25. Shearer W, Israel R, Starr S, et al., for the PACTG Protocol 351 Study Team. Recombinant CD4-IgG2 in HIV type 1-infected children: phase 1/2 study. J Infect Dis 2000, 182:1774-1779. http://amedeo.com/lit.php?id=11069253 26. Strizki JM, Xu S, Wagner NE, et al. SCH-C (SCH 351125), an orally bioavailable, small molecule antagonist of the chemokine receptor CCR5, is a potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98:12718-12723. Original-Artikel: http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/22/12718 27. Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:579-88. Original-Artikel: http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270 28. van Rij RP, Visser JA, Naarding M, et al. In vivo evolution of X4 HIV-1 variants in the natural course of infection coincides with reduced sensitivity to CXCR4 antagonists. Abstract 395, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

2000, Durban, South Africa. 17. Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment orandomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3 doses of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve pati1. Abstract 418, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13592.htm 18. Lambert DM, Zhou J, Mtreated with T-20 are sensitive to the second generation fus

94

http://63.126.3.84/2002/Abstract/12981.htm 9. Xu S, Wojcik L, Strizki J. Antagonism of the CCR5 Receptor by SCH-C 2

leads to elevated beta-chemokine levels and receptor expression in chronically treated PBMC cultures. Abstract 398, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/12848.htm 30. Yoshinaga T, Sato A, Fujishita T, Fujiwara T. S-1360: in vitro activnew HIV-1 integrase inhibitor in clinical development. Abstract 8, 9th CRO

ity of a

I 2002, Seattle, USA. ttp://www.retroconference.org//2002/Abstract/13161.htm h

95

Imunoterapia si importanta ei in practica In ultimii ani, in plus fata de ART “conventional”, strategiile de tratament imunologic au fost studiate in amanunt(vezi: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). Un numar tot mai mare de studii care fac referire la interleukina-2 sahidroxiuree, sunt publicate. Tuturor acestor terapii le lipsesc dovezile beneficiilor/ avantajelor clinice. La unele studii importante se face referire mai jos. Interleukina-2 Interleukina 2(IL-2, aldesleukin, Proleukin®) este o citokina care e pcelulele T activate si duce la proliferarea si producerea de citokine de catre celulele T, B si NK(vezi: Paredes et al 2002). A fost implicata in domeniul oncologiei de ani intregi: IL

u

rodusa de

-2 era deja folosita la inceputul anilor 90, fie travenos sau ca perfuzie continua la pacientii infectati cu HIV(Wood et al

IV este cresterea numarului

plare au

t

ctivarea celulelor T nu a avut nici o influenta asupra zervoarelor virale. Desi s-a sperat ca IL2 ar putea fi folosita pentru a

ele infectate tent din organism, (Chun et al 1999), este acum clar ca acest lucru nu este

al 1998, Stellbrink et al 2002).

toate studiile mai mari, combinarea IL2 cu HAART s-a demonstrat pana cum a fi relativ sigura. Totusi, medicamentul are efecte secundare

in1993). Acum se administreaza de obicei subcutanat. Cel mai impotant efect al IL-2 in medicina Hcelulelor T CD4+ si CD8+, care in anumite cazuri poate fi destul de impresionanta(Kovacs et al 1996). Mai multe studii realizate la intamdemonstrat cresteri semnificative al celulelor T CD4+. Dupa administrarea deIL2, initial creste numarul de celule cu memorie CD45RO+, urmate de celulele T CD45RA+ tinere. Durata de viata a celulelor T CD4+ si CD8+ poate fi de asemenea mai mare. IL2 este administrata de obicei in doze de2*4.5milioane subcutanat timp de 5 zile, in cicluri, la intervale de 6-8 saptamani(Davey et al 2000, Losso et al 2000, Abrams et al 2002, Lelezari eal 2000, Hengge et al 1998). Tratamentul zilnic cu doze reduse a fost de asemenea studiat(vezi Smith 2001). Dupa 24 pana la 48 saptamani, cresterea numarului de celule CD4+ era cu 100-250 celule mai mare in grupul IL2 decat in celalalt. Incarcatura virala de obicei ramanea neafectata de IL2. Din pacate, aredistruge virusurile din rezervoare, si prin aceasta, sa elimine celullaposibil. In studiul german COSMIC, 56 pacienti cu mai mult de 350 celule T CD4+/µl care urmau HAART, au primit aleatoriu IL2 sau placebo. Desi IL2 a dus la normalizarea numarului de celule CD4+ la un numar semnificativ de pacienti, IL2 nu a influentat replicarea virala, ADN-ul proviral sau celulele infectate latent(Stellbrink et Ina

96

considerabile; febra, frisoanele si uneori simptomele severe asemanatoare elor din gripa cu mialgii sunt de obicei cele care limiteaza doza. Efectele

ea re

and e de laborator( celulele T

k, pacient bolnav). In plus, au fost exprimate indoieli cu privire la calitatea i calitate

vin

csecundare sunt rezultatul eliberarii de citokine indusa de IL2 si se rezolva invariabil la 2-3 zile dupa ultima doza. Paracetamolul, odihna si administrarsolutiilor bogate in electroliti ar putea fi de ajutor. Efectele secundare, casunt mai severe decat in cazul interferonului, nu pot fi suprimate in intregime. Unii cercetatori pun in discutie rationamentul tratamentului cu IL2, sustinca ar putea fi doar o incercare a produselor cosmeticoraspunsului imun. Sunt celulele T CD4+ generate de IL2 de aceeasca si limfocitele T CD4+ „normale”, si – mai important – cresterile chiar preSIDA? Au pacientii intr-adevar avantaje clinice de pe urma acestor tratamente cu IL2? Se cunosc de asemenea putine lucruri despre utilizarea pe termen lung a IL2 – cel mai indelungat studiu realizat pana azi a durat 3 ani(Gougeon et al 2001). Raspunsuri la aceste intrebari se asteptau de la ESPRIT si SILCAAT, douastudii multinationale in desfasurare. Ambele se intentiona sa clarifice de-a lungul anilor daca IL2 are avantaje clinice. ESPRIT(http://www.espritstudy.org) este un studiu aleator in care sunt trin jur de 4.000 pacienti cu cel putin 300 celule T CD4+/µl. SILCAAT (

atati

http://www.silcaat.com) a incadrat in studiu pacienti cu celule T CD4+ 50-299 celule/µl si o incarcatura virala < 10.000copii/ml. 2.000 paciena fi observati, initial pentru o perioada de 4 ani. Dupa inscrierea a 1957 pacienti in 137 centre in 11 tari, studiul a fost oprit din pacate in octombrie 2002, desi rezultatele studiului SILCAAT(pacienti cu numar de celule CD4+scazut!) ar fi fost de reala im

intre ti urmau

portanta pentru medici si pacienti. Decizia de a

pri studiul a fost probabil una de afaceri: SILCAAT devenea prea scump btina

s-ar

iul

urente.

4+

opentru producatorul Chiron. In timp ce compania se straduieste sa oaprobarea produsului pe baza datelor disponibile pana acum(lucru careputea dovedi dificil), comitetul stiintific sub conducerea lui Clifford Lane s-a opus opririi studiului. In prezent se fac incercari pentru a redirectiona studspre investigatii academice, astfel incat datele acestui studiu important sa nu fie pierdute. Studiul ESPRIT sponsorizat de NIH va continua pentru moment. Toate ca toate, IL2 trebuie inca privita cu scepticism pe baza datelor cIn opinia noastra, putini pacienti se pot califica pentru terapia cu IL2. Acestia sunt pacienti lipsiti de raspuns imunologic, pacienti a caror numar de CDramane mai mic de 100/µl in ciuda supresiei virale bune de-a lungul unor perioade mai mari de timp.

97

Hidroxiureea (Litalir®) Hidroxiureea este un agent chemoterapeutic mai vechi, cu toxicitate relativ redusa, care mai este folosita azi in hematologie ( in principal in leucemia

ielogena cronica). Inhiba sinteza ADN prin intermediul reductazei de i duce la reducerea intracelulara de trifosfat-deoxinucleotide.

fost demonstrat in anul 1994 un efect sinergic asupra replicarii HIV in

8% HIV

are a fostt

tiei

ellinger et al 2000, Lori et al 999, Rodriguez et al 2000). Multi medici au adaugat medicamentul la ART,

it hidroxiuree. Multi deja visau o combinatie ieftina tre ddI+HU pentru Africa.

lui 2000

are a u

tii, itei la

idanozina pare a fi de 4 ori mai mare in combinatie cu hidroxiuree(Moore et

el

mribonucleotide, sAcombinatie cu didanozina. Un studiu aleator, double-blind din Elvetia a atras atentia in 1998 (Rutschmannet et al 1998). Au fost tratati 144 pacienti cu hidroxiuree sau placebo in plus fata de d4T+ddI. Dupa 12 saptamani, 54% din pacientii tratati cu hidroxiuree au prezentat o incarcatura virala sub 200 copii/ml fata de 2in grupul placebo. Era aceasta descoperirea unei optiuni de tratamentmai noua si mai ieftina? In lumina acestor rezultate aparent tulburatoare, atrebuit tolerat faptul ca s-a inregistrat o crestere a celulelor T CD4+ in grupul hidroxiuree de 28 versus 107 celule/µl in grupul placebo. Hidroxiureea erachiar „mai la moda” dupa publicarea „Berlin-Patient”: un pacient, ctratat cu hidroxiuree in plus fata de indinavir si didanozina in cursul infecacute, a oprit orice tratament dupa cateva luni si ulterior nu a prezentat viremie plasmatica detectabila (Lisziewicz et al 1999). Se datora oare acestrezultat neasteptat hidroxiureei? Mai multe studii restranse din SUA si Argentina pareau sa confirme aceste rezultate pozitive, care au fost observate initial in combinatie cu didanozina (H1si chiar si copiii au primin Aceste sperante initiale s-au spulberat insa destul de repede. Desi medicamentul este de obicei bine tolerat, combinarea cu didanozina si stavudina in particular parea problematica. Date de la inceputul anuau raportat un efect in plus, cu o frecventa a polineuropatiei de aproape 30/100 pacienti ani(Moore et al 2000). Studiul ACTG 5025 (Havlir et al 2001), in care hidroxiureea a fost evaluata drept un „stabilizator” al terapiei de succes(incarcatura virala nedetectabila stabila), a dus la renuntarea la folosirea acestui medicament in terapia HIV. 3 decese survenite ca urmpancreatitei la combinarea ddI+d4T(+IDV), toate in grupul cu hidroxiuree afost raportate. A existat de asemenea o rata mai crescuta de esec al tratamentului la pacienti care primeau hidroxiuree, probabil datorita toxicitadecat ca urmare a esecului virologic. Riscul de aparitie a pancreatdal 2001. Studii aleatorii au dat gres de asemenea in a demonstra un efect in infectia primara: in mod evident, alti pacienti-Berlin nu pot fi „reprodusi”, cputin nu pentru Hidroxiuree(Zala et al 2002).

98

In octombrie 1999, BMS a primit o avertizare din partea FDA pentru ca a promovat cu prea mult entuziasm hidroxiureea pentru terapia HIV(http://hiv.net/link.php?id=164). Suntem de parere ca hidroxiureea nu atrebui folosita in afara studiilor clinice. Interferonul

r

fectul antiretroviral al interferonului este cunoscut de mai multi ani(Milvan

t al

t

a a,

E1996). Efectul a 3 milioane U.I. zilnic s.c. este de circa 0,5-1 log (Haas et al 2000). Doze mai mari pot sa determine un efect mai pronuntat(Hatzakis e2001). Efectul antiviral al interferonului nu a fost cercetat in amanunt initial, datorita caii de administrare sc si efectelor sale secundare. Recent, au existaindicatii ca medicamentul poate fi folositor pentru terapia de recuperare. Interferonul pegilat( pegilare= proces prin care o substanta denumita polietilen glicol PEG este atasat unei proteine pentru a extinde activitateproteinei; cand este folosit in cazul medicamentelor recomandate pe retetsubstantele active raman in organism o perioada mai lunga de timp pana cand sunt dezintegrate si eliminate) permite acum administrarea saptamanala, si eficacitatea imbunatatita cu medicamentul pegilat este anticipata in analogie cu studiile legate de infectia cu hepatita C. Schering-Plough este implicat in prezent in incercarea de a obtine aprobarea pentracest produs. Insa, au existat si piedici, ca si in cazul IL-2, si a fost abandonatun studiu multinational important al pacientilor cu experienta in tratament,octombrie 2002, datorita recrutarii insuficiente.

u

in

edie timp e 89 saptamani in acest studiu multinational, care a fost realizat pentru a

rincipal din Thailanda, care sustineau existenta anumitor efecte.

ctorul

ta

Alte imunoterapii Prototipul vaccinului terapeutic a inregistrat dezastre cu ani in urma. Remune®, un vaccin terapeutic format dintr-un virus al carui invelis era distrus (gp 120), care a fost dezvoltat de o echipa condusa de Jonas Salk, desi intr-adevar imunogenic, nu pare sa furnizeze vreun beneficiu clinic(prelungirea vietii si intarzierea progresiei bolii). Un studiu extins a fost intrerupt prematur in mai 1999, deoarece nu a fost demonstrat la participarea la studiu nici un avantaj. Mai mult de 2500 pacienti au luat parte in mdevalua adaugarea Remune la HAART. In plus fata de lipsa avantajelor clinice, nu au putut fi demonstrate nici macar avantaje in ceea ce priveste numarul de celule CD4+ sau incarcatura virala(Kahn et al 2000). Acest produs este probabil acum invechit, desi au existat rapoarte indoielnice in p G-CSF si GM-CSF au fost folosite frecvent la pacientii HIV. G-CSF (fade stimulare a coloniei de granulocite sau filgrastim) reduce semnificativ infectiile bacterieine la pacientii HIV cu neutropenie(Kuritzkes et al 1998). G-CSF a imbunatatit considerabil rata de supravietuire la pacientii cu retini

99

CMV, desi mecanismul era neclar(Davidson 2002). Nu a putut fi demonnici un efect asupra in

strat carcaturii virale HIV. GM-CSF (factorul de stimulare a

oloniei de granulocite-macrofage sau sargramostin) a prezentat un efect carcaturii virale in 2 studii aleatorii double-blind(Skowron et al

999, Brites et al 2000). Insa, asemenea mod de abordare nu poate fi

plicarea de a suprima

i

i 97 si 1999, 28

A 4mg/kg sau saptamani, cu sau fara terapie antiretrovirala(2

+ sau

terapia nici infectati cu HIV. Daca, si cum, ciclosporina A ar putea

. r(CSA) si a imunostimulatorilor(IL-2) in

e cunostintele stiintifice si sperante.

ellcept®) urmeaza un concept similar acelui pentru inozin-

mal pentru profilaxia respingerii acute a , transplant cardiac sau hepatic, ca

i reducerea bui teoretic sa inhibe replicarea HIV. Primele rapoarte

n efect asupra . Daca

eatorii pare inca nesigur.

inol, marinol) sau placebo in i un efect asupra subpopulatiilor de

, raspunsului imun Ag-specific sau ezvoltarea ulterioara este din

credus asupra in1recomandat in afara studiilor clinice. Ramane neclar daca exista vreun beneficiu clinic. Ciclosporina A(Sandimmune®) – Activarea imuna poate duce la reHIV sporita si o ipoteza de tratament atractiva a fost aceea sistemul imunitar intr-o incercare de a incetini replicarea virala. Acesta esterationamentul din spatele studiilor care investigheaza folosirea ciclosporineA. Medicamentul este folosit in mod normal pentru profilaxia respingeritransplantului, dupa transplantul de organ alogen. Intre 19pacienti HIV au fost recrutati pentru a primi ciclosporinaplacebo zilnic timp de 12 analogi nucleozidici; Calabrese et al 2002). Rezultatele pot fi usor insumate: ciclosporina A nu a avut nici un efect asupra numarului de celule CD4CD8+, si nici asupra expresiei markerilor de activare cum ar fi CD38 sauHLA-DR. Ciclosporina A prin urmare, probabil nu are nici un viitor in pacientilor croimbunatati tratamentul infectiei acute HIV trebuie clarificat in studiile viitoareUtilizarea atat a imunosupresoriloacest cadru arata o discrepanta clara intr Mycophenol(Chidroxiuree si ciclosporina A. Mycophenol inhiba dehidrogenazamonofosfat si este folosita in mod nortransplantului la pacientii cu rinichi alogensi pentru unele boli autoimune. Inhibarea proliferarii limfocitelor scelulelor tinta ar treprovenite de la grupurile mici de pacienti par sa demonstreze uincarcaturii virale in unele cazuri(Margolis et al 2002, Press et al 2002)acest lucru se va confirma prin studiile al Cannabinoids nu au nici un efect. Un studiu in care pacientii puteau fie sa fumeze marijuana sau sa primeasca TCH(dronabplus fata de HAART, nu a demonstrat niclimfocite sau asupra functiei limfocitare dupa 3 saptamani(Bredt et al 2002). Interleukina-12 – IL-12 stimuleaza limfocitele T si celulele NK sa generezeun raspuns imun de tip Th1. Intr-un studiu Phase I aleator cu rhIL-12 100ng/kg 2*/saptamana, medicamentul a fost bine tolerat, dar nu a avut nici un efect asupra subpopulatiei de limfociteincarcaturii virale(Jacobson et al 2002). D

100

aceasta cauza nesigura. Acelasi lucru pare a fi adevarat si in cazul IL-10(Angel et al 2000). Bibliografie 1. Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label

eukin- fection and CD4+ cell

irological d patients randomized to GCSF

l 0-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10792845

.php?id=10770541

HIVinfected

n. , 29:359-362.

503 et al. Immunologic and virologic

ombination with ART: A randomized

deo.com/lit.php?id=10889591

study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interl2 on viral burden in patients with HIV-1 incounts of >or=300/mm3: CPCRA 059. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 221-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11873071 2. Aladdin H, Ullum H, Katzenstein T, et al. Immunological and vchanges in antiretroviral naive HIV infecteor placebo simultaneously with initiation of HAART. Scand J Immuno2000, 51:523. Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of granulocytemacrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections, CD4 cell counts and HIV suppression. Leukine/HIV Study Group. AIDS 2000, 14:387-95. http://amedeo.com/lit4. Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in subjects. AIDS 2000, 14:2503-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11101061 5. Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. J Clin Pharmacol 2002, 42:82S-89S. http://amedeo.com/lit.php?id=12412840 6. Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized, placebocontrolled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. J Infect Dis 2000, 182: 1531-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11023477 7. Calabrese LH, Lederman MM, Spritzler J, et al. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantatioJ Acquir Immune Defic Syndr 2002http://amedeo.com/lit.php?id=11917239 8. Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Nat Med 1999, 5:651-5. http://amedeo.com/lit.php?id=103719. Davey RT JR, Murphy RL, Graziano FM, effects of subcutaneous interleukin 2 in ccontrolled trial. JAMA 2000, 284: 183-9. http://ame

101

10. Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant tomegalovirus retinitis. AIDS

Hidalgo B, Chun TW, et al. Pilot study of the effects of

2002; 185: 61-8.

.

S m/lit.php?id=11546950

A randomized trial of interferon

hp?id= 11710999 l. Effects of treatment intensification

lit.php?id=11504959 JJ, et al. A randomized study of the safety

d phase II trial tion with HAART in HIV patients.

ith HIV

n of HIV- en, an immunologic modifier, administered to patients infected

therapy in patients with AIDS-related cy2002, 16: 757-65. http://amedeo.com/lit.php?id=11964532 11. Dybul M, intermittent interleukin-2 on HIV-specific immune responses in patients treated during recently acquired HIV infection. J Infect Dishttp://amedeo.com/lit.php?id=11756982 12. Emery S, Abrams DI, Cooper DA, et al. The evaluation of subcutaneous proleukin (interleukin-2) in a randomized international trial: rationale, design,and methods of ESPRIT. Control Clin Trials 2002; 23:198-220http://amedeo.com/lit.php?id=11943448 13. Gougeon ML, Rouzioux C, Liberman I, et al. Immunological and virological effects of long term IL-2 therapy in HIV-1-infected patients. AID2001, 15:1729-31. Abstract: http://amedeo.co14. Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al.alpha therapy for HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 2000, 16:183-90. http://amedeo.com/lit.php?id=10710206 15. Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence ofpotent suppression of viral replication. J Interferon Cytokine Res 2001, 21:861-9. http://amedeo.com/lit.p16. Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et awith hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001; 15: 1379-88. http://amedeo.com/17. Hellinger JA, Iwane MK, Smithand antiretroviral activity of hydroxyurea combined with didanosine in persons infected with HIV type 1. J Infect Dis 2000, 181: 540-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10669337 18. Hengge UR, Goos M, Esser S, et al. Randomized, controlleof subcutaneous interleukin-2 in combinaAIDS 1998; 12: F225-34. http://amedeo.com/lit.php?id=9863864 19. Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients winfection. AIDS 2002, 16:1147-54. http://amedeo.com/lit.php?id=12004273 20. Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, Murray H, Lagakos S. Evaluatio1 immunogwith HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. JAMA 2000, 284:2193-202. http://amedeo.com/lit.php?id=11056590 21. Kovacs JA, Vogel S, Albert JM, et al. Controlled trial of interleukin-2 infusions

102

in patients infected with the HIV. N Engl J Med. 1996, 335:1350-6.

DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe

in patients with advanced HIV

fficacy erse transcriptase inhibitors

http:// amedeo.com/lit.php?id=12187499

trol of HIV despite the 683-4.

sen H, Lieberman J, et al. Treatment of HIV infection with

seroconversion is meters and limited viral reservoir.

inhibitor of HIV-type 1 tp://

e

h ts /=350/mm3. J Infect Dis 2000, 181:1614-21.

The addition of mycophenolate epletion

r deoxyguanosine triphosphate and a decrease in .

ctivity and

AART management of HIV-infected

http://amedeo.com/lit.php?id=8857018 22. Kuritzkesneutropenia and reduces infective morbidityinfection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. AIDS 1998, 12:65-74. http://amedeo.com/lit.php?id=9456256 23. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S, et al. The HYDILE trial: eand tolerance of a quadruple combination of revversus the same regimen plus hydroxyurea or hydroxyurea and interleukin- 2 in HIV-infected patients failing PI-based combinations. HIV Clin Trials 2002, 3:263-71.24. Lalezari JP, Beal JA, Ruane PJ, et al. Low-dose daily subcutaneous interleukin- 2 in combination with HAART in HIV+ patients: a randomized controlled trial. HIV Clin Trials 2000, 1:1-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11590500 25. Lisziewicz J, Rosenberg E, Lieberman J, et al. Condiscontinuation of antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:126. Lori F, Jeshydroxyurea, didanosine, and a protease inhibitor before associated with normalized immune paraJ Infect Dis 1999, 180: 1827-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10558937 27. Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as anreplication. Science 1994, 266:801-5. htamedeo.com/lit.php?id=7973634 28. Losso MH, Belloso WH, Emery S, et al. A randomized, controlled, phasII trial comparing escalating doses of subcutaneous interleukin-2 plus antiretrovirals versus antiretrovirals alone in HIV-infected patients witCD4+ cell counhttp://amedeo.com/lit.php?id=10823761 29. Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al.mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with dof intracellulaplasma HIV-1 RNA. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:45-9http://amedeo.com/lit.php?id=12352149 30. Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, atolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. Antivir Ther 1996; 1: 77-88. http://amedeo.com/lit.php?id=11321183 31. Mitsuyasu R. Immune therapy: non-Hpatients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl 2): S115-22.

103

http://amedeo.com/lit.php?id=12001032 32. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in HIVinfected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. AIDS 2001, 15:617-20. 33. Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy

rapy versus those on combination

t B, n-2 in patients with HIV infection.

, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of HIV Clin

infection with cyclosporin A coupled with HAART. J Clin Invest 2002, 109:681-688. http://amedeo.com/lit.php?id=11877476 37. Rodriguez CG, Vila J, Capurro AF,. Combination therapy with hydroxyurea versus without hydroxyurea as first line treatment options for antiretroviral- naive patients. HIV Clin Trials 2000, 1:1-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11590492 38. Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1998, 12: F71-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9631134 39. Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Antivir Ther 1998, 3 (Suppl 4): 65-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10723515 40. Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immunebased therapies. Clin Infect Dis 2001, 32: 1738-55. http://amedeo.com/lit.php?id=11360217 41. Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of granulocyte- macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinavir- or ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized doubleblind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 1999, 180:1064-71. http://amedeo.com/lit.php?id=10479132 42. Smith KA. Low-dose daily interleukin-2 immunotherapy: accelerating immune restoration and expanding HIV-specific T-cell immunity without toxicity. AIDS 2001, 15 Suppl 2: S28-35.. http://amedeo.com/lit.php?id=11424974 43. Stellbrink HJ, Hufert FT, Tenner-Racz K, et al. Kinetics of productive and

in HIV-infected patients on monothetherapy with didanosine, stavudine and hydroxyurea. AIDS 2000, 14: 273-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10716503 34. Paredes R, Lopez Benaldo de Quiros JC, Fernandez-Cruz E, CloteLane HC. The potential role of interleukiAIDS Rev 2002; 4:36-40. 35. Press Nmycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens.Trials 2002, 3:17-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11819181 36. Rizzardi GP, Harari A, Capiluppi B, et al. Treatment of primary HIV-1

104

latent HIV infection in lymphatic tissue and peripheralrug combination therapy with or without additional in

blood during triple- terleukin-2. Antivir

her 1998, 3: 209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10682140 Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus

zidovudine in HIV type 1 infection: a 167:519-25. http://amed46. Zala C, Salomon H, Och of toxicity with no

dT44. Stellbrink HJ, van highly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA (COSMIC trial). AIDS 2002, 16:1479-87. http:// amedeo.com/lit.php?id=12131185 45. Wood R, Montoya JG, Kundu SK, Schwartz DH, Merigan TC. Safety and efficacy of polyethylene glycol-modified interleukin-2 and

phase I/II study. J Infect Dis 1993,eo.com/lit.php?id=8095058

oa C, et al. Higher rateincreased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 368-73. http://amedeo.com/lit.php?id=11917241

105

3. Obiective si Principii de terapie Christian Hoffmann In lumina evaluarilor lunare – inclusiv numararea CD4+, incarcaturii virale, probe de laborator de rutina, testarea rezistentei genotipice si fenotipice, si a nivelului plasmatic al medicamentului – telul suprem al terapiei antiretrovirar trebui mereu pastrat in minte urmatorul fragment:

Sa prelungim viata pacientului, In timp ce mentinem cea mai buna posibila calitate

A sanatatii si vietii.

Aceasta paradigma sugereaza ca ar trebui prevenite nu numai infectiile oportuniste si malignizarile, cat si efectele secundare ale terapiei. Ideal ar fi ca tratamentul antiretroviral sa nu aiba nici o influenta sau o influenta foarte redusa asupra vietii de zi cu zi. Chiar daca un numar mai mare de CD4+ si o incarcatura vrala redusa sunt teluri terapeutice folositoare, starea pacieneste cel putin la fel de importan

acientii pierd din vedere de m

ale,

tului ta ca si testele de laborator. De asemenea, si ulte ori ceea ce conteaza cu adevarat.

insotit de

iu

i

tul! me;

e HAART a fost redusa de la 15,1 la 7,7 per 100 pacienti

pRaspunsul la intrebarea medicului: „Cum te simti?” este de multe orio privire spre rezultatul numaratorii celulelor CD4+ din fisa : „ Asta e ceea ce as vrea sa stiu de la tine!”. Ar fi intr-adevar folositor sa reflectam singuri sau impreuna cu pacientul asupra a ceea ce vrem sa realizam, in mod realist. Succesul si esecul tratamentului Atat succesul cat si esecul tratamentului pot fi evaluate in functie de criterii diferite – virologice, imunologice sau clinice. Dintre acestea, cel mai timpurindicator este succesul sau esecul virologic(scaderea sau cresterea incarcaturii virale). Acesta este urmat, deseori putin mai tarziu, de succesul/esecul tratamentului imunologic(cresterea sau scaderea numarulude celule CD4+). Esecul tratamentului clinic de obicei devine evident mult mai tarziu – mai intai rezultatele de laborator se deterioreaza, apoi pacienPe de alta parte, succesul tratamentului poate fi evidentiat mult mai devremulti pacienti care sufera de simptome constitutionale prezinta o imbunatatirerapida cu HAART. In grupul Swiss, incidenta infectiilor oportuniste dupa numai 3 luni dani(Ledergerber et al 1999). Pentru succesul tratamentului clinic, in particular in prevenirea SIDA, succesul imunologic este probabil cel putin la fel de important ca si cel virologic(Grabar et al 2000, Piketty et al 2001). Succesul si esecul tratamentului virologic

106

Succesul tratamentului virologic este de obicei reprezentat de o scadere a incarcaturii virale la valori sub nivelul de detectare de 50 copii/ml. Se bazeaza pe faptul ca, cu cat este mai rapida si completa scaderea incarcaturii vcu atat efectul terapeutic este mai indelun

irale, gat(Kempf et al 1998, Powderly et

l 1999, Raboud et al 1998). In testul INCAS, riscul relativ de esec al au

cazul HAART, incarcatura virala descreste in 2 faze (vezi de

i e foarte

are, poate dura 4 sau 5 luni. O incarcatura virala peste nivelul de detectare ec. Acelasi lucru e

alabil daca se confirma fenomenul de „rebound” a incarcaturii virale la o a II-bui

ta,

ire de

i putin. Numeroase studii indica faptul ca plicarea si, prin urmare dezvoltarea rezistentei poate sa continue chiar si la

le/ml indica faptul ca 5 l de ange contin 250.000 virusuri; in plus, virusuri care se replica mult mai activ

atura

atratamentuli ( definit aici ca o crestere de >5000 copii/ml), la pacientii care atins o incarcatura virala <20 copii/ml era de 20 ori mai scazuta fata de cei care nu au atins niciodata un nivel mai mic de 400 copii/ml (Raboud et al1998). Inasemenea capitolul legat de „Monitorizare”). Exista o descrestere initiala foarte rapida in primele saptamani, urmata de o faza mai lenta, in care viremia plasmatica scade lent. O scadere sub nivelul de detectare ar trebuatinsa in 3-4 luni; in cazurile in care incarcatura virala de baza estmdupa 6 luni de tratament este in general interpretata ca esva determinare, dupa un scurt interval de timp. In asemenea cazuri, ar treluate in considerare imbunatatiri in ceea ce priveste terapia(complianmodificari in cadrul regimului). Punctul limita de 50 copii/ml este arbitrar. Se bazeaza pe analizele disponibile in mod curent pentru masurarea incarcaturii virale. Daca existentaa 60 copii/ml este intr-adevar mai grava decat 30 copii/ml, si daca indica un succes mai redus al tratamentului, nu a fost inca dovedit. La aceste nivele scazute, inexactitatile metodologice trebuiesc luate in considerare. O revena incarcaturii virale („blip”) la nivelele scazute (pana la 1.000 copii/ml) este multe ori irelevanta(vezi mai jos). O incarcatura virala sub nivelul de detectare de 50 de copii/ml inseamna exact asta - nici mai mult, nici mareo incarcatura virala nedetectabila. 50 copii virassunt prezente in organele limfatice. Astfel, teoretic, viremia determinata, chiar si la nivele foarte scazute, e posibil sa traduca un risc mai mare de rezistenta pe termen lung. Probabil exista intr-adevar o diferenta relevanta intre 100 si 10 copii/ml in ceea ce priveste riscul de aparitie a rezistentei. Dar nu stim inca. Vestea buna: Morbiditatea si mortalitatea pot fi reduse chiar daca incarcvirala nu este scazuta sub nivelul de detectare(Mazzaroma et al 1999, Deekset al 2000, Grabar et al 2000). Aceste lucru ar trebui pastrat in minte cand tratam pacienti care au un numar limitat de posibilitati de tratament. In asemenea cazuri, ar putea fi folositor sa abandonam incarcatura virala ca masura a succesului. La pacienti cu virusuri multi-rezistente, succesul

107

virologic s-ar putea sa nu fie posibil; aici, stabilizarea numarului de CD4+ atrebui sa fie principala prioritate. Pacientii raman de multe ori stabili din punct de vedere imunologic pentru perioade relativ lungi de timp, chiar si in conditiile unei supresii virale insuficiente. Cel mai important factor de risc in cazul esecului virologic al tratamentului este reprezentat de pre-tratamente e

r

xtensive cu medicamente antiretrovirale utatii de rezistenta pre-existente) si non-complianta (vezi: Deeks et al

aca incarcatura virala si numarul de CD4+ de baza joaca intr-adevar vreun a

e putine lucruri in legatura cu durata cat tratamentul mane eficient. Dupa 6 ani in care HAART a fost folosit, un numar

s

fapt

, care corespunde unui risc de 5,2% dupa 3,3 ani. Mai important este a riscul de esec virologic a scazut considerabil in timp. Astfel, daca

de

este succesul virologic ca fiind <50 opii/ml, blips semnifica esecul tratamentului. Insa, tot mai multe date indica

iba consecinte pe termen mediu, si nu indica ci macar clinic (Havlir et al 2001, Moore et

(m2000). Drol, nu a fost demonstrat pana acum; in mai multe grupuri, nu a fost detectatnici o diferenta (Cozzi Lepri et al 2001, Phillips et al 2001, Le Moing et al2002). (vezi de asemenea capitolul "Cand sa incepem HAART"). Cat dureaza succesul tratamentului virologic? Se cunosc destul drasurprinzator de pacienti tratati adecvat inca aveau incarcatura virala sub nivelul de detectare. Una dintre aceste cateva testari cu o perioada urmatoare mai lunga a studiat 336 pacienti "antiretroviral-naive" care au atino incarcatura virala sub 50 copii/ml in decursul a 24 saptamani(Phillips et al 2001). Dupa 3.3 ani, riscul de "rebound" (revenire) virala era relativ crescut la 25,3%. Analize mai detaliate au demonstrat ca un procent destul de mare al pacientilor care prezentau fenomenul de rebound viral au intrerupt detratamentul HAART. Adevaratul esec virologic a fost observat numai la 14pacientictratamentul nu e intrerupt, incarcatura virala poate sa ramana sub nivelul detectare timp de mai multi ani. "Blips" - Semnifica esecul virologic? Blips sunt cresteri tranzitorii ale incarcaturii virale. Ele apar la 20-40% din pacienti, si s-a demonstrat a fi asociate cu un nivel mai crescut de replicarevirala. Blips adeseori ingrijoreaza atat pacientul cat si medicul. Daca este sa facem o referire stricta, daca cineva defincfaptul ca blips par sa nu a

eaparat esecul imunologic sau ninal 2002, Sklar et al 2002). Acest lucru este valabil atat pentru pacientii aflati interapie "first-line" cat si pentru pacientii cu experienta bogata legata de tratament. Insa, urmarirea mai indelungata este inca necesara pentru a exclude posibilitatea ca pacientii cu blips ocazionale sa fie mai expusi riscului

108

de dezvoltare a rezistentei. In cel putin o analiza recenta, riscul de esec atratamentului dupa 18 luni era aproximativ dublu (

Greub et al 2002). Confor

datelor care sunt disponibile in prezent, blips nu ar trebui sa necesite o schimbare imediata a terapiei. Ele pot si ar trebui, in orice caz, sa creasca sansele de dialog cu pacientul in ceea ce priveste

m

complianta. Ar trebui marcat ca incarcatura virala ar putea de asemenea sa creasca temporar

ecul si succesul imunologic al tratamentului

esteri cu 0 celule T rept are

rmeaza HAART.

T

se 4

ni, cresterile ulterioare sunt considerabil mai putin pronuntate. Intr-un studiu 3

oing et al

tin probabila si/sau sa dureze mai mult, daca umarul CD4+ era scazut la initierea terapiei (Kaufmann et al 2002, Valdez et

a a; chiar supresia partiala poate duce la imbunatatiri ale

e celule T CD4+ (Kaufmann et al 1998, Mezzaroma et al 1999). o

ramane mai mica fata de

nt

realizarea unuia sau a doua teluri terapeutice - clinic, imunologic si

a numar foarte scazut de celule T CD4+ in ciuda incarcaturii virale

redupa imunizare (Kolber et al 2002). Es Succesul imunologic al tratamentului este in general definit ca o crestere anumarului de CD4+. O definitie mai exacta in ceea ce priveste succesulimunologic al tratamentului nu exista astazi. In functie de studii, cr50, 100 sau 200 a celulelor T CD4+/µl sau cresteri peste 200 or 50CD4+/µl sunt considerate succese. Esecul este de obicei descris dabsenta unei cresteri/descresteri ale celulellor T CD4+ la pacienti cu Prezicerea unei cresteri a celulelor CD4+ la pacientii care urmeaza HAAReste dificila din moment ce exista variatii individuale semnificative. Ca si in cazul descresterii incarcaturii virale, cresterea numarului celulelor CD4+realizeaza in 2 faze. Dupa o crestere initiala, de obicei rapida in primele 3-lude prospectare, care implica circa 1.000 pacienti, numarul CD4+ in primeleluni a crescut cu o medie de 21,2 celule T CD4+/µl pe luna; in lunile urmatoare, cresterea era de numai 5,5 celule T CD4+/µl (Le M2002). Nu exista date concludente daca un numar mai redus de CD4+ de baza determina o crestere mai lenta. Insa, normalizarea numarului de celule CD4+ (>500/µl) pare a fi mai punal 2002). Succesul imunologic al tratamentuli nu e neaparat legat de supresivirala maxim

umarului dnNu este semnificativ nici nivelul incarcaturii virale initiale; ce pare a aveaimportanta cruciala este aceea ca incarcatura virala inainte de tratament (Deeks et al 2002). Raspuns discorda Esecul invirologic - este considerat raspuns discordant. Unii pacienti pot inregistra succes virologic al tratamentului fara imbunatatiri imunologice, continuand saibe un

109

nedetectabile (Piketty et al 1998, Renaud et al 1999, Gabran et al 2000, Piketty et al 2001). Invers, HAART poate fi din punct de vedere imunologic

suri ste subliniata in tabelul de mai jos.

______________________________________________________

Grabar et al

2% 16%

____________________ Raspunsul imunologic: cresteri ale numarului de celule T CD4+ >100/µl

).

e babil datorita degenerarii

musului(Lederman et al 2000). Variate studii au demonstrat ca probabilitatea i si

entiata al

onsiderente practice legate de incarcatura virala si numarul

irala, din moment ce poate fi direct afectata, este cel mai portant parametru in monitorizarea tratamentului.

daca e posibil, sa se folo p de ant ista o variabilitate metodologica considerabila

g)! r treb monitorizat o luna dupa i ierea sau modificarea

la ar trebu copii/ml dupa 3 luni (cu incarcatura crescuta, dupa cel mult 6 luni) - daca nu este, trebuie cautata

extrem de eficient si poate induce cresteri semnificative in numarul CD4+, in timp ce incarcatura virala ramane detectabila. Frecventa acestor raspundiscordante e Tabelul 3.1: Studii de grup, raspunsul la tratament ________ Raspunsul la HAART Piketty et al n=150 n=2236 raspunsul virologic si imunologic 60% 48% discordant:numai raspuns imunol. 19% 19% discordant:numai raspuns virol. 9% 17% nici un raspuns la tratament 1 _________________________________________*dupa 30 luni (Piketty et al 2001) sau >50/µl dupa 6 luni (Grabar et al 2000).Raspunsul virologic: continuu cel putin 1 log sub valoarea de baza sau <500copii/ml (Piketty et al 2001), sau <1000 copii/ml (Grabar et al 2000 Raspunsul imunologic este deseori moderat fata de raspunsul virologic, in special la pacientii mai in varsta. Cu cresterea varstei, sistemul imun devinmai putin capabil de regenerare, protide a nu obtine o crestere a numarului de CD4+ creste cu varsta pacientulucu micsorarea progresiva a dimensiunii timusului dupa cum a fost evidpe CT (Goetz et al 2001, Marimoutou et 2001, Piketty et al 2001, Teixera et2001, Viard et al 2001). Cde CD4+ - incarcatura vim- seasca un singur ti alize (in acelasi laborator) - trebuie retinu(pana la 1/2 de lo

ca ex

- succesul virologic aHAART.

ui nit

- incarcatura viravirala initiala

i sa fie sub 50

cauza!

110

- cu cat descresterea inca ste mai mare il ste raspunsul la tratament. cresteri tranzitorii reduse ale incarcaturii virale (blips) sunt deseori lipsite de

.

din moment ce numarul celulelor CD4+ este mai mare de 400-500/µl,

esul terapeutic virologic si unologic. La anumiti pacienti, raspunsul clinic nu e intotdeauna usor de

putem demonstra ce s-ar fi intamplat daca atamentul nu ar fi fost inceput. Din moment ce un pacient asimptomatic nu

bui de asemenea interpretata rept succes clinic. Cu privire la riscul de progresie a bolii, raspunsul

abelul 3.2: Riscul de progresie, definit in functie de raspunsul imunologic si n

in paranteze.

Grabar et al 2000 Piketty et al 2001

rcaturii virale e , cu atat mai durabe- importanta - dar VL ar trebui remonitorizat la intervale scurte (dupa 2-4 saptamani). - cu cat pacientul este mai in varsta, cu atat este mai probabil sa apara un raspuns discordant( incarcatura virala scazuta fara cresteri semnificative a CD4+). - in contrast cu incarcatura virala, cresteri ale celulelor T CD4+, adica succesul imunologic, este dificil de influentat. Riscul individual de SIDA poatefi apreciat mai mult in functie de numarul de celule T CD4+- contoalele pot fi realizate mai putin frecvent. Trebuie sa tinem minte ca in cazul unui numar crescut de CD4+, valorile pot varia considerabil de la o masuratoare la alta (care poate da pacientilor fie o falsa senzatie de euforie sau de ingrijorare care nu e necesara). Succesul si esecul clinic al tratamentului Succesul clinic al tratamentului depinde de succimevaluat. La urma urmei, nutrse poate simti mai bine, este dificil sa se gaseasca argument valabile pentru continuarea tratamentului in prezenta efectelor secundare, care, cel putintemporar, pot afecta calitatea vietii. Succesul clinic este aproape intotdeauna evaluat via rezultate clinice (boli specifice SIDA, moarte), desi imbunatatirea HAART la un pacient cu simptome constitutionale considerabile ar tredimunologic este cel putin la fel de important ca si cel virologic(Tabelul 3.2). Tvirologic la tratament. Vezi tabelul anterior pentru definitii. 95% i tervale limita

ValoaT C

rea cel. D4+(medie)

150 Risc relativ

73 Risc relativ

de baza a

Raspimu

unsnolog

1 virologic si ic

1

Numimun

ai raolog

1,6 (1,0-2,5) 6,5 (1,2-35,8) spuns ic

Numai raspuns virologic 2,0 (1,3-3,1) 9,7 (1,6-58,4)

111

Nici un f 51,0 (11,3-229,8) el de raspuns 3,4 (2,3-5,0) Gradelve

ul d raspuns virologic este de asemeni foarte impo ptian, 6,6% din pacientii cu o incarcatura virala aflata constant sub nivelul

tec sau au murit dupa 30 luni. In contrast, SIDA moartea au survenit in 9,0% din pacientii cu rebound viral, si in 20,1%

ac i pacienti a caror incarcatura virala nu a fost niciodata detectabila ergerber et al 1999). Importanta unui raspuns la tratamentul virologic let i sustinut pentru succesul clinic a fost evidentiata de asemenea la

grupuri (Salzberger et al 1999, Thiebaud et al 2000).

DA indice

tat de sindromul e reconstituire imuna, in care o infectie pre-existenta, subclinica, devine

dare

sub

ta

e rtant. In gru ul

de desau

tare, sufereau de SIDA

dintre(Led

e

compalte

s

Esecul clinic este de obicei definit prin dezvoltarea unei boli asociate SIsau evolutie letala. Insa, imbolnavirea nu este intotdeauna capabila saesecul clinic al tratamentului. Un exemplu bun este reprezendaparenta pe parcursul primelor saptamani dupa initierea terapiei antiretrovirale. Pe de alta parte, daca un pacient prezinta efecte secungrave sau chiar moare ca urmare a acestora, acest lucru ar trebui de asemenea interpretat ca esec al tratamentului. Ce se poate face astazi? Fiecare clinician HIV observa tendinte remarcabile, care au devenit posibile datorita HAART, si care se reflecta la proprii sai pacienti(Tabelul 3.3). In multe domenii, incidenta SIDA a fost redusa la mai putin de 1/10.(Mocroft et al 2000). Azi, in multe tari vestice, aproape toate cazurile de SIDA apar la pacienti care nu sunt tratati cu terapiii antiretrovirale - de obicei pentru ca nu sunt constienti ca sunt infectati. Rata mortalitatii a scazut la un nivel mult cea de acum cativa ani(Macroft et al 2002). Tabelul 3.3: Caz clinic (femeie, 41 ani) prezinta progrese in tratament datoriHAART* iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii Celule

T Incarcatuvirala

CD4+

ra

Feb 95

AZT+ddC 23(4%) NA

Nov SIDA: Toxoplasmoza, MAC, Candida 12(1%) 96 esophagitis

815.000

Feb 97

D4T+3TC+SQV 35(8%) 500

112

Iun 97 Oprirea HAART datorita polineuropatiei Iulie 97

AZT+3TC+IDV 17(4%) 141.000

Mar 147(22%) <50 98 Mar

9 AZT+3TC+IDV+NVP 558(24%) 100

9Mar 942(31%) 00

<50

Mar 02

1132(33%) <50

*revenire imuna excelenta in ciu ientei initiale severe si a afectiunilor definitorii ale SIDA. de profilaxie primara /secundara (MAC, Toxoplasmos st intrerupte.

Date provenite din studii de prospectare, controlate , legate de aceste t inca r exis va ince i

intamplatoare cu rezultate clinice (Hammer et al 1997, Cameron et al 1998, tellbrink et al 2000). Rezultatele obtinute in aceste studii, care au dus la

tr-o testare realizata in mai multe centre, 1.090 pacienti avansati din punct au primit ritonavir in formula lichida sau placebo in plus fata

e tratamentul lor curent. Probabilitatea SIDA si a mortii cu o evolutie de 29 %) in cel cu

t al 1998). In studiul SV 14604, cel mai mare studiu de i letale a fost

C+saquinavir in terapie duala (Stellbrink et al

are

gata. Numai in putine viitor (Raffi et al 2001).

in jur +/µl a fost definitivat in

ea

posi se

da imunodeficToate metodeleis, PCP) au fo

schimbari dramatice sun elative rare, tand cate rcar

Saprobarea PI, erau de asemenea relative modeste datorita design-ului lor. Inde vedere clinicdsaptamani era 21.9% in grupul cu ritonavir, si apoape dublu (37,5placebo(Cameron eacest fel, care implica 3.485 acienti, frecventa SIDA si a evolutieredusa cu aproximativ 50% in grupul care primea AZT+dd(gelatinoase tari), fata de grupurile aflate2000). Datorita succesului terapiei antiretrovirale, numarul rezultatelor clinice capar din fericire este acum extrem de redus. Prin urmare, durata oricarui studiu contemporan care sa demonstreze avantajele clinice ale unei combinatii fata de alta, ar trebui sa fie foarte indeluncazuri aceste investigatii vor fi realizate in SILCAAT, un studiu extins realizat in mai multe centre, care a “inrolat” de 2.000 pacienti cu mai putin de 300 celule T CD4octombrie 2002, datorita faptului ca numarul rezultatelor clinice atins era prscazut pentru a permite detectarea adecvata a oricarei diferente. In ceea ce priveste infectiile oportuniste si malignizarile, efectul HAART estela fel de aparent in evolutia clinica ca si in incidenta. Afectiuni cum ar ficriptosporidioza sau PML pot fi vindecate, in timp ce sarcomul Ka 113

poate rezolva complet fara terapie specifica. Profilaxia pneumocistis, toxoplasma, CMV sau MAC poate fi de obicei oprite in siguranta. Aceste

atoare.

n) Pacienti Mortalitatea Morbiditatea )

efecte sunt discutate mai detaliat in capitolele corespunz Tabelul 3.4: scaderea ratei mortalitatii si morbiditatii in grupurile largi Unde? (

(perioada) (/100py) (/100pyPalella 1998 USA (1255) <100 celule T 29,4-8,8 21,9-3,

CD4+/µl (1/94-6/97)

7*

Ledergerber Elvetia (2410) 6 luni in1999 versus 3 luni

ainte

)

NA 15,1-7,7

dupa HAART (9/95-12/97

Mocroft 2000 Europa Tot(94-98) NA 30,7-2,5 (7331)

Mocroft 2002 Europa Tot(94-01) 15,6-2,7 (8556)

NA

*MAC, PCP, CMV. Mortalitate/ morbiditate fiecare pentru 100py (pacienti an)

HIV

forte A, et al. When to start nts: evidence from the ICONA

dictors of ins in patients who continue combination therapy despite

02, 16: 201-7.

id=10860903

C, et al. The cost effectiveness of

sed recovery

Bibliografie 1. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9492772 2. Cozzi Lepri A, Phillips AN, d'Arminio MonHAART in chronically HIV-infected patiestudy. AIDS 2001, 15:983-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11399980 3. Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and preCD4 T-cell gadetectable plasma viremia. AIDS 20http://amedeo.com/lit.php?id=11807304 4. Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2:S177-84. http://amedeo.com/lit.php?5. Freedberg KA, Losina E, Weinstein Mcombination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med 2001, 344:824-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11248160 6. Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreaof CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2001, 15:1576-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11504992 114

7. Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with and virologic response after 6

al. Intermittent and sustained ceiving potent antiretroviral therapy.

SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two and

bic millimeter or less. ACTG 320 Study

ve value of therapy. JAMA 2001, 286:171-

iral t

id=11981736

hocyte recovery in

4, 9th CROI

ion of viral suppression during tion is predicted by plasma HIV-

of plasma

troviral clear cell

, et al. Predictors of virological rebound ease inhibitor-containing regimen.

crease g a protease inhibitor-

HIV-1 infection according to immunologicmonths of HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10975957 8. Greub G, Cozzi-Lepri A, Ledergerber B, et low-level HIV viral rebound in patients reAIDS 2002, 16:1967-9. 9. Hammernucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infectionCD4 cell counts of 200 per cuTeam. N Engl J Med 1997, 337:725-33. http://amedeo.com/lit.php?id=9287227 10. Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictiintermittent viremia with combination HIV9. http://amedeo.com/lit.php?id=11448280 11. Hosseinipur M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretrovtherapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin InfecDis 2002, 34: 1391-5. http://amedeo.com/lit.php?12. Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1- infected individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1998, 351:723-4. 13. Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lympindividuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/Abstract/14064.htm 14. Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duratprotease inhibitor therapy for HIV-1 infec1 RNA at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14. http://amedeo.com/lit.php?id=9543434 15. Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11872996 16. Kotler DP, Shimada T, Snow G, et al. Effect of combination antiretherapy upon rectal mucosal HIV RNA burden and mononuapoptosis. AIDS 1998, 12:597-604. http://amedeo.com/lit.php?id=9583599 17. Le Moing V, Chene G, Carrieri MPin HIV-1-infected patients initiating a protAIDS 2002, 16:21-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11741159 18. Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term inin CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receivin

115

containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80. http://amedeo.com/lit.php?id=11865399

py: the Swiss

.com/lit.php?id=1060597 and

spective cohort study.

an MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV se inhibitor: age inversely

IDS 2000, 14: 2635-42.

://amedeo.com/lit.php?id=10682154 ombined

, Syndr 2001,

1404538

ithout decrease in virus load in patients with AIDS after 24 .

com/lit.php?id= 12172088 Raised viral load in patients with

6:615-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11873005 g morbidity and

IV infection. N Engl J Med

n l therapy in previously drugnaive

T

medeo.com/lit.php?id=11722270

Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral theraHIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6. http://amedeo19. Ledergerber B, Egger M, Opravil M. et al. Clinical progressionvirological failure on HAART in HIV-1 patients: a proLancet 1999, 353: 863 –868. 20. Lederminfected persons treated with abacavir and a proteapredicts naive CD4 cell count increase. Ahttp://amedeo.com/lit.php?id=11125881 21. Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, et al. A combination of nucleosideanalogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther 1999, 4:95-9. http22. Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of cviral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapyAquitaine cohort, 1996-1998. J Acquir Immune Defic27:161-7. http://amedeo.com/lit.php?id=123. Mezzaroma I, Carlesimo M, Pinter E, et al. Clinical and immunologic response wmonths of HAART. Clin Infect Dis 1999, 29:1423-30http://amedeo.com/lit.php?id=10585790 24. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98:the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11071184 25. Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002, 16:1663-71. http://amedeo.26. Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002, 127. Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declininmortality among patients with advanced H1998, 338:853-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9516219 28. Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppressioover 3.3 years with multi-drug antiretroviraindividuals. AIDS 2001, 15: 2379-84. http://amedeo.com/lit.php?id=11740188 29. Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ARaccording to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7. http://a

116

30. Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50. http://amedeo.com/lit.php?id=9619806 31. Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of

man S, et al. Predictors of optimal

asma viral hieve a long-term response to

erapy. AIDS 1998, 12: 1619-24. http://amedeo.com/lit.php?id=9764780 4. Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized

controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:260-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10770346 35. Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11590536 36. Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10397561 37. Salzberger B, Rockstroh J, Wieland U, et al. Clinical efficacy of protease inhibitor based antiretroviral combination therapy--a prospective cohort study. Eur J Med Res 1999, 4:449-55. http://amedeo.com/lit.php?id=10585299 38. Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in HIVinfected patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22. http://amedeo.com/lit.php?id=10397543 39. Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits of quantification. AIDS 2002, 16:2035-41. http://amedeo.com/lit.php?id=12370502 40. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

HIVinfected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35. http://amedeo.com/lit.php?id=11294663 32. Powderly WG, Saag MS, Chapvirological response to potent ART. AIDS 1999, 13:1873-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10513645 33. Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plload below 20 copies/ml is required to acth3

117

41. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, euppression of HIV-1 replication may ref

t al. Poor CD4 T cell restoration after lect lower thymic function. AIDS

er 3 nced

overy

s2001, 15:1749-56. http://amedeo.com/lit.php?id=11579235 42. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. Groupe d'Epidemiologie du SIDA en Aquitaine (GECSA). AIDS 2000, 14:971-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10853978 43. Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration aftyears' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advadisease. AIDS 2002, 16:1859-66. http://amedeo.com/lit.php?id=12351945 44. Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recin HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11262215

118

Eradicarea – Este posibila? In acest moment, eradicarea HIV in sensul unei vindecari nu este realista. Desi chiar din 1997, multi inca mai visau la eradicare, cercetatori de renume inclina acum inspre pesimism. Problema tine de prezenta celulelor T CD4+ infectate latent, care reprezinta probabil un rezervor pe viata. Timpul de injumatatire al acestui rezervor este 44 luni, si conform estimarilor recente, eradicarea ar putea dura 60-73 ani (Finzi et al 1999). Chiar dupa ani de supresie virala suficienta pana la sub 20-50 copii/ml, transcriptia virala celulara inca se mai realizeaza (Dornadulla et al 1999, Furtado et al 1999, Zhang et al 1999, Sharkey et al 2000). Acest lucru este valabil in particular

te

AART

ilor descrise mai sus – succesul virologic, immunologic si clinic, -

te:

e, exista diferente uimitoare. In unele tari, Crixivan este relativ r si

are

pentru celulele sangvine, dar se aplica de asemenea in cazul nodulilor limfatici si spermei (Lafeuillade et al 2001, Nunnari et al 2002). Metode diferite au fost folosite pentru a incerca sa distruga aceste rezervoare laten(IL-2, hidroxiureea, OKT), dar toate au dat gres (Kulkowsky et al 2002, Pomerantz et al 2002). La ultima Conferinta Globala SIDA, Bob Siliciano a prezentat o imagine sumbra a situatiei (Siliciano 2002: eradicarea nu e posibila in conditiile medicamentelor existente in prezent. Rezervoarele nu pot fi eliminate. Celulele infectate latent difera fata de celulele neinfectate printr-un singur detaliu, care este greu de detectat folosind metodele curentesi nu poate fi tintit specific. Distrugerea acestor rezervoare sau doar completa eliminare a celulelor cu memorie este fie lipsita de success, prea toxica sau mult prea periculoasa. Sa speram ca viitoare capitole vor putea fi dedicate acestui subiect. Alte aspecte importante ale H

afara telurInalte cateva aspecte trebuie luate in considerare. Desi nu sunt obiectivele primare/principale ale HAART, ele sunt in orice caz foarte importanreducerea costului, preventia, si imbunatatirea compliantei – o provocare constanta pentru orice clinician HIV. Reducerea costurilor Terapiile antiretrovirale sunt scumpe. Medicamentele care se administreaza singure au costuri cuprinse intre 250-1.000$ pe luna, in functie de medicament si de tara in care e prescris. Chiar si in cazul claselor de

edicamentmieftin, la aproximativ ½ din pretul Agenerazei. Un regim combinat cu triziviKaletra ajunge pana la cel putin 2.000$ pe luna. Este important prin urmsa cunoastem costurile si problemele legate de pret ale unor companii farmaceutice. De exemplu, de ce Inviraza stimulata costa de aproape doua ori mai mult decat Fortovaza stimulata in Germania?

119

In ciuda acestor costuri ridicate, efectul pozitiv al HAART ramane neindoielnic. Aproximari pe care se poate pune baza au apreciat cheltuica fiind cuprinse intre 13.000$ si 23.000$ per QUALY aditional ( an de viata cu calitate ajusta

elile

ta; Fredberg et al 2001) – relativ ieftin in comparatie cu multe lte terapii HAART poate evita tratamentele scumpe ale infectiilor oportuniste,

la 35.865 euro

e

rea adresata acientului de a utiliza intai stocurile existente. Pacientii cu asigurare privata,

re au o asigurare de sanatate e stat ar trebui constientizati asupra costurilor medicamentelor – nu pentru a

lui

isa, rd – la 15

robare! – este de ajuns numai pentru 20 zile. Numai prin aceasta odalitate de abordare, putem sa impiedicam aparitia intolerantei la un

rierea

de t de la un partener infectat cu o

inclog de incarcatura virala cu un factor de 2,45 (Quinn et al 2000). Intr-un studiu din registrat

limite, r

poate

acosturi de internare sau asistenta a pacientului. Intr-un studiu german, intre 1997-2001, cheltuielile totale anuale per pacient au scazut dela 24.482 euro (Stoll et al 2002). Multi pacienti sunt capabili sa-si reia activitatea (serviciul), care duce la o reducere economica totala a costurilor (Sendi et al 1999). Din moment ce HAART este scump, cand tratamentul este modificat, fipentru a reduce cat de cat povara medicamentatiei sau datorita ingrijorarii legate de toxicitatea pe termen lung, este justificata cerepapreciaza acest lucru, dar chiar si pacientii cadcauza sentimente de vinovatie, sau pentru a transfera lipsurile sistemusanitar pacientului, ci mai degraba sa creeze un grad de constientizare avalorii acestui tratament. Initial, numai o cutie de tablete ar trebui prescrchiar daca, de exemplu, o cutie de Retrovir prescrisa in doza standaani dupa apmpacient care ramane cu mai multe medicamente. Ar trebui evitata prescmedicamentelor pe mai mult de 3 luni. Preventie Cu cat mai redusa e incarcatura virala, cu atat gradul de infectiozitate al pacientului e mai mic. Un studiu de prospectare a 415 cupluri HIV-discordante din Uganda au aratat ca din 90 de noi infectii pe o perioada pana la 30 luni, nici una nu a aparu

arcatura virala sub 1.500 copii/ml. riscul de infectare a crescut cu fiecare

Tailanda a 493 pacienti, acest factor era 1,81 – si aici nu a fost innici un caz de infectie sub 1094 copii/ml (Tovanabutra 2002). In acesteHAART poate astfel sa serveasca drept o masura de prevenire (Hosseinipuet al 2002). Majoritatea pacientilor sunt interesati sa cunoasca: “Mai trebuie sa mai folosesc prezervative?” Raspunsul este: “Da!” Studiile au aratat ca descresterea incarcaturii virale in plasma si lichidul seminal este aproximativ paralela si ca o descrestere de cativa log in plasma dupa mai multe luni fi de asemenea observata in sperma (Liuzzi et al 1999). Desi acelasi lucru

120

pare a fi adevarat pentru mucoasa vaginala si anorectala, riscul individual ramane dificil de aproximat (Lampinen et al 2000, Cu-Uvin et al 2000). Mai

ult, nivelul incarcaturii virale din sange si alte fluide corporale nu sunt e

stere a

a-

de

omplianta reprezinta calcaiul lui Ahile al terapiei antiretrovirale. Non-ul

si mai en

za,

fi

lucruri sunt evidente: 1. daca 5% din medicamente nu sunt administrate, succesul tratamentului

pecial

ozitive ale HAART si sprijinul social. Rasa, sexul sau stadiul bolii par a nu fi levante. Viziunea individuala a bolii si starea de sanatate, acceptarea edicinei moderne si teama de efectele secundare reprezinta consideratii in

mcorelate intotdeauna unele cu celelalte ( vezi de asemenea capitolul legat d“Monitorizare”). In ultimii ani, efectele preventive ale HAART par sa fi condus la o creriscului comportamental. Calculele au aratat ca o crestere a comportamentului de risc de numai 10% va declansa efectele HAART (Blower et al 2001, Law et al 2001). In grupul francez PRIMO, contactii asnumiti de risc ai pacientilor au crescut de la 5 la 21% intre 1998 si 2001(Desquibet et al 2002). Endemii reduse de sifilis aparute in cadrul pacientilor infectati cu HIV sunt in prezent raportate in fiecare stat mai important din SUA si Europa. De egala importanta este numarul crescanddate legate de transmiterea virusurilor multi-rezistente. Complianta ca obiectiv de tratament Ccomplianta este un factor principal, daca nu cel mai important in esectratamentului. Nivele insuficiente de medicament in plasma si supresia partiala a incarcaturii virale sunt conditiile in care se poate dezvolta rezistenta. Complianta este definita drept consimtirea si acceptarea unui regim de tratament de catre pacient. Pe la mijlocul anilor 90, un termen mai nou corect din punct de vedere politic a fost adoptat – “aderenta”. Acest termse refera atat la clinician cat si la pacient, care lucreaza impreuna pentru a realiza un concept de tratament acceptabil pentru ambele parti, si subliniadestul de corect, faptul ca nu numai pacientul poate fi responsabil pentru esecul tratamentului. “Aderenta” include toti factorii care influenteaza urmareaunui tratament, in ceea ce priveste “acceptabilitatea”. Orice termen arfolosit, doua

devine precar. 2. clinicienii de obicei supraestimeaza complianta pacientilor lor.

“Pacientii de risc” in ceea ce priveste non-complianta includ nu numai persoane care prezinta abuz de diferite substante sau alcool, sau cei care prezinta efecte secundare. Studii legate de complianta au dus la identificarea atat a pacientilor cu depresii sau a celor de varsta tanara ca fiind in sexpusi la acest risc (Murri et al 2001, Frank 2002). Factori pozitivi sunt reprezentati de experienta medicului, increderea pacientului in efectele prem

121

plus. In orice caz, toti acesti factori variaza in limite largi, si in final complianta greu de evaluat in cazuri individuale (Lerner et al 1998).

ianta de

esec la

l ea demonstrata de succesele

registrate la pacientii cu terapie direct observata(DOT). Un studiu DOT

e

. Intr-un studiu paniol, pacientii care nu au luat mai mult de 10% din medicamente au rezentat o crestere de 4 ori a riscului de mortalitate(Garcia 2002). Aceste

999, Hogg et al 2000). ternarile sunt de asemenea mai putin frecvente la pacientii cu complianta

cre scul de tracomp Mecapacientilor. Trebuie subliniat ca, in contrast cu alte afectiuni cronice, mutatiile rezrepre uitarea ad pot avea carac perarea cu grupuri de discutii privind tra toare.

e Importanta administrarii regulate a medicamentelor a fost demonstrata in numeroase studii in ultimii ani. Intr-un studiu a 99 pacienti, in care compla fost evaluata prin intermediul unui sistem de monitorizare electronic, rata esec a tratamentului a fost de numai 22% la pacientii cu un nivel de complianta de cel putin 95% (95% din doze administrate). Ratele depacientii cu complianta 80-94% sau <80% erau de 61% si respectiv 80%. In acest studiu, 41% din pacienti erau judecati gresit de catre medicii care-i tratau in ceea ce priveste complianta. Asistentele pareau a avea o intelegere sporita a pacientilor, judecand gresit in numai 30% din cazuri(Paterson et a2000). Importanta compliantei este de asemeninrealizat in una din institutiile (correctional facillities) din Florida au aratat 100% din subiecti cu o incarcatura virala <400 copii/ml la 48 saptamani, fata d81% intr-un grup de control nemonitorizat in populatia generala (Fischl et al 2001). Non-complianta duce nu numai la esec virologic. Are de asemeni si consecinte imunologice. Intr-o analiza a doua studii de prospectare, pacienti cu o complianta de 100%, 80-99% si 0-79% au prezentat reduceri ale incarcaturii virale cu 2,77, 2,33, si 0,67 log dupa 1 an. In acelasi timp, numarul celulelor CD4+ a crescut cu 179, 159, si respectiv 53(Manheimer 2002). Mai mult, non-complianta a afectat nu numai numarul celulelor CD4+ si incarcatura virala dar are de asemenea efecte clinicespdate au fost confirmate in alte studii (Maher et al 1In

scuta (Paterson et al 2000). In plus, ar trebui luat in considerare ca rinsmitere a virusurilor rezistente este crescut la pacienti cu non-lianta.

nismul de baza pentru dezvoltarea/aparitia rezistentei ar trebui explicat

istente nu mai dispar odata ce au aparut. Diabetul si hipertensiunea zinta exemple eficient: in timp ce aceste boli ar putea “tolera”

ministrarii ocazionale a tabletelor, HIV este diferit – aici orice intreruperi consecinte ireversibile. Pacientii ar trebui constientizati asupra teristicilor speciale ale HIV. Coo

tamente speciale furnizate de diferite organizatii de sprijin pot fi folosi

122

Da In imsunt spacie il sa acaccep personalulu aza popul a repre nerea cu tarie a principiilor medicinei masupr Dilema daca pacientul non-compliant ar trebui sau nu sa continue tratamentul cu terapia antiretrovirala nu e usor de rezolvat. Pe de alta parte, exista pacienti care beneficiaza chiar si de pe urma terapiei suboptimale; pe de alta parte, medicamentele sunt scumpe si nu ar trebui prescrise cu prea multa us r trebui sa fiepri avetcretint t fi de ice ale medicamentelor. 12

n

e puse

. Motivele pentru care complianta este atat de importanta ar trebui

ie

ca complianta ramane scazuta

ciuda tuturor eforturilor noastre, unii pacienti nu vor putea sa-si bunatateasca complianta. Medicii si alti furnizori de servicii de sanatate,

fatuiti sa nu ia acest fapt personal, sau sa se simta jigniti daca un nt nu doreste sa participe la progresele medicinei. Desi este dific

ceptam perspectiva/ opiniile celorlalti legate de viata, toleranta si tarea ar trebui sa ramana fundamentale pentru interactiunile

i medical cu pacientii lor. Unii medici, in special cei care trateatii selective de pacienti in cadrul universitar, uneori uita de realitatezentata de practica medicala de rutina. Susti

oderne de obicei nu ajuta in acest caz, si presiunea exercitata a pacientilor realizeaza chiar mai putin.

urinta. Cand resursele sunt limitate, medicamentele disponibile a utilizate cu prudenta. Ar trebui sa fim de asemenea prudenti in ceea ce veste activitatea ilegala: au existat recent cateva rapoarte de pacienti careeau intelegeri cu farmaciile pentru a primi alte medicamente (metadona, ), sau chiar pe bani, in schimbul retetelor (oi negre exista peste tot!). etele trebuie documentate in fisa pacientilor. In cazul in care exista motive emeiate sa punem la indoiala complianta sau onestitatea pacientilor, poterminate nivelele plasmat

sfaturi petru a imbunatati complianta

1. Fiecare pacient ar trebui sa primeasca un plan de tratament scris (lizibil!), care ar trebui revizuit la sfarsitul vizitei. Ar trebui sa includa unumar de telefon ce poate fi apelat in caz de probleme sau nelamuriri.

2. Pacientii si medicul ar trebui sa se puna de acord asupra planului dtratament. Preocuparea pacientilor sau intrebarile critice ar trebui in discutie.

3. Pacientul ar trebui sa ramana cu impresia ca regimul de tratament nu a fost ales la intamplare, ci ajustat la nevoile sale individuale.

4. Explicarea unui nou plan de tratament sau a unui plan de tratament modificat cere timp, si nu ar trebui explicat in graba; toate intrebarile trebuie sa primeasca raspuns.

5explicate. Este bine sa se repete astfel de conversatii – nu ar trebui sa existe doar la initierea sau modificarea tratamentului, ci ar trebui sa fcomponente ale unei asistente de rutina.

123

6. Posibilele efecte secundare ar trebui explicate, ca si ce poate fi fpentru a le micsora.

7. Grupurile de sprijin si alte tipuri de asistenta, ar trebui utilizate si oferite.8. Este important sa cerem pacientului sa revina daca apar orice fel de

probleme legate de HAART – este ma

acut

i bine sa fie rezolvate impreuna, decat ca pacientul sa incerce sa le rezolve singur, la domiciliu.

ui

1. In special in timpul fazelor initiale ale terapiei, pacientul ar trebui , interpretat in functie de

scaderea incarcaturii virale si cresterea numarului de CD4+.

ial este reprezentat de pacientii care refuza terapia ipiu. Acesti pacienti sunt deseori tratati

sbergians” (dupa Peter Duesberg, . Este

sa stai deoparte si sa privesti cum acesti pacienti se indreapta cu i sa fie

plu din

rezinta cu infectie HIV stabilita dar

a 4 izibile in ultimul

ul este din punct de vedere clinic

icarui tratament HIV (“ o

otiv a continua profilaxia secundara pentru toxoplasmoza, si, mai mult,

prima zi in

l nevoie acum era recuperare.

ea cazuri am cerut pacientilor sa confirme prin semnatura ca au buie sa

ta de cauza), dar ar

9. Pacientul ar trebui sa stie ca regimul de tratament trebuie luat in intregime (“Luna trecuta am lasat deoparte tabletele mari).

10. Retetele ar trebui bine documentate pentru a ne face o idee generala in ceea ce priveste complianta. Orice probleme ar trebdiscutate deschis.

1informat asupra succesului tratamentului

12. Tratarea depresiei! Duesbergians Un caz specantiretrovirala in totalitate din princde medici care se autointituleaza “dueun virolog din SUA, care nu recunoaste legatura dintre HIV si SIDA)stresantrapiditate spre prapastie. Consilierea ar trebui sa se faca detaliat, sinsotita de documentatie scrisa cand este posibil. Iata un exempractica curenta in 2001: Un pacient de aproximativ 40 ani se pdeocamdata netratata, care stagneaza de multi ani.. El are 30 celule T CD4+/µl si encefalita toxoplasmozica, care s-a rezolvat substantial dupsaptamani de tratament acut (exista inca leziuni izolate vMRT). La data externarii sale, pacientintr-o stare destul de buna, cu orientare in intregime intacta. El se opunecategoric initierii terapiei antiretrovirale care i-a fost recomandata de urgenta. Medicul sau l-a sfatuit impotriva orpersoana poate muri in urma terapiei cu AZT; celelalte medicament nu sunt cu mult mai bune”), si se opune oricum antibioticelor. Din acest mel nu vel a prezentat diaree(criptosporidia), probleme dermatologice(dermatitaseboreica, afte), si pierderi considerabile in greutate(MAC?) din spital. La urma urmei, ceea ce avea e In asemenprimit consiliere cu scop informativ. Fiecare pacient poate si tredecida pentru propria persoana( daca este in cunostin

124

trebui informat corespunzator de consecintele actiunilor sale. Este

terile pur

smul AART a scazut semnificativ in lumina succeselor

i putina legata de Peter Duesberg, cel putin in ceea ce priveste

n JO. Predicting the tant HIV. Nat Med 2001, 7:1016-

l

V-1 RNA in blood

cells of HIV-1, even in patients

rectly observed therapy ls. Abstract 528, 8th CROI 2001,

quir 5, discussion S24-5.

nd GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the

t al. Persistence of HIV-1

eral-blood mononuclear cells in patients receiving potent

important sa transmitem acest mesaj pacientilor daca se razgandesc (cand recidiveaza toxoplasmoza!), pot sa revina! In orice caz, dezbamedicale cu dr. Duesbergian sunt, din experienta noastra nerodnice sisi simplu o pierdere de timp si energie. Din fericire, asemenea cazuri sunt mai putin frecvente astazi. Scepticiinitial cu privire la Hcoplesitoare din ultimii ani. Si, exista (slava Domnului) acum mapublicitate respectul fata de activitatea HIV. Acest sector se micsoreaza. Bibliografie: Principii de tratament

1. Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahunpredictable: transmission of drug-resis20. http://amedeo.com/lit.php?id=11533704 2. Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10770544 3. Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexuabehaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS 2002, 16:2329-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12441806 4. Dornadula G, Zhang H, Van Uitert B, et al. Residual HIplasma of patients taking suppressive HAART. JAMA 1999, 282:1627-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10553788 5. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T provides a mechanism for lifelong persistenceon effective combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10229227 6. Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of dion long-term outcomes in HIV clinical triaChicago, USA. http://hiv.net/ link.php?id=203 7. Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J AcImmune Defic Syndr. 2002 Sep 1,31 Suppl 1:S10-Review. 8. Friedlacentral importance of adherence. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S61-72. http://amedeo.com/lit.php?id=10546786 9. Furtado MR, Callaway DS, Phair JP, etranscription in periphantiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.

125

http://amedeo.com/lit.php?id=10341273 10. Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and

. J Acquir Imm Defic Syndr hp?id=12048370

n and tional AIDS Conference 2000,

a PL, Kashuba AD. Can

. Intensification and stimulation

hiri H, Chadapaud S, Hittinger G, Halfon P. Persistence tive

2001, 15:1965-9.

G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the

storical

-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9758579 rence, and

r HIV infection in an Urban Veterans Defic Syndr 1999, 22:358-

ce infected persons

deo.com/lit.php?id=11915001 dherence with

ls 2001,

cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without n-going cellular infections. AIDS 2002, 16:39-45. ttp://amedeo.com/lit.php?id=11741161 1. Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor erapy

nd outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000,

HAART on survival in HIV-infected patients2002, 30:105-10. http://amedeo.com/lit.p11. Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive mewomen. Abstract TuOrB419, 13th InternaDurban, South Africa. 12. Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazzantiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002, 34:1391-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11981736 13. Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et altherapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. J Infect Dis 2002, 186:1403-11. http://amedeo.com/lit.php?id=12404155 14. Lafeuillade A, Kof HIV-1 resistance in lymph node mononuclear cell RNA despite effecHAART. AIDShttp://amedeo.com/lit.php?id=11600824 15. Law MG, Prestageeffect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS 2001, 15:1287-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11426074 16. Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: hiperspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med 1998, 129:57317. Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adheresponse to protease inhibitor therapy foAffairs Medical Center. J Acquir Immune 63. http://amedeo.com/lit.php?id= 10634197 18. Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherento antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-in clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21. http://ame19. Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonaantiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Tria2:323-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11590535 20. Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in seminal

oh2tha

126

133:21-30. http://amedeo.com/lit.php?id=servoirs of HIV type

10877736 1: the main obstacles to viral

Dis 2002, 34: 91-7.

exual

: 76-81.

seases

of IDS

m/lit.php?id= 11720641 Ramratnam B et al. Qu al HIV-1

rece ntiretro Engl 5-13 http://amedeo.com/lit.php?id=10341272

22. Pomerantz RJ. Reradication. Clin Infecte

http://amedeo.com/lit.php?id=11731950 3. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heteros2

transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219. http://amedeo.com/lit.php?id=10738050 24. Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den "AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. http://hiv.net/2010/news2001/n1219.htm 25. Sharkey ME, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1

fection intermediates in patients on HAART. Nat Med 2000, 6inhttp://amedeo.com/lit.php?id=10613828 26. Siliciano R. Prospects for the eradication or long-term control of HIVinfection. Abstract MoOr103, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 27. Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of HIVinfection in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med

es 2002, 7:463-271 R28. Stolte IG, Coutinho RA. Risk behaviour and sexually transmitted diare on the rise in gay men, but what is happening with HIV? Curr Opin Infect Dis 2002, 15:37-41. http://amedeo.com/lit.php?id=11964904 29. Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11873077 30. Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment

IV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AH2000, 14:117-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10708281

1. Walsh JC, Horne R, Dalton M. Reasons for non-adherence to ART: 3patients' perspectives provide evidence of multiple causes. AIDS Care

001, 13:709-720. http://amedeo.co232. Zhang L,replication in

, Tenner-Racz K, iving combination a

antifying residuviral therapy. N patients

J Med 1999, 340: 160 .

127

4. Cand sa initiem HAART

Este intrebarea cea m ia

Indicatia pentru terapia antiretrovirala se bazeaza penumarul de celule CD4+ si incarcatura virala. Acesti 3influenteaza daca terapia ar trebui inceputa, sau dac a. La prima vedere, pare evident: cu cat numarul de CD

carcatura virala e mai m m t al 997, Lyles et al 2000), si i

el mai bun mome tru initierea terapiei este supus unor

ersate. R cul SIDA trebuie evaluat comparativ cu g si rezistenta. Dupa „loveste cu putere si devreme” a terapia din primele stadii ale infectiei, multi medici

Christian Hoffmann „

ai importanta in terap HIV” (A. Fauci)

evaluarea clinica, factori importanti

a mai poate fi amanat4+ e mai mic si

ellors ein1

are, cu atat riscul SIDA e indicatia de tratament ma

nt pen

ai mare (Murgenta.

Oricum, cdezbateri controvtoxicitatea pe termen lundin 1996, care recomand

is

au devenit intre timp mai ezitanti. Procuparile legate de toxicitatea pe termen lung si de realizarea eradicarii ce nu poate fi realizata in viitorul apropiat, audus la criterii rigide (U.S: Yeni et al 2002, British guidelines: HIVA 2001,

ttp://www.bhiva.org/guidelines .pdfh ). Criteriile furnizeaza doar puncte de referinta si nu sunt batute in cuie.

i

ni

Deciziile trebuie luate in functie de caz, chiar daca unii furnizori de asigurari de sanatate au tendinta de a ignora acest lucru si sa foloseasca aceste criteriin avantajul lor. In unele cazuri, terapia ar putea fi inceputa mai devreme decat e recomandat in aceste criterii; in alte cazuri, terapia ar putea (sau chiar ar trebui) sa fie intarziata. Anumite criterii nationale (US guidelines: Yeet al 2002) recomanda tratament mai devreme decat altele. Criteriile britanice(BHIVA 2001), in special, recomanda amanarea tratamentului pana cand numarul CD4+ este <200/µl (sau care urmeaza unei scaderi rapide). Tabelul 4.1: Cand sa incepem tratamentul: rezumatul recomandarilor Criteriile asociatiei britanice HIV (BHIVA) pentru tratarea adultilor infectati cu HIV folosind terapia antiretrovirala* Prezentare Markeri surogati Recomandari Infectie HIV primara Daca se ia in

considerare tratamentul,

l ica

ar trebui sa se inceapacat mai devreme posibil, cu siguranta in decursul a 6 luni din momentuinfectarii; testare clin

128

daca este disponibila Infectie HIV asimptomatica stabilita

Numarul CD4 >350 celule/ µl si orice incarcatura virala

Amanarea tratamentului

Numarul CD4 200-350 cel/ µl

Incepeti tratamentul in acestelimite, tinand cont

de declin a CD4, simptome, dorintele

virala

de rata

pacientului si incarcatura

Numarul CD4 <200 cel/ µl si orice incarcatura virala

Trateaza

Afectiuni grave/recurente

Trateaza

asociate HIV sau SIDA „*BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive CommitteCriteriile asociatiei britanice HIV (BHIVA) pentru tratarea pacientilor adinfectati cu HIV folosind terapia antiretrovirala. HIV Med 2001; 2:276-313. Experiente din practica zilnica Chiar daca indicatia pentru HAART pare evidenta, o discutie cu pacientul atrebui sa clarifice daca el/ea es

e”. ulti

r te intr-adevar pregatit sa inceapa tratamentul.

roblema nu este sa inceapa HAART, ci sa-l continue, zi dupa zi, luna dupa nele

labit („N-am mai avut asa ceva niciodata”), letargia de

– nici na nu reprezinta indicatii pentru inceperea tratamentului.

la, trebuie ti a ince a. Pacientu e informat are complianta cea mai buna. Recomandam pacientilor sa se prezinte pentru mai multe consultatii in vederea pregatirii pentru tratament. Exista doua

pacientii cu uta HIV, si cei cu deficienta imunitara severa sau SIDA. Dar chiar si in preze ii afectiunilor ce definesc SIDA, afectiunea acuta poate adesea fi tratata prima, inainte de initierea terapiei antiretrovirale cateva zile mai tarziu. Daca a fost planificata o vacanta prelungita, si rezultatele nu sunt f ai bine sa amanam terapia pana la momentul in care succesul tratamentului si efectele secundare pot fi

Pluna. Decizia de a initia tratamentul este de obicei luata prematur. In ucazuri, pacientul se streseaza inutil sau ii lasa pe altii sa faca acest lucru. Doar scaderea numarului de CD4+, o gripa prelungita care pare sa indice un sistem imunitar sprimavara, noi rezultate ale studiilor, un nou medicament promitator aparut in ziar („Am auzit atatea despre T-20”), un partener care a inceput terapia u Ca regu mp inainte de pe terapi l bin

exceptii: o infectie ac

nta majoritat

oarte rele, este m

129

monitorizate. Pe de alta parte, pacientul gaseste mereu motive (stresul de la , examene, i d ) pentru a i ceperea

tratamentului. Ei pot prezenta temeri irationale sau pur si simplu false asteptari de la HAA tele sale – inceputul terapiei nu inseamna ca acea persoana n te sa lucreze!

Inceperea terapiei la pacientii simptomatici Exista azi consensul ca fiecare pacient simptomatic ar trebui sa primeasca

antiretrovira op indicatoarimunodeficienta severa, cum ar fi CMV,MAC, toxoplasmoza sau PCP, si de asemeni malignizarile SIDA, ar trebui sa beneficieze prin urmare de o initiere rapida a terapiei, in ca nu exista tratament specific disponibil, ca in

L. Insa, termenul „simptomatic” care se aplica in general la pacientii in stadiul

(cu SIDA) s imptomatic, dar fara SIDA), poate crea confuzii. Herpesul Zoster (stadiul B) poate surveni chiar si in cazul unei deficiente imune mi eaparat afectarea imunologica.

rombocitopenia sau simptomele constitutionale pot avea de asemeni alte plu: tuberculoza, care este o afectiune definitorie a SIDA

i astfel implica o indicatie de terapie, este o infectie oportunista facultativa.

s.pdf

serviciu schimbarea loculu

RT si consecinu mai poa

e munca ntarzia in

terapie la. Toate infectiile

special da

ortuniste e de

cazul PM

WHO C i stadiul B (s

nore si nu indica nTcauze. Un alt exemsPoate sa apara in lipsa imunodeficientei sau in imunodeficienta moderata. Din experienta noastra, se justifica amanarea HAART la un pacient cu un numar optim de celule CD4+. Criteriile de tratament britanice (http://www.bhiva.org/guideline )

e posibila in t in

i

mentioneaza special tuberculoza pulmonara ca fiind o excepticare tratamentul poate fi amanat. Un studiu de caz relevant este prezentatabelul urmator. Tabelul 4.2: Studiu de caz, in care tratamentul conform criteriilor a dus la mamult de 7 ani de supra-tratament( si presupus la mutatii de rezistenta). CD4+(%) Incarcatura virala Mai 95 Tuberculoza 330(27) NA

pulmonara (=SIDA)

Febr 96 Terminarea tratamentului pentru tuberculoza

437(29) NA

Pacientul refuza HAART (recomandat de

130

urgenta) Oct 97 Pacientul refuza 402(33) 29.500

HAART (recomdat de urgenta)

Oct 98 Pacientul refuza HAART (recomdat de urgenta)

440(30) 13.000

Oct 99 Pacientul refuza HAART (recomdat de

393(29) 13.500

urgenta) Oct 00 Pacientul refuza

HAART (recomandat)

520(30) 12.500

Iun 02 Medicul nu doreste sa inceapa HAART

521(29) 7.440

NA= nedisponibile Pe de alta parte, recomandam ca pacientii cu boala Hodgkin, care nu apin nici un criteriu, ar trebui in mod cert tratati cu HAART, indiferent de numarulde celule CD4+ (Hoffmann et al 2002). Inceperea terapiei la pacientii asimptomatici Reducerea cu 350 celule CD4+/µl este importanta in numeroase criterii. Peste 350 celule CD4+/µl, atitudinea este relativ simpla: Asteptare. Complicatiile grave sunt rare in acest stadiu. Exista putine date care privesc pacientii cu >350 celule CD4+/µl; o singura analiza matched-pair din Elvetiaindicat un avantaj clinic redus, dar semnificativ, daca HAART era incep

este acest n

are

a ut

ivel (Opravil et al 2002, vezi mai jos).

.

p Multi clinicieni prefera acum sa inceapa HAART mai tarziu. Neintelegeri au aparut intre multi experti. O mare parte din ceea ce este acum dezbatut, de latratamentele stricte necrutatoare la o viziune exagerat de relaxata asupra terapiei, se bazeaza in mare pe opinii subiective, posibil pe experienta

ersonala si de multe ori pur si simplu polemicap

131

Este raspunsul virologic mai putin durabil in cazul unui numar redus de celule CD4+ si a unei incarcaturi virale crescute? La prima vedere, multe grupuri de studiu au demonstrat ca raspunsul

t al

l 2000, Grabar et al 2000, Le Moing et al 2000, Yamashita et al 2001, e mai

au zzi

irala sii a

!

ta

umarul de CD4+ aveau valori predictive in toate studiile e grup in cadrul carora majoritatea pacientilor (pana la 91%) inclusi era de

.

RT,

are (>100.000 copii/ml). La nivele mai mari de 200

virologic este mai scazut daca numarul de CD4+ la inceputul tratamentuluiera redus si incarcatura virala era crescuta (Casado et al 1998, Mocroft e1998 si 2000, Miller et al 1999, Wit et al 1999, Deeks et al 1999, Chaisson et aSkowron et al 2001). Ar putea parea simplu: cu cat incarcatura viralamare, si numarul de celule CD4+ e mai mic, cu atat HAART are un succes virologic mai redus. Cei care sustineau initierea de timpuriu a HAART citeazafrecvent aceste date. Ei trec cu vederea 3 puncte importante: In primul rand, acest lucru nu e valabil in cazul celor 2 grupuri mari in carefost observati/studiati numai pacienti care abia incepeau tratamentul (CoLepri et al 2001, Phillips et al 2001). Acestea ne confirma observatiile noastre ca, chiar si un pacient care abia a inceput tratamentul cu o incarcatura vridicata si un numar redus de CD4+ are sanse de realizare a unei supreincarcaturii virale suficiente si pe termen lung. In aceste conditii, valorile de laborator initiale sunt mai putin importante – daca pacientul se conformeazaChiar si in grupul francez APROCO, in care au existat diferente mai mari intrepacientii care abia incepeau tratamentul si cei deja experimentati (Le Moing et al 2002), pacientii care incepeau tratamentul cu o incarcatura virala ridicaprezentau in cel mai bun caz o tendinta negativa nesemnificativa. Acea incarcatura virala si ndobicei pre-tratati cu NRTI, indica un lucru: la pacientii cu terapie prelungita (terapie mono sau duala), succesul virologic al HAART ar putea fi compromisTerapia anterioara cu analogi nucleozidici a reprezentat un factor de risc pentru esecul tratamentului virologic in multe grupuri (Casado et al 1998, Deeks et al 1999, Chaisson et al 2000, Grabar et al 2000, Le MOing et al 2002). Din moment ce acum, din fericire, mai sunt foarte putini pacienti careurmeaza monoterapie sau terapie duala, care trebuie sa treaca la HAAeste justificat sa ne concentram exclusiv asupra pacientilor care incep tratamentul. In al doilea rand, riscul relativ de esec virologic era deseori crescut numai lapacientii cu imunosupresie substantiala (<50-100 celule CD4+/µl) sau incarcatura virala foarte mcelule CD4+/µl sau o incarcatura virala sub 100.000copii/ml, in mod normal nu ar trebui observate diferente (vezi mai jos). In al treilea rand, nu stiu daca vreunul din aceste studii au luat in considerare complianta. Un pacient care incepe HAART in conditii de urgenta cu 30 celule CD4+/µl (si care se presupune ca a mers la medic cu putin timp inainte sau chiar dupa manifestarea clinica a SIDA) poate avea o idee diferita legata de

132

boala si sanatate si poate sa fie mai putin binevoitor decat cineva care cauta un sfat, cu un numar bun de CD4+ si care incepe HAART dupa o reflectie amanuntita. Aderenta reprezenta un indicator important in unul din putinele studii in care a fost inclus (Le Moing et al 2002). Este raspunsul imunologic mai putin durabil in cazul unui numar scazut de celule CD4+ si o incarcatura virala crescuta?

De

ompleta dupa ce s-au inregistrat valori initiale reduse; cu cat este mai fectat sistemul imun, cu atat e mai putin probabila aparitia unei recuperari

lb le CD4+/µl dupa 4 ani

). De asemenea re situatia a 10-15% puns discordant AART a inregistrat numarul CD4+ r iketty et al 1998,

).

v

vor creste buruieni inaintea consecintele clinice ale acestor date de lva atat de impresionant si rapid la cresterea

and ramane crescut riscul de evolutie clinica dupa initierea

Numerosi factori influenteaza cresterea numarului de CD4+: durata imunosupresiei, varsta, dimensiunea timusului sau gradul de degenerare a timusului. Se numara printre acestia si valorile de baza la initierea terapiei?Uimitor este ca, mai multe grupuri nu au gasit nici o asociere intre ele (Yamashita 2001, Pezzotto et al 2001, Cozzi – Lepri et al 2001). Oricum, toate aceste studii au demonstrat ca crestera CD4+ este similara, desi nivelee au ramas mai mici in cazul unui numar CD4+ scazut de la inceput.asemenea, din experienta noastra, reconstituirea imuna este foarte rar cacomplete. In grupul elvetian, numaru

nt pentru esecul o scazut CD4+ de baza, reprezenta un

factor de risc evide tinerii a 500 celu(Kaufmann et al 2002 , este ingrijoratoadin pacienti cu un ras

ar , in cazul carora H

succes virologic, denaud et al 1999

amane scazut (PR Initierea tardiva a terapiei poate sa insemne ca reconstituirea imuna antigen specifica ramane afectata, atat impotriva HIV, cat si a patogenilor oportunisti sau de alta natura. Numeroase studii au sugerat ca reconsituirea imuna calitativa nu apare initial in acelasi ritm cu reconstituirea cantitativa (Gochoroet al 1998, Tortatjada et al 2000, Lederman et al 2001, Lange et al 2002). Se

oate face o analogie cu o parcela pustie undepflorilor. Prin urmare, care sunt aborator? De ce SIDA se rezolceluleleor CD4+? De ce chiar si pacientii cu imunodeficiente severe pot intrerupe profilaxia anti-infectioasa destul de in siguranta din moment ce numarul de celule CD4+ a crescut >200/ µl? Aceste observatii clinice – cel putin pe termen scurt – par sa contrazica proportia limitata a reconstituirii imune observata curent. CHAART? Aproape toate studiile demonstreaza o corelatie intre numarul de CD4+ la inceperea HAART si ratele atat a SIDA cat si a mortalitatii (Hogg et al 2000, Grabar et al 2000, Cozzi – Lepri et al 2001, Kaplan et al 2001, Phillips et al

133

2001, Sterling et al 2001, Egger et al 2002). In special pacientii cu un numarfoarte redus de celule CD4+ (<50/ µl) continua sa fie

expusi unui risc crescut

e SIDA (Hogg et al 2000). In alte grupuri, riscul continua sa fie crescut chiar

/

002

put AART avand sub 50 celule CD4+/ µl, riscurile erau semnificativ mai reduse

).

dsi sub un numar de CD4+ de 200 celule/ µl(Phillips et al 2001, Sterling et al 2001). Un grup italian a aratat ca riscul crescut de evolutie clinica era asociat cu un numar de CD4+ care nu crestea si care ramanea sub 50 celule CD4+µl (Cozzi Lepri et al 2001). Cel mai extins studiu pana acum legat de acest subiect a fost publicat in 2de ART Cohort Collaboration. Aici, cateva grupuri au fost alese , si aproape13.000 pacienti care urmau HAART au fost analizati. Datele pareau clare (Egger et al 2002). Nivele de baza CD4+ erau corelate in principal cu probabilitatea de SIDA sau moarte. Comparat cu pacientii care au inceHla pacientii cu nivele crescute de celule T helper (vezi tabelul de mai josTabelul 4.3: Riscul evolutiei in ART Cohort Collaboration (Egger et al 2002) Nivelul de baza a celulelor CD4+/ µl Riscul relativ50-99 versus <50 ,89) 0,74 (0,62-0100-199 versus <50 44-0,63)0,52 (0,200-349 versus < ,20-0,30)50 0,24 (0>350 versus <50 8 (0,14-0,22)0,1 Ar trebui remarcata diferenta moderata dintre grupurile peste 200 celule

a virala de baza era relevanta numai daca avea un nivel e 00.000 copii/ oate grupurile prezentat rate morbiditate si mortalitate. Insa, perioadele de observatie u i tineau mai p de 3 ani. Pe r mult mai sem ative.

le CD4+/ µl

grup d nibile furnizea ovezi relativ clare in ceea ce priveste tratamentului la mai putin de 200 celule CD4+/ µl valoarea prag, sub

l nu ar mai trebui intarziat. Logic, cu cat mai important este imun, cu atat dureaza mai mult pentru ca sa apara o imbunatatire a

cu HAAR pana atnci, p tii sunt inca e si riscului. Un n distrus nu se poate reface rapid.

r si in aceste conditii, riscul SIDA dupa initierea HAART este doar tr-o analiza a pacientilor care abia au inceput tratamentul din

rupuri de studiu europene – grupul elvetian, grupul Frankfurt Clinic la p ntii cu mai pu e 200 celule / µl la inceputul u rate 8,3 noi diagnosticari SIDA la 100 pacienti

CD4+/ µl. Incarct, p

tura ste 1foarte crescu

foarte scazute deµl. T au

erau de obicei scdemonstrate dife

rte sente

utinnific

termen lung ar putea fi

Sub 200 celu Studiile deinitierea

ispo za d

care tratamentudefectul situatieisistem imu Insa, chiausor crescut. Inaceste 3 g

T, si acien xpu

si EuroSIDA – tratamentului, a

acie tin d CD4+fost inregist

134

ani; dacamortalitatii e

celulele CD4+ >350/ µl, incidenta era 1,8/100 pacienti ani. Ratele rau de 2,9 versus 0,7/100 pacienti ani.

lule CD4+/ µl, riscul de infectii severe creste cu timpul, si initierea ida a HAART devine o urgenta. Dar, chiar si in astfel de cazuri, este vorba

zi . In prezent incepem profilaxia PCP la acientii care se prezinta pentru prima oara cu <200 celule CD4+/ µl. Primele

n pentru incadrarea intr-un studiu clinic si incercam sa obtinem o

presie legata de statutul psihosocial al persoanelor (vezi capitolul 5).

tii rea HAART.

Sub 200 cerapmai mult de saptamani decat de lep2-3 saptamani sunt folosite pentru procedurile de diagnostic (fundoscopie, radiografii toracice, ultrasunete), si pentru a realiza consiliere cu caracter informativ. Se ia de asemenea in considerare daca pacientul ar putea fi ucandidat imHAART este inceput numai daca aceste probleme au fost rezolvate. Tabelul 4.4: Studii legate de influenta nivelului de baza a CD4+ asupra succesului tratamentului la pacientii cu 200-350 celule CD4+/ µl si la paciencu >350 celule CD4+/ µl la initie Nivel mai redus

de SIDA, morti?Crestere mai pronuntata a celulelor CD4+?

Raspuns virologic imbunatatit?

Canadian Cohort (Chaisson 2000, n=553)

NA NA Nu (tendinta)

Italian Cohort II (Cozzi Lepri 2001, n=1.421)

Nu Nu Nu

CDC database, SUA (Kaplan 2001, n=10.885)

Nu NA NA

Baltimore Cohort (Sterling 2001, n=530)

Nu NA NA

Swiss, Nu NA Nu Frankfurt, EuroSIDA Cohorts (Phillips 2001, n=3226) Swiss Cohort (matched pair

Da RR = 2,10

NA NA

135

analysis subgroup) (Opravil 2002, n=2x283) Peste 200 celule CD4+/ µl Peste 200 CD4+/ µl, situatia se complica. Majoritatea studiilor nu au putut sa aduca dovezi pana acum in beneficiul initierii timpurii a terapiei (peste 350 celule CD4+/ µl). Tabelul de mai jos insumeaza studiile legate de acest subiect. In meta-analiza a 3 grupuri largi europene citate mai sus, diferenta era minima. Rata SIDA era de 2,3 versus 1,8, rata mortalitatii 1,0 versus 0,7 la 100 pacienti ani. Aceasta inseamna un caz in plus de SIDA la 200 pacienti ani. Studii vaste aleatorii ar fi probabil necesare pentru a detecta diferente intre cele 2 grupuri de pacienti. In mod surprinzator, un studiu de control din Elvetia, a prezentat o diferenta relevanta (Opravil et al 2002). 283 pacienti, care au inceput HAART cu un nivel >350 CD4+/ µl, au fost aranjati in functie de varsta, sex, numar CD4+, incarcatura virala si grup de risc pentru infectia HIV cu pacientii de control care nu au fost tratati timp de cel putin 12 luni. Dupa 3 ani, riscul SIDA era mai mult de 2 ori mai mare in grupul netratat. Aceia care erau in favoarea inceperii precoce a tratamentului vor gasi destule argumente de suport in acest studiu. Insa, in afara problemelor metodologice considerabile datorate design-ului acestui studiu, ramanaea o intrebare provocatoare la o privire mai atenta a bolilor din categoria B 42 CDC si la cele 10 cazuri de SIDA care au aparut in plus in grupul netratat: OHL (8 cazuri), candidoza orala (thrush) (10), herpes Zoster (9), trombocitopenie (9), si cateva cazuri de tuberculoza, pneumonie si esofagita – Candida, mai grave decat efectele secundare ale terapiei antiretrovirale? Peste 1/3 (35%) din pacientii tratati au intrerupt HAART, 51 datorita efectelor secundare gastro-intestinale, 25 datorita problemelor SNC sau renale, sau lipodistrofiei. Exista intr-adevar avantaje clinice in a incepe tratamentul devreme? Daca se ia in considerare toxicitatea medicamentelor si reducerea asociata a calitatii vietii, acest avantaj pare sa ceara un pret destul de mare. In concluzie, rezultatele disponibile, in ciuda limitelor lor, sprijina tendinta actuala de a intarzia initierea terapiei peste 200 celule CD4+/ µl. Conform indrumarilor SUA, ar trebui luate in considerare urmatoarele aspecte, in cazul pacientilor cu 200-350 celule CD4+/ µl, in plus fata de o incarcatura virala crescuta (>50.000 copii/ml): rata pierderii celulelor CD4+(de exemplu >100/an); aderenta potentiala, riscul individual al pacientului pentru toxicitate (Yeni et al 2002). Aceasta evaluare a riscului se va modifica de indata ce vor

136

deveni disponibile combinatii cu o tolerabilitate mai buna pe termen lung. valuarea indicatiilor de tratament trebuie din aceasta cauza re-examinata in E

mod continuu in lumina noilor schimbari.

137

Indicatii practice pentru initierea terapiei la pacientii asimptomatici

SuInsa, chiar si aici, ar trebui asigurat timpul necesar pentru a cunoaste

ofilaxia sau procedurile de diagnostic (fundoscopie!) – nu ste vorba de obicei de inceperea tratamentului in decursul numai a

Peste 200 celule CD4+/µl, mai este

an este prea mult! Nu manati prea mult!

ta cauza, o singura determinare a

de

carcatura virala este mai mare, cu atat mai frecvente ar trebui

tru

Ar

b 200 celule CD4+/µl, tratamentul ar trebui inceput cat mai devreme.

pacientul, de a furniza consiliere corespunzatoare si mai intai de a incepe cu precateva zile!

timp – istoricul individual al pacientului trebuie luat in considerare. O scadere de mai mult de 80-100 CD4+/µl peaExista o variabilitate considerabila a valorilor de laborator. Din aceas

numarului CD4+ (mai ales cand valoarea este intre 200-350/µl, ar trebui intotdeauna repetata inainte a incepe tratamentul. Peste 350 celule CD4+/µl: Asteptati. Monitorizati cel putin la fiecare 3 luni.

u cat inCsa fie determinarile CD4+: la o incarcatura virala > 50.000 copii/ml controalele ar trebui realizate cel putin o data la fiecare 2 luni. Initierea tratamentului ar putea fi justificata la nivele peste 350 celuleCD4+/µl – daca incarcatura virala este foarte crescuta, nivelul CD4+cade rapid sau pacientul o cere (dupa o consiliere atenta). s

Verificati inainte de termen daca un pacient ar putea fi potrivit penincadrarea intr-un studiu clinic.

gumente pro si contra initierii precoce (>350 celule /µl) CD4+

pacientul

va fi supus riscurilor mai tarziu”.

im a initierii terapiei nu este

“Un numar mai scazut CD4+ implica de multe ori faptul ca este

• “Cu cat numarul de CD4+ este mai scazut, cu atat mai mult

(Contra: Aceasta afirmatie se aplica in principal pacientilor cu unosupresie substantiala la care problem

dezbatuta. Cu cat incepe mai devreme, cu atat vor apare mai multe reactii toxice pe termen lung!). •

posibil un success imunologic – virologic moderat – intr-un anumit moment, distrugerea sistemului imun este ireversibila!”.

138

(Contra: Acest lucru este adevarat in principal pentru pacientii cu imunosupresie substantiala. In orice caz, raspunsul virologic nu pare sa e redus la pacientii care abia au inceput tratamentul).

• ult, cu atat virusul devine mai potrivit via

)

pacientului este mai grava, cu atat toleranta la HAART e mai scazuta”.

aici, e referim la pacientii asimptomatici?)

sibil, ca orice alte boala

tra: HIV nu este asemenea oricarei alte boli infectioase. HIV nu Herpes,

a cum e

vedit ca pacientii sunt mai putin infectiosi cand urmeaza

,

fi

“Cu cat se asteapta mai mgeneratia de quasispecii si variantele de “scapare” imuna, si cu atat mai dificil este de tratat”.

(Contra: Ipoteza de laborator interesanta. Dar, unde sunt datele clinice relevante? • “Cu cat starea

(Contra: Intelepciune medicala straveche, dovedita. Dar, se aplicaunde n • “HIV ar trebui tratata cat mai devreme po

infectioasa”. (Conpoate fi vindecata ca orice alta infectie bacteriana. Virusurilepentru care nu exista tratament, sunt tratate de asemenea dupnevoie). • “S-a do

tratamentul”. (“Contra: Si ar putea fi mai expusi la comportament de risc. In plusriscul transmiterii mutatiilor rezistente primare creste”). Argumente pro si contra initierii tardive (<200 celule CD4+/µl) • “Cu cat incepe mai devreme, cu atat mai devreme si mai sigur apar

ie dezvolta

pana la urma,

efectele secundare”. (Contra: Acest lucru ar putea fi adevarat. Intrebarea este: inca un anfara terapie dar cu un risc crescut de SIDA, are vreun efect?) • “Cu cat incepe mai devreme, cu atat riscul de dezvoltare a

rezistentei pe termen lung e mai mare”. (Contra: OK, dar… pacientii care se conformeaza, care au o supressuficienta a incarcaturii virale, au destule sanse de a nu rezistenta, chiar si pe parcursul a mai multi ani). • “Chiar si un sistem imun afectat se poate regenera;

profilaxia poate fi oprita in siguranta dupa o crestere a numarului deCD4+”.

139

(Contra: Ar putea fi adevarat pentru anumiti pacienti, dar nu pentru toti.

ia la valori ale CD4+

a apara e rar chiar si in acest caz; nu exista nici o certitudine ca PML

e sunt greu

V

r the treatment of HIV-infected adults with

nts.

n RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count 28–29.

hronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA 9980 ll count

IDS clinic: response

.com/lit.php?id=10397555 gnosis of HIV-1-infected patients of prospective studies. Lancet

t al. uring progression to

re during antiviral therapy. Nat

al luding a

deo.com/lit.php?id=10708284 isease

stract 504,

Exista indicii ca raspunsul calitativ ramane afectat). • “Nu e niciodata prea tarziu pentru a incepe terap

cuprinse intre 200-350”. (Contra: Cine poate fi sigur? Unele boli asociate cu SIDA pot sdestul dsau limfomul nu vor aparea, si in caz ca apar, sfaturile bunde gasit). Bibliografie:

1. BHIVA Writing Committee, BHIVA Executive Committee. British HIAssociation (BHIVA) guidelines foantiretroviral therapy. HIV Med 2001, 2:276-313. 2. Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-termrespones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patieAIDS. 1998, 12:F131-F135. http://amedeo.com/lit.php?id=9708403 3. Chaissoand viral load with response to HAART. JAMA 2000, 284:31Originalarbeit: http://jama.ama-assn.org/issues/v284n24/ffull/jlt1227- 6.html#rc1r5 4. Cozzi Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in cstudy. AIDS 2001, 15:983-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11395. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 ceresponse to protease inhibitor therapy in an urban Ato both initial and salvage therapy. AIDS 1999, 13:F35-43. http://amedeo6. Egger M, May M, Chene G, et al. Prostarting HAART: a collaborative analysis 2002, 360:119-29. http://amedeo.com/lit.php?id=12126821 7. Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, Parizot C, Li T, Katlama C ePerturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires dAIDS and regulation of the CD4+ repertoiMed 1998, 4: 215-21. http://amedeo.com/lit.php?id=9461196 8. Grabar S, Pradier C, Le Corfec E, et al. Factors associated with clinicand virological failure in patients receiving a triple therapy incprotease inhibitor. AIDS 2000, 14:141-9. http://ame9. Hoffmann C, Chow KU, Wolf E, et al. HIV-associated Hodgkin’s Din the era of HAART – is there an improvement in survival? Ab

140

DGHO München 2002. 10. Hogg RS, Yip B, Chan KJ, et al. Rates of disease progression by baseline

an

ts. AIDS 2001, 15:1831-6.

ymphocyte recovery in

The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB4, 9th CROI

4.htm

py on

tors of virological rebound

, Opravil M, et al. Clinical progression and

apy in HIV-1 patients: a ort Study. Lancet 1999,

tory of HIV type 1 l to AIDS in a large cohort of

JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ rn Med.

om/lit.php?id=9182471.

ssion of HIV load. J Infect

CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA2001, 286:2568-77. Originalarbeit: http://jama.amaassn. org/issues/v286n20/ffull/joc10361.html 11. Kaplan JE, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS. Viral load as independent risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescenhttp://amedeo.com/lit.php?id=11579245 12. Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lindividuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years:2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/Abstract/140613. Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ Tlymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral theraphenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61. http://amedeo.com/lit.php?id=11846457 14. Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predicin HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen.AIDS 2002, 16:21-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11741159 15. Ledergerber B, Egger Mvirological failure on highly active antiretroviral therprospective cohort study. Swiss HIV Coh353:863-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10093977 16. Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with antiretroviral therapies. AIDS 2001, Suppl 2:S11-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11424971 17. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural hisviremia after seroconversion and proximahomosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880. http://amedeo.com/lit.php?id=10720507. 18. Mellors lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Inte1997, 126:946-954. http://amedeo.c19. Miller V, Staszewski S, Sabin C, et al. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppreDis 1999, 180:530-3. http://amedeo.com/lit.php?id=10395876

141

20. Mocroft A, Devereux H, Kinloch-de-Loes S, et al. Immunological, virological and clinical response to highly active antiretroviral therapy treatment

AIDS 2000, 14:1545-1552.

12:2161-2167. t al. Clinical efficacy of early

in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell

ndr 2001, 391168

24. Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11722270 25. Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50. http://amedeo.com/lit.php?id=9619806 26. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, Yu G, Quart B, Clendeninn NJ. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS 1999,13:1873-1880. 27. Powderly WG. Long-term exposure to lifelong therapies. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29 Suppl 1: S28-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11832699 28. Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10397561 29. Skowron G, Street JC, Obee EM. Baseline CD4+ cell count, not viral load, correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28: 313-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11707666 30. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med 1999, 341:1865-1873. 31. Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11698698 32. Tortajada C, Garcia F, Plana M, Gallart T, Maleno MJ, Miro JM et al.

regimens in a complete clinic population.21. Mocroft A, Gill MJ, Davidson W, Phillips AN. Predictors of a viral responseand subsequent virological treatment failure in patients with HIV starting a protease inhibitor. AIDS 1998,22. Opravil M, Ledergerber B, Furrer H, einitiation of HAART count > 350 x 10(6)/l. AIDS 2002, 16:1371-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12131214 23. Pezzotti P, Pappagallo M, Phillips AN, et al. Response to HAART according to duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Sy26:473-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11

142

Comp y active antire HIV disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 296-305. http://amedeo.com/lit.php?id=11114829 33. Wit Ffailure persohttp://amedeo.com/lit.php?id=10068573 34. Yrespoto HA15:7335. Yadult ational AIDShttp://

arison of T-cell subsets' reconstitution after 12 months of highld during early versus advanced states oftroviral therapy initiate

W, van Leeuwen R, Weverling GJ. et al. Outcome and predictors of of HAART: One-year follow-up of a cohort of HIV type 1-infectedns. J Inf Dis 1999, 179: 790–798.

amashita TE, Phair JP, Munoz A, et al. Immunologic and virologic nse ART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001, 5-46. http://amedeo.com/lit.php?id=11371688 eni PG, Hammer SM, Carpenter CC, et al. Antiretroviral treatment for HIV infection in 2002: updated recommendations of the Intern Society-USA Panel. JAMA 2002, 288: 222-35. amedeo.com/lit.php?id=12095387.

143

5.Ch O abordare practica legata de primul regim de tratament – Reguli importante Ce entate de 2 analogi nu ulat), un NNRTI sau un al din combinatii nu a fost de , si intr-o meta-analiza (si de asemenea intr-o opinie favorabila) a 23 studii clinice a 3257 pacienti,

i rea

10 criterii importante de luat in seama pentru regimurile initiale:

-6 luni

oua

i

e formata din toate cele 3 clase de te pentru a putea avea optiuni si mai tarziu.

ar trebui sa se inceapa a fi luate in aceeasi zi – nu e indicat sa se inceapa tratamentul cu unul sau 2 medicamente inainte.

Cum sa incepi tratamentul cu HAART an Hristi offmann

le mai frecvente regimuri initiale sunt reprezcleozidici, combinati fie cu un PI (posibil stimtreilea analog nucleozidic. Nici unamonstrat clar a fi superioara alteia

efectele virologice si imunologice erau asemanatoare pentru majoritatea regimurilor. Un factor important era reprezentat pur si simplu de numarul de tablete – cu cat mai putine tablete, cu atat mabine. Povara medicatiei este astfel o conditie importanta in alegeunui regim de tratament (Bartlett et al 2001). Alegerea unui anumit regim poate fi frecvent adaptata la nevoile individuale ale pacientului, cu luarea in considerare a compliantei, a afectiunilor asociate si a medicatiei administrate concomitent. Oricum, cea mai simpla terapie poate sa nu fie si cea mai buna.

1. Prima lovitura trebuie sa fie o lovitura buna, adica incarcatura virala trebuie sa descreasca – si sa fie nedetectabila la 3cel mai tarziu.

2. Regimul initial in mod ideal ar trebui administrat numai de dori pe zi.

3. Daca exista probleme in ceea ce priveste complianta, ar trebuluate in considerare regimurile o data – zilnic (desi exista date limitate despre ele).

4. Terapia initiala nu ar trebui sa fimedicamen

5. Ar trebui luate masuri pentru evitarea toxicitatii suprapuse – anumite medicamente alergenice nu ar trebui niciodata administrate in acelasi timp.

6. Fiecare pacient ar trebui sa primeasca ART pe care sa poata sa-l urmeze!

7. Nu insistati asupra combinatiilor superioare din punct de vedere teoretic, daca realitatea cere altceva.

8. Toate medicamentele

144

9. Toti pacientii, in special cei care abia au inceput tratamentul, ar trebui incurajati sa participle la studiile clinice!

10. Parerile pro si contra legate de diferite combinatii ar trebui discutate cu pacien ei, e timp destul.

trebui clar

me legate d

pacientul intr-adevar sa mentul de 2, 3 sau chiar de 4 ori pe ealista in cee ofesionala

eri m l multor utilizatori de

rare tablete rmand un prot

a nevoie de tratament, si se realizeaza studii ale combinatiilor ce descrise regimuri de succes cu de medicamente cu administrare IV

m

i

tul; de obic

Ce ar ificat dinainte? Proble e dozare

Poate ia medicazi? Este o privire r a ce priveste situatia individuala pr

regim mai simplu e de preferat sau sociala? Daca exista incresupune a f

titudini, un unuia care se p ai eficient. In cazumedicamente cu administpe zi de-a lungul anilor, u

e asmene

IV nu se poate astepta sa ia 10 sau 20ocol strict. Dar asemenea pacienti au

dpermit administrarea o data zilnic. Au fost

dministrare o data pe zi pentru utilizareaasub forma DOT(Terapie sub observatie directa) (Haberl et al 1998, Proenca et al 2000, Conway et al.). Pentru multi pacienti, numarul de tablete sau necesitatea unui anumit consualimentar sunt factori decisivi. Gama de regimuri initiale aprobate si recomandate variaza de la 2 la 16 tablete pe zi. Multi gasesc inacceptabil faptul ca trebuie sa ia pastilele la anumite ore in decursul zilei, sau pe stomacul gol, sau cu alimente cu continut crescut de lipide. Pacientii din ziua de azi au cerinte mai mari decat acum 3 sau 4 ani. Chiar si dimensiunile tabletelor pot reprezenta o problema pentru unii pacienti. Asemenea subiecte trebuie abordate inainte de a initia terapia. Afectiuni asociate Fiecare pacient trebuie sa fie chestionat in amanunt si examinat in ceea ce priveste posibilele afectiuni asociate inainte de a incepe tratamentul. In particular, hepatita cronica trebuie sa fie luata in considerare in alegerea unuregim. Riscul de hepatotoxicitate grava la nevirapina sau ritonavir este foarte mare la acesti pacienti (Den Brinker et al 2000, Martinez et al 2001, Saves et al 1999, Sulkowski et al 2000+2002). Alte afectiuni trebuie de asemeni retinute (vezi tabelul de mai jos).

145

Tabelul 5.1: Afectiuni asociate care necesita atentie la administrarea anumitor medicamente. Aceste recomandari nu reprezinta contraindicatii absolute. Afectiune Atentie la Hepatita C activa Nevirapina, PI stimulate Hepatita B activa Nevirapina, PI stimulate

(in contrast: lamivudina si tenofovirul par abenefice)

fi

Anemie Zidovudina, posibil de asemenea lamivudina Polineuropatie Stavudina, zalcitabina, didanozina Afectiuni renale Indinavir, posibil de asemenea tenofovir Diabet mellitus PI (in special daca un NIDDM prezinta ri

a deveni IDDM!) sc de

HTA Indinavir Infarct miacardic PI (potential benefice: nevirapina) Psihoze, alte afectiuni SNC Efavirenz Diaree cronica Nelfinavir, alte PI Abuz activ de substante, substitutie

Probabil nici un NNRTI, nici ritonavir

Interactiuni cu alte medicamente nteractiunile sunt importante daca avem in veI dere combinarea regimurilor. In

tiretrovirale sunt bine cunoscute, te in acelasi timp sunt de cele

ai multe ori mai putin descrise. Nevoia urgenta de cercetare a fost recent

te ru

ui avuta grija u zidovudina. Pacientii care primesc aciclovir sufera de probleme renale din

tie renala normala (Herman t al 2001). Warfarina poate de asemenea sa reprezinte o problema- ritonavir

ata

a

timp ce interactiunile intre medicamentele aninteractiunile cu alte medicamente administramdemonstrata intr-un studiu, in care interactiunile HAART si ale statinelor au fost investigate. La voluntarii sanatosi, determinarea nivelului plasmatic a demonstrat nivele crescute de simvastatina cu 3059% dupa dozarea inparalel a ritonavir si saquinavir (Fichtenbaum et al 2002). Multe medicamenar trebui evitate in combinatie cu anumite medicamente antiretrovirale, pentca interactiuni ce nu au fost luate in calcul pot aparea. Acestea includ anumite contraceptive (Pilula). Daca medicamentele mielotoxice (ganciclovir!) trebuie sa fie administrate in acelasi timp, ar trebccauza indinavirului mult mai des decat cei cu funcepoate sa reduca semnificativ nivelul plasmatic (Llibre et al 2002). Alte „probleme” tipice legate de medicamente includ remediile pentru migrena si medicamentele prokinetice si sedative. Nu orice substanta poate fi discutaici. Multe sunt descrise in capitolele respective. In anumite cazuri, instructiunile de folosire ar trebui consultate. Daca alte medicamente s-au administrat deja, inceperea HAART ofera o sansa pentru re-evaluareregimului existent.

146

Medicamentele sau alcoolul pot de asemenea sa interactioneze cu HAAPentru cei aflati in cadrul programelor de inlocuire, cerinta de metadona poate fi sem

RT.

nificativ mai crescuta de anumite medicamente antiretrovirale um ar fi nevirapina sau efavirenz. Pe scurt, acest lucru este de asemeni

”;

SD (excelenta analiza in Antoniou et Tseng 2002). Atat medicii cat si

ainte de inceperea terapiei. Marijuana si THC par a avea un potential redus e (Kosel et al 20

ca sfolosite in u

ozidici plus fie un PI, un NNRTI sau un al treilea analog combin le sau n

in afara studiilor problem 3 strategii sunt subliniate in tab

c

a 2 nuke plus un inhibitor de proteaze este sustinuta de ite din studii aleatorii cu rezultate clinice (Hammer et al 1997,

Stellbrin rtant, e com

implica de mul i s cvent efecte secundare, care face dificila urmarea tratamentului. Este posibil sa fie suficient de robust in ceea ce priveste eficienta imunologica (Kaufman et al

rebuie demonst I sau nuk

Doi analogi nucleozidici plus un NNRTI

, d us super ara pe markerii com z s-a dovedit mai eficient

inavirul in studiul do 006 aleator. Insa, acest studiu a d are este osibil sa

avo wski et al 1999). Intr-o analiza de grup, efavirenz era ic, dar nu imunologic sau clinic, superior unui PI (Friede et al 2001). In studiul ACTG

cvalabil in cazul ritonavirului si nelfinavirului. Alte combinatii pot duce la alte efecte chiar si mai periculoase. Au fost inregistrate cateva decese dupa administrarea simultana de ritonavir si amfetamina sau ecstasy, sau cu acidul gama hidroxibutiric, narcotic comun (GHB, Samsonit® sau „ecstasy lichidHales et al 2000, Harrington et al 1999). Ritonavir in special poate inhiba metabolizarea a diferite medicamente cum ar fi amfetamina, ketamine sau Lpacientii sunt sfatuiti sa poarte o conversatie libera despre medicamente inde interactiun 02).

Care clase de medi Toate combinatiile analogi nucle

mente ar trebui foloprezent ca regimuri initiale s

ite? nt formate din 2

nucleozidic. Orice alteutilizarea lor

atii sunt experimentaclinice. Avantajele sielul de mai jos.

u se justificaele acestor

Doi analogi nucleozidi Numai combinareadate proven

i plus un PI

Cameron et al 1998,disponibile pentru perioade mregimuri, insa,

k et al 2000). Mai impoai lungi decat pentru altte ori o povara a medicatie

datele sunt binatii. Aceste

i relativ fre

2000) – care t

rata in cazul NNRT e.

NNRTI au o eficienta egalasurogat in comparatie cudecat ind

aca nu chiar presupbinatiile cu PI. Efaviren

uble-blind

io

inregistrat o rata destul de riinfluenteze rezultatele in f

icata de renuntare, carea efavirenzului (Stasze din punct de vedere virolog

p

147

384 (vezi mai jos), efavirenz a fost mai eficient decat nelfinavir. In studiul paniol aleator, open-label COMBINE, a existat o tendinta in favoarea

r diferenta nu era semnificativa (Podzamczer t al 2002).

a

taj ate.

snevirapinei fata de nelfinavir, dae In studiul Atlantic, nu a putut fi observata nici o diferenta intre nevirapina si indinavir. Avantajele regimului cu NNRTI sunt reprezentate de o „povaramedicatiei” mai redusa si tolerabilitate buna. In contrast fata de PI, insa, date din rezultate clinice nu sunt disponibile. De asemenea, nu exista date pe termen lung sau studii ale pacientilor imunocompromisi sever. Un dezavanal combinatiilor NNRTI il reprezinta rapida dezvoltare a rezistentei incrucis Tabelul 5.2: Combinarea claselor de medicamente: Avantaje si dezavantaje. 2 nuke + PI 2 nuke + NNRTI 2 nuke + al treilea

nuke ↑ multe date, cu rezultate clinice si la pacientii

↑ echivalent, poate chiar o mai buna su

↑ povara medica

unocompromisi presie a

incarcaturii virale decat cu

tiei este foarte redusa, dozare usoara im

semnificativ PI ↑ date disponibile pe termen lung

↑ povara medicatiei scazuta! Ar putea fi posibila administrarea o

↑ lasa multe posibilitati

data-zilnic ↑ bariera genetica crescuta ↑ lasa optiuni PI ↑ putine interactiunipentru rezistenta (necesare cateva mutatii de rezistenta) ↓ povara medicatiei crescuta, partial, cerinte de dozare stricta

↓ nu au fost dovedite efectele clinice (numai studii de markeri surogat)

↓ probabil maputin puternicspecial la incarcatura vmare.

i a, in

irala

↓ interactiuni medicamentoase frecvente

↓ nu exista date la pacientii sever imunocompromisi

↓ nu exista rezultate cliexista date pe

nice, nu

termen lung ↓ anumite PI cu rezistenta incrucisata lasa optiuni limitate

↓ aparitia rapida a rezistentei incrucisate complete

↓ toxicitate pe termen lung, lipodistrofie, dislipidemie

↓ initial e necesara monitorizarea stricta ( in special nevirapina), alergii frecvente

148

Trei analogi nucleozidici AZT+3TC+abacavir (Trizivir®, vezi mai jos) – este combinatia tripla NRmai investigata, si este acum disponibila sub forma unei singure tabletputin 2 studii au demonstrat ca la pacientii cu o incarcatura virala mare (>100.000/ml), eficienta era inferioara combinatiilor PI (Staszewski et al 20Vibhagool et al 2001). Din aceasta cauza, tripla combinatie

TI cea e. Cel

01, pare mai putin

uternica. Date legate de combinatii triple cu nukes au fost de asemenea

u iul

azut

a

de rare. a

a mai lent si uneori nu sunt

fel de bine monitorizate.

en-

ppublicate. Studiul Atlantic a furnizat date in plus despre d4T+ddI+3TC, si exista rezultate si pentru AZT+ddI+3TC, de ex. (Lafeuillade et al 1997). Aavut experiente bune cu d4T+ddI+abacavir (Hoffmann et al 2000). In studCLASS aleator, combinarea d4T+3TC+abacavir s-a dovedit de asemenea destul de eficienta (Bartlett et al 2002). In plus fata de un potential mai scpentru interactiuni medicamentoase, un regim triplu nuke prezinta de asemenea avantajul unei poveri reduse a medicatiei si permite pastrareNNRTI si PI pentru regimurile ulterioare. Studiile care comparau aceste 3 strategii initiale diferite au fost destulE de inteles, companiile farmaceutice prezinta un interes limitat de a riscstabilirea inferioritatii unuia din produsele lor. Asemenea studii sunt de obiceirealizate independent, dar de obicei se desfasoarla Studiul Atlantic: 298 pacienti au fost alesi la intamplare pentru studiul oplabel, si au primit d4T+ddI+3TC versus d4T+ddI+nevirapina versus d4T+ddI+Indinavr (Squires et al 2000). Dupa 48 saptamani, 49%, 49% si respective 40% din pacienti au atins o incarcatura virala <50 copii/ml in analiza ITT. In analiza celor care efectuau tratamentul (nu sunt incluse renuntarile), insa, a fost observata o diferenta semnificativa in favoarea indinavirului fata de 3TC, o tendinta a nevirapinei fata de 3TC si nici o diferenta intre nevirapina si indinavir. Pentru incarcaturi virale mari (upper quartile) , analiza ITT a dezvaluit o incarcatura virala sub nivelul de detectare la 48%, 28% si, respectiv 26% din pacienti. Aceste diferente nu erau semnificative. Design-ul studiului nu a permis detectarea unor diferente semnificative. ACTG 384: Acest studiu in desfasurare este destinat a aborda cateva chestiuni relevante: este un regim quadruple mai bun decat unul triplu? Regimurile care contin PI sunt superioare celor care contin NNRTI? Exista diferente intre d4T+ddI si AZT+3TC ca nuke de baza? Un total de 980 pacienti au fost supusi aleator la 6 metode de tratament (Robbins et al 2002, Shafer et al 2002): fie AZT+3TC sau d4T+ddI combinat cu efavirenz, nelfinavir sau efavirenz+nelfinavir. Nu se stie cine primeste analogii

149

nucleozidici, celelalte medicamente sunt administrate open-label. Datele reliminare dupa o perioada medie de 28 luni (cu un numar relativ crescut de

eclare. AZT+3TC era mai eficienta ecat d4T+ddI, dar numai in combinatie cu efavirenz, nu cu nelfinavir. Invers,

egimul cvadruplu era mai bun decat toate regimurile triple, dar nu in

emature la un numar relativ mare de pacienti. Toxicitatea + mare decat cea a AZT+3TC.

LAS iu este de as sfasurare. Cu o baza de ABC+3TC, urmatoarele 3 clase sunt testate: amprenavir/ritonavir sub forma de combin , efavirenz ca NNRTI, si stavudina ca al treilea analog nu atele provenite 8 saptamani sunt acum disponibile ienti (Bartlett et al 2002). In analize ale incarcaturii virale cu o limita de detectare de 400 copii/ml, diferentele intre grupurile de stud au fost semnificative. Insa, analizele ultrasensibile au demonstrat o diferenta semnificativa in favoarea grupului

up de pacienti cu o incarcatura virala>100.000 t ilor care primesc NNRTI erau superioare.

Interesant este ca, nu a putut fi demonstra ntre cele 2 grupuri (regimuri PI stimulate versus triplu nuke), desi rata de esec virologic pare a INITIOpacieopen- fie efavirenz, nelfinavir sau efavirenz+nelfinavir. Regimurile secundare sunt de asemenea pre-dextins t asteptate in cursul anului 2003. Principalul dezavantaj al acestui studiu este acela ca regimurile de tratament studia il rate chttp://

prenuntari) sunt la fel de interesante dar si ndefavirenz era superior nelfinavirului, dar numai cu AZT+3TC ca baza. Rcomparatie cu cel mai eficient regim AZT+3TC+efavirenz. Ultimul, insa, a dusla intreruperi prcombinatiei d4T ddI era mai Testarile C S: Acest stud emenea in de

atie PI stimulatacleozidic. D din primele 4 pentru 297 pac

iu individuale nu

NNRTI. Chiar sicopii/ml, rezulta

intr-un subgrele pacient

ta nici o diferenta i

fi relativ crescuta la grupul cu triplu nuke.

: Acesta este un studiu multinational realizat pentru aproape 1.000 nti, care foloseste diferite diferite metode de abordare intr-un studiu label, aleator. Grupurile principale sunt d4T+ddI plus

eterminate. Primele rezultate ale acestui studiu, care este planuit a fi pe parcursul a mai multi ani, sun

te au devenit oarecum depasite, si in consecinta, vor exista probabrescute de renuntare (Mai multe informatii pot fi gasite la adresa web hiv.net/link.php?id=165.)

150

Reg Comb Tabe l infecReco

imuri initiale recomandate inatii posibile pentru terapia initiala sunt prezentate in tabelul 5.3.

lul 5.3: Agenti retrovirali recomandati pentru tratamentul initial atiei HIV* mandari Coloana A Coloana B

Recocaldu

madate ros

Efavirenz Nevirapine Nelfinavir Ritonavir plus indinavir Ritonavir plus lopinavir Ritonavir plus saquinavir

Zidovudine plus lamivudine Stavudine plus lamivudine Zidovudine plus didanosine

Recomandate ca alt

Abacavir**

Didanosine plus lamivudine (Stavudine plus

ernative indinavir

didanosine) *Combinarea criteriilor US,UK si germane. Pentru detalii legatecriteriile/indrumarile US, vezi „Criterii de utilizare a agentilor antiretrovirali in randul adultilor si adolescentilor infectati cu HIV”MMWR 51(RR07),

de

, http://hiv.net/link.php?id=214; criteriile britan

de tratament, vezi ice

http://hiv.net/link.php?id=217. ** Nu exista date suficiente in ceea ce priveste abacavirul in afarcombinatiei fixe din Trizivir®. De notat este ca, multe a

a

lte combinari sunt posibile. Acestea pot fi cceptabile in cazuri individuale sau in studii de investigare, dar nu pot

r

nt

afi date recomandari generale pentru utilizarea lor. Terapii initiale in prezent inacceptabile includ ritonavir doza intreaga (datorita efectelor secundare) sau amprenavir nestimulat sau saquinavi(povara medicatiei). Nu exista de asemenea suficiente date legate de amprenavir stimulat in terapia initiala. Delavirdina si tenofovir nu suaprobate pentru terapia initiala. Din moment ce pana acum nu exista suficiente date legate de abacavir in afara combinatiei sale fixe in Trizivr®.

151

Terapii initiale de succes AZT+3TC plus nevirapina sau efavirenz Acestea sunt combinatii bune, simple, de la care de asadio atunci cand au fost comparate cu combinastudiul COMBINE, ACTG 384). Poate cauza initial greturi, si trebuie luate in considerare alergiile asociate cu NNR

emenea s-a luat tiile PI (Studiul 006,

TI. Tratamentul principal u nevirapina este esential, ca si monitorizarea efavirenzului pentru

epasirea primei

bine tolerata, desi este ecesara consiliere intensiva asupra sindromului de hipersensibilitate.

Stevens-Johnson

iul tie

ti au levat o diferenta

baza, numai 31% copii/ml. Insa, studiul a

e pe

cposibilele efecte secundare asupra SNC. Dupa dsaptamani, fara complicatii, aceste combinatii pot de multe ori sa fie continuate timp de multi ani fara probleme majore. Desi nu exista diferente in toxicitate in studiul de aprobare a Combivirului® (Eron et al 2000) am observat ca doza mai mare de 300mg zidovudina este prea puternica pentru unii pacienti si poate duce la anemie. In asemenea cazuri, AZT+3TC ca formule individuale pot fi incercate, reducand doza de zidovudina la 250mg. Zidovudina nu trebuie intotdeauna inlocuita imediat! AZT+3TC+ABC Aceasta este combinatia cea mai usoara in ceea ce priveste povara medicatiei. Doua tablete de Trizivir® zilnic sunt greu de invins! Se potriveste nu numai pacientilor cu probleme de complianta, dar si celor cu o lista lunga de medicamente administrate simultan si un potential crescut pentru interactiuni medicamentoase (tuberculoza si terapia MAC, warfarina). Combinatia este de obicei nDe data recenta, a fost descris un caz de sindrom(Bossi et al 2002). Respectand doza de zidovudina, acelasi lucru se aplica pentru Trizivir® ca si pentru Combivir® – ar putea fi prea mare pentru anumiti pacienti. Un dezavantaj al acestui regim este acela ca nu pare a fi la fel de activ/puternic din punct de vedere virologic ca alte combinatii. In studCNAAB 3005, AZT+3TC+ABC a fost testata double-blind in comparacu AZT+3TC+indinavr. Desi dupa un an, acelasi numar de pacienatins <400 copii/ml, studierea mai atenta a reimportanta. La pacientii cu >100.000 copii/ml deversus 45% au atins o incarcatura virala sub 50 fost double-blind aleator, si toti pacientii au lat un total de 16 pastilzi, impartite in 3 administrari. Ca rezultat, efectul pozitiv al compliantei imbunatatite cu Trizivir® nu s-a aplicat (Staszwski et al 2001). In CN3014, un studiu open-label, aleator, inferioritatea grupului cu abacavir nu a fost nici pe departe la fel de impresionanta (Vibhagool et

152

al 2001). In orice caz, in general, preferam sa nu folosim aceasta combinatie ca regim initial in cazurile cu o incarcatura virala crescuta si imunosupresie semnificativa, in afara exceptiilor mentionate mai sus.

e – ei sunt sustinuti de date mai recente din ACTG A5095 care au comparat

n

paratie cu terapiile mono sau gresia bolii (desi nu este

si

ul

nevirapina sau efavirenz

ositoare daca sunt prezente probleme u daca

h

Unii medici resping complet acesta combinati

AZT+3TC+abacavir cu AZT+3TC+efavirenz si AZT+3TC+abacavir+efavirenz. Studiul a relevat ca esecul virologic era mult mai posibil pentru AZT+3TC+abacavir. AZT+ddI plus nevirapina sau efavirenz In combinatie cu AZT+ddI, mai multe date sunt disponibile despre nevirapina decat pentru efavirenz. AZT+ddI+nevirapina este probabil cea mai veche combinatie HAART. A fost deja testata intre 1993-1996,in studiul ACTG 193A. Aici s-a dovedit a fi superioara la pacientii istare avansata (<50 celule CD4+) in comduale cu privire atat la supravietuire si prosemnificativ pentru cea din urma; Henry et al 1998). AZT+ddI+nevirapina a fost de asemenea investigata in studiul INCASACTG 241 (Raboud et al 1999, D’Aquila et al 1996). In studiul INCAS, AZT+ddI+nevirapina a scazut incarcatura virala sub nivelul de detectarede 20 copii dupa un an la 51% din pacienti, comparativ cu 12% pentruAZT+ddI, si 0% pentru AZT+nevirapina. Ratele progresiei clinice eraude 12%, 25% si respectiv 23% (nesemnificative, p=0,08). In ACTG 241 (AZT+ddI+nevirapina versus AZT+ddI), desi nici o tendinta in favoarea triplei combinatii la pacientii experimentati nu a fost demonstrata, studinu a putut sa detecteze astfel de diferente. d4T+3TC plus Baza nuke de d4T+3TC este folcu hematopoeza (anemie, leucopenie, sau trombocitopenie) sase asteapta aparitia acestora. Acest lucru se aplica pacientilor care urmeaza chimoterapie sau tratamente cu ganciclovir. Trebuie luata in considerare posibilitatea de neuropatie asociata cu d4T. Eficienta antivirala ar trebui sa fie crescuta; in studiul Australian Oz Combo 2, d4T+3TC in combinatie cu nevirapina era la fel de eficienta ca si d4T+ddI sau AZT+3TC (French et al 2002). d4T+ddI plus nevirapina sau efavirenz

Acesta va deveni probabil o combinatie importanta o data-zilnic, dupa aprobarea d4T XR si nevirapina pentru dozarea o data-zilnic. Studiul SpanisScan a demonstrat ca d4T+ddI+nevirapina era de asemeni eficienta daca didanozina si nevirapina erau administrate o data zilnic (Garcia et al 2000). In

153

studiul Australian OzCombo2, d4T+ddI in combinatie cu nevirapina era la fel de eficient ca si d4T+3TC sau AZT+3TC (French et al 2002).

Doua nuke plus saquinavir/ritonavir

a

RTI. Fara ritonavir, povara medicatiei ar fi mult prea mare, si rea scazuta. Capsulele gelatinoase moi (Mitsuysu 1998), dar necesita un numar

este incert. Date provenite din Studiul MaxCmin2 se spera ca vor

i cand au existat date mai vaste legate de utilizarea nestimulata de urmat tratament (sau putin tratati

ARTI+II, OzComboI, Merck 035, 006, ACTG 320, NA3005), indinavir nu ar mai trebui administrat fara stimulare. Doua

CE,

Combinatia AZT+ddC+saquinavir-HGC a fost prima combinatie PI pentru care a fost demonstrat un beneficiu de supravietuire intr-un studiu aleator, de fapt cel mai extins studiu aleator HIV pana azi (Stellbrink et al 2002). Astazi,insa, saquinavir este in general adminstrat in forma sa stimulata si impreuncu alte Nbiodisponibilitatea saquinavirului pfurnizeaza o eficienta imbunatatitamai mare de tablete. Combinatia stimulata de 1.000mg saquinavir si 100mg ritonavir, ambele de doua ori pe zi, a fost de curand aprobata. 2 nuke plus lopinavir/ritonavir (LPV/r) Acesta combinatie a devenit destul de cunoscuta, desi date convingatoare pentru folosirea ei drept regim initial lipsesc inca. In primul studiu mai larg, incarcatura virala in aproximativ 80% din pacienti care luau lopinavir/ritonavirplus d4T+3TC era sub 50 copii/ml dupa un an (Murphy et al 2001). Acelasi rezultat ar putea fi obtinut si cu alte combinatii. In combinatie cu d4T+3TC, lopinavir/ritonavir, pare insa a fi superior nelfinavirului, dupa cum a fost demonstrat intr-un studiu double-blind aleator. In saptamana 48, 67% versus 52% din pacienti aveau o incarcatura virala sub 50 copii/ml (Walmsley et al 2002). Daca intr-adevar acest medicament este mai eficient decat alte PI timulate s

clarifica acest aspect. 2 nuke plus indinavir/ritonavir Regimurile HAART bazate pe folosirea indinavirului, sunt cateva din regimurile care au fost cel mai mult testate. Eficacitatea a fost demonstrata in numeroase studii. Exista cel putin un studiu cu rezultate clinice (Hammer et al 1997). In studiul double-blind aleator, AVANTI-2, 46% din pacientii care luau AZT+3TC+indinavir aveau mai putin de 20 copii/ml dupa 52 saptamani, fata de numai 4% in cazul celor care luau AZT+3TC (AVANTI2 2000). Chiar si atuncindinavir la pacientii care nu au mai anterior), (AVANTI2, STCcombinatii stimulate (800/100 si 400/400) au fost testate. Intr-un studiu necontrolat, numarul pacientilor cu <500 copii/ml la analiza ITT era de 73%dupa 72 saptamani (Lichterfeld et al 2002). Tolerabilitatea combinatiei indinavir/ritonavir ar putea fi problematica. In studii de tipul BEST sau NI

154

trecerea de la indinavir la indinavir/ritonavir a dus la o usoara crestere atat in ceea ce priveste efectele secundare, cat si rata de renuntare (Gatell et al 2000, Harley et al 2001, Shulman et al 2002). Tolerabilitatea este probabil mai redusa decat pentru saquinavir/ritonavir. Ce nukes ar trebui adaugate la combinatia indinavir/ritonavir? Probabil nu conteaza. In studiul StartII s-a observat o tendinta in favoarea d4T+ddI versus AZT+3TC (Eron et al 2000). In START I, d4T+3TC, si AZT+3TC eaproape echivalente (Squires et al 2000). Un studiu australian de asemnu a gasit nici o diferenta intre d4T+3TC, AZT+3TC si d4T+ddI (Carr et al 2000).

rau eni,

oua nukes plus nelfinavir

o

atiile care includeau nelfinavir aveau o povara crescuta a medicatiei si diaree. Din aceasta cauza sunt folosite acum mai putin

i bine tolerate. orice caz, nu putem intotdeauna astepta noi medicamente sa apara! Prin

in e

pune 2

pul la

D Efectul virologic al combinatiei cu nelfinavir a fost pe deplin demonstrat, mai ales atunci cand e utilizat cu baza de tratament AZT+3TC. In studiul de aprobare double-blind Agouron 511, 55% din pacientii care primeau nelfinavir aveau o incarcatura virala sub 50 copii/ml dupa 24 saptamani, versus 4% in grupul placebo (Saag et al 2001). In Avanti-3, alt studiu aleator, double-blind, efectul nelfinavirului era de aproximativ 1 log deasupra placeb(Gartland 2001). In studiul Combine, nelfinavirul parea la fel de eficient ca

evirapina, desi exista o tendinta favorabila pentru nevirapina (Podczamzer net al 2002). Nelfinavirul, in orice caz, pare a nu fi la fel de eficient ca PI stimulate. Intr-o comparatie directa cu lopinavir/r cu o baza de d4T+3TC, a avut efecte mai putin bune fata de lopinavir/r (Walmsley et al 2002).

ombinCsunt asociate cu

ecvent. fr Combinatii viitoare Combinatiile viitoare, trebuie sa fie mai eficiente, simple si maInurmare, exista trei modalitati de abordare care sunt in prezent investigateceea ce priveste medicamentele disponibile: combinatii care necesita dozarnumai o data-zilnic; combinatii fara analogi nucleozidici; si combinatii care sa foloseasca mai mult de 3 medicamente active. Aceste abordari se presuca vor conduce la modificari importante in terapia antiretrovirala in urmatori ani. Zona „nuke-free” Avansarea cunostintelor legate de toxicitatea mitocondriala a dus cu timmodificarea directiilor in terapia antiretrovirala. In timp ce pana nu demult analogii nucleozidici erau inca considerati componente esentiale, acesta dogma a devenit acum mai putin absoluta. Aceste noi consideratii sunt

155

bazate pe observatii de tipul celor provenite dintr-un studiu pe termen lung incare pacientii care primeau saquinavir/ritonavir au avut parte de un tratintensificat cu analogi nucleozidici sau nu (Cohen et al 2002). Datele obtinutepe parcursul a 5 ani erau clare. Lipoatrofia era semnificativ mai redusapacientii care luau numai PI – chiar daca acesta este un gen neobisnuiART. Conform opiniei actuale, lipodistrofia pare a fi cauzata mai presus detoate de combinarea nukes si PI. Combinatiile care contin numai PI (ex. Saquinavir + lopinavir/r) este posibil sa fi subiecte de studiu in viitorul apropiat. Pana in prezent, rezultatele provenite din studii legate de combinatiiPI cu abacavir, analogul nucleozidic care detine probabi

ament

la t de

l cea mai redusa

xicitate mitocondriala, nu au fost impresionante (McMahon et al 2001).

aleator d4T sau nu. Primele rezultate la 74 pacienti monstreaza rezultate comparabile la markeri surogat; d4T nu a prezentat

ir/r si

cel l

prezent, numai tru te sunt aprobate pe a o data pe zi: didanozina, efavirenz, lamivudina si tenofovir. Alti candidati dintre analogii

clud v in cura e capsule cu eliberare treptata(extended release), si aba

Nevirapina, de asemenea, pare a avea farmacocinetica (Van 00 sita in cateva stu CAN,

VIRGO sau Atlantic ca doza unica-zilnic de 400mg (Ra , Felipe et a NN, care sunt asteptate la

jumatatea anului 2003, nu prezinta rezultate conflictuale, aprobarea pentru ta zil viit

ar PI? In principal, combinatiile stimulate cu PI cu administrare o data-zilnic in

to Testarile EASIER realizate in mai multe centre tinteste a stabili daca analogii nucleozidici sunt chiar necesari: pacientii primesc indinavir/ritonavir si efavirenz, si primescdenici un efect in plus (Stek et al 2002). In studiul BIKS, pacientii (unii cuexperienta de tratament) primeau o combinatie lipsita de nuke – lopinavefavirenz (Allavena et al 2002); date preliminare indica de asemenea ca o astfel de abordare s-ar putea dovedi de succes. In orice caz, din moment ce terapiile fara nuke nu pot fi recomandate inca, putin nu pentru terapiile initiale, dar par a deveni importante in viitor (Joly et a2002). O data zilnic In pa medicamen ntru dozare

nucleozidici in sta udina, care va fi lansata nd sub forma dcavir.

favorabila

Haeswijk et al 2 0), si a fost deja folo dii cum ar fi Sffi et al 2000

al 2000). Daca d tele provenite din studiul 2

dozarea o da

nic a nevirapinei va fi probabila in orul apropiat.

Dau fost testate (analogii nucleozidici din aceste combinatii erau administrati continuare de 2 ori zilnic). O doza de 1.600mg saquinavir plus 100mg ritonavir pare a fi eficienta (Kilby et al 2000, Cardiello et al 2002). Acelasi lucru se aplica pentru o doza de 1.200mg de indinavir plus 400mg ritonavir (Hugen et al 2000). Amprenavir si lopinavir/r sunt de asemenea candidati

156

posibili. In studiul M99-056, pacientii care nu aveau experienta in tratament

2x te). La 48 saptamani, nu a putut fi demonstrata nici o

iferenta fie in succesul tratamentului sau in ceea ce priveste efectele stimulate au insa in

e aceea, de-a lungul urmatoarelor 12-24 luni vor deveni disponibile noi

zi

arata ca si acest lucru pare a fi eficient. Intr-un studiu spaniol, acientii cu HAART stabil (>6 luni sub 200 copii/ml) erau alesi la intamplare

re a

t.

erau alesi la intamplare, avand un tratament de baza cu d4T+3TC, sa primeasca lopinavir/r fie o data-zilnic (1x 6 tablete) sau obisnuita doza de zilnic (2x 3 tabledsecundare (Eron et al 2002). Toate aceste combinatiicomun o povara a medicatiei crescuta – intre 6 si 9 tablete sau capsule. Cu asemenea regimuri de tratament este de aceea improbabil sa se obtina o mare relevanta, in special cu PI administrate o data-zilnic de tipul atazanavir care va deveni disponibil in curand. Doptiuni pentru regimurile cu administrare o data-zilnic. Primele studii efectuatela pacienti fara experienta de tratament prezinta rezultate promitatoare (vetabelul de mai jos). Regimurile „o data – zilnic” nu vor fi folosite numai ca terapie initiala; numeroasse studii cerceteaza in prezent trecerea la astfel de regimuri. Primele datepsa-si continue regimurile BID sau sa treaca la un regim „o data zilnic” cu ddI+TFV+NVP. Printre cei 56 pacienti care au ajuns in saptamana a 24-a, numai un singur pacient in fiecare din cele 2 grupuri a prezentat o cresteincarcaturii virale (Negredo et al 2002). Tabelul 5.4: Studii „o data zilnic” la pacientii fara experienta in tratamen n combinatia Procentaj

<50 copii/ml Molina 2000 40 ddI+EFV+emtricitabina 93% dupa 24

saptamani Mole 2001 10 ddI+3TC+IDV 1200/RTV 400 80% dupa 12

saptamani Maggiolo 2001 75 ddI+3TC+EFV 77% dupa 48

saptamani Skowron 2002 11 ddI+3TC+EFV+AFV 91% dupa 48

saptamani Rosenbach 2002

25 ABC+3TC+APV 1200/RTV 300

In asteptare

In experienta noastra, o imbunatatire mult mai importanta in aderenta este obtinuta la trecerea de la 3 la 2 doze zilnice, decat de trecerea de la 2 la una. O meta-analiza recent publicata a demonstrat ca prin dozarea o data zilnic, complianta e mai buna decat pentru dozarea de 3 sau 4 ori zilnic; diferenta fata de doza de 2x pe zi nu era semnificativa (Claxton et al 2001).

157

Pacientii nu vor fi interesati de aceste studii; multi, probabil majoritatea,dori sa foloseasca regimul „o data zilnic”. Acest lucru va modifica terapiantiretrovira

vor a

la.

edicamente

eculeaza ideea daca o abordare mai intesiva ar putea fi tei, care este mai te o problema din ce

,

ativ

2 de PI

e unul studii de acest gen care demonstreaza ca o combinatie cvadrupla

rnizeaza eficienta crescuta. Grupul “cvadruplu” cu ambele PI, insa, nu era ndare, mai mult

ecat datorita dezvoltarii rezistentei (Fischl et al 2002). Insa, efectele

e

enit

Intensificarea terapiei cu 4-5 m Consumul larg raspandit care exista pentru utilizarea combinatiei triple caterapie initiala a fost recent sustinut intr-o meta-analiza (Jordan et al 2002) a58 studii clinice aleatorii care au demonstrat riscul relativ pentru progresia bolii a fi de aproximativ 0,6 fata de terapia duala. nsa, unii clinicieni spI

folositoare la unii pacienti. Dezvoltarea rapida a rezistenrecventa la pacientii cu o incarcatura virala crescuta, esf

in ce mai mare. Anumiti medici au inceput deja terapia initiala cu 4 sau 5 medicamente, pentru ca apoi sa simplifice regimul printr-o combinatie tripla din moment ce incarcatura virala a scazut sub nivelul de detectare dupa cateva luni. Acest concept, in principal teoretic, nu a fost inca validat. Exista indicatii initiale provenite din studii largi aleatorii, cum ar fi ACTG 384 sau CLASSprecum anumite terapii cvadruple, de exemplu, nu sunt mai bune decat terapiile triple (Shafer et al 2002, Bartlett et al 2002). In contrast, studiul aleator ACTG 388 a prezentat o diferenta: 517 pacienti cu infectie HIV relavansata (<200 celule CD4+/µl sau o incarcatura virala crescuta) erau distribuite aleator pentru a primi 3 diferite regimuri, cu tratament de baza denukes – indinavir versus indinavir+efavirenz versus combinatia dublaindinavir+nelfinavir. Cel mai impresionant rezultat era reprezentat de performanta superioara in grupul indinavir+efavirenz. Acest studiu estdin primele fula fel de plin de succes, datorita in principal efectelor secudsecundare din timpul regimurilor intensificate la pacienti fara experienta detratament reprezinta un motiv de ingrijorare. Pacientii pot fi descurajati dpovara crescuta a medicatiei si de o rata crescuta a efectelor secundare. Ramane neclar la care pacienti si cu care medicament ar fi justificat un asemenea tratament intensiv. Insa, acest concept poate fi dezbatut cu pacientii bine informati si complianti. In special in cazul pacientilor sever imunodeprimati care doar ce si-au revdupa prima afectiune definitorie a SIDA, si care necesita supresie virala cat mai rapida si cat mai de succes posibil, poate fi luat in considerare tratamentul initial intensiv. In experienta noastra, chiar si terapiile complicate

158

devin relativ tolerabile cand pacientul si medicul stiu ca regimul de tratameva fi redus semnificativ dupa cateva saptamani. O combinatie buna, in experienta noastra, este AZT+3TC+ABC plus un PI stimulat, cum ar fi lopinavir/r.

nt

logi timidinici AZT+d4T nu ar trebui combinati in cadrul unui regim acest lucru a fost demonstrat recent in 02). Acelasi lucru este valabil pentru

t cu saquinavir-HGC prezentau un vir

t

ividual, pentru ca este prost tolerat la doza

Probleme cu Terapia Initiala Combinatiile considerate in general suboptimale includ toate formele de mono –terapie si terapie duala, in special 2 analogi nucleozidici. Chiar si un analog nucleozidic plus un NNRTI este nefavorabila, dupa cum a demonstrat studiul INCAS (Montaner et al 1998). In plus, anumite situatii, subliniate mai jos, ar trebui evitate. Problema: Combinarea “medicamentelor-D” Cei 2 anatriplu, pentru ca au efecte antagoniste;vivo (Havlir et al 2000, Pollard et al 20combinarea a 2 analogi citidinici 3TC+ddC. Nukes ddI+ddC si d4T+ddC ar trebui de asemenea evitate in combinatii datorita ratei crescute de efecte secundare (polineuropatie). Cel putin un studiu, French MIKADO, a aratat capolineuropatia datorata d4T+ddC la pacientii stabili din punct de vedere imunologic nu este la fel de frecventa, dupa cum era de asteptat pentru aceasta combinatie (Katlama et al 1998). Desi combinarea d4T+ddI este, in prezent, inca recomandata, reinnoirea aprobarii este necesara in lumina probelor in crestere legate de toxicitatea mitocondriala. Vor trebui sa existe noi discutii in anii ce urmeaza legat de acest subiect. Unii clinicieni resping acum aceasta combinatie pentru terapia initiala. In afara lipoatrofiei, polineuropatiei, acidozei lactice si pancreatitei, rapoarte recente legate de slabiciunea neuromusculara progresiva dau de asemenea motive de ingrijorare. Problema: Medicamente individual nepotrivite Forma nestimulata HGC a saquinavir (Inviraza ®) este acum nepotrivita, pentru ca se obtin nivele plasmatice prea reduse. Studiul Euro-SIDA a demonstrat ca pacientii aflati in tratamenrisc semnificativ mai crescut de evolutie spre SIDA (RR 1,30) fata de indina(Kirk et al 2001). In mod similar, studiul Master-1 aleator a demonstrat ca saquinavir-HGC este semnificativ mai slab fata de indinavir (Carosi et al 2001). Oricum, studiul SV14604 privind saquinavir-HGC este pana in prezencel mai extins studiu HAART din toata lumea care are rezultate clinice. A demonstrat o reducere de aproximativ 50% a SIDA cu AZT+ddC+SQV-HGC fata de AZT+ddC (Stellbrink et al 2000). Ritonavir este de asemenea

epotrivit ca medicament indn

159

intreaga. Saquinavir-SGC nu ar trebui luat in considerare din moment cpovara medicatiei este prea mare; nu se poate astepta de la nici un pacienazi sa ia 3x6 capsule zilnic. Amprenavir (pentru care exista date relativ bune: Goodgame et al 2000), delavirdina si tenofovir ar trebui de asemenea excluse din regimurile initiale, pentru ca nu au fost aprobate in acest scop. Problema: Initierea administrarii abacavir plus NNRTI simultan

noua combinatie care contine abacavir nu ar trebui sa includa un nou

e t

ele ni

i

icienta. In cadrul unui design usor

catura virala sub

HAART de succes la 2 medicamente

sau chiar un singur medicament? Din

ONNRTI. Ambele pot cauza alergii, care se deosebesc cu greu unele de altele. In cazul abacavirului, chiar si o alergie suspectata exclude re-expunerea, si acest medicament important ar putea fi “pierdut” fara a fi necesar pentrucombinatiile viitoare. Astfel, daca abacavir si NNRTI se doreste a fi administrate impreuna intr-o combinatie noua, initierea tratamentului cu c2 medicamente ar trebui sa se faca la intervale de cel putin 4-6 saptamadistanta.

roblema: Combinarea NNRTI P Se cunosc prea putine in ceea ce priveste combinarea a 2 NNRTI. Nu existanici un argument solid pentru care 2 NNRTI ar trebui administrate in acelastimp. Toate NNRTI se comporta necompetitiv pentru acelasi loc, si in plus, toate pot cauza urticarie(rash). Nivelele de efavirenz par a fi reduse semnificativ in combinatie cu nevirapina (Veldkamp et al 2001). Acelasi lucru este probabil adevarat pentru delavirdina (Harris 2000). Intr-un prim studiu

ilot, insa, acesta combinatie pare a fi efpneclar, atat pacientii fara experienta de tratament, cat si cei cu experienta auprimit o combinatie de NVP 400mg + EFV 600mg + ddI 400mg, toate o data

e zi. Majoritatea pacientilor erau capabili sa atinga o incarpnivelul de detectare (Maggiolo et al 2000). Intr-un alt studiu, acesta combinatie s-a dovedit de asemenea a fi destul de incununata de succes (Jordan et al 2000). Cu toate astea, desi pana acum asemenea rezultate au fost limitate la prezentari pe afise (poster presentations), primele date provenite din studiul2NN (Studiul dublu non-nucleozide) a demonstrat ca o combinatie intre efavirenz si nevirapina ar trebui evitata. Problema: Simplificand Ar putea fi redusa terapia tripla la 21998, raspunsul a fost unul negativ. La acel moment, 3 studii aleatorii ce au fost publicate dezaprobau teoria conform careia infectia HIV poate fi tratata, similar leucemiei, printr-o terapie de inductie intensiva urmata de o terapie de intretinere mai putin toxica. 160

In studiul French Trilege, 279 pacienti aflati in tratament HAART, erau distribuiti aleator in 3 grupuri de studiu de diferite intensitati (Pialoux et al 1998, Flander et al 2002). La 18 luni, 83 pacienti aveau o incarcatura500 copii/ml – 10 cu AZT+3TC+IDV, 46 cu AZT+3TC si 27 cu AZT+IDV. Insa, pacientii care urmau o terapie duala temporara nu au dezvoltat se parezistenta majora (Deschamps et al 2000). Dupa alte 18 luni dupa alegerea aleatorie, nu au putut fi prezentate diferente. Un numar de pacienti aflati igrupurile de terapie duala au trecut inapoi la regimul original. Ce se poate spune despre inceperea cu terapia cvadrupla si simplifierea cu o terapia duala? Acesta abordare a esuat de asemenea. In studiul ADAM (Reijers et al 1998), pacienti care au fost tratati cu d4T+3TC plus saquinavir+nelfinavir timp de cateva luni fie au intrerupt tratamentul cu analogi nucleozidici sau au continuat cu administrarea medicamentelor. Analiza intermediara a facut ca studiul sa fie oprit; du

virala >

re vreo

n

pa 12 saptamani carcatura virala a devenit detectabila in 9/14 (64%) dintre “cei care au

s 1/11 (9%) dintre cei care au continuat regimul initial!

piei de ost ACTG 343, care a recrutat 316 pacienti cu o incarcatura

t sa 3TC

e

mbinatiile duble cu PI. Succesul

plet)

a trategia dubla PI s-a dovedit a fi

Incepand treptat

ar trebui crescut treptat. Cel putin i

u

insimplificat” versu Cel de-al treilea studiu, care a spulberat in final toate sperantele teraintretinere, a fvirala <200 copii/ml de mai mult de 2 ani. Pacientii fie au continuaprimeasca AZT+3TC+IDV sau au trecut la un regim simplificat cu AZT+sau indinavir. Rata de esec a tratamentului (incarcatura virala >200 copii/ml) era de 23% in ambele grupuri de intretinere versus numai 4% la pacientii carau continuat terapia (Havlir et al 1998). Oricat de atragatoare ar fi fost abordarea, se pare ca este blestemata – cel putin la pacientii cu o incarcatura virala crescuta de baza. Cazul nu este inca inchis, insa, pentru coterapiei de salvare (salvage) (vezi capitolul corespunzator) a aratat ca un asemenea tratament ar putea sa fie eficient pana la urma. In studiul Prometheus, pacientii care nu au mai luat PI si d4T (fie in parte, fie comau primit aleator un regim pe baza de saquinavir/ritonavir plus/minus d4T. Dupa 48 saptamani, 88% versus 91% din pacienti din analiza celor aflati in timpul tratamentului aveau o incarcatura virala de <400 copii/ml. Insa, lpacientii cu o incarcatura virala crescuta, sprecara (Gisolf et al 2000). Problema: Toate medicamentele ar trebui incepute simultan. Un anumit numar de studii au cercetat daca numarul de medicamente din 1996 – era monoterapiei si terapiei duale – asemenea strategii ar trebusa fie invechite. In studiul Merck 035, diferente extrem de semnificative a

161

fost demonstrate intre pacienti care au primit 3 medicamente imediat si cei

double-blind

daca

ptamana 16, incarcatura virala era

ti majoritatea

u reprezentat exceptia, acest

IV-1 reverse

iral ona,

eational drugs and 2, 36:1598-613.

J, Herrera G, et al. Abacavir/lamivudine in

dine: ESS40001 al

care au inceput cu numai 2 medicamente (Gulick et al 1998). Studiul CNA3003 (Ait-Khaled 2002) furnizeaza un alt exemplu: 173 pacienti fara experienta de tratament au fost alesi la intamplare intr-un studiupentru a primi o combinatie de AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC. In saptamana 16, pacientii din grupul cu terapie duala puteau trece open-labella AZT+3TC+ABC sau sa adauge alte medicamente antiretroviraleincarcatura virala era >400 copii/ml. In sasub 400copii/ml in 10% in grupul cu terapie tripla versus 62% in grupul cu terapie duala. Mai important, in grupul cu terapie duala, 37 (versus 3) pacienau dezvoltat mutatia M184V. desi abacavir a ramas eficient incazurilor in care a fost adaugat si TAMs aexemplu arata cat de rapid poate sa apara rezistenta. Astfel, initierea terapieitriple treptat, dupa cum e practicata uneori datorita ingrijorarii legate de prea multe efecte secundare, este gresita si periculoasa. Bibliografie: 1. Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in Htranscriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV- 1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. http://amedeo.com/lit.php?id=12008787

, Bentana M, et al. Lopinavir/ritonavir-efavirenz: 2. Allavena C, Lafeuillade Apreliminary assessment of a potent nucleoside-sparing dual antiretrovregimen. Abstract 5798, XIV International AIDS Conference 2002, BarcelSpain. 3. Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recrantiretroviral agents. Ann Pharmacother 200http://amedeo.com/lit.php?id=12243611

d 4. AVANTI 2. Randomized, double-blind trial to evaluate the efficacy ansafety of zidovudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine plus indinavir in HIV-infected antiretroviral-naive patients. AIDS 2000, 14:367-74. http://amedeo.com/lit.php?id=10770538 5. Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the

-1 effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIVinfected adults. AIDS 2001, 15: 1369-77. http://amedeo.com/lit.php?id=11504958 6. Bartlett JA, Johnson combination

vuwith efavirenz, amprenavir/ritonavir or sta(CLASS) preliminary 48 week results. Abstract TuOrB1189, XIV InternationAIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 7. Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodriguez AE, Shaefer MS.

renavir/ritonavir Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amp

162

or stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract

in Infect Dis 2002,35:902.

4-70.

ns e

ised, open-label comparison ir

1 stematic review of the associations

t of Nucleoside (NRTI)

r avir therapy in an HIV-infected cohort. Abstract 683, 9th

al. Nevirapine and protease

rapy program for intravenous SA.

udine, and pared with zidovudine and didanosine in patients with

l. Ann

, et al. Hepatitis B and C ion.

0, 14: 2895-902. http://amedeo.com/lit.php?id=11153671 ogic failure

rial of

eo.com/lit.php?id=10634336 of stavudine,

r for the als: selection of thymidine analog

TuOrB1189, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 8. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, Caumes E. Stevens-Johnson syndromeassociated with abacavir therapy. Cl9. Cardiello PG, van Heeswijk RP, Hassink EA, et al. Simplifying protease inhibitor therapy with once-daily dosing of saquinavir soft-gelatin capsules/ ritonavir (1600/100 mg): HIVNAT study. J AIDS 2002, 29:46http://amedeo.com/lit.php?id=11981362 10. Carosi G, Castelli F, Suter F, et al. Antiviral potency of HAART regimeand clinical success are not strictly coupled in real life conditions: evidencfrom the MASTER-1 study. HIV Clin Trials 2001, 2:399-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11673814 11. Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomof three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavfor previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS 2000, 14:1171-80. http://amedeo.com/lit.php?id=108942812. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A sybetween dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296-310. http://amedeo.com/lit.php?id=11558866 13. Cohen C, Shen Y, Rode R, et al. Effecintensification on prevalence of morphologic abnormalities (moas) at year 5 of ritonaviplus saquinCROI 2002, Seattle, USA. 14. Conway B, Prasad J, Reynolds R, et inhibitor- based regimens in a directly observed thedrug users. Abstract 545, 9th CROI Seattle, Uhttp://63.126.3.84/2002/Abstract/13231.htm 15. D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovdidanosine comHIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled triaIntern Med 1996, 124:1019-30.. http://amedeo.com/lit.php?id=8633815 16. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PMvirus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infectAIDS 20017. Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virolin previously untreated HIV-infected patients from a tinductionmaintenance therapy. Trilege. JAMA 2000, 283: 205-11. http://amed18. Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparisondidanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinaviinitial treatment of HIV-1 infected individuregimen therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10.

163

http://amedeo.com/lit.php?id=10983647 19. Eron JJ, Bernstein B, King M. Once-daily vs twice-daily kaletra (lopinavir/

tract

tzer ES, Ruane PJ, et al. Efficacy, safety, and adherence with lation, plus a

y T + DDI and nevirapine (qD) vs. D4T+DDI and nevirapine

rly nternational

ranz SL, et al. Pharmacokinetic

s: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.

domized trial comparing 2 4- isease.

th CROI 2002, Seattle, USA.

Final analysis of the Trilege

eo.com/lit.php?id=11872999 cquir

tm

Trials 2002,

e

The : 1793-800.

fection: the scan study. AIDS 2000, 14:2485-94.

ritonavir) in antiretroviral-naïve HIV+ patients: 48-week follow-up. Abs409, 9th CROI 2002, Seattle, USA. 20. Eron JJ, Yea twice-daily combination lamivudine/zidovudine tablet formuprotease inhibitor, in HIV infection. AIDS 2000, 14: 671-81. http://amedeo.com/lit.php?id=10807190 21. Felipe G, Hernando K, Antonia SM, et al. An open randomized studcomparing D4BID in antiretroviral-naive, chronic HIV-1-infected patients in very eastages: Spanish scan study. Final Results. Abstract 1156, XIII IAIDS Conference 2000, Durban, South Africa. 22. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkinteractions between protease inhibitors and statins in HIV seronegativevolunteerhttp://amedeo.com/lit.php?id=11873000 23. Fischl M, Ribaudo H, Collier C, et al. A randrug antiretroviral regimens with a 3-drug regimen in advanced hiv dAstract 41, 9http://63.126.3.84/2002/Abstract/12847.htm 24. Flander P, Raffi F, Descamps D, et al.induction- maintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8. http://amed25. Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J AImmune Defic Syndr 2002, Suppl 1:10-5. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13596.h26. French M, Amin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug combinations including two nucleoside analogues and nevirapine for previously untreated HIV-1 Infection: the OzCombo 2 study. HIV Clin 3:177-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12032876 27. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to first proteasinhibitor- and efavirenz-containing antiretroviral combination therapy.Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2001, 15http://amedeo.com/lit.php?id=11579241 28. Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, et al. Comparison of twice-daily stavudine plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV inhttp://amedeo.com/lit.php?id=11101059 29. Gartland M. AVANTI 3: a randomized, double-blind trial to compare the

164

efficacy and safety of lamivudine plus zidovudine versus lamivudine plus dine plus nelfinavir in HIV-1-infected antiretroviral-naive patients.

ent with ritonavir/

2000, 14:405-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10770543 vir in

RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential

lir D, et al. Treatment with indinavir,

with zidovudine

o.com/lit.php?id=10997402 DDI/3TC)

bstract

oth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease

et al. A controlled trial of two rsons with HIV infection and

ttp://amedeo.com/lit.php?id=9287227

IV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA

rnational

zidovuAntivir Ther 2001, 6:127-34. http://amedeo.com/lit.php?id=11491417 30. Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatmsaquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS31. Goodgame JC, Pottage JC Jr, Jablonowski H, et al. Amprenacombination with lamivudine and zidovudine versus lamivudine and zidovudine alone in HIV-1-infected antiretroviral-naive adults. Amprenavir PROAB3001 International Study Team. Antivir Ther 2000, 5: 215-25. http://amedeo.com/lit.php?id=11075942 32. Gulick initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41. 33. Gulick RM, Mellors JW, Havzidovudine, and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9287228 34. Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of twotimes- daily versus three-times-daily indinavir in combinationand lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8. http://amede35. Haberl A, Gute P, Carlebach A, et al. Once-daily therapy (NVP/for the IVDU HIV-1 infected population of the Frankfurt HIV cohort. A22398, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Switzerland. 36. Hales G, Rinhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19. 37. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD,nucleoside analogues plus indinavir in peCD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337: 725-33. h38. Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between Hand gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4. 39. Harris M. Evaluation of the pharmacokinetics of the concurrent administration of two NNRTIs, nevirapine/delavirdine and nevirapine/efavirenz, in patients receiving multi-drug rescue therapy. Abstract 14, 3rd Inte

165

Workshop on Salvage Therapy for HIV Infection 2000, Chicago,

er ngl J Med 1998, 339:1261-

omized, controlled, double-blind

an JS, Ives NJ, Nelson M, et al. Incidence and risk factors for the b

Efficacy and Tolerability of D4T/DDI plus Efavirenz (EFV)

cquir Immune Defic Syndr 2000,

t al. Nevirapine (NVP) + efavirenz

2000,

al: MIKADO: Saquinavir soft-gel

1-

USA. 40. Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA afttriple-drug therapy. ACTG 343 Team. N E8. http://amedeo.com/lit.php?id=9791141 41. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:321- 5. http://amedeo.com/lit.php?id=10882616 42. Henry K, Erice A, Tierney C, et al. A randstudy comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. ACTG 193A Study Team. J AIDS Hum Retrovirol 1998,19:339-49. http://amedeo.com/lit.php?id=9833742 43. Hermdevelopment of indinavir-associated renal complications. J AntimicroChemother 2001, 48:355-360. 44. Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI-sparing in ART-naive HIV+ patients:vs D4T/DDI plus Abacavir (ABC). Abstract WePeB4181, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa 45. Hugen PW, Burger DM, ter Hofstede HJ, et al. Dose-finding study of a once-daily indinavir/ritonavir regimen. J A25: 236-45. http://amedeo.com/lit.php?id=11115954 46. Joly V, Descamps D, Yeni P. NNRTI plus PI combinations in the perspective of nucleoside-sparing or nucleoside-failing antiretroviral regimens. AIDS Rev 2002, 4:128-39. http://amedeo.com/lit.php?id=12416447 47. Jordan R, Gold L, Cummins C, Hyde C. Systematic review and metaanalysis of evidence for increasing numbers of drugs in antiretroviral combination therapy. BMJ 2002, 324:757. http://amedeo.com/lit.php?id=11923157 48. Jordan W, Jefferson R, Yemofio F, e(EFV) + didanosine (DDI): a very simple, safe, and effective once-daily regimen. Abstract TuPeB3207, 13th International AIDS ConferenceDurban, South Africa. 49. Katlama C, Calves V, Pellegrin JL, etcapsule in combination with D4T/DDC. Abstract 12244, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Switzerland. 50. Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-infected individuals remaining viraemic with HAART. Lancet 1998,

166

351:723-4. 51. Kilby JM, Sfakianos G, Gizzi N, et al. Safety and pharmacokinetics of once-daily regimens of soft-gel capsule saquinavir plus minidose ritonavir

ted pared to ritonavir or indinavir.

d nelfinavir. AIDS 2002, 16:543- 97

n with e antiretroviral

rban,

, et al. Virological and immunological ne

artinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected

and

105-14.

tin viral-naive

.

Schmidgall D, Holodniy M. A pilot trial of indinavir, ritonavir,

therapy abine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected patients. J

5095 randomized, double-blind trial

in HIV-negative adults. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2672-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10991842 52. Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infecpatients starting saquinavir hard gel comAIDS 2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982 53. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir an50. http://amedeo.com/lit.php?id=11872954. Lichterfeld M, Nischalke HD, Bergmann F, et al. Long-term efficacy and safety of ritonavir/indinavir at 400/400 mg twice a day in combinatiotwo nucleoside reverse transcriptase inhibitors as first lintherapy. HIV Med 2002, 3:37-43. http://amedeo.com/lit.php?id=12059949 55. Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. 11918509 56. Maggiolo F, Migliorino M, Caprioli S, et al. Once-a-day therapy for HIVinfection. Abstract 1167, XIII International AIDS Conference 2000, DuSouth Africa. 57. Maggiolo F, Migliorino M, Maserati Rresponses to a once-a-day antiretroviral regimen with didanosine, lamivudiand efavirenz. Antivir Ther 2001, 6: 249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11878406 58. Mpatients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:1261-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11426070 59. McMahon D, Lederman M, Haas DW, et al. Antiretroviral activitysafety of abacavir in combination with selected HIV-1 protease inhibitors in therapy-naive HIV-1-infected adults. Antivir Ther 2001, 6: http://amedeo.com/lit.php?id=11491415 60. Mitsuyasu RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelaformulation of saquinavir in combination therapy in antiretropatients. NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F103-9http://amedeo.com/lit.php?id=9708399 61. Mole L,didanosine, and lamivudine in a once-daily four-drug regimen for HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 260-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11464145 62. Molina JM, Ferchal F, Rancinan C, et al. Once-daily combination with emtricitInfect Dis 2000, 182: 599-602. http://amedeo.com/lit.php?id=109163. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A

167

comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9544767 64. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37. http://amedeo.com/lit.php?id=10737427

IV-1 infection:

tion

002, Barcelona, Spain. rent

trategies of combination therapy in HIV-1 infection: design, :160-75.

l. A randomized trial of three h

mivudine, and indinavir in previously untreated HIV-1-

clinical trial

A phase II randomized study of the

es medeo.com/lit.php?id=12167276

detail.asp?ID=TuPeB3231 omized

ts with 1999, 22: 260-

eliquet V, Ferre V, et al. The VIRGO study: nevirapine,

-1-

65. Murphy RL, Brun S, Hicks C, et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with H48-week results. AIDS 2001, 15: F1-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11192874 66. Negredo E, Ribera E, Viciana P, et al. QD multicenter study: simplificatherapy with once daily NVP+DDI+TDF. Abstract LbPeB9017, XIV International AIDS Conference 267. No authors listed. An open-label randomized trial to evaluate diffetherapeutic srationale, and methods of the INITIO. Control Clin Trials 2001, 2268. Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F, et amaintenance regimens given after three months of induction therapy witzidovudine, lainfected patients. Trilege. N Engl J Med 1998, 339: 1269-76. http://amedeo.com/lit.php?id=9791142 69. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomizedcomparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81- 90. 70. Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al.virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retrovirus2002, 18:699-704. http://a71. Proenca P, Sa S, Xavier A, et al. Once daily therapy with nevirapine/ didanosine/ lamivudine in a non adherent population Abstract Tu3231, 13th World AIDS Conference 2000, Durban, South Africa. http://www.iac2000.org/ab72. Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randcontrolled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patienHIV. INCAS study team. J Acquir Immune Defic Syndr 6.http://amedeo.com/lit.php?id=10770346 73. Raffi F, Rdidanosine and stavudine combination therapy in antiretroviral-naive HIVinfected adults. Antivir Ther 2000, 5: 267-72.

168

74. Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after

TG 384).

Conference 2002, Barcelona,

ison R, Nadler JP. Daily dosing of HAART. Clin Infect

mpact quad tent and well-tolerated in

oads: 24-week IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment

lind

tz LD, Winslow DL, Collins G, et al. Zidovudine alone or in

, Vandentorren S, Daucourt V, et al. Severe hepatic cytolysis: combinations.

: F115-21.

e

onference

ct LbOr20B, XIV International AIDS Conference

, didanosine, and efavirenz

ttp://amedeo.com/lit.php?id=12232846

e inhibitor (PI)-sparing antiretroviral

quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet 1998, 352: 185-90. http://amedeo.com/lit.php?id=9683207 75. Robbins G, Shafer R, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naiveHIV+ subjects: comparisons of sequential 3-drug regimens (ACAbstract LbOr20A, XIV International AIDSSpain. 76. Rosenbach KA, AllDis 2002, 34: 686-92. http://amedeo.com/lit.php?id=11823957 77. Ruane P, Parenti D, Hessenthaler S, et al. The PI-sparing coregimen of Combivir/abacavir/efavirenz is poantiretroviral therapy (ART) naïve subjects with high viral ldata. Abstract 221, 1st2001, Buenos Aires, Argentina. 78. Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-bcomparison of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study 511). AIDS 2001,15:1971 79. Saravolacombination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1099-106. http://amedeo.com/lit.php?id=8813040 80. Saves Mincidence and risk factors in patients treated by antiretroviralAquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS 1999, 13http://amedeo.com/lit.php?id=10597772 81. Shafer R, Robbins G, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naivHIV+ subjects: comparison of 4-drug versus sequential 3-drug regimens (ACTG 384). Abstract LbOr20B, XIV International AIDS C2002, Barcelona, Spain. 82. Shafer R, Robbins G, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naiveHIV+ subjects: comparison of 4-drug versus sequential 3-drug regimens (ACTG 384). Abstra2002, Barcelona, Spain. 83. Skowron G, Kuritzkes DR, Thompson MA, et al. Once-daily quadrupledrug therapy with adefovir dipivoxil, lamivudinein treatment-naive HIV type 1-infected patients. J Infect Dis 2002, 186:1028-33. h84. Squires K, Johnson V, Katlama C, et al. The Atlantic Study: arandomized, open-labeled trial comparing two proteasstrategies versus a standard PI-containing regimen, final 48 week data. Abstract LbPeB7046, XIII International AIDS Conference

169

2000, Durban, South Africa. 85. Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus

indinavir

, et al. Abacavir-

antiretroviral-naive HIVinfected

andomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-

ma KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505 89. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505 90. Stek M, Hirschel B, Benetucci J, et al. European and South American study of indinavir, efavirenz and ritonavir (EASIER). Abstract Lb2208, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 91. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. randomised, multicentre phase iii study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. 92. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10632283 93. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11786975 94. van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing

lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination within antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600.http://amedeo.com/lit.php?id=10983646 86. Staszewski I S, Keiser P, Montaner Jlamivudinezidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine inadults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155- 63. http://amedeo.com/lit.php?id=11231744 87. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudinezidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIVinfected adults: A r63. http://amedeo.com/lit.php?id=11231744 88. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashi

170

in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F7php?id=10853971

7-82.

is M, Montaner JS, et al. The steady-state

of combination in HIV typ 2001, 184: 37-42. htt

ct

7. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus

http://amedeo.com/lit.5. Veldkamp AI, Harr9

pharmacokinetics efavirenz and nevirapine when used ine 1-infected persons. J Infect Disp://amedeo.com/lit.php?id=11398107

96. Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir is comparable to Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy naïve adults: preliminary results of a 48-week open label study (CNA3014). Abstra63, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires, Argentina. 9nelfinavir

r the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039- fo46. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139

171

6. Cand sa schimbam HAART Christian Hoffmann HAART este schimbat din 3 motive principale:

1. Esecul tratamentului virologic sau 2. Efecte secundare acute sau 3. Toxicitate pe termen lung (sau preocupari legate de aceasta).

Modificari ale terapiei antiretrovirale sunt ceva obisnuit, in special in cursul rimilor unu sau doi ani. Tratamentul necesita modificari aproximativ in

in odificat regimurile dupa 14 luni (Mocroft et al 2001); intr-un

tudiu german, 53% din pacienti si-au schimbat medicamentele dupa numai .

-ar trebui sa pastrez celelalte medicamente entru mai tarziu?”). HAART ar trebui rapid schimbat in caz de supresie

rapiile le intotdeauna prezinta riscul de aparitie a unor noi mutatii de

ai ncarcatura virala >50 copii/ml.

nii medici, insa, accepta valori pana la 500 sau chiar 1.000 copii/ml. La

ignorat.

T

r trebui considerate cateva intrebari in momentul in care luam in considerare

au

utatii ciente

.

pfiecare secunda pacient in decursul primului an. Intr-un grup englez, 44% dpacienti si-au msun an, in principal datorita efectelor secundare (Fätkenheuer et al 2001)

Esecul virologic al tratamentului Fiecare modificare a tratamentului datorata esecului virologic necesitaexperienta si un anumit grad de finete! Modificarea trebuie explicata cu grija pacientului adeseori sceptic (“Npvirala insuficienta si/sau o crestere a viremiei plasmatice, pentru ca tesuboptimarezistenta, care pot elimina viitoare optiuni de tratament via rezistenta-incrucisata. In caz de esec virologic evident, ar trebui luate masuri fara intarziere – cu cat se asteapta mai mult, cu atat se complica lucrurile mmult! Supresia virala insuficienta semnifica o iUpacienti cu optiuni pentru regimurile urmatoare si o buna complianta, consideram ca este lipsit de intelepciune (cu cateva exceptii descrise mai jos). Argumentul frecvent al pacientilor “Dar ma simt bine! trebuie In caz de esec clinic al tratamentului (progresia bolii) sau esec imunologic (stagnarea sau scaderea nivelului de limfocite T CD4+) in care incarcatura virala este sub 50 copii/ml, succesul schimbarii terapiei este nesigur; HAARde unul singur cu greu ar putea imbunatati asemenea situatii din moment cenu poate face mai mult decat sa inhibe replicarea virala. Anevoile fiecarui pacient: a) Care sunt motivele pentru care incarcatura virala este crescuta sinca crescuta? O incarcatura virala >50 copii/ml nu inseamna neaparat ca au aparut mde rezistenta. Poate sa indice de asemenea nivele plasmatice insufi(monitorizare daca este posibil!). Complianta este de asemenea importanta

172

Posibilele dificultati ale regimului ar trebui abordate deschis: Este vorba de numarul de pastile? Cauzeaza probleme restrictiile legate de consumualimentar? Ar fi mai bun un tratament o data pe

l zi? Mai exista si alte motive,

cum ar fi ntei ar trebui ctare sau daca are a terapiei initiale la un pacient comp trebui modifica b) Cat de vulnerabila este actuala combinatie – cat de rapid ar trebui luate a Regimurincrucrezistentei poate fi de asteptat sa apainclud otto-ul se apl mome bui sa se

, cu atat mai repede ar trebui losite. Terapia poate de multe ori sa fie intensificata destul de usor (e.g

alte cazuri, intensificarea terapiei ar putea sa nu fie posibila. Un pacient

este strointestinale, care ar putea sa apara in

ecursul primelor saptamani, nu sunt periculoase si de multe ori se labil

depresia? Riscul de dezvoltare a rezistentei datorita non-complia revizuit. Daca incarcatura virala nu scade sub nivelul de dete isi revine(rebound) ca urm

liant (monitorizati blips la intervale scurte!), tratamentul art cat mai curand posibil.

m suri?

ile NNRTI sunt extrem de sensibile. Exista pericolul rezistentei isate, si este vitala o modificae promta a terapiei. Dezvoltarea rapida a

ra in cazul lamivudinei. Un regim care e PI fara un NNRTI ar putea sa insemne un timp in plus. Dar mica in continuare: Cu cat incarcatura virala este mai crescuta lantul modificarii, cu atat sunt mai reduse sansele de succes. Nu ar trestepte prea mult timp. a

c) Ce optiuni are pacientul si care sunt consecintele modificarii terapiei? Cu cat mai multe optiuni sunt disponibile incafoadaugand abacavir plus un NNRTI), si in asemenea cazuri decizia de modificare a regimului este mai putin dificila. Pe de alta parte, ar avea sens de asemenea continuarea terapiei in cazulunui pacient care ia 3 analogi nucleozidici. In timp ce acest lucru ar putea duce la rezistenta la NRTI, permite scutirea folosirii NNRTI si PI. Incare urmeaza tratament cu medicamente apartinand tuturor celor 3 clase, si care a avut parte de pre-tratament extensiv de obicei, ii raman mai putine optiuni, si telul de a obtine o incarcatura virala sub nivelul de detectare s-ar putea sa fie nevoie sa fie abandonat (vezi de asemenea “Terapia de salvare”). Modificari ca urmare a efectelor secundare Nu fiecare efect secundar necesita modificarea imediata a regimului de tratament. Ar trebui retinut faptul ca numarul de medicamente disponibile limitat. Efectele secundare gadamelioreaza spontan sau pot fi tratate simptomatic. Acelasi lucru e va

173

pentru alte efecte secundare (vezi capitolul legat de “Managementul efectelor are Or i c are apro a

in p HAAR ce Diaree severa, care persis min eramide

h si cateva sapta ir, saquinavir sau ritonavir).

• Greturi severe, care persista in ciuda adminm o ida, ne ita ntinugreutate (de obicei datorita i did

• A ie in Pancre a (didanozina, de asemenea e po• Acidoza el mai adesea d4T+ddI, mai putin frecvent alti

i ozidic Alergii severe cu implicare r mucoase, febra (abacavir,

NNRTI, amprenavir Insuficienta renala, nefrolitiaza sau colica re ta

av Hepatotoxicitate cu transaminaze >100 U/l (nevirapina, ritonavir).

catura virala sub niv etectare – Ingrijorari ea p li is

In ultimii ani, mu icieni au ince o ontin I, inlocuind PI cu NNRTI sau un a alog nucleozidic (vezi: Murphy

NRTI este sigura din punct de vedere imunologic si virologic. Calitatea vietii este in general imbunatatita. Efectele secundare, in orice caz, trebuie luate in considerare: nevirapina cauzeaza urticarie sau hepatotoxicitate la 5-10% din pacienti, si efavirenz cauzeaza efecte secundare la nivelul SNC. Nivelele lipidice sunt semnificativ imbunatatite de nevirapina, in timp ce efectul efavirenzului este mult mai putin pronuntat. Insa, daca lipodistrofia este imbunatatita intr-adevar, ramane inca neclar. Trecerea la trei analogi nucleozidici poate implica un risc crescut de esec virologic, mai ales la pacienti cu experienta de tratament sau in prezenta mutatiilor rezistenta la NRTI. Tabelul 6.1: Studii aleatorii cu trecerea de la PI la alte medicamente*

secund ”). icum, anum te efe te secund ape intotdeaunnecesita treru erea T. A stea includ:

• ta in ciuda ad istrarii de lopc iar dupa mani (de obicei datorita nelfinav

istrarii de etocl pram ces tratament co u, sau duc la scaderi in

anozinei). zidovudinei snem severa (zidovud a).

• atit sibil lopinavir/r). lactica (c

analog nucle i). • a membranelo

). • nala recuren

(indin ir). •

Incar elul de din ce

ce riveste pod trofia

lti clin put sa mol treilea an

difice c mbinatiile care cPsi Smith 2002). Decizia acestora se datora ingrijorarii legate de problemele metabolice, care sunt in principal atribuite PI, sau dorintei de a simplifica terapia si de a imbunatati complianta. Multe studii “switch” necontrolate, au acaparat conferintele in ultimii 2 ani. Cateva studii aleatorii au fost rezumate in tabelul 6.1.

presia generala este aceea ca trecerea de la combinatiile care contineau ImPI la cele care contineau N

174

eti la cand virologsursa n Trec ic Efectl trecerii

Barreiro 135 NVP 2000 Avantajoasa imbunatatit

24 Schimbare Lipide nemodificate, LD

Martinez 2001

93 EFV Tendinta contra schimbarii

Lipide partial imbunatatite, LDimbunatatit, LA inrautat

it

Becker 2001

346 EFV 48 Schimbare Avantajoasa

Lipide nemodificate, Limbunatatit

D

Carr 2001

81 ABC+NVP 24 n.s. Lipide imbunatatite, + ADF+HU

LD imbunatatite, LA inrautatite

Clumeck 2001

211 ABC 24 Schimbare Avantajoasa

Lipide imbunatatite

Ruiz 2001

106 NVP 48 n.s. Lipide imbnemodificat

unatatite, LD

Negredo 2002

77 NVP sau EFV

48 n.s. Lipide imbunatatite numai la NVP, LD nemodificat

Opravil 2002

163 ABC 84 Tendinta contra schimbarii

Lipide imbunatatite

Fisac 92 NVP s2002

au EFV sau

48 NVP/EFV similar,

Lipide imbunatatite in special in grupul NVP,

ABC Tendinta contra abacavir

LD nemodificat.

*in toate studiile alegerea la intamplar rii PI. Toate aveau un design open-label. La momentul schimbarii, toti pacientii se aflau in

u PI de cateva inca irale sub nivelul de detectare. In ile calitatea vie era atita in grupul care

a realizat schimbarea. LD=lipodistrofie, LA=lipoatrofie, n.s.=n (not significant).

e era contra continua

tratament c luni cu rcaturi vtoate studi tii (daca testata) era imbunat

esemnificativ

175

7.Cum sa modifici HAART hristian Hoffmann C

Modalitatea de a schimba o terapie care are succes dar este intolerabila din punct de vedere al efectelor secundare este de obicei simpla. Medicamentul suspectat ar trebui inlocuit cu un alt medicament din aceeasi clasa. Dificultatile apar daca se alterneaza medicamente care sunt contraindicate datorita toxicitatii potentiale sau daca se suspecteaza mutatii rezistente la aceste medicamente. In unele cazuri, incidenta efectelor secundare poate fi folosita drept oportunitate de a modifica terapia sau de a reduce povara medicatiei. Cand modificam terapia datorita esecului virologic al tratamentului, acelucru se aplica ca si atunci cand incepem terapia. Complianta, problemelegate de dozare, bolile asociate, co-medicatia si interactiunile medicamentoase trebuie avute in vedere. Antecedentele de tratament si existenta posibilelor mutatii de rezistenta sunt de a

lasi le

semenea importante. rincipiile de baza: Cu cat modificarea se produce mai rapid, cu atat mai

rit

u

Pbine; si: Cu cat mai multe medicamente sunt schimbate, cu atat probabilitatea de aparitie a succesului este mai mare pentru noul regim. Desi sunt de doinaintea oricarei modificari in tratament, testele de rezistenta nu sunt intotdeauna practice. Tabelul 7.1: Modificare in prezenta mutatiilor de rezistenta cunoscute pentrmedicamente individuale (modificat dupa Soriano 2000). Medicamentul anterior Mutatii

rezistente Noul medicament

Nelfinavir D30N Alte PI Nelfinavir L90M Nu saquinavir,

stimularea unui nou PI, preferabil lopinavir/r

Nevirapina 1C Efavirenz Y18Nevirapina K103N Nu NNRTI Stavudina Nici una Zidovudina Stavudina 215,41 Didanozina,

lamivudina Stavudina MDR* Didanozina *MDR=multidrug tence (rezi

rea unei anumite secvente pa ila; aces

resis stenta la mai multe medicamente). In anumite cazuri, prescrieanumita clasa

de medicamente dintr-o t lucru a fost demonstrat pentru nelfinavir, re posib

176

nevirapina si stavudina. Urmatoruprezenta mutatiilor de rezistenta individuale.

erea incarcaturii virale este modesta, succesul tratamentului poate

abacavir sau tenofovir. Intr-un studiu cu placebo ontrolat, 41% din pacienti aflati in tratament stabil cu ART cu o incarcatura

i 5.000 copii/ml au atins o incarcatura virala <400 copii/ml la 8 saptamani dupa adaugarea numai de abacavir(Katlama et al 2001).

a redus

a e caz, nu

t subiect.

ratament asta strategie este in general lipsita de succes. Mutatii de

modificare eatorii (si partial blind) au aratat ca

cel tru

nz si indinavir plus efavirenz (Albrecht et al 2001, Haas

rapia de salvare”).

utatii de

l tabel prezinta posibilitati de tratament in

Daca crestfi obtinut chiar si cu modificari simple – daca se actioneaza rapid. In cazul a 2nuke plus un NNRTI, de exemplu, tratamentul ar putea fi intensificat pur si simplu prin adaugarea decvirala intre 400 s4Asemenea rezultate ar putea fi si mai bune cu nivele de intrare/initiale mai riguroase (de exemplu, modificarea terapiei nu la 5.000 dar deja la 500 copii/ml). Adaugarea de tenofovir la tratamentul stabil HAARTincarcatura virala cu 0,62log (Schooley et al 2002). Am avut experiente placute cu aceasta modalitate de abordare in cazurile cu o crestere minimaincarcaturii virale (pana la 500 copii/ml) in absenta TAM. In oricexista inca date verificate legate de aces La pacientii care au fost tratati exclusiv cu NRTI, (in particular dupa tprelungit), acerezistenta excesive de obicei exista, astfel incat este necesara ocompleta a HAART. Cel putin 2 studii alcele mai multe avantaje se obtin prin trecerea la un NNRTI plus un PI plus putin un nou analog nucleozidic. Acest lucru a fost demonstrat atat pennelfinavir plus efavireet al 2001). La pacientii tratati anterior cu NRTI sau NNRTI, un PI trebuie folosit. Se intra in domeniul terapiei de salvare cand da gres un regim bazat pe PI (vezi capitolul urmator: „Te Tabelul 7.2: Modificarea terapiei initiale fara a avea cunostinta de mrezistenta* Esecul Daca Modificare potential de succes terapiei incarcatura initiale virala 3 nuke 50-500 2 noi nuke plus TDF plus NNRTI >500 2 noi nuke plus NNRTI

(posibil plus PI) 2 nuke + 50-500 3 nuke + TDF + in continuare NNRTI 1NNRTI >500 2 noi nuke + PI (NNRTI in functie de

rezistenta) 2 nuke + 1PI 50-500 Posibil noi PI stimulate sau stimularea PI din

prezent >500 2 noi nuke plus NNRTI + posibil TDF (plus 177

posibil noi PI stimulate sau stimularea PI din prezent)

2 nuke + 1PI (stimulat)

<50 2 noi nuke plus NNRTI plus posibil TDF

* Nota: Nu exista date suficiente disponibile in ceea ce priveste toate aceste odificari sau

er SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both

1, 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850 g

ibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term

e avirenz in patients with undetectable viral loads - A

tract

cts/abstracts/20.htm

tre

t al. Simplification with

-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1

er B. High rate

ECCAT 2001, Athens,

spo M, et al. Metaboic and body composition to Abacavir,

).

enz plus ts with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase

modificari. In cazuri individuale, ar putea fi recomandate alte mpur si simplu asteptare. Bibliografie: 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammafter the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacinprotease inhsuccessful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12. http://amedeo.com/lit.php?id=10839588 3. Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of ProteasInhibitors with Efprospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abs20, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstra4. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000, 356: 1423-30 5. Carr A, Hudson J, Chuah J, et al. HIV protease inhibitor substitution in patients with lipodystrophy: a randomized, controlled, open-label, multicenstudy. AIDS 2001, 15: 1811-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11579243 6. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, eabacavirbased triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitorbasedHAART in HIVRNA. AIDS 2001, 15: 1517-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11504984 7. Fätkenheuer G, Römer K, Cramer P, Franzen C, Salzbergof changes of first antiretroviral combination regimen in an unselected cohort of HIV-1 infected patients. Abstract 50, 8thGreece. 8. Fisac C, Fumero E, Crechanges in patients switching from a PI-containing regimen Efavirenz or Nevirapine. 12 month results of a randomized study (LipnefaAbstract ThPE7354, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 9. Haas DW, Fessel WJ, Delapenha RA, et al. Therapy with efavirindinavir in patien

178

inhibitor experience: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. edeo.com/lit.php?id=11133370

10. Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48-week data from a randomized, double-blind trial. HIV Med 2001, 2:27-34. http://amedeo.com/lit.php?id=11737373 11. Martinez E, Romeu J, Garcia-Viejo A, et al. An open randomized study on the replacement of HIV-1 protease inhibitors by efavirenz in chronically suppressed HIV-1-infected patients with lipodystrophy. Abstract 668, 8th CROI 2001, Chicago, USA. http://www.retroconference.org//2001/abstracts/abstracts/abstracts/668.ht m 12. Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to secondline protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS 2001, 15:201-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11216928 13. Mocroft A, Youle M, Moore A, et al. Reasons for modification and discontinuation of antiretrovirals: results from a single treatment centre. AIDS 2001, 15:185-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11216926 14. Murphy RL, Smith WJ. Switch studies: a review. HIV Med 2002, 3:146- 55. Review. http://amedeo.com/lit.php?id=12010362 15. Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis. 2002, 34:504-10. http://amedeo.com/lit.php?id=11797178 16. Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042 17. Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment simplification with nevirapine in protease inhibitor-experienced patients with HIVassociated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 229-36. http://amedeo.com/lit.php?id=11464141 18. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, Tenofovir DF in antiretroviralexperienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491 19. Soriano V. Sequencing antiretroviral drugs. AIDS 2001, 15: 547-551. 20. Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. Once-daily dosing of saquinavir and low-dose ritonavir in HIV-1-infected individuals: a pharmacokinetic

J Infect Dis 2001,183:392-400. http://am

179

pilot study. AIDS 2000, 14: F103-10. t.php?id=10894270http://amedeo.com/li

180

8. Terapia de salvare (Salvage therapy) Christian Hoffmann C

ontextTermenul “terap ” nu este definit clar. Este folosit in prezent

la dife c cat si inzie. Un u ia de sa

ac t m t gres ce altii te ia incolo cum nu

la un cons pra de de aborterapeutica cand cel putin un regim ce continea PI a dat gres. Cercetarea noilor strategii de s ca din moment ce

se se tii uu te de fiecare p t

ite ant de tratament, mutatii de rezis ferite si ca ca ri m mbin rite. Prin

a in i Mega-HAART sau intreruperea

99,

ta rezistenta, cu atat mai de

navir

ie de salvare

pentru a segie

facecrean

referired confu

rite situatii atat in medi disc

ina HIV oncolonumai

ii clinicieni aduc inedicamente au da

tie terap, in timp

lvare d

folosesca toarmen

e clasele deul de la terapens asu

de linie secunda . Pana ametoda

s-a ajuns finitiei. Noi o definim ca dare

alvare este problemati de studiu de pacienti s

estedificil sa pacientii c

gau vir

asca populasuri multirezisecedente

ficient de extinse. Desi gasit,nte nu mai sunt greu tenta di

acienare anum din aceastaclinice m

uzai ma

erinte diferite pentru , se folosesc

un regim “salvage”. In orice centre ai mult de 30-40 cou fost realizate. N

atii diferecent a

urmare, cateva studii aleatorii a umai u fost instudii mai extinse. Studiul OPTIMA (Options in Management with Antiretrovirals = Optiuni de management a Antiretroviralelor), cerceteazprezent diferite strategii, cum ar f

itiate

tratamentului pentru 3 luni, la 1.700 pacienti inainte de a initia un nou regim HAART. Rezultatele nu vor fi inca disponibile, si pana atunci, trebuie sa ne bazam pe datele provenite din studii necontrolate, care prezinta de obicei intre 20-100 pacienti “salvage”(salvage therapy). Cel putin o concluzie importanta a rezultat din aceste studii: Cu cat incarcatura virala e mai mare la un regim PI care da gres, cu atat mai reduse sunt sansele de succes pentru combinatia viitoare/care o inlocuieste (Chavanet et al 2001, Deeks et al 1999, Hall et al 1999, Paredes et al 19Mocroft et al 2001). Cu cat mai mult timp are virusul pentru a dezvolnecontrolat devine! In plus, variate studii au aratat ca de obicei numai 30 la 50% din pacientii lacare au esuat regimurile PI sunt capabili sa prezinte o incarcatura virala subnivelul de detectare la o combinatie stimulata cum ar fi ritonavir/saqui(Deeks et al 1998, Fätkenheur et al 1999, Hall et al 1999, Paredes et al 1999). Raspunsul la ritonavir/saquinavir ar putea fi usor imbunatatit daca regimul initial continea nelfinavir (Tebas et al 1999); acest lucru se datoreaza in principal mutatiei specifice D30N pentru nelfinavir.

181

Cele cateva studii salvage disponibile sunt prezentate in urmatorul tabe Tabelul 8.1: Studii salvage aleatorii n Terapia

anterioara Regimul de salvare Succesul

Incarcatursuc

l.

ii virale

ces

Hammer 481 1-3 PI ABC+EFV+APV+AFV <200 23% 2002 Plus al doilea PI Wk 24 35% Gulick nici un

NNRTI RTVRTV +AFV RTV +DLV+AFVNFV V+DLV NFV AFV NFV V+AFV

16 %

20% 31% 47% 16% 36%

2000 277 IDV, /SQV+DLV

/SQV/SQV +SQ+SQV++SQV+DL

<500 33Wk

Jensen- NNRTI

kes NFV+NVP+2 nukes

22% 52% Fangel

2001

56 1 PI, nici un NFV+2 nu <200 Wk 36

Raguin 2002

37 PI, NNRTI LPV/r+APV LPV/r+APV+RTV

26

32% 61%

<50Wk

* Succesul incarcaturii virale semnifica o incarcatura virala sub nivelul de

ilea PI

onfirmate. Numai 31% din pacienti au atins o incarcatura virala <200 ata era semnificativ

ai crescuta (35% versus 23%). Per ansamblu, raspunsul la regimul de

ri ator de bun, si cu cat nivelele plasmatice sunt mai ridicate, cu atat

detectare la un anumit moment in timp. Toti pacientii aveau experiente bogate cu NRTI. AFV=adefovir. Studiul ACTG 398 recent publicat este pana in prezent cel mai mare studiu salvage aleator (Hammer et al 2002). A folosit 481 pacienti cu o incarcaturavirala > 1.000copii/ml si pre-tratament extensiv, si au primit fie un al do(in functie de tratamentul anterior) sau nu. Observatiile anterioare au fost ccopii/ml dupa 24 saptamani. In grupul care primea 2 PI, rmsalvare era – pana la introducerea lopinavir/r – destul de modest (vezi: Battegay et al 1999). Salvare cu Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) Introducerea lopinavir/r (Kaletra ®) a imbunatatit considerabil terapia de salvare. Chiar daca valoarea lopinavir/r poate fi contestata la pacientii fara experienta de tratament sau cu privire la aparitiile deranjante ale dislipidemiei, medicamentele raman de neegalat intre toate celelalte componente aprobate pentru salvare. Bariera de rezistenta este crescuta (Kempf et al 2001), si pot beneficia de tratament chiar si pacientii cu tratament extensiv. Combinatiile care contin Lopinavir/r ar trebui din aceasta cauza luate in considerare dupa esecul primelor PI. Raspunsul este deseosurprinz

182

mai bine (Boffito et al 2002). Cel putin 5-7, daca nu 8 mutatii la PI sunt

cu are

Celule T CD4+ Incarcatura virala

necesare pentru esecul lopinavir/r (Kempf et al 2001, Masquelier et al 2002). La 70 pacienti cu un regim PI ce esueaza, scaderea incarcaturii virale avea o valoare impresionanta 1,4log la 2 saptamani dupa simpla inlocuire a PIlopinavir/r (Benson et al 2002). Un exemplu realist al efectului de salvdeseori uimitor al lopinavir/r este prezentat in tabelul de mai jos. Tabelul 8.2: Exemple de pacienti – succesul lopinavir/r in terapia de salvare Data (HA)ART Mar 93 AZT 320 N/A Ian 95 AZT+ddC 190 N/A Mai 96 AZT+3TC+SQV 97 N/A Febr 97 d4T+3TC+IDV 198 126.500 Aug 97 d4T+3TC+NFV 165 39.500 Mar 98 d4T+ddI+SQV/RTV+HU 262 166.000 Sept 98 238 44.000 Iul 00 AZT+3TC+NVP+LPV/r 210 186.000 Oct 00 385 <50 Oct 02 685 <50 Acest exemplu ilustreaza cateva fenomene: Raspunsul insuficient la noregimuri dupa esecul primelor PI; supresie virala insuficienta pe parcursul a 2 ani cu nivele celulare T CD4+ surprinzator de stabile, si in ultimul rand, un raspuns durabil la lopinavir/r – dupa mai mult de 4 ani de tratament cu PI suboptimal! Hipersusceptibilitatea NNRTI este posibil sa fi fost prezenta in acest caz (vezi mai jos). La momentul trecerii la lopinavir/r, rezistenta genotipica si fenotipica la diferiti analogi nucleozidici ( si PI) s-a dezvoltat. Salvare cu dubla stimulare (double boosting)

ile

i

O alta modalitate curenta de abordare in terapia de salvare este aceea de a utiliza doze scazute de ritonavir (prezente pentru Kaletra®) pentru a stimula nu numai lopinavir dar de asemeni alte PI de tipul saquinavir, amprenavir sindinavir. Datele in vitro au aratat ca acest lucru este probabil cel mai eficientcu saquinavir, din moment ce acolo pare sa existe sinergie intre cele 2 medicamente (Molla et al 2002). Mini-doza de ritonavir din Kaletra® (doza standard) pare a fi suficienta pentru 1.000 mg saquinavir de doua ori pe zi (bid), dupa cum au demonstrat datele farmacocinetice (Stephan et al 2002). Interactiunile farmacocinetice nefavorabile care au fost demonstrate pentruamprenavir si lopinavir/r, de exemplu (Back et al 2002), nu par sa afectezesaquinavir si lopinavir/r. Combinatia anterioara, insa, pare sa obtina rezultate rezonabile prin stimularea suplimentara cu ritonavir (200 mg) (Ragui et al

002). 2

183

Pe de alta parte, un mic studiu de observatie a aratat raspunsuri mai bune la combinarea lopinavir/r + saquinavir decat la lopinavir/r + amprenavir (Zala eal 2002). Intr-un studiu german a unor pacienti cu vasta experienta de tratament ( in medie 9 tratamente diferite!) carora le-a fost schimbat tratamentul din diferite motive (rezistenta, toxicitate) cu o combinatie alopinavir/r +saquinavir, 19/33 pacienti au atins o incarcatura virala < 50 copii/ml dupa 24 saptamani (Staszewski et al 2002). Unii pacienti au interapia ina

t

trerupt inte de a incepe regimul de salvare.

.

Montaner et al 2001, Piketty et al 2002, Youle et al 002).

tratament

i

urii t promitator

ficila nea terapii. Numai pacientii bine informati si extrem de complianti ar

ebui din aceasta cauza luati in considerare pentru regimurile Mega-HAART.

ni sau toxicitati semnificative (Van Heeswijk et al 2001, Eron t al 2001).

Mega-, Giga-HAART Conform sloganului „cu cat mai mlt, cu atat mai bine”, mai multe studii au aratat ca diferite combinatii de tratament intensificate, descrise de asemenea ca „Mega-HAART” sau „Giga-HAART” – ar putea intr-adevar sa fie eficienteSuccesul acestor studii in principal necontrolate, pot fi dezbatute. Folosind regimuri cu 5 sau 6 medicamente, s-a obtinut o supresie suficienta a incarcaturii virale la un procent variabil de pacienti (22-52%; Grossman et al 1999, Miller et al 2000, 2 Asadar, intreruperea tratamentului inainte de initierea unor asemenea regimuri intense aduc avantaje in plus? Poate, dar nu stim. In studiul GIGAHAART (Katlama et al 2002), pacientii cu experienta vasta de cu infectie HIV avansata (<100 limfocite T CD4+/µl, incarcatura virala >50.000 copii/ml) au avut parte de schimbare dupa intreruperea tratamentului de pana la 8 saptamani cu o combinatie de 7-8 medicamente: 3-4 analognucleozidici, hidroxiuree si 3 PI. In grupul care a intrerupt tratamentul, efectele dupa 24 saptamani erau semnificativ mai bune, scaderea incarcatvirale fiind de 0,29 versus 1,08log. In orice caz, acest rezultatrebuie inca sa fie confirmat. Potrivit unor critici, toate studiile „salvage” pot fi considerate drept modalitati de administrare pe termen scurt a cocktailurilor otravitoare. Insa, multe dileme trebuie inca rezolvate. Regimurile Mega-HAART de obicei nu sunt individualizate. In plus, succesul lor este in functie de 3 variabile: rezistenta, nivele plasmatice si aderenta. Ultima este probabil sa fie intotdeauna dicu asemetrIn plus, orice interactiuni medicamentoase sunt greu de prevazut in acestcontext, si nivelele plasmatice ar trebui masurate de cate ori este posibil. Majoritatea PI, insa, pot fi combinate unele cu altele, destul de bine fara a cauza interactiue

184

In ciuda tuturor discutiilor privind Mega sau Giga – HAARTacienti principalul scop al tratamentului de a obtine o incarcatura viral

, pentru unii a sub

a

ari sponibile, si unde clinicienii au experienta cu

re, apare

te

I se

et al 2002). Intr-o recent publicata analiza a mai mult de 17.000 , rata hipersusceptibilitatii la pacientii care nu au mai luat ina, efavirenz si nevirapina era de 5%, 9% si respectiv 11%.

7

i

tru acest ste clara: Pacientii cu mutatii NRTI

pnivelul de detectare ar trebui abandonat. Uneori ar putea fi mai intelept sreducem obstacolele si sa asteptam noi optiuni cum ar fi tipranavir sauinhibitorii de intrare. Acesti pacienti ar trebui monitorizati in centre mai munde noi optiuni vor fi diregimurile intensificate. Irosirea unui singur nou medicament ar trebui evitata;daca e posibil ar trebui folosite 2 sau mai multe medicamenteeficiente! Hipersusceptibilitatea NNRTI Formele virale sunt considerate hipersusceptibile la anumite medicamente daca IC50 (50% concentratie inhibitorie) pentru medicament este mai scazutadecat cea a tipului „wild” in testele de rezistenta fenotipica. Acest fenomen pentru care corespondentul biochimic este inca subiect de dezbatein general foarte rar cu analogii nucleozidici, dar destul de frecvent cu NNRTI, si in majoritatea cazurilor pentru virusuri care au dezvoltat mutatii rezistenla analogi nucleozidici. Hipersusceptibilitatea NNRTI a fost pentru prima oara descrisa in ianuarie 2000, cand s-a ajuns la concluzia ca pacientii care nu mai luasera NNRTdescurcau bine in particular cu terapia de salvare (Whitcomb 2000). Mai multe studii prospective au descris de atunci acest fenomen in mai indeaproape (Albrecht et al 2001, Haubrich et al 2002, Katzenstein et al

002, Mellors2probe sanguineNRTI la delavirdLa pacientii experimentati in NRTI, ratele erau notabile 29%, 26% si 21% (Whitcomb et al 2002). Par sa existe dovezi ca pacientii cu

ne. Din 17hipersusceptibilitate la NNRTI au raspunsuri virologice mai bupacienti experimentati in ceea ce priveste tratamentul (dar care nu au luat

u mai multe NNRTI), 29% prezentau acest tip de IC50 scazut pentru unul saNNRTI (Haubrich et al 2002). Din cei 109 pacienti care au primit un nou regim

avut rezultate ce continea NNRTI, cei cu hipersusceptibilitate la NNRTI au mai bune. Incarcatura virala era semnificativ mai redusa chiar si dupa 12 lun

nea mai (-1,2 versus -0,8log) si numarul de celule CD4+ era de asemecrescut.

denta moleculara penChiar daca semnificatia reala si coresponefenomen sunt inca nesigure, consecinta

si fara rezistenta la NNRTI ar trebui intotdeauna sa primeasca un NNRTI in noul lor regim.

185

Sfaturi practice pentru terapia de salvare 1. prima intrebare: Ce tratament anterior a urmat pacientul si pentru ce

ici un test de rezistenta in cursul perioadei de intrerupere a

at mai multe medicamente noi ntialelor efecte secundare!

e a la

ces. n considerare dubla stimulare

uat pacientul NNRTI? Daca nu, este momentul prielnic! Daca da, si

ri ale are?

navir sau TMC125 devin deja tratabil”. Ar putea fi de multe ori

tului

nt.

z, or both Med

t.php?id=11496850

HIV. Ann Med

at 48 inavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside

inhibitorexperienced

vir in a acodynamics. AIDS

hp?id=12370509 6. Chavanet P, Piroth L, Grappin M, et al. Randomized salvage therapy with

perioada – daca acest aspect este neclar, ar trebui realizat un test derezistenta (ntratamentului!). 2. dupa adresarea primului punct, folositi c(active) posibil, dar fiti atenti asupra pote3. nu asteptati prea mult pentru modificare, oferind virusului posibilitatea ddezvolta alte mutatii de rezistenta-cu cat mai mare este incarcatura viralamomentul modificarii, cu atat mai putine sunt sansele de suc4. folositi lopinavir/r! Luati de asemenea i(double boosting), preferabil cu saquinavir. 5. a mai ldaca exista rezistenta la NNRTI: incetati administrarea NNRTI! 6. numarul de celule CD4+ si antecedentele permit intrerupetratamentului inaintea unui regim de salv7. nu cereti prea mult de la pacient! Nu orice pacient este potrivit pentru Mega- sau Giga-HAART. 8. incurajati pacientul! Inhibitorii de intrare, tipradisponibile, si nu exista asa ceva ca „ne-posibil sa „se hiberneze” (asteptare a noi medicamente). 9. nu exploatati imediat un singur nou medicament – daca starea paciensi numarul de celule CD4+ permit, asteptati cel putin un al doilea nou medicame Bibliografie 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenafter the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J 2001, 345:398-407. http://amedeo.com/li2. Back D, Khoo S, Gibbons S. The role of therapeutic drug level monitoring in clinical practice. Abstract S20, 9th CROI 2002, Seattle, USA. 3. Battgay M, Harr T, Sponagel L. Salvage treatment against1999, 31: 253-260. http://amedeo.com/lit.php?id=10480756 4. Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activityweeks of lopreversetranscriptase inhibitors in HIV type 1-infected proteasepatients. J Infect Dis 2002, 185:599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416 5. Boffito M, Arnaudo I, Raiteri R, et al. Clinical use of lopinavir/ritonasalvage therapy setting: pharmacokinetics and pharm2002, 16:2081-3. http://amedeo.com/lit.p

186

saquinavir-ritonavir versus saquinavir-nelfinavir for highly protease inhexperienced

ibitor- HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:408-12.

ilure. AIDS 1998, 12: F97-102.

herapy in an urban AIDS clinic: response

otease

with indinavir, nelfinavir, or 2001, 26: 458-61.

, Hoetelmans RM, Hunn N, et al. Salvage therapy with

ega-HAART: complex protective

vir after failure of single IDS 1999, 13: 1207-12.

r SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor AMA

1

N. The effect

http://amedeo.com/lit.php?id=11673815 7. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir- containing regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir fahttp://amedeo.com/lit.php?id=9677159 8. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count response to protease inhibitor tto both initial and salvage therapy. AIDS 1999, 13: F35-43. http://amedeo.com/lit.php?id=10397555 9. Eron JJ, Haubrich R, Lang W, et al. A phase II trial of dual prinhibitor therapy: amprenavir in combinationsaquinavir. J Acquir Immune Defic Syndrhttp://amedeo.com/lit.php?id=11391165 10. Fätkenheuer Gregimens containing ritonavir and saquinavir in extensively pretreated HIV-infected patients. AIDS 1999, 13: 1485-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1046507111. Grossman H, Frechette G, Reyes F. Mregimens for HAART failure. Antiviral Therapy 1999, 4 (Supplement 1): Abstract 23, 2nd International Workshop on Salvage Therapy for HIV Infection 1999, Toronto, Canada. 12. Hall CS, Raines CP, Barnett SH, Moore RD, Gallant JE. Efficacy of salvage therapy containing ritonavir and saquinaprotease inhibitor-containing regimens. Ahttp://amedeo.com/lit.php?id=10416524 13. Hammetherapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. J2002, 288: 169-80. http://amedeo.com/lit.php?id=120953814. Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40. http://amedeo.com/lit.php?id=12370520 15. Jensen-Fangel S, Thomsen HF, Larsen L, Black FT, Obel of nevirapine in combination with nelfinavir in heavily pretreated HIV-1- infected patients: a prospective, open-label, controlled, randomized study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11404533

187

16. Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatment

therapy failures, CD4 cells <200 /mm3

ational AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.

side RT inhibitor experienced subjects in ACTG 364. Abstract 591,

ic correlate with reduced susceptibility to the

opinavir-ritonavircontaining

rug

.htm

to

. AIDS 216928

L, et al. In vitro antiviral interaction

rug rescue therapy ultiple regimens.

r:

999, 22:132-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10843526 26. Piketty C, Race E, Castiel P, et al. Phenotypic resistance to protease

interruption in patients with multipleand HIV RNA >50 000 cp/ml (GIGHAART ANRS 097). Abstract 5887, XIV Intern17. Katzenstein D, Bosch RJ, Wang N for the ACTG 364 Study Team. Baseline phenotypic susceptibility and virologic failure over 144 weeks among nucleo9th CROI 2002, Seattle, USA. 18. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypchanges in HIV protease that protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitorexperienced patients. J Virol 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018 19. Masquelier B, Breilh D, Neau D, et al. HIV-1 genotypic and pharmacokinetic determinants of the virological response to ltherapy in protease inhibitor-experienced patients. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:2926-32. http://amedeo.com/lit.php?id=12183249 20. Mellors J, Bennett FVK, Hellmann NS for the ACTG 398 Study Team. Efavirenz hypersusceptibility improves virologic response to multidsalvage regimens in ACTG 398. Abstract 45, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/1298521. Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, et al. HIV drug susceptibility and treatment response to mega-HAART regimen in patients from the Frankfurt HIV cohort. Antivir Ther 2000, 5:49-55. http://amedeo.com/lit.php?id=10846593 22. Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response secondline protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study2001, 15:201-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1123. Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Hanof lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:2249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=12069982 24. Montaner JS, Harrigan PR, Jahnke N, et al. Multiple dfor HIV-infected individuals with prior virologic failure to mAIDS 2001, 15:61-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11192869 25. Paredes R, Puig T, Arno A, et al. High-dose saquinavir plus ritonavilong-term efficacy in HIV-positive protease inhibitor-experienced patients and predictors of virologic response. J Acquir Immune Defic Syndr 1

188

inhibitors in patients who fail on HAARTeeks of a five-drug combination includ

predicts the outcome at 48 ing ritonavir, saquinavir and efavirenz.

+/- an additional boost with ritonavir in HIV infected

Chemother 2001, 45:3663-8. 29do l tra c4427, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.

ir

EM, et al. Virologic responses to a ritonavir-- sa iAID32. van Heeswijk RP, Veldkamp A, Mulder JW, et al. Combination of protease inh i nts: a review of ph xperience. Antivir Ther 2001, 6:201-29. htt / 1782591&dopt=11878403 33. Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is asAbhtt34nonnucleoside revanhtt35mu pond to a protease inhibitor regimen. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, 29:58-61. htt36wesa tract 44

wAIDS 2002, 14: 626-8.

7. Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with 2lopinavir/ itonavir, amprenavirr

patients with multiple treatment failure: Final 26-week results of Puzzle 1 - ANRS104 study. Abstract H-1078, 42th ICAAC 2002, San Diego, USA. 28. Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents

. Staszewski S, Dauer B, Stephan C, et al. Switch to a simple boosted ub e protease inhibitor regimen of lopinavir/r and saquinavir without reverse

Abstract ns riptase inhibitors after multiple therapy failures.

30. Stephan C, Lutz T, Kurowski M, et al. Lopinavir/Ritonavir versus Ritonav100 mg boosted Saquinavir plasma levels. Abstract 4561, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 31. Tebas P, Patick AK, Kane

qu navir-containing regimen in patients who had previously failed nelfinavir. S 1999, 13: F23-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10202820

ib tors for the treatment of HIV-1-infected patiearmacokinetics and clinical ep:/ amedeo.com/lit.php?id=1

sociated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. stract 234, 7th CROI 2000, San Francisco, USA. p://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm . Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to

erse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic d genotypic correlates. AIDS 2002, 16:F41-7. p://amedeo.com/lit.php?id=12370521 . Youle M, Tyrer M, Fisher M, et al. Brief report: two-year outcome of a ltidrug regimen in patients who did not res

p://amedeo.com/lit.php?id=11782591&dopt=Abstract . Zala C, Patterson P, Coll P, et al. Virological response and safety at 48 eks of double boosted protease inhibitors with lopinavir/r plus either quinavir or amprenavir in heavily pretreated HIV infected patients. Abs92, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.

189

9. O Ch Cu in ultrisse

edicamentului, si

Moes tra

a

st

ele.

rmatoarele randuri rezuma principalele escoperiri din ultimii ani. Acest capitol este limitat la pacientii cu infectie

e

nterior nedetectabile de-a lungul a cativa

Cand sa oprim HAART recenzie curenta a intreruperilor de tratament

ristian Hoffmann

greu se gaseste vreun alt subiect care sa fi generat discutii mai aprinse imii 4 ani decat intreruperea tratamentului. Insa, in dezbaterile asupra curilor sau avantajelor posibile, multe aspecte sunt deseori confuze, fara a face diferentierea intre • Intreruperi de tratament structurate(structured treatment interruption)

(STI) • Tratament intermitent structurat (structured intermittent treatment) • Perioade in care medicamentele nu sunt administrate (‚Drug holidays”) Administrarea neregulata a m•• Intreruperi permanente ale terapiei. tivele si scopurile intreruperilor de tratament pot varia foarte mult. Cand

te vorba de rationamente sau riscuri, ar trebui sa fie clar de ce se intrerupetamentul: • Din dorinta pacientului • Pentru a imbunatati complianta si psihicul pacientului (dispare „sentint

pe viata”) • Pentru a reduce toxicitatea pe termen lung • Din motive imunologice • Ca strategie de salvare Ar trebui sa se realizeze faptul ca majoritatea intreruperilor de tratament sepresupune ca apar fara ca clinicianul sa aiba cunostinta. Numai din acemotiv, intreruperea tratamentului reprezinta un aspect important al terapiei antiretrovirale, indiferent daca clinicianul este sau nu de acord cu Opunerea categorica la intreruperea tratamentului inseamna a trece cu vederea realitatile tratamentului. UdHIV cronica; (pentru recomandari in ceea ce priveste pacientii cu infecti

cuta, vezi capitolul „Infectia HIV acuta”). a Ce se intampla cu incarcatura virala si nivelele de limfocite T CD4+ in timpul intreruperilor de tratament? Aproape toti pacientii care opresc tratamentul prezinta fenomenul de rebound/revenire al incarcaturii virale in decursul a cateva saptamani, hiar si pacientii cu niveluri HIV ac

190

ani (Davey et al 1999, Chun et al 2000). Incarcatura virala de obicei la o valoare deasupra nivelului de detectare in decursul a 10-20 zile (Davey et al 1999, Harrigan et al 1999, Garcia et al 1999). Durata depana la dublarea incarcaturii virale plasmatice este de circa 1,6-2,0 zIncarcatura virala in diferite segmente, cum ar fi SNC se modifica in plasma(Garcia et al 1999, Neumann et al 1999, Smith et al 2001) si acestlucru se aplica probabil si pentru sperma si lichidul vaginal; pacientii trebuie prin urmare informati despre riscul crescut de transmitere a HIVOcazional, o revenire initiala a incarcaturii

revine

timp ile.

. virale este observata (De Jong

t al 1997, Birk et al 2001). Numai dupa cateva saptamani, incarcatura

0,

+ scade frecvent in decursul unei scurte perioade e timp la nivelul inregistrat inainte de tratament. Intr-un studiu a 68

nti, dar pot atinge 200 au 300/µl in decursul a cateva saptamani. Cu cat mai mare e numarul de

este descresterea (Sabin et al 2001, Tebas et l 2002). Varsta pare de asemenea sa joace un rol – cu cat mai in varsta e

ie siva este deteriorarea imunolo le de celule T CD4+ in timpul intreruperilor pot sa nu fie refacute atat de

. spectiv si controlat, am observat un dezavantaj clar u ulu pa o pe a

urmatoare de 18 luni, acesti pacienti aveau o pierdere medie de 120 celule CD4 tii care le c pund, fa uperi ale

ratam eger et al 2002).

sc ea rezistentei oblem ice zis rala in

ezent s de tip w rezultat,

pul fazei

evirala se stabileste la nivelul sau initial, anterior tratamentului (Hatano et al2000). Virusul care revine in mod evident nu provine din rezervoarele latente; trebuie sa existe si alte populatii, din care aceste noi virusuri sa provina in decursul unei perioade de timp atat de scurte (Chun et al 200Ho 2000, Imamichi et al 2001). Intreruperile tratamentului pot avea consecinte imunologice grave. Numarul de celule CD4dpacienti, momentul din timp calculat la care numarul de celule CD4+ pre-HAART initial era atins, era de numai 25 saptamani (Phillips et al 2001). Succesul greu obtinut al HAART prin urmare a trecut in umbra rapid. Pierderile celulelor T CD4+ variau mult intre paciescelule T CD4+ si cu cat mai rapida este cresterea celulelor T CD4+ cu HAART, cu atat mai rapida apac ntul, cu atat mai exten gica. Pierderi

rapid Intr-un studiu propentr pacientii cu intreruperi ale tratament i. Du rioad

T t

+/µl in comparatie cu pacienentului (Ja

ores ra intrer

Ri

urile: Dezvoltar , pr e clinRepr

tenta virala trebuie anticipata oriunde exista replicare vita nivelelor de medicamente suboptimale, si cand mutatiile

rezis ente au un avantaj selectiv asupra viru urilor ild. Caexista ingrijorari ca rezistenta se poate dezvolta in particular in timde eliminare a medicatiei (replicare virala crescuta cu nivele plasmatice insuficiente) si la reinitierea tratamentului (replicare continua in ciuda nivelelor plasmatice suficiente).

191

Insa, in cazul unei singure intreruperi a tratamentului, probabilitatea

a nu duca la dezvoltarea ulturilor rezistente, care doar necesita mai mult timp pana cand sunt

n et

Picade et

lipseau un grup de control pentru a permite evaluarea totala a iscului de rezistenta.

abelul de mai jos descrie exemplul unui pacient care se simtea bine din

Da

dezvoltarii rezistentei la pacientii individuali poate sa nu fie in particular crescuta, dupa cum Studiul francez COMET a aratat in 1999. La 10 pacienti, nici o rezistenta nu s-a dezvoltat in timpul intreruperilor detratament si dupa re-initierea terapiei, incarcatura virala era suprimata dinnou fara probleme (Neumann et al 1999). Dar, nu exista in prezent nici o certitudine precum ca astfel de intreruperi pot sccapabile sa domine tipul wild (wild-type). Modelele matematice au aratat ca acest risc – cel putin teoretic – nu este scazut, in special daca incarcatura virala creste la nivele mari (Dormaal 2000, Bonhoeffer et al 2000). Studii mai noi au demonstrat de curand ca intreruperi ale tratamentului repetate in particular au un risc crescut, in special pentru rezistenta la NNRTI, sau lamivudina (Martinez – al 2002, Metzner et al 2002, Schweghardt et al 2002). Oricum, acestor studii ler Tpunct de vedere clinic si care a cerut o intrerupere a tratamentului pentru cateva saptamani. Stoparea si inceperea repetata a HAART probabil a condus in ultimul rand la rezistenta in acest caz. Tabelul 9.1: Exemplu pentru dezvoltarea rezistentei datorita intreruperilor repetate ale tratamentului* ta HAART/comentarii Cel. T

CD4+ Incarcatura virala

Iun 97 AZT+3TC+SQV 288 67.000 Oct 99 HAART intrerupt, pacientul simtindu-

se bine 540 <50

Dec 99

Diagnostic de hipertiroidism autoimun

400 63.000

Ian 00 AZT+3TC+NVP (+carbimazole) 260 74.000 Fe00

br

Anemie (Hb 7,3g/dl) HAART oprit din nou

347 1.500

Ma00

r

d4T+3TC+NVP (+carbimazole)

Apr 00 Mutatii de rezistenta K103N, M184V 360 2.400 * In timpul primei intreruperi a tratamentului, pacientul a dezvoltat hipertiroidism autoimun, tratarea caruia a dus la anemie severa dupa re-initierea HAART, astfel incat HAART a trebuit sa fie intrerupt din nou. Caezultat, rezistenta s-a dezvoltat la NNRTI si lamivudina.

r

192

enomenele autoimune in contextul intreruperiF lor de tratament dupa cum a

e

t al 2002). Nu m observat un risc mai crescut de SIDA dupa 18 luni la 127 pacienti care

e gic.

001).

1). ta de

nta vor intrerupe atamentul mai devreme sau mai tarziu oricum; astfel ca intreruperea ar

e

i la

, imptomele de genul oboseala sau astenie dispar rapid. Un studiu recent

mpul

fost observat la acesti pacienti nu au fost descrise anterior. Crestereaacuta a incarcaturii virale care poate aparea, poate sa se prezinte ocazional ca sindrom retroviral. Simptomele sunt similare infectiei acutHIV, cu limfadenopatie, febra, astenie si stare de discomfort fizic (Colven et al 2000, Kilby et al 2000, Zeller et al 2001). In timpul intreruperilor de tratament, riscul SIDA pare sa fie scazut. In grupul elvetian, riscul de progresie nu era crescut (Taffe eaau intrerupt tratamentul, fata de 252 studii de control corespondent(Jaeger et al 2002). Oricum, majoritatea pacientilor erau stabili imunoloCu cat mai scazut este numarul celulelor T CD4+, cu atat mai crescut este riscul; intr-un studiu mai restrans la pacientii imunocompromisi semnificativ, au aparut mai multe afectiuni definitorii SIDA (Deeks et al 2

STI la cererea pacientului, pentru reducerea toxicitatii Intreruperea terapiei poate avea avantaje psihologice (Tuldra et al 200Multi pacienti sunt usurati de povara terapiei continue, pe viata. Dorinintrerupere a tratamentului ar trebui luata in serios. Se presupune ca majoritatea pacientilor care-si exprima o astfel de doritrputea fi cel putin structurata! Dar in ceea ce priveste efectele secundare? Nivelele lipidice crescut(colesterol, trigliceride) scad destul de rapid dupa incetarea tratamentului (Hatano et al 2000, Jaeger et al 2002). Insa, reducerea expunerimedicamente in timpul intreruperilor este improbabil sa fie atat de semnificativa incat sa afecteze profilul riscului cardiovascular. Testele de functionalitate hepatica crescute si acid lactic pot de asemenea sa descreasca destul de rapid (Jaeger et al 2002). La multi pacientisraportat a aratat ca ADN-ul mitocondrial se regenereaza de fapt in tiintreruperilor tratamentului (Cote et al 2002). N-a fost inca demonstrat daca lipodistrofia se imbunatateste. Intreruperi scurte ale tratamentului nu au avut nici un efect asupra schimbarilor morfologice (Hatano et al 2000). Rezolvarea lipodistrofiei chiar dupa intreruperi mai lungi nu este deloc sigura; avem un pacient care a fost tratat in timpul seroconversiei la care o„buffalo hump” (ceafa de bizon) s-a dezvoltat dupa un an si jumatate, si care nu s-a rezolvat la 2 ani de la intreruperea tratamentului.

193

STI – din motive imunologice Nici un alt pacient nu a devenit la fel de faimos precum un barbat cu infectie acuta tratat intr-o clinica particulara din Berlin acum cativa ani, si care, cu o incarcatura virala de aproximativ 80.000 copii/ml, a inceput HAART cuprins din didanozina, indinavir si hidroxiuree. Virusul a devenit rapid nedetectabil. Dupa cateva dificultati – si 2 intreruperi scurte aletratamentului

– HAART a fost in final intrerupt dupa 176 zile. Uimitor este

d

timp ce astfel de strategii par promitatoare la pacientii infectati acut (vezi lui din

e

mai stimuli minimi sunt ecesari pentru a genera un raspuns imun suficient), rapoartele din

reciabile

000, Haslett et al 2000, Garcia et al 2001, Lori et l 2000, Ortiz et al 1999, Papasavvas et al 2000, Ruiz et al 2001).

T a ura virala

9 nsa, 5/21 pacienti aveau o incarcatura virala redusa chiar inainte

e initierea HAART. Mai important, nici unul din cei 32 pacienti cu o incarcatura virala pre- HAART >60.000 copii/ml nu a obtinut o incarcatura

ca, chiar fara medicamente, viremia plasmatica in cazul acestui pacient a ramas sub nivelul de detectare pentru mai mult de 4 ani. Desi virusul era inca detectabil in nodulii limfatici, astfel excluzaneradicarea, sistemul imun in acest caz – la care se facea referire prin „pacientul Berlin” printre expertii in domeniu (Lisziewicz et al 1999) – era inmod evident capabil de a controla infectia. Dar de ce? Era din cauza initierii precoce a terapiei, hidroxiureei sau intreruperilor de tratament? Inde asemenea capitolul legat de „Infectia HIV acuta”), cazul pacientuBerlin a dus la o serie de incercari de a imbunatati raspunsul imun HIV-specific cu intreruperi temporare ale tratamentului, chiar si la pacientii infectati cronic. Conform ipotezei „vaccinarii endogene”, rebound-ul incarcaturii virale temporare ar intari raspunsul imun HIV-specific care sinrautateste cu supresia virala in crestere la HAART. Desi multi medici cu specialitatea imunologie au presupus ca aceasta teorie nu avea nici un sens (in alte infectii, nunperioada 2000 si 2001 erau incurajatoare. Numeroase studii restranse, de obicei ce implicau 2-6 pacienti, au fost discutate pe larg; fiecare intrerupere succesiva parea a prelungi timpul pana la rebound viral sau descreste rata de rebound, si in paralel, au existat imbunatatiri apin raspunsurile imune ale celulelor T CD4+ sau CD8+ HIV-specifice(Carcelain et al 2a STI a fost in final „pus la incercare” in studiul SSITT Spanish-Swiss (Hirschel et al 2002, Oxenius et al 2002): 133 pacienti au fost monitorizati pe parcursul a 4 cicluri de 10 saptamani, fiecare a 8 saptamani HAART si 2 saptamani de intrerupere a tratamentului. Dupa 40 saptamani, HAARfost intrerupt definitiv. Succesul tratamentului – definit ca incarcat<5.000 copii/ml fara HAART dupa saptamana 52 – s-a inregistrat la 21/9pacienti. Id

194

virala de < 5.000 copii/ml. Acest prim studiu mai extins in infectia cronica demonstrat ca STI repetate pot scadea set point-ul incarcaturii virnumai la cativa pacienti, de obicei la cei cu incarcatura virala initiala redusa. Chiar daca anumite rapoarte sugereaza contrariul, in coninfectia acuta, imbunatatirea raspunsului imun HIV-specific pare putin probabila in cadrul infectiei HIV cronice. Intreruperi ale tratamentului din motive imunologice din aceasta cauza sunt astfel nejustificate si periculoase.

STI – in rezistenta m

a ale

trast cu

numai

ulti-medicamentoasa

ul de tip

utatiile

ta in particular la pacientii cu sar modificarii este crescut in stadiile

p ce

et al tatiile

apid

a et

La majoritatea pacientilor cu rezistenta multi-medicamentoasa, intreruperea tratamentului duce la trecerea treptata inapoi la viruswild si pierderea rezistentei. Din acest motiv, testarea rezistentei in timpul intreruperilor tratamentului este putin folositoare din moment ce mdispar chiar la 2 saptamani de la intreruperea tratamentului (Devereux et al 1999). Aceasta modificare este mai pronunta

unosupresie modesta. Timpul neceimmai avansate de boala si cu o durata mai lunga de tratament (Miller et al2000, Izopet et al 2000). Mutatiile la PI sunt primele care dispar, in timmutatiile la NNRTI sunt cele mai prelungite; NNRTI probabil afecteaza forma virala mai putin decat alte medicamente antiretrovirale (Deeks2001, Birk et al 2001). Tipul „wild” se presupune ca doar domina murezistente. Dupa reinceperea tratamentului, mutatiile rezistente devin rdin nou detectabile (Delaugerre et al 2001). Un studiu restrans a aratat ca mutatiile nu dispar in timpul cresterii rapidea incarcaturii virale dupa intreruperea tratamentului, ci mai degraba in timpul cresterii mai lente care precede faza de platou a incarcaturii virale. Persistenta mutatiilor la medicamente in timpul cresterii initiale a incarcaturii virale indica faptul ca formele mutante se pot inca replica eficient (Birk et al 2001). Cel putin 2 studii pana azi au aratat ca modificarea ce rezulta din intreruperea tratamentului poate fi benefica pentru strategiile de salvare. Ingrupul Frankfurt, modificarea a fost asociata cu raspunsuri imbunatatite la regimul de salvare (Miller et al 2000). In studiul GIGAHAART (Katlamal 2002), pacientii care au intrerupt tratamentul inainte de a incepe un regim de salvare, au avut o descrestere semnificativ mai mare a incarcaturii virale dupa 24 saptamani (1,08 versus 0,29 log in grupul decontrol).

195

Insa, daca aceste efecte sunt de durata si aduc beneficii pe termen lung

-

at

irusurile multi-rezistente par a fi mai putin agresive decat cele de tip a pacientii care sunt complet

unocompromisi si in pericol de a dezvolta infectii oportuniste, intreruperi

ai

ivelele pre-tratament dupa circa 4, uneori chiar 6 saptamani. Riscul de

treruperi ale tratamentului ultra-scurte pot fi folosite pentru a reduce edicamentatia, costurile si toxicitatea pe termen lung? Intr-un studiu pilot

itent structurat ienti in cu mai mult de 300 celule CD4+/µl si o incarcatura virala < 50 copii/ml erau

u a, lamivudina, ritonavir vir (un m z ta si nivel smatice). a nistrata in 7 zile de tratament si 7 zile de

intrerupere pentru o perioada de cel putin 44 saptamani. Rezultatul uimitor virala nici ADN-ul prov u au cres elulele

ul imun au ramas neschimbate, ceea ce sugereaza ca babil neafectat de a de pauze -scurte” in semnificativa a nive lipidice a (Dybul et

0 nsa, au prezentat cateva „blips” (cresteri temporare

a un ns a

economisite la pacientii cu supresie virala buna.

ramane neclar. In plus, la pacientii avansati din punct de vedere imunologic, riscul intreruperii tratamentului trebuie luat in considerare. La pacientii cu o trecere la tipul „wild”, incarcatura virala creste mai semnificativ si celulele T helper scad la un nivel mai redus (Deeks et al 2001). Acest lucru confirma alte studii (Hawley – Foss et al 2001) si propria noastra experienta, aceea ca chiar si pacientii cu rezistenta multimedicamentoasa beneficiaza clinic din continuarea tratamentului, desi incarcatura virala ar putea sa nu fie inhibata suficient (vezi capitolul legde „Recuperare/Salvare”). V„wild”, cel putin pentru o perioada. Limstrategice ale tratamentului nu sunt din aceasta cauza de sfatuit. Dimpotriva, ar trebui depuse toate eforturile pentru a retine virusul cat mdeparte posibil.

SIT – o strategie de viitor? In faza initiala urmatoare intreruperii tratamentului, incarcatura virala de obicei continua sa fie foarte scazuta. Viremia plasmatica abia atinge ndezvoltare a rezistentei este presupus a fi redus la nivele scazute a replicarii virale (Bonhoeffer et al 2000). Indica acest lucru faptul ca inmNIH a SIT (tratament interm ), 10 pac fectati cronic

trec ti la o combinatie de stavudin si indinaregi relativ robust in ceea ce priveste re isten ele plaAce sta combinatie a fost admi

era: nici incarcatura iral n cut. CCD4+ si raspunssistemul imun este pro stfel „ultratratament. O reducere lelor aparut al 2 01). Unii pacienti iale incarcaturii virale) pana la >100 copii/ml. In acest moment, este imposibil sa apreciem daca aceasta strategie de tratament va duce l

sc mai crescut de rezistenta pe termen lung. Un studiu mai extiriincadrat 90 pacienti care vor primi aleator fie tratament intermitent, fie continuu. Daca acest concept se dovedeste a fi de succes, ar putea modifica fundamental tratamentul antiretroviral. Pana la 50% din medicamente ar putea fi

196

O alta abordare este in prezent investigata in SUA in studiul SMART (http://hiv.net/link.php?id=167). 6.000 pacienti cu >350 celule CD4+/µl vofi incadra

r ti si impartiti in 2 grupuri de studiu, unii pentru a primi terapie

continua, ceilalti pentru a intrerupe tratamentul ori de cate ori numarul de celule CD4+ este >350/µl. Terapia va fi reinceputa cand celulele CD4+ au scazut la <250/µl. Primii pacienti au fost incadrati in acest proiect foarte ambitios in ianuarie 2002, si, avand in vedere nuamarul mare de pacienti, primele rezultate nu pot fi asteptate inainte de 2004. Succesul acestui studiu, insa, ar schimba fundamental abordarea curenta a HAART pe durata vietii.

Intreruperea permanenta Pot pacientii care, conform normelor actuale, au inceput HAART prea devreme in timpul euforiei post-Vancouver sa opreasca tratamentul din nou, pentru moment? Un studiu de observatie a 101 pacienti a aratat ca acest lucru ar putea fi posibil la multi pacienti. 67% din pacientii acestui studiu de la Universitatea John Hopkins au intrerupt HAART pe o perioada medie de 74 saptamani. Cu cat nivelul de celule T CD4+ era mai crescut la initierea terapiei, cu atat era posibila o intrerupere mai indelungata a HAART (Parish et al 2002). Urmatorul tabel prezinta un astfel de exemplu. Tabelul 9.2: Exemplu de intrerupere permanenta dupa initiere precoce, numeroase intreruperi, pana acum fara deteriorarea celulelor CD4+*

Data HAART/Comentariu Celule CD4+

Incarcatura virala

03/96 d4T+3TC (multe intreruperi) 330 15.000 03/97 d4T+3TC+SQV (cateva intreruperi) 300 <500 08/99 Intrerupere indelungata (9

saptamani) 380 <50

11/99 ddI+3TC+NVP 491 110 09/00 Intrerupere 438 <50 02/01 Inca fara HAART 390 250 07/02 Inca fara HAART 397 1.900 10/02 Inca fara HAART 268 800

Set-point-ul incarcaturii virale scazute din ultimii ani este uimitor – a beneficiat pacientul de intreruperea tratamentului? (Nota: incarcatura virala a fost masurata prin mai multe metode pentru a exclude erorile. Valorile relative ale CD4+ erau intre 13-15% pentru intreaga perioada).

197

Oricum, nu exista in prezent informatii cu privire la avantajele sau ezavantajele intreruperii tratamentului la astfel de pacienti. Decizia de

tie dcontinuare sau intrerupere a tratamentului poate fi luata numai in func

e caz. d

198

Sfaturi practice pentru intreruperea tratamentului

terapia – o ste posibila in prezent!

la

gice

i ca riscul de infectare este la indelungata si completa,

i

ra virala ar trebui monitorizate cel

alegeti vreme

jumatatire al

ca demonstrate.

ste

istance-

trerupa Nu incercati sa convingeti pacientul sa in

antajelor nu eanaliza clara a riscurilor/av

Cei care nu au probleme legate de HAART nu ar trebui sau au sens intrerupa terapia – STI din motive imunologice n

pacientii infectati cronic.

te Dorinta pacientilor ar trebui respectata – ar trebui furnizaindromul informatii in legatura cu consecintele clinice (s

retroviral), imunologice (pierderea celulelor CD4+) si virolo(rezistenta).

Pacientii ar trebui sa fie constient

sie viracrescut – chiar dupa supreincarcatura virala revine la valorile initiale dupa 4-6 saptamanfara HAART.

Celulele CD4+ si incarcatu

putin lunar in timpul intreruperilor.

Riscul de rezistenta este probabil mai crescut la NNRTI (mai deregimuri robuste si opriti NNRTI cu una, doua zile

iderare timpul de indaca este posibil – luati in consmedicamentului).

compromisi – Evitati intreruperile la pacientii sever imuno

re nu au fost inavantaje in terapia de salva

Testarea rezistentei in timpul intreruperilor de tratament elipsita de sens – ar masura numai tipul „wild”!

Bibliografie:

1. Birk M, Svedhem V, Sonnerborg A. Kinetics of HIV-1 RNA and resassociated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. AIDS 2001, 15: 1359-68. http://amedeo.com/lit.php?id=11504957 2. Bonhoeffer S, Rembiszewski M, Ortiz GM, Nixon DF. Risks and benefitsof structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14:2313-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11089619

199

3. Chun TW, Davey RT Jr, Engel D, Lane HC, Fauci AS. Re-emergence of

n three patients d 2000, 133: 430-4.

s

php?id=11893792

AART in patients with a history of sustained viral

-14.

1 tment: role of target

iretroviral-drug therapy in HIVinfected

Med 2001, 344: 472-

utations after treatment re-initiation following interruption in patients

m/lit.php?id=10630517

nt c HIV infection with highly active antiretroviral therapy:

cad 001, 98: 15161-6. Original-Artikel:

HIV after stopping therapy. Nature 1999, 401:874-5. 4. Chun TW, Davey RT Jr, Ostrowski M, et al. Relationship between preexisting viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of HAART. Nat Med 2000, 6:757-761. http://amedeo.com/lit.php?id=10888923 5. Colven R, Harrington RD, Spach DH, Cohen CJ, Hooton TM. Retroviral rebound syndrome after cessation of suppressive ART iwith chronic HIV infection. Ann Intern Mehttp://amedeo.com/lit.php?id=10975960 6. Cote HC, Brumme ZL, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA aa marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med 2002, 346:811-20. http://amedeo.com/lit.7. Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C, et al. HIV-1 and T cell dynamics after interruption of Hsuppression. Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96:15109http://amedeo.com/lit.php?id=10611346 8. De Jong MD, de Boer RJ, de Wolf F, et al. Transient overshoot of HIV-viraemia after early discontinuation of antiretroviral treacell availability. AIDS 1997, 11:F79-84 http://amedeo.com/lit.php?id=9302437 9. Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic consequencesof discontinuing combination antpatients with detectable viremia. N Engl J80. http://amedeo.com/lit.php?id=11172188 10. Delaugerre C, Valantin MA, Mouroux M, et al. Re-occurrence of HIV-1 drug mwith multiple treatment failure. AIDS 2001, 15: 2189-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11684940 11. Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS 1999, 13: F123-7. http://amedeo.co12. Dorman KS, Kaplan AH, Lange K, Sinsheimer JS. Mutation takes no vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of drugresistant HIV-1? J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 398-402. http://amedeo.com/lit.php?id=11141239 13. Dybul M, Chun TW, Yoder C, et al. Short-cycle structured intermittetreatment of chronieffects on virologic, immunologic, and toxicity parameters. Proc Natl ASci U S A. 2

200

http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/26/15161 14. Garcia F, Plana M, Ortiz GM, et al. The virological and immunological

HIV-1 infection.

al. Dynamics of viral load rebound and py.

p?id=10449278 . Rate of HIV-1 RNA rebound upon

4-72. com/lit.php?id=10751137

etabolic and anthropometric

of interruption of HAART. AIDS 2000, 14: 1935-42.

no H, Vogel S, Yoder C, et al. Pre-HAART HIV burden approximates ion of therapy in patients with

14: 1357-63.

ss N, Mbisa G, Lum JJ, et al. Effect of cessation of HAART

B, Fagaard C, Oxenius A, et al. SSITT: a prospective trial of Seattle,

species asi

ent before initiation of therapy. J Infect Dis 2001, 183: 36-50.

ce genotype after

4 disadvantage and improved h trial of treatment interruptions

ent

consequences of structured treatment interruptions in chronicAIDS 2001, 15: F29-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11416735 15. Garcia F, Plana M, Vidal C, et immunological changes after stopping effective antiretroviral theraAIDS 1999, 13: F79-86 http://amedeo.com/lit.ph16. Harrigan PR, Whaley M, Montaner JSstopping antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: F59-62. http://amedeo.com/lit.php?id=10371167 17. Haslett PA, Nixon DF, Shen Z, et al. Strong HIV-specific CD4+ T cell responses in a cohort of chronically infected patients are associated with interruptions in anti-HIV chemotherapy. J Infect Dis 2000, 181: 126http://amedeo.18. Hatano H, Miller KD, Yoder CP, et al. Mconsequences

http://amedeo.com/lit.php?id=10997397 19. Hatapost-HAART viral levels following interruptsustained viral suppression. AIDS 2000, http://amedeo.com/lit.php?id=10930150 20. Hawley-Foduring a discordant response: implications for scheduled therapeutic interruptions. Clin Infect Dis 2001, 33: 344-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11438900 21. Hirschel treatment interruption in HIV infection. Abstract 528, 9th CROI 2002,USA 22. Ho DD, Zhang L. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. Nat Med 2000, 6:736-737. http://amedeo.com/lit.php?id=11919491 23. Imamichi H, Crandall KA, Natarajan V, et al. HIV type 1 quasi that rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quspecies preshttp://amedeo.com/lit.php?id=11106537 24. Izopet J, Massip P, Souryis C, et al. Shift in HIV resistantreatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage regimen. AIDS 2000, 14: 2247-55. 25. Jaeger H, Wolf E, Hoffmann C, et al. CDblood lipids in a large controlled 18-mont(TIs). Abstract WePeB5880, XIV International AIDS conference 2002, Barcelona, Spain. 26. Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatminterruption

201

in patients with multiple therapy failures, CD4 cells <200 /mm3 and HIV RNA >50 000 cp/ml (GIGHAART ANRS 097). Abstract 5887, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 27. Kilby JM, Goepfert PA, Miller AP, et al. Recurrence of the acute HIV

z J, Rosenberg E; Lieberman J, et al. Control of HIV despite the 0:1683-4.

t al. Control of SIV rebound through structured

Lori F, Lisziewicz J. Structured treatment interruptions for the

3839

Martinez-Picado J, Morales-Lopetegi K, Wrin T, et al. Selection of

.

J, Bonhoeffer S, Fischer M, et al. Detection of minor

ngstructured treatment uppl 1): S73

.

d during

f

http://amedeo.com/lit.php?id=10491418 37. Oxenius A, Price DA, Gunthard HF, et al. Stimulation of HIV-specific cellular immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral control in chronic HIV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99:13747-52. http://amedeo.com/lit.php?id=12370434

syndrome after interruption of ART in a patient with chronic HIV infection: A case report. Ann Intern Med 2000, 133: 435-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10975961 28. Lisziewicdiscontinuation of antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 3429. Lori F, Lewis MG, Xu J, etreatment interruptions during early infection. Science 2000, 290:1591-3. 30.management of HIV infection. JAMA 2001, 286: 2981-7. http://amedeo.com/lit.php?id=1174

31. Lori F, Maserati R, Foli A, et al. Structured treatment interruptions to control HIV-1 infection. Lancet 2000, 355: 287-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10675080 32.drugresistant HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptionsAIDS 2002, 16:895-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11919491 33. Metzner Kpopulations of drug-resistant viruses in patients undergoiinterruptions. Antiviral Therapy 2000, 7(s34. Miller V, Sabin C, Hertogs K, et al. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failureAIDS 2000, 14: 2857-67 http://amedeo.com/lit.php?id=11153667 35. Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, et al. HIV-1 rebouninterruption of HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. AIDS 1999, 13: 677-83. http://amedeo.com/lit.php?id=10397562 36. Ortiz GM, Nixon DF, Trkola A, et al. HIV-1-specific immune responses in subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation oHAART. J Clin Invest 1999, 140, R: 13-18.

202

38. Pappasavvas E, Ortiz GM8 T cell

, Gross R, et al. Enhancement of HIV type 1- responses in chronically infected persons

ment interruption. J Infect Dis 2000, 182:766-775. ttp://amedeo.com/lit.php?id=10950770 9. Parish MA, Tarwater P, Lu M, Raines C, Gallant JE. Prolonged treatment

therapy after a CD4 count increase. Abstract 361, 8th A. e.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/361.ht

ll

t ns.

. , Hirschel B, et al. Impact of occasional short

rruptions AART on the ression of HIV infection: results from a cohort . AIDS 2002 747-55. /amedeo.com hp?id=11964531

bas P, Hen Mondy K, et al. Effect of prolonged discontinuation of ful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected : implications for intermittent therapeutic strategies. J Infect Dis 6:851-4. /amedeo.com/lit.php?id=12198623

A, Fum R, Ferrer MJ, et al. Psychological impact of structured eatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral

04-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11579263 7. Zeller V, Charlois C, Duvivier C, et al. Pseudo-primary infection syndrome

specific CD4 and CDfter temporary treata

h3interruption after immunologic response to HAART. Abstract 1439, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 40. Phillips A, Youle M, Tyrer M, et al. CD4 count changes in people interrupting HAARTCROI 2001, Chicago, UShttp://www.retroconferencm 41. Ruiz L, Carcelain G, Martinez-Picado J, et al. HIV dynamics and T-ceimmunity after three structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS 2000, 15: F19-27. http://amedeo.com/lit.php?id=11416734 42. Sabin A, Phillips A, Fusco J, et al. The effect of treatment interruption in pts. with virologic failure: results from a multi-cohort collaborative study. Abstract 365, 8th CROI 2001, Chicago, USA.. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/365.ht m 43. Schweighardt B, Ortiz GM, Grant RM, et al. Emergence of drug-resistanHIV-1 variants in patients undergoing structured treatment interruptioAIDS 2002, 16:2344. Taffe P, Ricke

42-2344nbach M

inteof H progstudy , 16: http:/ /lit.p45. Te ry K,successpatients2002, 18 http:/46. Tuldra az Ctrloads. AIDS 2001, 15: 194following discontinuation of antiretroviral therapy. Antivir Ther 2001, 6: 191-3. http://amedeo.com/lit.php?id=11808754

203

10. Monitorizarea Christian Hoffmann Ce parametrii ar trebui inclusi in monitorizarea de laborator de rutina in infectia HIV? Ce se poate astepta de la rezultate? Aceasta sectiune se ocude incarcatura virala, celulele CD4+, examinari de rutina si nivele plasmaTestele de rezistenta sunt subiectul unui alt capitol (“Testarea rezistentei HIV”).

pa tice .

tura virala

,

Incarca Incarcatura virala reprezinta numarul de copii virale din sange. Pe langa numarul de celule CD4+, incarcatura virala a devenit cel mai important marker surogat pentru infectia HIV (Hughes et al 1997, Mellors et al 1997, Lyles et al 2000, Ghani et al 2001), furnizand informatii de pret asupra indicatiilor pentru terapia antiretrovirala si asupra valorii critice care determinasuccesul terapiei. Alti markeri surogat folositi frecvent in trecut, cum ar fi p24neopterin sau microglobulina-ß2, sunt acum invechite. Analizele incarcaturii virale masoara cantitatea de ARN-HIV (material genetic viral), care este corelat direct cu nuamarul de virusuri. Unitatile sunt copiile virale/ml (sau echivalenti genomici). O modificare de unul sau mai multi log este atribuita modificarii incarcaturii virale de una sau mai multe puteri ale lui 10. Numar de copii Log10 10 1,0 50 1,7 100 2,0 500 2,7 1000 3,0 10000 4,0 50000 4,7 100000 5,0 1000000 6,0 Evaluare/ Apreciere Cu cat mai mare este incarcatura virala, cu atat mai mare este riscul unei

lulelor C ca urmare progresia bolii sau aparitia sociat et t al tura

00.000cop og) este ral considervaloare <10.000copii/ml – scazuta. Aceste valori nu au valoare absoluta si

scaderi a ceafectiunilor a

D4+, care are e SIDA (Mellors al 1997, Lyles e 2000). O incarca

ata crescuta, o virala > 1 ii/ml (5,0l in gene

servesc ca puncte de referinta.

204

pl s

un individ la altul. E ti, a caror numar de celule CD4+ ramane stabil pentru perioa iv lungi in irale crescute, in timp ce altii inregistreaz ida uda nivelelor relativ scazute ale incarcaturii virale. Incarcatura virala este probabil, in general, mai scazuta la

at la barb eta-analiza, diferenta era 41% sau 0,23log (95% interval limita 0,16 – 0,31 log) ( l 2002 e neclar. Este inca in ce p ilor de tratament. Metode

ra

e-

u

ceasta

esi variabilitatea in cadrul studiilor este destul de buna pentru toate cele 3 e

scadere de la 4,3 la 3,9log, de exemplu (ce corespunde unei descresteri de

ii

n

abelul 10.1: Metode de masurare, inclusiv versiunea testului, limita lineara si trebui indicate clar pentru medic pe fiecare rezultat de

st.

Efectele viremiei asmatice asupra tatusului imun pot varia foarte mult de laxista unii paciende relat ciuda incarcaturii v

in cia o scadere rap

femei dec ati. Intr-o mNapravnik et a ). Motivul est

act asupra indicati discutie daca a st fenomen are im

3 metode sau analize sunt folosite in prezent pentru a masura incarcatuvirala: Reverse Transcription Poymerase Chain Reaction (RT-PCR), branched chain ADN (b-ADN) (lant ramificat ADN); si Nucleic Acid SequencBased Amplification (NASBA). Ele difera atat in ceea ce priveste nivelele de detectare si in gama in care masuratorile pot fi considerae de incredere sareproductibile (vezi tabelul de mai jos). In toate metodele, cantitatea redusade ARN viral trebuie intai amplificata pentru a permite masuratorile. In cazul PCR si NASBA, ARN-ul viral este transformat in cateva etape enzimatice si apoi amplificat pana la valori ce pot fi masurate. ADN-B nu necesita aetapa enzimatica; amplificarea semnalului survine prin legarea fragmentelor de ADN ramificat la ARN viral. Dmetode si ne putem astepta la valori reproductibile, variatiile metodologictrebuie luate in considerare la interpretarea rezultatelor. Diferente de mai putin de 0,3-0,5log nu sunt considerate semnificative. Ola aprox. 20.000 la 8.000 copii virale/ml), nu semnifica neaparat o scadere a incarcaturii virale. Acelasi lucru este valabil pentru cresteri ale incarcaturvirale. Pot fi irelevante modificari de pana la trei ori. Pacienti care, dupa simpla ascultare a unor cifre, isi fac frecvent griji fara a fi necesar sau devioptimisti din false motive ar trebui atentionati asupra acestui aspect. Tnivelul de detectare, ar te Companie Roche/Abbott Bayer/Chiron Organon Metoda RT-PCR b-ADN Nuclisens HIV-1

QT Limita lineara de analize

400 – 750.000 Ultrasensibile:

100-500.000 40 – 10.000.000

205

50 – 75.000 Comparabilitate Valori aprox. 2x

Mai mari decat ADN-b

Valori aprox. 50% a PCR (versiunea 2.0 si

Valori aproximative ca pentru PCR

(versiunea 2.0 si 3.0)

3.0)

Avantaje Mai putine rezultate fals

La fel de bune pentru toate

La fel de bune pentru toate

limita pozitive decat ADN-b.

subtipurile (A-G), relativ simpla din punct de vedere tehnic

subtipurile, lineara larga

Diferente considerabile exista intre cele 3 metode (Coste et al 1996) si trecerea de la o metoda la alta nu este in general de sfatuit. Rezultatele obtinute de ADN-b sunt de obicei mai reduse decat PCR cu un factor de 2Diferite subtipuri sunt de asmenea detectate, cu succes variabil in functimetoda folosita (Parekh et al 1999): ar trebui sa fim extrem de precauti in cazul pacientilor din Africa si As

. e de

ia cu subtipuri non-B, de exemplu, la care dere poate fi neasteptat de redusa. In asemenea

e

ista 2 teste pentru PCR, analiza standard si cea ultrasensibila. Limita ina la 75.000 copii/ml, si asfel acest

i sa

ta si transportul plasmei centrifugate sunt de

ii

cuta. crescuta de 5 – la 160 ori in cursul

berculozei active (Goletti et al 1996). In aceste situatii, determinarea incarcaturii virale nu prea are sens. Dupa imunizare, de exemplu pentru gripa

incarcatura virala la prima vecazuri, folosirea unei alte analize ar putea fi chiar indicata. Insa, versiuni mainoi cu primeri imbunatatiti sunt probabil superioare in masurarea cu sensibilitate adecvata chiar a subtipurilor HIV neobisnuite. Toate analizele au o limita dinamica lineara, in afara careia valorile exacte nu sunt chiar asa ddemne de incredere. Exlineara a analizei ultrasensibile se termtest ar trebui folosit numai daca se asteapta o incarcatura virala redusa. Se aplica urmatoarea regula: o metoda, un laborator! Laboratorul ar trebufie dotat si sa prelucreze de rutina un numar suficient de mare de teste. Masuratorile ar trebui sa fie realizate cat mai curand posibil dupa luarea sangelui, si colectarea corecasemenea importante (luati legatura cu laboratorul dinainte in legatura cu aceste aspecte). Factori ce intervin In afara variabilitatii metodologice, alti factori pot influenta nivelul incarcaturvirale. Acestia includ vaccinarile si infectiile concurente. In timpul prezentei infectiilor oportuniste active, incarcatura virala este in mod particular cresUn studiu a aratat o incarcatura viralatu

206

(O’Brien et al 1995) sau pneumococ (Farber et al 1996), incarcatura virala ar putea fi crescuta tranzitoriu (Kolber et al 2002). Cand survine limita maximaincarcaturii virale, la 1 la 3 saptamani dupa imunizare, masuratorile de rutinale incarcaturii virale ar trebui

a a

evitate in decursul a 4 saptamani de la unizare.

troducerea masuratorii incarcaturii virale in 1996-1997 a schimbat

sau au aratat ca infectia HIV are importanta in dinamica in vivo (Ho 5, Perelson et al 1996). Modificarile incarcaturii virale in terapia

an esului de productie virala si elim hiar la incarc eticii bifazice. In prima faza, adica in cursul priurmatnu Cu t dureaza mazile ubaza prezin ca a incarcaturii virale dupa nivele crescute initial (in acest caz aproape 4 milioane copii/ml).

im Cinetica virala in HAART Infundamental terapia HIV. Studiile extrem de importante ale lui David Ho si grupului

t al 199etiretrovirala reflecta in mod clar dinamica proc

inare. Concentratia HIV-1 in plasma este de obicei redusa cu 99% c2 saptamani dupa initierea HAART (Perelson et al 1997). Descresterea

aturii virale urmeaza cinmelor 3 pana la 6 saptamani, a survenit o scadere extrem de rapida,

a de o faza mai indelungata in cursul careia incarcatura virala descreste mai treptat (Wu et al 1999).

cat incarcatura virala este mai mare la initierea terapiei, cu atai mult sa scada sub nivelul de detectare. Intr-un studiu, limita era intre 15 c o incarcatura virala de baza de 1.000 fata de 113 zile cu o valoare de

de 1 milion copii virale/ml (Rizzardi et al 2000). Urmatoarea schemata descresterea bifazica tipi

ura 1: Descresterea bifazica tipica a incarcaturii virale in HAARTarcatura virala era initial foarte crescuta, si a atins un

Fig . Inc nivel de sub 50

207

copii/ml numai in saptamana 32. De notat este cresterea temporara din saHA Nutra en et o ses20incepi masurarea incarcaturii virale la numai una sau 2 saptamani dupa init In a s a virma Dudu re (M

Sfaturi practice pentru atitudinea legata de incarcatura

ptamana 24, care e posibil sa se datoreze variabilitatii metodologice. ART nu a fost schimbat.

meroase studii s-au concentrat asupra posibilitatii de prezicere la inceputul tamentului a succesului de tratament durabil (Demeter et al 2001, Kitchal 2001, Lepri et al 2001, Thiabut et al 2000). Intr-un studiu a 124 pacienti,cadere de mai putin de 0,72log dupa o saptamana era premergatoare ecului tratamentului virologic la mai mult de 99% din pacienti (Polis et al 01). Insa, acest lucru are putina importanta clinica, si in opinia noastra, sa

ierea terapiei este lipsita de scop.

primele luni, masuram incarcatura virala la fiecare 4 saptamani pana candcazut sub nivelul de detectare – cel mai important tel! Apoi, incarcatur

ala poate fi masurata la fiecare 3 luni. In caz de rebound, monitorizarea i atenta devine necesara.

pa initierea terapiei, incarcatura virala ar trebui sa fie sub 5.000 copii/ml pa o luna. Valori mai crescute prezic esecul in a atinge valori sub detectaaggiolo et al 2000).

virala

Utilizati o singura analiza, daca e posibil. Folositi un singur laborator dotat si cu experienta, daca e posibil. Aveti in vedere variabilitatea analizelor (de pana la ½ log) si explicati

acest lucru pacientului! Monitorizati incarcatura virala la fiecare 4 saptamani de nou HAART,

pana cand incarcatura virala este sub nivelul de detectare (50 copii/ml). Apoi masurati incarcatura virala la intervale mai mari – in HAART de

succes, la fiecare 3 luni este suficient. Fara HAART, masuratorile la fiecare 3 luni sunt suficiente. Nu masurati la scurt timp dupa vaccinari sau in infectiile concomitente. Rezultatele improbabile ar trebui reverificate dupa 2-4 saptamani. Notati

si Principii ale Terapiei”)

in al

diferentele intre subtipuri (in unele cazuri ar putea fi mai bine sa se foloseasca o alta metoda).

(vezi de asemenea “Scopuri Incarcatura virala poate fi masurata de asemenea in fluidele corporale, afara de sange sau plasma (de exemplu, lichidul cerebrospinal, vaginsau seminal). Insa, asemenea teste, se realizeaza de obicei din motive stiintifice si nu sunt de rutina.

208

Celulele CD4+ Celulele CD4+ sunt limfocite T ce exprima pe suprafata lor receptorul CD4. La aceasta subpopulatie de limfocite se mai face referire prin celulele T helper. In afara incarcaturii virale, masurarea nivelului celuleloCD4+ este cel mai important parametru sau marker surogat in medicina HIV. Permite o estimare

r

pe care se poate pune baza a riscului individual e SIDA. Fiecare pacient HIV ar fi trebuit sa-si determine celulele CD4+ in

00-iate SIDA sunt foarte rare; sub

tate legata de SIDA creste duratei de imunosupresie.

si

lule CD4+/µl, intervalul

dultimele 6 luni! Sunt in general acceptate 2 valori de referinta: peste 4500 celule CD4+/µl, afectiunile severe asoc200 celule CD4+/µl, riscul de morbidisemnificativ cu cresterea Ar trebui luate in considerare cateva aspecte cand determinam celulele CD4+ (de obicei prin flow-citometrie). Mostrele de sange ar trebui prelucrate in decursul a 18 ore. Valorile normal scazute sunt intre 400500 celule/µl, in functie de laborator. Mostrele ar trebui intotdeauna trimisela un singur laborator (dotat). Cu cat mai crescut este nivelul de celule CD4+, cu atat mai mare este variabilitatea. Diferente de 50-100 celule/µl nu sunt neobisnuite. Intr-un studiu, intervalele limita de 95% cu o valoare reala de 500/µl erau intre 297 si 841/µl. La 200 celimita de 95% era intre 118 si 337/µl (Hoover 1993). Masurarea celulelor CD4+ ar trebui repetata numai in cazul unor valori destul de improbabile. Atata timp cat incarcatura virala ramane sub nivelul de detectare, nu exista motive de ingrijorare, chiar si la scaderi mai mari ale celulelor CD4+. In astfel de cazuri, ar trebui sa se faca referire la valorile relative (procentajele CD4+) si raportul CD4+/CD8+(raportul de celule CD4+ la celule CD8+); acestea sunt de obicei mai viguroase si mai putin expuse la fluctuatii. Ca un punct de referinta general: cu valori >500 celule CD4+/µl, > 29% sunt de asteptat, cu < 200 celule CD4+/µl, < 14%. Limita normala pentru valorile relative si rapoarte pot fi definite diferit de

boratoare diferite. la

209

Figura 2. Exemplu de pacient pentru variatiile celulelor CD4+/µl intr-o

erioadapH

de 4 ani. Incarcatura virala era in mod continuu sub 50 copii/ml, AA

Clin eCd4+ ediscutapacienti („mai rau decat notarea). Informlega r t, pacieasociade b termen crutpersonal, in afara mediculuipacientul de rezultate.

asuratori la ½ an sunt de ajuns.

a 8

bil, desi pacientul de multe ori presupune contrariul.

RT a ramas neschimbat.

ici nii uita uneori ca, pentru pacient rezultatul numaratorii celulelor ste deseori de importanta existentiala. A merge la medic si a

rezultatele testelor implica un grad ridicat de stres pentru multi area pacientului, fara a reflecta in

tu a cu un rezultat slab poate duce la depresie reactiva. De la incepuntii trebuie informati despre variabilitatea posibila psihologica si ta metodei a testelor de laborator. In cazul unor rezultate neasteptat

une, ar trebui depus orice efort pentru a preveni euforia prematura. Pe lung, se evita astfel pierderea timpului si discutiile, si pacientul este

at de un stres ne-necesar. Nu consideram ca este de sfatuit pentru (fara experienta HIV extensiva), de a informa

Odata ce numarul de celule CD4+ ajunge in limite normale, in opinia noastra m Factori influentatori Alti cativa factori influenteaza numarul de celule CD4+ in afara variabilelor legate de laborator. Acestea includ infectiile concomitente, leucopenia de etiologie variata, si steroizii sau alte terapii imunosupresoare. Efortul extrem (maraton!), procedurile chirurgicale sau sarcina pot de asemenesa duca la valori mai scazute. Apar chiar si variatii diurne; celulele CD4+sunt mai reduse la pranz, si au valoarea cea mai mare seara in jurul oreip.m. (Malone et al 1990). Stresul psihologic pare sa joace un rol neglija

210

Cinetica celulelor CD4+ in HAART

a initierea HAART da in decursul

r 3, 4 luni, si o crestere m e studiu a e 1.000 pacienti, numaru s µl pe luna

urma 21 luni, aceasta ra de numai (Le M et al 2002). Cres rapida initiala

reaza probabil redistributiei, care este urmata de lule T tinere (Pakker et al 1998). Apoptoza diminuata

ea sa joace un Roger et al 2002).

iva factori pot influenta proportia reconstituir ne in decursul l de supresie virala este crucial – cu cat incarcatura virala

at mai pro t este efectul (Le Moing et al 2002). a ca numarul de celule CD4+ initial era e T tinere inca pre

i reprezinta un factor foarte important pentru reconstituirea imuna pe termen lung (Notermans et al 1999).

rii

i de CD4+ complet

alitative sau functionale a sistemului

ri practice pentru atitudinea legata de celulele

Similar cu incarcatura virala, o crestere bifazica a celulelor CD4+ survine dup(Renaud et al 1999, Le Moing et al 2002), cu o crestere rapiprimeloaproap

ult mai lenta dupa aclor CD4+ a cre

ea. Intr-un1/l celule

lecut cu 2

ein timpul primelor 3 luni. Inna

toareoing

rataterea 5,5 celule CD4+/µl pe lu

datoa celulelor CD4+ sectie de cenoua produ

poate de asmen rol (

iti catAnumHAA

ii imuRT. Gradu

este mai redusa, cu atCresterea absoluta es

nuntate mai m

mare (Kaufmann et al 2000). Cre dalulele zente la initierea

terapie

Varsta e de asemeea importanta. Cu cat timusul e mai mare, si procesul de timopoeza este mai activ, cu atat mai semnificativa se presupune a fi cresterea numarului de celule CD4+ (Kolte et al 2002); datorita degeneratimusului ca urmare a varstei, numarul celulelor CD4+ la pacientii mai in varsta nu creste atat de mult ca la cei mai tineri (Viard et al 2001). Insa, am vazut atat pacienti de 20 ani cu revenire a numaruluinsuficienta cat si pacienti de 60 ani cu cresteri importante ale celulelor CD4+. In afara masurarii numarului celulelor CD4+, un alt numar de analize permit testarea detaliata a capacitatii cimun, de exemplu ca raspuns la antigene specifice (Gorochov et al 1998, Lederman 2001, Lange et al 2002). O analiza buna a fost de curand publicata (Telenti 2002). Aceste metode nu sunt in prezent necesare pentru diagnosticul de rutina.

SfatuCD4+

Ca si in cazul incarcaturii virale: folositi un singur laborator (dotacu experienta).

Cu cat valorile sunt mai mari, cu atat mai mare este variabilitatea

t si

(luati in considerare numerosi factori ce pot influenta) – comparati

211

valorile relative (procentajul) si raportul CD4+/CD8+ cu rezultateleprecedente!

Nu tulburati pacientul cu scaderi aparente – daca supresia virala este suficienta, scaderea nu este de obicei legata de HIV! Numai rezultate extrem de implauzibile ar trebui re

petate. Daca incarcatura virala este sub nivelul de detectare, masuratorile

atre

l

CD4+ si incarcaturii virale, alti cativa parametri ar trebui onitorizati la pacientii HIV. Urmatoarele recomandari se aplica in cazul

uplimentare. Un examen fizic complet ar trebui efectuat cu regularitate, si

t

de 3 ori pe luna ale celulelor CD4+ sunt suficiente. Numarul de CD4+ si incarcatura virala ar trebui discutate de c

medic.

Alte testari de rutina – Ce ar trebui monitorizat in timpuanului? In afara numarului de mpacientilor asimptomatici clinic, cu rezultate normale la evaluari de laborator de rutina, care au urmat un tratament stabil timp de mai multe luni si care nu iau terapie antiretrovirala. Bineinteles, daca se initiaza sau se modifica tratamentul, sau daca pacientul are plangeri/nemultumiri, este necesara o monitorizare mai frecventa. In functie de probleme, pot fi necesare testari sacesta duce frecvent la descoperirea leziunilor Kaposi sau a unei micoze(afte!). Cu cat mai scazut este numarul de celule CD4+, cu atat mai frecvenar trebui examinat pacientul. Tabelul 10.2: Evaluari minime pe an la pacientii asimptomatici Pacient aflat in ART

Pe an Netratat Pe an

Analiza sangelui, LDH,ALT, AST, creatinina, bilirubina, Fosfataza alc., lipaza, γGT, glucoza

4-6x 2-4x

Incarcatura virala 4x 2-4x Celule CD4+ 2-4x 2-4x Lipide 1-2x 1x Examinare fizica 2-4x 1-2x Examinare ginecologica 1x 1x Fu o< 2

i HAART)nd scopie daca celulele CD4+0

2-4x 4x (s0/µl

La i efectuam fundoscopii la fie ita CMV. Cooperarea stransa cu un oftalmolog cu experienta este importanta. Cu cat mai bun este numarul

pacientii cu < 200 celule CD4+/µl, de obiceare 3 pana la 6 luni pentru a exclude retinc

212

CD4+, cu atat mai putin frecvent sunt necesare fundoscopiile. Examinari (vezi

arile europene: http://hiv.net/link.php?id=185ginecologice regulate cu frotiuri PAP sunt de asemenea recomandate de asemenea indrum ). Oricum,

rit.

ifica,

l in cazurile cu status imun

noastra numai la pacientii cu un iace”).

tuberculina (testul cutanat Mendel-Mantoux cu 5 IE (I.E. = itial

determinate nivelele plasmatice?

tiretrovirale pot varia destul de bolism, absorbtie). Dar, nivele

I erau si nt et al 2000).

ea aratata pentru

onavir (Gatti

nta urticarie

escute.

sma (therapeutic

al 2002, si Burger et al

asemenea criterii/indrumari sunt interpretate foarte dife In experienta noastra, cu exceptia situatiei cand exista o suspiciune specnu sunt necesare radiografii de rutina, examinari cu ultrasunete, serologii multiple sau determinarea de acid lactic. In speciabun, pacientii pot fi uneori lasati in pace! Un ECG anual este indicat dupa parerea anumit profil de risc (vezi de asemenea capitolul “HIV si afectiunile cardTestul cuInternational Units)o data pe an) ar trebui repetat numai daca este innegativ.

Monitorizarea terapeutica a medicamentelor (Therapeutic Drug Monitoring TDM) – Cand ar trebui

Nivelele plasmatice a multor medicamente anmult din diferite motive (complianta, metaplasmatice suficiente sunt esentiale pentru succesul tratamentului virologic (Acosta et al 2000). In studiul VIRADAPT, concentratii adecvate de Pmai esentiale decat cunoasterea mutatiilor de rezistenta (DuraImportanta nivelelor plasmatice suficiente a fost de asemenNNRTI (Marzolini et al 2001, Veldkamp et al 2001). Pe de alta parte, nivelele plasmatice foarte crescute sunt corelate cu o rata mai crescuta de efecte secundare. Problemele renale raportate pentru indinavir (Dielemann et al 1999), afectarea gastrointestinala cu ritet al 1999), hepatotoxicitatea pentru nevirapina (Gonzalez et al 2002), sau problemele SNC cu efavirenz (Marzolini et al 2001) erau toate asociate cunivele plasmatice crescute. Am observat ca pacientii care prezi(rash) la administrarea nevirapinei, aveau de asemenea concentratii plasmatice cr Determinarea concentratiilor medicamentelor in ser sau pladrug monitoring, TDM), a devenit astfel o unealta importanta in monitorizareaterapiei. Cele mai bune analize se pot gasi in Back et2002. datorita complexitatii crescande a combinatiilor antiretrovirale, TDM al inhibitorilor de proteaze si NNRTI vor deveni probabil mai importante in viitor.

213

Anumite probleme asociate cu TDM ii limiteaza gama larga de utilizare. n

t ce sunt transformati in metaboliti activi numai intracelular. ngure

gres). Alte probleme includ nu numai

r u

rea ile date

a a TDM, atat lor ar trebui lasate in seama unor

ent recomandata in

hepatica afectata semnificativ.

9. http://amedeo.com/lit.php?id=10860900 ring in HIV

. 035820

mparative evaluation of three

ation of HIV type 1 RNA in plasma. J Med Virol 1996, id=8950685

, et al. Predictors of virologic and

hp?id=11730396 e ME, de Marie S, Burger DM.

Determinarea analogilor nucleozidici, de exemplu, este lipsita de sens dimomenDeterminarea NNRTI sau PI poate astfel determina nivelele unei sicomponente a unei combinatii (care da formele virale cu nivele diferite de rezistenta, diferite concentratii inhibitorii,legare variabila a proteinelor, si variabilitate in functie de timp a niveleloplasmatice, dar de asemenea probleme metodologice cu analizele, ca si clipsa unor limite definite clar. Multe incertitudini raman astfel in determinanivelelor terapeutice ale medicamentelor. Pana cand vor fi disponibprovenite din studii aleatorii, care sa dovedeasca valoarea clinicmasurarea cat si interpretarea rezultatecentre specializate. Determinarea nivelelor plasmatice este in prezurmatoarele situatii:

Combinatii complexe de medicamente si administrarea concomitentade medicamente ce ar putea duce la interactiuni.

Lipsa eficientei unui medicament sau a unei combinatii. Probleme legate de absorbtie suspectate. Aparitia de efecte toxice. Functie

Bibliografie:

1. Acosta EP, Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S151-2. Back D, Gatti G, Fletcher C, et al. Therapeutic drug monitoinfection: current status and future directions. AIDS 2002, Suppl 1:S5-37Review. http://amedeo.com/lit.php?id=123. Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drug monitoring of antiretroviral agents. Curr Opin Infect Dis 2002, 15:17-22. http://amedeo.com/lit.php?id= 11964901 4. Coste J, Montes B, Reynes J, et al. Coassays for the quantit50:293-302. http://amedeo.com/lit.php?5. Demeter LM, Hughes MD, Coombs RWclinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. ACTG Protocol 320. Ann Intern Med 2001, 135: 954-64. http://amedeo.com/lit.p6. Dieleman JP, Gyssens IC, van der EndUrological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in

214

HIV-infected patients. AIDS 1999, 13:473-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10197375 7. Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor

munization in HIV type

itonavir s and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring.

disease

, et al. Effect of Mycobacterium

oriano V. Liver

of CD4+ and

t al. Rapid turnover of plasma

4 sting of CD4+ cells to verify AIDS

MD, Johnson VA, Hirsch MS, et al. Monitoring plasma HIV-1 sment

126: 929-38.. Abstract:

rm eceiving potent

Initial virological and

1 . Genotypic analysis of plasma

plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypicguided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2000, 14:1333-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10930147 8. Farber CM, Barath AA, Dieye T. The effects of im1 infection. N Engl J Med 1996, 335:817; discussion 818-9. 9. Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, et al. The relationship between rplasma levelAIDS 1999, 13:2083-9. http://amedeo.com/lit.php?id= 10546861 10. Ghani AC, de Wolf F, Ferguson NM, et al. Surrogate markers forprogression in treated HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28: 226-31.. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11694828 11. Goletti D, Weissman D, Jackson RWtuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol 1996, 157:1271-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8757635 12. Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Stoxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11807315 13. Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. PerturbationCD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998, 4: 215-21. http://amedeo.com/lit.php?id=9461196 14. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, evirions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6. http://amedeo.com/lit.php?id=78160915. Hoover DR. Would confirmatory retestatus be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993, 6:537-9. 16. HughesRNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assesof antiretroviral therapeutic response. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. Ann Intern Med 1997; http://amedeo.com/lit.php?id=9182469 17. Kaufmann GR, Bloch M, Zaunders JJ, Smith D, Cooper DA. Long-teimmunological response in HIV-1-infected subjects rantiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: 959-69. http://amedeo.com/lit.php?id=10853977 18. Kitchen CM, Kitchen SG, Dubin JA, Gottlieb MS.immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. Clin Infect Dis 2001; 33: 466-72. http://amedeo.com/lit.php?id=114621819. Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al

215

HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11872996 20. Kolte L, Dreves AM, Ersboll AK, et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART. J Infect Dis 2002, 185:1578-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12023763

Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase tease inhibitor-

2, 185: 471-80.

n and CD4+ T-cell function with

ological response to HAART ing to the pre-therapy viral load

history of HIV type 1 l to AIDS in a large cohort of

uration of viral suppression in patients edicted by plasma HIV

ted mphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total

m/lit.php?id=1967309

predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1- infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11192870 29. Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997, 126:946-954. http://amedeo.com/lit.php?id=9182471. 30. Napravnik S, Poole C, Thomas JC, Eron JJ Jr. Gender difference in HIV

21. Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ Tlymphocyte nadir and the effect of HAART on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61. http://amedeo.com/lit.php?id=11846457 22. Le Moing V, in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a procontaining antiretroviral regimen. J Infect Dis 200http://amedeo.com/lit.php?id=11865399 23. Lederman MM. Immune restoratioantiretroviral therapies. AIDS 2001, Suppl 2:S11-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11424971 24. Lepri AC, Miller V, Phillips AN, et al. The virover the first 24 weeks of therapy accordand the weeks 4-8 viral load. AIDS 2001, 15: 47-54. http://amedeo.com/lit.php?id=11192867 25. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural viremia after seroconversion and proximahomosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880. http://amedeo.com/lit.php?id=10720507 26. Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Don stable therapy for HIV-1 infection is prRNA level after 1 month of treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:36-43. http://amedeo.com/lit.php?id=11064502 27. Malone JL, Simms TE, Gray GC, et al. Sources of variability in repeaT-helper lylymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. J Acquir Immune Defic Syndr 1990, 3:144-51. http://amedeo.co28. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can

216

RNA levels: a meta-analysis of published studies. J Acquir Immune Defic Sy 45 31. Notermans DW, Pakker NG, Hamann D, et al. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1- infected adults. J Infecthtt32 n bevahtt33peblood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistributihtt34va1535 V-1- inf3836dygehtt37platrehtt38ceAIDS 1999, 13:669-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10397561 39. Rizzardi GP, DeBoer RJ, Hoover S, an2040 HIVdoof apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2002, 185: 4641 oring of HIV-1 infection. Clin Microbiol Infect 2002, 8:137-43. htt42HIV

ndr 2002, 31:11-9. http://amedeo.com/lit.php?id=123521

Dis 1999, 180: 1050-6. p://amedeo.com/lit.php?id=10479130 . O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication ca increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza ccination. Blood 1995, 86:1082-9. p://amedeo.com/lit.php?id=7620162 . Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of ripheral

on and proliferation. Nat Med 1998, 4: 208-14. p://amedeo.com/lit.php?id=9461195 . Parekh B, Phillips S, Granade TC, et al. Impact of HIV type 1 subtype riation on viral RNA quantitation. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, :133-42. http://amedeo.com/lit.php?id=10029245 . Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIected compartments during combination therapy. Nature 1997, 7:188-91. http://amedeo.com/lit.php?id=9144290 . Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 namics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral neration time. Science 1996, 271:1582-6. p://amedeo.com/lit.php?id=8599114 . Polis MA, Sidorov IA, Yoder C, et al. Correlation between reduction in sma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral atment and longer-term efficacy. Lancet 2001, 358: 1760-5 p://amedeo.com/lit.php?id=11734232 . Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 ll reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen.

et al. Predicting the duration of tiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. J Clin Invest 00, 105:777-782. http://amedeo.com/lit.php?id=10727446 . Roger PM, Breittmayer JP, Durant J, et al. Early CD4(+) T cell recovery in-infected patients receiving effective therapy is related to a

wnregulation

3-70. http://amedeo.com/lit.php?id=11865398 . Telenti A. New developments in laboratory monit

p://amedeo.com/lit.php?id=12010168 . Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of

-1 infection according to the viral response during the first year of

217

anhtt43 evirapine in HIVhtt44. Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in stuhtt45. Walter EA, Gilliam B, Delmar JA, et al. Clinical implications of identifying no46dyin therapy: relationships to host factors, cellular restoration, and virologic end points. J Infect Dis 1999, 179: 799-807. htt

tiretroviral treatment. AIDS 2000, 14: 971-8. p://amedeo.com/lit.php?id=10853978 . Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nplasma is associated with an improved virological response in

-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95. p://amedeo.com/lit.php?id=11416710

HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA dy. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4. p://amedeo.com/lit.php?id=11262215

n-B subtypes of HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2000, 31:798-802. . Wu H, Kuritzkes DR, McClernon DR, et al. Characterization of viral namics HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral

p://amedeo.com/lit.php?id=10068574

218

Capitolul 4: Managementul efectelor secundare Christiane Schieferstein

ca terapia in decursul primelor cateva luni cu HAART undare. Aproximativ 20% din toti pacientii refuza chiar

ea riati de

t de multe destul de amenintatoare. Ar putea fi dificil sa distingem intre

simptomele asociate infectiei HIV si cele cauzate de terapia antiretrovirala. ntelor, inclusiv orice alt medicament produsele “over-the-counter”) este

e

tul a

clud aflarea antecedentelor, examenul fizic si determinarea semnelor vitale si

te

Efectele secundare ale HAART reprezinta o problema obisnuita in medicina HIV. Prin urmare, tratamentul infectiei HIV a devenit un act complicat de realizare a unui echilibru intre avantajele supresiei HIV de

urata si riscurile de toxicitate medicamentoasa. Mai mult de jumatate ddintre pacienti modifidatorita efectelor secsa inceapa HAART datorita temerilor legate de efectele secundare(Highleyman 2000). Pacientul ar trebui consiliat in detaliu in ceea ce priveste potentialele efecte secundare, astfel incat el sau ea sa fie in masura sa le recunoasca si – in anumite cazuri – sa-si consulte medicul care-l trateaza din timp. Aceasta abordare poate salva vieti, de exemplu in cazul reactiilor de hipersensibilitate la abacavir, si urmarilor distructive ireversibile ala efectelor secundare, cum ar fi polineuropatia, pot fi prevenite prin diagnosticare precoce. A fi pregatit pentru posibilitatea aparitiei de probleme si oferirea unor solutii potentiale, imbunatateste atat acceptartratamentului cat si complianta. Insa, pacientii nu ar trebui sa fie spe

ate acestea informatii – instructiunile de utilizare extensive suntoori

Stabilirea cu precizie a antecedeadministrat in acest timp (inclusivextrem de importanta. Intensitatea, variatiile si reproductibilitatea plangerilor sunt importante de luat in seama – inainte de considerarea simptomelor ca fiind efecte secundare ale tratamentului, ar trebui exclusalte posibile cauze. Trebuie subliniat ca majoritatea pacientilor sunt capabili sa tolereze desde bine HAART, chiar pe parcursul a mai multor ani. Totusi, monitorizaretratamentului de catre un clinician HIV, chiar la pacienti asimptomatici, este recomandata cel putin la intervale de 3 luni. Evaluari standard in

greutatii corporale.

Efecte secundare gastrointestinale Efectele secundare gastro-intestinale sunt cele mai frecvent intalniefecte secundare la aproape toate medicamentele antiretrovirale – analoginucleozidici, NNRTI, si in special la inhibitorii de proteaze – si apar in

219

special in timpul fazelor initiale ale terapiei. Simptomele tipice includ discomfort abdominal, pierderea apetitului, diaree, greturi si varsaturi. Pirozisul, durerile abdominale, meteorismul si constipatia pot de

urile

zi, intestinale pot duce la deshidratare, malnutritie

si pierderi in greutate, si nivele plasmatice scazute ale medicamentelor.

In majoritatea cazurilor, simptomele apar la inceputul terapiei. Pacientii ar

r

ste necesar tratament simptomatic, s-a dovedit folositoare metoclopramida. Dimenhydrinate, cimetidina, ranitidina sau ondansetron

l diareei, ar trebui excluse alte cauze cum ar fi infectiile sau intoleranta la lactoza. Tabletele cu tarate de ovaz (oat bran) s-au dovedit a

reuna cu

sed as a mild laxative) ar putea fi eficient. ui este alinata cu calciu, luat sub forma de

doza de 500 mg de doua ori pe zi (bid).

asemenea sa apara. Greata reprezinta un simptom obisnuit la regimce contin zidovudina; diareea apare frecvent la zidovudina, didanozina si la toate PI, in particular nelfinavir, ca si pentru saquinavir si lopinavir/r. In plus fata de impactul de multe ori considerabil asupra vietii de zi cuefectele secundare gastro-

trebui informati ca aceste efecte secundare se remit de obicei dupa 4 panala 6 saptamani de tratament. Daca efectele secundare gastro-intestinale apar pentru prima oara dupa perioade mai lungi cu HAART, alte cauze sunt posibile. Daca administrarea pe stomacul gol duce la greturi si varsaturi, majoritatea medicamentelor pot fi luate de asemenea in timpul meselor. Cand un medicament (de exemplu – didanozina, indinavir, rifampin) trebuie administrate pe stomacul gol, cantitati mici de biscuiti sarati cu continut redus de grasimi pot micsora starea de greata. Ceaiurile sau dulciurile cu ghimbir, menta sau musetel ar putea de asemenea fi folositoare. Ar trebui avuta grija cu mancarurile grase si produsele lactate. Cafeaua, fumatul, alcoolul, aspirina si mancarurile foarte condimentate atrebui evitate daca este posibil. Daca e

pot fi de asemenea folosite. Medicamente antiemetice nu ar trebui administrate la cerere, ci luate regulat, ideal cu 30-45 minute inaintea HAART. Dupa cateva saptamani, dozele pot fi in general scazute treptat. In cazu

fi folositoare si ieftine pentru diareea asociata PI. Sunt luate impterapia antiretrovirala (doza zilnica 1.500 mg). Ca alternativa, psyllium (Plantain of Mediterranean regions whose seeds swell and become gelatinous when moist and are uDiareea asociata nelfinavirulcarbonat de calciu, la o Piatra de temelie a tratamentului simptomatic este loperamida care inhiba miscarile intestinale (initial 4 mg, urmat de 2 mg, pana la maxim 16 mg zilnic). Daca loperamida nu este eficienta, tinctura de opiu reprezinta o

220

alternativa. Pancrelipaza, o enzima pancreatica sintetica, s-a demonstrat de asemenea a fi eficienta pentru diareea asociata PI. In unele cazuri, o combinatie a unor medicamente diferite poate fi potrivita. Daca survine o deshidratare semnificativa si pierderea de electroliti, cola si

,

Tulburari SNC

maruri; .

e r la

despre natura acestor simptome, si ca se asteapta de obicei rezolvarea acestora dupa o perioada scurta de timp. Aceste efecte

ul unei perioade e ui informati ca ar trebui sa-si consulte medicul b daca tulburarile tipice apar/se dezvolta.

biscutii sarati, bauturile pentru sportivi, ceaiurile de plante sau solutiile de electroliti ar putea fi folosite (vezi: Sherman et al 2000, Bartlett et al 2001Carr et al 2001, Highleyman 2002, Schwarze 2002).

Pana la 40% din pacienti, tratamentul cu efavirenz duce la efecte secundare la nivelul SNC, cum ar fi ameteli/vertij, insomnie, si coschiar si modificari de dispozitie, depresii si depersonalizari pot apareaAceste efecte secundare sunt observate in principal in timpul primelor zilsi saptamani de tratament. Intreruperea terapiei devine necesara doa3% din pacienti. Exista o legatura intre nivelele plasmatice crescute de efavirenz si aparitia simptomelor la nivelul SNC (Marzolini et al 2001). Lorazepamul poate diminua aceste efecte secundare, si haloperidolul pote fi administrat pentru atacurile de panica si cosmaruri. Pacientii ar trebui informati

secundare se observa rareori la alti NNRTI (Highleyman 2000).

Polineuropatia periferica Polineuropatia periferica este in majoritatea cazurilor cauzata de analogii nucleozidici zalcitabina, didanozina, si stavudina. De obicei se manifesta printr-o distributie simetrica distala si paralizie sensorimotorie. Pacientii se plang de parestezii si dureri la nivelul mainilor si picioarelor, care de multe ori debuteaza treptat dupa cateva luni de terapie. Infectia HIV propriu-zisa poate duce la polineuropatie periferica, dar forma indusa medicamentos devine

parenta mult mai devreme si se poate dezvolta in decursascurte de timp. Pacientii ar tr burant cat mai devreme posi ilc

Factori suplimentari de risc pentru polineuropatie cum ar fi deficienta de vitamina B12, abuzul de alcool, diabetul mellitus sau tratamente cu alte medicamente neurotoxice, de exemplu INH, ar trebui adresate intr-o manierea potrivita. Simptomele se amelioreaza frecvent in decursul primelor 2 luni dupa intreruperea medicamentelor responsabile, dar pot creste initial in intensitate

221

si nu sunt intotdeauna complet reversibile. Tratamentul este dificil, si nu exista terapie specifica. In afara tratamentului simptomatic, metode cum ar fi acupunctura sau stimularea nervoasa transcutanata au fost testate, cu succes variabil. Pantofii tramti sau statul in picioare pe perioade lungi sau mersul indelungat ar trebui

rile reci pot ameliora durerea inainte de culcare. Rolul factorilor e crestere a structurilor nervoase umane de recombinare urmeaza a fi

izibila Olyaei et

rasunete. Pentru terapia acuta, analgezia i.v. (de exemplu etamizole 1 pana la 2,5g) sau diclofenac (de exemplu 100 – 150 mg) poate

binatie cu medicamente spasmolitice (de exemplu utilscopolamina, 20 mg i.v.). acestea usureaza de obicei simptomele destul

a.

ul

e nte, insa, indinavir ar trebui

trerupt.

nea tie

u indinavir (Boubaker et al 1998).

estele de functionalitate hepatica crescute pot fi cauzate de medicamente, apar la 2-18% din pacientii cu HAART, te folosite (Bartlett et al 2001).

sevitate; dusuddefinit (McArthur et al 2000).

Probleme renale Problemele renale apar in special in tratamentul cu indinavir, si sunt cauzate de cristalele de indinavir, care pot fi descoperite in urina la pana la 20% din pacienti. Aproximativ 10% din pacienti dezvolta nefrolitiaza, care nu e vpe radiografii, insotita de colici renale. Insuficienta renala este rara (al 2000, Kopp 2002). Simptomele de colica acuta includ dureri de spate si dureri costale, precum si dureri abdominale, care pot iradia in regiunea inghinala sau genitala( a testiculelor). Poate aparea de asemenea hematurie. Evaluarile ar trebui sa includa un examen fizic, teste de urina si teste ale functiei renale si ultmfi administrata in combde rapid, si pot fi repetate dupa cateva minute daca simptomele continuDaca aceasta abordare este lipsita de succes, poate fi administrata petidina 50-100 mg i.v. sau i.m. Lichidele ar trebui administrate cu moderatie in timpcolicilor. Pentru profilaxie, un aport zilnic de 1,5l de lichide este recomandat, care ar trebui sa fie crescut in timpul perioadelor cu vreme calda si in consumul de alcool. Intreruperea terapiei ca urmare a unui singur episod de colica nu estnecesar de obicei. In cazul colicilor recurein Medicamentele AINS, chinolonele, ampicilina, foscarnet, aciclovir, sulfonamidele (cotrimoxazol, sulfadiazine) si allopurinolul pot de asemesa cauzeze nefrolitiaza, si ar trebui prin urmare folosite cu grija in combinac

Hepatotoxicitatea Thepatita virala sau abuz de alcool. Ele

dependent de clasele de medicamenin

222

Hepatotoxicitatea severa si insuficienta hepatica au fost observate in timpul tratamentului cu nevirapina, si pacientii care luau PI, indinavir si ritonavir cuafectiuni hepatice pre-existente, ar trebui sa primeasca aceste medicamentnumai sub monitorizare stricta (Sulkowski et al 2000/2002). Reactiile hepatotoxice apar in diferite momente de timp pentru diferite clade medicamente: analogii nucleozidici duc la steatoza hepatica, care este probabil cauzata de toxicitatea mitocondriala si apare de obicei dupa mde 6 luni de tratament (Carr et al 2001). NNRTI cauzeaza de multe ori o reactie de hipersensibilitate in decursul primelor 12 saptamani. Intr-un

e

se

ai mult

studiu, hepatotoxicitatea severa a fost bservata la 15,6% din pacientii cu nevirapina si 8% din pacientii cu

n principal xpusi acestui risc. O posibila cauza este sindromul de reconstituire imuna in

I, wski

estele de functionalitate hepatica ar trebui monitorizate de doua ori pe ent la

ta. ele hepatice sunt crescute mult de 3,5 ori limita maxima normala,

ste de diagnosticare suplimentare ar trebui efectuate, inclusiv o ecografie ,

nemia, leucopenia pana la 10% din pacientii care iau zidovudina, dezvolta anemie (Carr et al

a entul

e

oefavirenz. Acei pacienti care luau PI concomitent si erau co-infectati cu virusul hepatiei B si/sau virusul hepatiei C prezentau riscul cel mai crescut (Sulkowski et al 2002). PI pot duce la hepatotoxicitate in orice stadiu al tratamentului – din nou, pacientii cu hepatita virala cronica sunt ieHAART, cu activitate citolitica sporita impotriva virusurilor hepatitei. Dintre Phepatita toxica apare cel mai frecvent la pacientii care iau ritonavir (Sulkoet al 2000). Tsaptamana la inceputul tratamentului cu nevirapina si PI (mai frecvpacientii cu afectiuni hepatice pre-existente). Teste lunare sunt in general suficiente pentru toate celelalte medicamente. Daca enzimele hepatice (ALT, AST) sunt moderat crescute (<3,5 ori limita superioara normala) in absenta simptomelor clinice, tratamentul poate fi continuat sub monitorizare atenDaca enzimteabdominala. In cazuri de co-infectie cu hepatita B sau C, tratamentul acestorafectiuni ar trebui luat in considerare. Cu alte afectiuni hepatice pre-existentear putea fi folositor sa se determine nivelele plasmatice ale medicamentelor. Intreruperea tratamentului s-ar putea sa nu fie necesara.

A 52001). Neutropenia apare mai putin frecvent. Cei mai afectati sunt pacientii cu infectie HIV avansata si mielosupresie pre-existenta, la chimoterapie sau co-medicatie cu alte medicamente mielotoxice. Monitorizarea lunara a sangelui este importanta, pentru ca anemia se poate dezvolta chiar si dupa ani de tratament. In caz de anemie severa, ar trebui intrerupta administrarezidovudinei; rareori, ar putea fi necesara o transfuzie sangvina. Tratamcu eritropoietina sau G-CSF este o optiune, dar ar trebui evitata ca optiune p

223

termen lung daca e posibil, datorita costurilor crescute asociate. Anemia este penia

ii iata

t la populatia generala (Roujeau et al 1994). Alergiile la

edicamentele antiretrovirale apar la toate NNRTI, la fel ca si in cazul a si tre ent

i bilitate

etherington et al 2002, allal et al 2002).

i

boseala si ulceratiile mucoase. Alergia debuteaza de obicei in a 2-a sau a 3- la

apiei.

ratamentul profilactic cu glucocorticosteroizi nu a aratat nici un avantaj alergiei la nevirapina intr-un studiu double-blind, cu

nobel et al 2001).

observata mai putin frecvent la stavudina, lamivudina si abacavir; leucopoate aparea la indinavir, abacavir sau tenofovir. Pentru mai multe informatlegate de trombocitopenie, vezi capitolul intitulat “Trombocitopenia asocHIV”.

Alergiile Alergiile apar de aproximativ 100 de ori mai frecvent la persoanele infectateHIV decamanalogului nucleozidic, abacavir (vezi mai jos) si PI, amprenavir. Nevirapindelavirdina pot cauza o usoara urticarie la 15 pana la 20% din pacienti, dincare 7% vor intrerupe tratamentul. Urticaria este observata mai putin frecvla efavirenz, pentru care numai 2% din pacienti intrerup administrarea medicamentelor (Carr et al 2001). Abacavir determina o reactie de hipersensibilitate la aproximativ 2-4% din pacienti, care ar putea fi letale (vezHewitt 2002). O predispozitie genetica pentru reactia de hipersensi(HSR) la abacavir a fost adusa in discutie. 2 studii au gasit o corelatie intre tipul HLA (in particular HLA-B 57) si aparitia HSR (HM Alergii la NNRTI Alergia la NNRTI este o reactie reversibila, sistemica si in mod tipic se prezinta sub forma unei eruptii eritematoase, maculopapulare, pruriginoase sconfluente, distribuite in principal la nivelul trunchiului si membrelor. Febra poate precede eruptia. Alte simptome includ (partial severe) mialgie, oa saptamana de tratament. Daca simptomele apar dupa 8 saptamani deinitierea terapiei, alte medicamente ar trebui suspectate. Reactii severe de tipul sindromului Stevens-Johnson, necroliza epidermala toxica (sindromul Lyell’s) sau hepatita anicterica sunt rare. Aproximativ 50% din alergiile NNRTI se rezolva in ciuda continuarii terAntihistaminicele pot fi de folos. Tratamentul ar trebui intrerupt imediat in cazurile cu implicarea membranei mucoase, basici, exfolieri, disfunctii hepatice (transaminaze > 5 ori limita maxima normala) sau febra > 39ْْْْ C. Tpentru prevenirea

lacebo controlat (Kp Hipersensibilitatea la abacavir

224

Eruptia asociata cu reactia de hipersensibilitate la abacavir este de multe oridiscreta, in contrast cu reactiile pielii la nevirapina si efavirenz; la 30% din pacienti pot sa nu apara deloc (Hewitt 2002). 80% din pacienti au febplus fata de o stare de rau/discomfort fizic general (ca

ra. In re se inrautateste de la

zi la alta!), alte simptome frecvente includ efectele secundare gastro-

. elor hepatice,

sfataza alcalina, creatinina si LDH pot insoti HSR. De obicei nu apare caz de sindrom Stevens-Johnson (Bossi et al rioada medie de 8 zile, si in decursul primelor 6

vin e simptome

cu fiecare doza

asa si

i poate fi fatala si este strict contraindicata. Daca a existat numai o uspiciune vaga de HSR, este posibila reluarea administrarii medicamentului

te sa

cine sa contacteze

caz de suspectare a HSR, de preferat si in timpul noptii si in weekend-uri.

iv za

ointestinale cum ar fi greturile, varsaturile, diareea si durerile abdominale. Simptomele respiratorii cum ar fi dispneea, tusea si durerile de gat sunt rareModificari ale analizelor sangelui, cresterea transaminazfoeozinofilie. A fost descris un

002). HSR apare dupa o pe2saptamani in 93% din cazuri. HSR este diagnosticat clinic. Diagnosticul diferential cu infectiile care intereste deseori dificil. Criteriile in favoarea HSR includ dezvoltarea din decursul primelor 6 saptamani de tratament, deterioararea administrata si prezenta efectelor secundare gastro-intestinale. Daca abacavir este intrerupt la timp, HSR este complet reversibil in cateva zile. Daca HSR nu este diagnosticata, poate fi fatala. Dupa intreruperea abacavirului, un tratament in plus de suport include hidratarea intravenoposibil steroizi. Din momentul in care diagnosticul de HSR a fost stabilit, reluarea abacavirulusin spital. Cand tratamentul a fost intrerupt, ar trebui notat ca HSR poaapara dupa reinceperea tratamentului, chiar si fara sa fi existat o HSR anterioara. Tratamentul cu abacavir necesita consiliere detaliata in legatura cu posibilaaparitie si simptomele HSR. Pacientii ar trebui sa stie peinEste important insa, sa nu speriem pacientul pana la limita la care ei insisi saintrerupa tratamentul prea devreme. Acidoza lactica In comparatie cu hiperlactacidemia asimptomatica, care apare la aproximat15% din pacientii tratati cu NRTI (Carr et al 2001, Gerard et al 2000), acidolactica este o complicatie rara, dar care pune in pericol viata pacientului. Apare cel mai frecvent la tratamentul cu stavudina si didanozina. Factorii de risc sunt obezitatea, sexul feminin si sarcina. NRTI se presupune a cauza toxicitate mitocondriala prin inhibarea polimerazei ADN mitocondriale.

cidenta este de aproximativ 3,9/1000 NRTI pacienti ani (John et al 2001). In

225

Simptomele clinice, cum ar fi oboseala, greturile si varsaturile, durerile abdominale, pierderile in greutate si dispneea sunt foarte nespecifice si se pot dezvolta acut sau mai treptat. Rezultatele analizelor sangelui arata

iveluri ridicate de acid lactic cu sau fara acidoza metabolica ( sangele ar t fluorurat cu transportare pe gheata si 4 ore). CPK, LDH, lipaza, amilaza, γGT

ntii

imptomatici ce se plang de oboseala, scadere brusca in greutate, tulburari

este de

ol/l este de aproximativ 80% (Carr et al 2001).

entru tratarea acidozei lactice cu ucces limitat, inclusiv complexul de vitamine B, coenzima Q10, vitamina C si

l

inistrat travenos pana cand nivelele de acid lactic scad sub 3 mmol/l, si apoi se

id lactic dureaza o perioada medie (Bartlett et al 2001).

tie ste de

ntrebui recoltat intr-un tub racit oxala

asurarea nivelului de acid lactic lamsi anion gap ar putea fi crescute; bicarbonatul seric ar putea fi scazut. Steatoza hepatica poate fi deseori observata la examinarea cu ultrasunete sau CT. Un studiu a aratat ca nivelele de acid lactic seric cresc semnificativ dupa initierea terapiei NRTI, apoi raman stabile, intre 1,5 si 3 mmol/l (John et al 2001). Cazuri de acidoza lactica severa au aparut fara hiperlactacidemie simptomatica anterioara. Nivelele de acid lactic nu ar trebui de aceea monitorizate de rutina , din moment ce cresterile nu au caracter predictiv si pot duce la modificari ce nu sunt necesare in tratament (Brinkman 2000). Incontrast, nivelele de acid lactic ar trebui testate imediat la paciesabdominala, greturi, varsaturi sau dispnee brusca. Pentru nivelele de acid lactic intre 2 si 5 mmol/l, se recomanda asteptareaatenta cu monitorizarea regulata (vezi Brinkman 2001). Daca profilul de rezistenta permite, tratamentul cu NRTI ar putea fi modificat, de exemplu trecere de la d4T/ddI la abacavir, zidovudina sau tenofovir. La valori de p5 mmol/l, tratamentul cu NRTI ar trebui oprit imediat si initiat tratamentulsustinere; de exemplu, corectia acidozei. Mortalitatea pacientilor cu nivele de acid lactic peste 10 mm Diferite medicamente au fost folosite psL-carnitina. Aceste metode de tratament se bazeaza pe rapoarte de caz, nustudii. Intr-un studiu restrans, 6 pacienti au fost tratati cu succes cu complexude vitamine B intravenos (100 mg tiamina, 20 mg riboflavina, 200 mg nicotinamida, 20 mg piridoxina, 20 mg dexapantenol) plus L-carnitina (1000mg) de 2x pe zi(Brinkman 2000). Acest tratament este admincontinua oral. Normalizarea nivelelor de ac

e 8 saptamani dupa ce terapia a fost intrerupta d

Pancreatita In plus fata de acidoza lactica, pancreatita este o alta potentiala complicafatala, probabil cauzata de toxicitatea mitocondriala. Nu se deosebepancreatita de orice alta etiologie, nici clinic, nici prin teste de laborator. Este

226

cauzata in principal de didanozina, si ocazional de stavudina, lamivudina si zalcitabina. Combinarea de stavudina plus didanozina plus hidroun risc crescut de pancreatita. Consumul de alcool si tratamentul cu pentamidina reprezinta de asemenea factori de risc. Terapia antiretrovirala ar trebui oprita imediat. Tratamentul este la fel ca

xiuree poarta

entru pancreatita de orice etiologie. Simptomele si modificarile paraclinice

ceea enta decat in populatia generala (Cheonis 2002). O

l, hiperlipidemia, tratamentul cu steroizi, hipercoagulabilitatea,

mai putin

ctata, cu simptome care se inrautatesc cu tamana. Fazele initiale ar putea fi asimptomatice, dar sunt ri osoase severe si mobilitate redusa. Necroza capului femural

ia la

ebui

ii de le.

rategii diferite de tratament i ,

le de

a.

p(de laborator) de obicei se remit rapid (Carr et al 2001). Necroza avasculara Necroza avasculara apare in aproximativ 0,4% din pacientii HIV, si de aeste semnificativ mai frecvasociere cu PI a fost emisa, pana acum fara dovada unei corelatii directe. Factorii de risc pentru necroza avasculara sunt abuzul de alcoo

hemoglobinopatia, accidentarile, abuzul de nicotina si pancreatita cronica. Cea mai obisnuita localizare a necrozei este capul femural si ceafrecventa, capul humerusului. Initial, pacientii se plang de dureri la exercitarede presiune pe articulatia afefiecare zi si sapurmate de dureproduce dureri in regiunea soldului sau regiunea inghinala, care pot iradgenunchi. Toti pacientii cu HAART, in special cei cu factori de risc suplimentari

prima (steroizi!) ar trebui monitorizati atent daca durerea de sold apare pentrusa sau de sold moderata, o MRI ar troara. Chiar si la cei cu durere osoa

realizata cat mai devreme. MRI este mai sensibila decat radiografia conventionala. Diagnosticarea precoce si tratamentul pot scuti pacientdurere, pierderea mobilitatii si interventiile chirurgica

ar trebui indrumati catre un chirurg Daca diagnosticul se confirma, pacientiitortoped cat mai curand posibil. Exista s

disponibile, care reduc afectarea osului si a articulatiilor, precum si durerea, sele initialecare depind de stadiul bolii, localizare si gradul de severitate. In faz

reutatii pe zona afectata cu carje este de multe ori suficienta. reducerea g“Surgical core decompression” este o optiune: se dau cateva gauri in colul

a a noi vase de sange si astfel sau capul femural, cauzand dezvoltarereducand presiunea din interiorul osului. In stadiile mai avansate, sanse

– are succes scad cu dimensiunea necrozei. Alternativa – osteotomiadezavantajul de a reduce mobilitatea pacientului pentru perioade lungi de

artimp. In cazurile severe, o endoproteza totala (TEP) este de obicei neces

227

Alti factori de risc trebuie identificati si eliminati. Daca este posibil, ar trebui amentul cu PI ar trebui modificat.

t persoanele tiei

de ultrasunete. Rezultatele sunt

1 si -2,5 e, valori peste

ri cum ar fi le grase diminuate, tratamentul cu steroizi, imobilizarea si

i afectiuni. atice. Osteoporoza

ti pacientii cu SIDA: o radiografie de

i; i fosfataza alcalina.

ta in Pacientii ar trebui

ate (Bartl 2002, Tebas et al

RT includ tulburari metabolice zistenta la insulina. Exista multiple

icamente. apitolul intitulat: “Sindromul de lipodistrofie”.

i de terapie, observate

glicemia este cauzata de rezistenta la insulina, ca in diabetul area determinata de

cial

intrerupta administrarea de steroizi si tratFizioterapia este recomandata. Medicamentele AINS (de exemplu ibuprofen)reprezinta tratamentul de electie pentru analgezie. Osteopenia/Osteoporoza Persoanele infectate HIV au o densitate osoasa mai redusa decaneinfectate. Densitatea osoasa este determinata prin masurarea absorbradiatiei X (de ex. DEXA scan) sau undelordate sub forma numarului de deviatii standard ( scorul T (the T-score)), fatade valoarea medie la persoanele tinere si sanatoase. Valori intre -deviatii standard (SD) sunt cunoscute sub numele de osteopeni-2,5 SD ca osteoporoza. In plus fata de infectia HIV, alti factomalnutritia, tesuturitratamentul cu PI si NRTI par a juca un rol in patogeneza acesteOsteopenia si osteoporoza sunt de multe ori asimptomapare in principal la nivelul vertebrelor, bratelor si soldurilor. Urmatoarele teste ar trebui efectuate la tocoloana lombara in incidenta standard anteroposterioara si laterala, masurarea densitatii osoase (DEXA scan) a coloanei lombare si solduluteste ale sangelui de laborator, inclusiv Calciu, fosfat sOsteopenia ar trebui tratata cu 1000 UI vitamina D zilnic si o dieta bogacalciu sau tablete de calciu cu o doza de 1.200mg/zi. sfatuiti sa faca miscare si sa renunte la alcool si nicotina. In cazurile cu osteoporoza, aminobifosfonatele ar putea fi adaug2000, Cheonis 2001).

Lipodistrofia, Dislipidemia Efectele secundare pe termen lung ale HAAcum ar fi lipodistrofia, hiperlipidemia si retulburari pentru care etiologia nu este stabilita cu certitudine. Multe afectiuni nu pot fi atribuite unor anumite medicamente sau clase de medPentru detalii vezi c Hiperglicemia, Diabet mellitus In timp ce hiperlipidemia este de obicei observata in primele lunnivelele de glucoza sangvina crescute ar putea fi de asemenea mai tarziu. Hipertip II. Mecanismul este reprezentat probabil de afecttratament a transportului de glucoza si/sau influentarea fosforilarii intracelulare a glucozei. Hiperglicemia survine la tratamentul cu PI in spe

228

cu indinavir – si, mai putin frecvent, la NRTI (Hardy et al 2001, Modest et al rit de masa corporala,

nitorizare atenta. Pacientii ar trebui re ca polidipsia, polifagia si poliuria.

st a la valoarea normala, este

a acum pentru a determina daca

. Diabetul mellitus evident cu complicatii oculare, renale si

a hemofilici

erare spontana la nivelul articulatiilor si

2001). Varsta mai inaintata, un index spohipercolesterinemia si hipertrigliceridemia sunt asociate cu un risc crescut dedezvoltare a rezistentei la insulina. Pacientii cu acesti factori de risc sau diabet mellitus pre-existent necesita moinformati asupra simptomelor de avertiza Nivelul de glucoza sangvina scade din momentul in care terapia a fointrerupta. Daca va reveni sau nu in cele din urminca neclar. Nu exista suficiente date pantratamentul cu PI ar trebui sau nu intrerupt la diabetul mellitus recent diagnosticatcardiovasculare este rar.

Episoade crescute de sangerare l

Pacientii HIV cu hemofilie A sau B, in tratament cu inhibitori de proteaze, pot avea episoade crescute de sangtesuturilor moi. Foarte rar, a aparut sangerarea intracraniana si gastrointestinala, in medie la 22 zile dupa inceperea terapiei. Etiologia este

: Rationale Diagnostik und

Infection. ctious Diseases.

ent of nucleoside erse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS 2000, 2801-2.

6. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001, 15:795-7. 7. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001, 356:1423-1430. http://amedeo.com/lit.php?id=11052597 8. Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced

neclara (Bartlett et al 2001). Bibliografie

ten1. Bartl R. Osteoporose bei AIDS-PatienTherapie. In: Hoffmann C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die Auseinandersetzung geht weiter. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie, 2002.

gement of HIV 2. Bartlett JG, Gallant JE. 2001 - 2002 Medical Manaivision of InfePublished by John Hopkins University, D

2001. http://hiv.net/link.php?id=16 3. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-Johnson syndrome associated

2, 35:902with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2004. Boubaker K, Sudre P, Bally F, et al. Changes in renal function associated with indinavir. AIDS 1998, 12:F249-54. http://amedeo.com/lit.php?id=9875572

. Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffmann R, et al. Treatm5rev14:

229

hepatitis and lactittp://amedeo.com

c acidaemia. Lancet 2001, 357:1412-4. /lit.php?id=11356442

Diagnosis, prediction, and natural ipodystrophy, hyperlipidaemia,

nd diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999, 353:2093-9.

0. Cheonis N. Osteonecrosis and HIV Disease. BETA. 2002 Winter; 15:22- .sfaf.org/treatment/beta/b49/b49osteonecrosis.html

N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA. 2001 Summer-

mes IR, et al. Chronic hyperlactatemia in

e

h9. Carr A, Samaras K Thorisdottir A, et al.ourse of HIV-1 protease-inhibitor-associated lc

ahttp://amedeo.com/lit.php?id=10382692 19. http://www

1. Cheonis1Fall;14:26-34. http://hiv.net/link.php?id=17 12. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous disease and drug reactions in HIV infection. N Engl J Med. 1993, 328:1670-4. http://amedeo.com/lit.php?id=8487826 13. Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Symptomatic hyperlactataemia: an emerging complication of antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:2723-30. http://amedeo.com/lit.php?id=11125891 14. Hardy H, Esch LD, Morse GD. Glucose disorders associated with HIV and its drug therapy. Ann Pharmacother 2001, 35:343-51. http://amedeo.com/lit.php?id=11516363 15. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11943262 16. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002, 34:1137-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11915004 17. Highleyman L. Adverse effects associated with antiretroviral therapy. BETA, Spring, 2000. http://hiv.net/link.php?id=18 18. Highleyman L. Managing nausea, vomiting, and diarrhea. BETA. 2002 Spring;15(2):29-39. http://hiv.net/link.php?id=15 19. John M, Moore CB, JaHIVinfected patients taking ART. AIDS 2001, 15:795-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11371686 20. Knobel H, Miro JM, Domingo P, et al. Failure of a short-term prednisonregimen to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebocontrolled trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28:14-18. http://amedeo.com/lit.php?id=11579272 21. Kopp JB. Renal Dysfunction in HIV-1-infected Patients. Curr Infect Dis Rep 2002, 4:449-460. http://amedeo.com/lit.php?id=12228033 22. Lichterfeld M, Spengler U, Rockstroh J. Hepatotoxizität der antiretroviralen Therapie. Arzneimitteltherapie. 2001, 19:250 - 258. 23. Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1

230

reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32. http://amedeo.com/lit.php?id=11888582 24. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-

fected patients. AIDS 2001, 15:71-5.

s. N

n und wie

ndustrie i, 2002.

sociated

inhttp://amedeo.com/lit.php?id=11192870 25. McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, et al. A phase II trial of nerve growth factor for sensory neuropathy associated with HIV infection. ACTG Team 291. Neurology 2000, 54:1080-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10720278 26. Modest GA, Fuller J. Abacavir and diabetes. N Engl J Med 2001, 344:142-4. 27. Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM. Renal toxicity of protease inhibitors. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000, 9:473-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10990364 28. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugEngl J Med 1994, 331:1272-85. 29. Schwarze S. Die "dunkle Seite der HAART" - Nebenwirkungeman sie in den Griff bekommt. In: Hoffman C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die Auseinandersetzung geht weiter. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Im30. Sherman DS, Fish DN. management of protease inhibitor - associatedDiarrhea. Clin Infect Dis 2000, 30:908-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10854364 31. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity aswith antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of Hepatitis C or B Infection. JAMA 2000, 283: 74 - 80. http://amedeo.com/lit.php?id=10632283 32. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of Hepatitis C and B Infection. Hepatology 2002, 35:182-189. http://amedeo.com/lit.php?id=11786975 33. Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:F63-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10770534

231

Capitolul 5:

Sindromul de lipodistrofie Georg M.N. Behrens si Reinhold E. Schmidt Context Sindromul de lipodistrofie HIV este de importanta majora in terapia HIV, nu doar datorita prevalentei sale crescute. Exista acum dovezi ca anormalmetabolice intretin un risc semnificativ de afectiuni cardiovascuconsecinte inca necunoscute. In plus, alte cateva studii au raportat o calredusa a vietii la pacientii cu modificari ale aspectului fizic, care au dus la o aderenta redusa a terapiei. In ciuda impactului sindromului lipodistrofiei asupra managementului HIV, se cunosc destul de putine lucruri despre patogeneza, prevenirea acesteia, diagnostic si tratament. Date curente indicao patogeneza mai degraba multi-factoriala in timp ce infectia HIV, terapia acesteia, si factorii legati de pacient contribuie in mare masura. Lipsa unei definitii clare reflecta heterogenitatea clinica, limiteaza un diagnostic clar si afecteaza compararea r

itatile lare cu

itate

ezultatelor intre studiile clinice. Strategiile terapeutice i preventive au avut pana acum un succes limitat sau nu au avut succes

itate

i i

ele fia congenitala sau lipodistrofia partial

miliala, sunt de frecventa foarte redusa. In general, aceste forme sunt

, chiar dupa ani de la prima descriere, inca nu xista nici un consens asupra unei definitii pentru sindromul de lipodistrofie la acientii HIV. Astfel, diagnosticul de lipodistrofie se bazeaza de multe ori mai

sdeloc. Astfel, recomandarile generale includ modificari ale dietei, si activfizica, modificarea terapiei cu medicamente antiretrovirale (inlocuirea inhibitorilor de proteaze, cu NNRTI sau trecerea de la d4T la AZT sau abacavir), si in cele din urma, utilizarea medicamentelor metabolic active. Aicinsumam patogeneza, diagnosticul si optiunile de tratament ale sindromululipodistrofiei HIV bazate pe literatura de actualitate. Manifestari clinice Lipodistrofia a fost descrisa initial drept o afectiune caracterizata prin pierderea regionala sau generalizata de grasime subcutanata. Formneasociate-HIV, cum ar fi lipodistrofaasociate cu anormalitati metabolice complexe si sunt dificil de tratat. Termenul de “sindrom de lipodistrofie” in HIV a fost introdus pentru o afectiune medicala complexa ce include redistribuirea aparent anormala a grasimii si tulburarile metabolice observate la pacientii HIV care primesc terapie cu inhibitori de proteaze (Carr et al 1998). De atunci, alte afectiuni, cum ar fi osteopenia si hiperlactemia, au fost rezumate in diagnosticul de sindrom de lipodistrofie. Darep

232

mult pe o interpretare mai individuala decat pe o clasificare evaluata. In ltimul rand, modificarile in distributia grasimii trebuie considerate ca fiind mai egraba procese dinamice cu diverse trasaturi si o intensitate neregulata de-

HIV include modificari atat clinice cat si metabolice. Cel ) la

a

de

o perioada de 18 luni a dezvaluit o

de redistribuirea clinica

u

uda lungul timpului.

ipodistrofia asociata Lmai remarcabil semn clinic este pierderea grasimii subcutanate (lipoatrofienivelul fetei (periorbital, temporal), si la nivelul extremitatilor. Cea din urma ocazional duce la aparitia de vene proeminente asemanatoare varicelor. Pierderea grasimii periferice poate fi insotita de o acumulare a grasimii viscerale care poate cauza simptome usoare gastro-intestinale. Obezitatea viscerala, ca unica trasatura a redistribuirii anormale a grasimii, pare sa aparla un numar minoritar de pacienti. In contrast cu descrierile precedente, pernutele dorso-cervicale de grasime la pacientii HIV par a fi mai mari fata cele observate la populatia de control, dar nu au o frecventa mai ridicata (Zolopa et al 2003). Pacientii HIV de sex feminin uneori se plang de mariri dureroase ale sanilor care au fost atribuite sindromului de lipodistrofie. Ramane neclar daca ginecomastia la pacientii de sex masculin este o componenta a sindromului. In prezent, se strang dovezi precum componentele clinice majore – lipoatrofia, adipozitatea centrala si combinareaamandorura – rezulta din procese de dezvoltare patogenice diferite. Frecventa sindromului de lipodistrofie a fost estimata a fi intre 30 si 50%, bazat pe studii cross-sectional ( studii in care prezenta sau absenta unei afectiuni sau a altei variabile legate de starea de sanatate sunt determinate pentru fiecare membru al populatiei de studiu in parte intr-un anumit

oment). Un studiu prospectiv pe mfrecventa 17%. Lipodistrofia a fost observata cel mai frecvent la pacientii careprimeau un regim ce continea un inhibitor de proteaze, desi aproape toate combinatiilie de medicamente antiretrovirale pot fi asociate cu redistribuirea grasimii. Riscul sindromului creste cu durata tratamentului, varsta pacientului si nivelul de imunodeficienta. Lipodistrofia a fost observata in timpul terapiei atat a starilor acute si cronice de infectie HIV si chiar urmatoare profilaxiei

ost-expunere. Copiii pot fi afectati, asemeni adultilor,pa grasimii la scurt timp dupa initierea sau modificarea terapiei antiretrovirale. Evolutia componentelor clinice individuale ale sindromului lipodistrofiei este variabila. Pierderea grasimii subcutanate a fost observata in timpul terapiei exclusive cu NRTI, dar se dezvolta mai rapid in cazul unei combinatii a NRTI si inhibitori de proteaze. Rapoarte singulare de caz descriu chiar modificari ale aspectului fizic compatibile cu fenotipul lipodistrofiei la pacientii care nu amai urmat terapie antiretrovirala. Frecvent, tulburari metabolice complexe sunt asociate cu modificarile descrise ale formei corpului. Acestea includ rezistenta la insulina periferica si hepatica, diabet tip 2, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, acizi grasi

233

liberi crescuti (FFA= free fatty acids) si HDL scazut (high density Deseori aceste anormalitati metabolice apar sau se deterioreaza inainte demanifestarea redistribuirii grasimii. Frecventa rezistentei la insulina si intolerantei la glucoza a fost raportata in literatura de 20 pana la 50% in functie de design-ul studiului si metodele de determinare/masurare. Pacientlipodistrofici prezinta cele mai mari rate de tulburari metabolice. Diabetul evident este mai putin frecvent cu o rata de aparitie intre 1 si 6%. Hiperlipidemiile reprezinta un efect secundar frecvent observat al terapiei antiretrovirale, in specialin combinatii ce includ inhibitori de proteaze. Dat fiind faptul ca multi p

IV se prezinta

lipoprotein).

ii

acienti

cu nivele HDL deja scazute, acestea nu mai sunt reduse in ntele antiretrovirale. Hipertrigliceridemiile reprezinta e esentiale, fie singure sau in combinatie cu

.

restere a apolipoproteinei B, C III si E. Niveluri ) au fost descrise la cei care primeau inhibitori de

sa apara in timpul terapiei cu

in

legate sunt cauzate de medicamente independente

au efecte legate de boala.

Hplus de medicame

normalitati lipidicahipercolesterinemia. Nivelele lipidice de obicei ating un platou si raman stabile dupa cateva saptamani dupa initierea sau modificarea terapiei HIVToti inhibitorii de proteaze duc potential la hiperlipidemie, desi in masuri diferite. De exemplu, Ageneraza (Amprenavir ®) pare a fi mai putin frecvent asociata cu dislipidemia. In contrast, ritonavir (Norvir ®) duce de multe ori la hiper-trigliceridemie legata de nivelul de medicamente. Cresteri de 200% a nivelului de trigliceride si de 30-40% a nivelului colesterolului au fost descrise dupa terapia pe termen scurt cu ritonavir. Observatii similare au fost facute lapersoanele sanatoase. Dislipidemiile induse terapeutic sunt caracterizate de LDL (low density lipoproteins) si VLDL (very low density lipoproteins) crescute. O caracterizare

etaliata a dezvaluit o cdcrescute de lipoproteine (a

roteaze. Hipercolesterolemia usoara poatepefavirenz (Sustiva ®, Stocrin ®), dar nu e tipica pentru terapia cu nevirapina(Viramune ®) sau NRTI. Este important de notat ca infectia HIV insasi esteasociata cu un metabolism lipidic afectat. In timpul progresiei bolii, nivelul de colesterol total si HDL scad si nivelul de trigliceride totale creste. Cea durma este cauzata se presupune de concentratia de citokine crescute ( TNFα, IFNγ) si o lipogeneza sporita in plus fata de un clearance al trigliceridelor postprandial afectat. Recent, au fost descrise mai multe semne si simptome in asociere cu sindromul de lipodistrofie. Legatura lor patogenetica cu redistribuirea grasimii si modificarile metabolice nu au fost inca complet evaluate. Astfel, studiileviitoare trebuie sa evalueze daca afectiuni cum ar fi pielea uscata, unghii incarnate, necroza aseptica de sold, osteopenia si osteoporoza sunt de sindromul de lipodistrofie saus

234

HAART, Sindromul de lipodistrofie si Riscul cardiovascular Redistribuirea grasimii si tulburarile in metabolismul glucozei si grasimiseamana cu o situatie clinica care este cunoscuta ca “sindromul metabolic” pacientii HIV-negativi. Aceasta afectiune include simptome de tipul adipozitatii centrale, rezistenta la insulina si hiper-insulinemie, hiper-lipide( LDL crescute, Lp (a) hiper-trigliceridemie si HDL scazute) si hiper-coagulo

lor la

mie

patie. Dat fiind riscul cardiovascular bine stabilit ce rezulta din acest indrom metabolic, exista tot mai multe ingrijorari in ceea ce priveste un

HIV.

e de

AI-e

oncludente, date recente dintr-un tudiu extins, international ( D:A:D study) furnizeaza dovezi pentru un risc

T

asculare

ei lar.

de afectiuni arteriale coronare in

l

rii utori si pentru pacientii HIV. In mod clar, sunt necesare

ai multe studii clinice pentru a evalua daca aceste recomandari se aplica la

spotential risc crescut de infarct miocardic legat de terapie la pacientiiAceste temeri sunt sustinute de rapoarte de hipertensiune arteriala in HAART, o rata crescuta de fumatori printre pacientii HIV si nivele crescutactivator tisular de plasminogen ( tissue plasminogen activator tPA) si inhibitor-1 de activator de plasminogen (plasminogen activator inhibitor-1 P1) la pacientii cu lipodistrofie. Desi multe din studiile in principal retrospectivcare se ocupau cu acest subiect sunt necsrelativ crescut de infarct miocardic la 27% in timpul primilor 7 ani de HAAR(Friis-Møller et al 2003). Este oricum, de notat faptul ca varsta, sexul masculin, fumatul si afectiuni pre-existente ale arterei coronare erau inca asociate cu un risc mai crescut de dezvoltare a episoadelor cardiovdecat HAART in acest studiu. Alte cateva studii au folosit ultrasonografia pentru a masura grosimea intimcarotidei sau functia endoteliala pentru a prevedea riscul cardiovascuUnele din aceste studii au obtinut rezultate anormale la teste, care se corelaufie cu utilizarea inhibitorilor de proteaze sau prezenta dislipidemiei (Currier etal 2003). Rezultatele urmatoare pe termen lung vor fi necesare pentru a dovedi aceste observatii preliminare. Desi exista oarece semne de crestere a ratei timpul HAART, avantajul replicarii virale inhibate si functiei imune imbunatatite care duc la morbiditate si mortalitate redusa, argumenteaza clar pentru folosirea medicamentelor antiretrovirale conform criteriilor internationale curente. Pare evident, insa, ca factorii de risc cardiovasculari pre-existenti la anumiti pacienti trebuie considerati mai atent inainte de inceperea sau modificarea HAART. Recomandari precum Programul Nationade Educatie – Colesterol (National Cholesterol Education Program NECP) aufost propuse pentru pacientii ne-infectati HIV cu riscuri similare. Aceste criteunt propuse de unii as

m 235

pacientii HIV si pentru a determina valoarea clinica a terapiei cu medicamente ce reduc lipidele la acesti pacienti. Cel mai important, exista numai informatii incomplete in legatura cu interactiunile medicamentoase ale medicamentelor ce scad lipidele si ale medicamentelor antiretrovirale, bape studii pilot cu un numar limitat de pacienti. Acumularea factorilor de risc pre-existenti si legati de medicamente va atrage din punct de vedere clinmai multa atentie pentru ca prin imbunatatirea morbiditatii si mortalitatii asociate HIV, HAART

zate

ic

va spori un factor de risc suplimentar relevant cardio-ascular: varsta pacientilor care sunt tratati eficient cu medicamente

ce

ba

ale:

duale prin mecanisme diferite, probabil suprapuse si mod sigur sinergice.

t mai redusa decat pentru PI. Dat fiind acest lucru, ta,

vantiretrovirale.

Patogeneza Pentru o mai buna intelegere a patogenezei anormalitatilor metabolicomplexe, este util sa separam aspectele individuale ale sindromului delipodistrofie: adipocite/ redistribuirea grasimii, metabolism lipidic si metabolismul carbohidratilor. Se face acest lucru pentru ca este foarte posibil ca sindromul de lipodistrofie sa nu fie un sindrom stereotipic ci mai degraun amalgam de trasaturi clinice diferite, probabil de cauze multifactoriale. Studii publicate in ultimii ani ofera dovezi pentru 2 presupuneri fundamentprima, lipoatrofia si lipoacumularea rezulta din motive divergente sau numai partial suprapuse patogenetice. A doua, NRTI, NNRTI, PI si chiar medicamentele din fiecare clasa contribuie la sindromul de lipodistrofie si caracteristicile sale indiviin NRTI si lipodistrofia Tiparele redistribuirii grasimii la pacientii care primesc exclusiv NRTI sunt deosebite de cele observate la pacienti in timpul terapiei PI. Pierderea degrasime periferica este simptomul major observat la NRTI, desi cateva studii clinice descriu o crestere a grasimii intra-abdominale minima la acesti

acienti, care este evidenpin mod obisnuit, numai o crestere usoara a trigliceridelor a fost observaterapia NRTI exclusiva parand a avea un impact minor asupra metabolismului lipidic. FFA crescuti postprandial la pacientii cu lipodistrofie, impreuna cu experimentele in vitro, au dus la formularea ipotezei ca NRTI pot afecta proteinele de legare a acizilor grasi (FABP – fatty acid binding proteins) care sunt responsabile pentru incorporarea de grasime celulara si transportul intracelular al grasimii. In contrast, adaugarea de stavudina (Zerit®) la un regim PI dual nu a determinat o crestere suplimentara a nivelului de colesterol total sau trigliceride. Este bine stiut ca terapia NRTI pe termen lung poate cauza toxicitate mitocondriala. Manifestarea clinica a acestor efecte secundare se prezinta

236

sub forma unor simptome de genul steatoza hepatica, hiperlactatemie sevesi polineuropatie. Ca explicatie pentru aceste simptome, a fost propusa “ipoteza pol-g”, care m

ra

ai tarziu a fost extinsa pentru a dezvalui lipoatrofia bservata la NRTI (Brinkman et al 1999). Pentru a mentine un nivel

ndrial

-

u

tale au dezvaluit ca pentru incorporarea de NRTI in forilarea lor ulterioara si incorporarea in ADN, trebuie

d a

este

or dupa na (Viramune).

odificari hiperlipidemice sunt frecvent asociate cu hiperinsulinemie si/sau

obioenergetic corespunzator pentru functionarea celulara precisa, toate celulele active metabolic depind de sinteza persistenta de ADN mitoco(mt) mediat de polimeraza g. Mitocondriile necesita aport constant de nucleozide pentru acest proces. Polimeraza g ADN mitocondrial retine atat activitatea polimerazei ADN cat si activitatea polimerazei ADN ARNdependenta. Cea din urma este probabil responsabila pentru activitatea revers transcriptazei HIV si astfel susceptibilitatea sa pentru interactiunile cNRTI. Date experimen

itocondrie, fosmindeplinite anumite cerinte farmacodinamice. Aceste cerinte, care incluactivitatea timidin-kinazei, specificitate de transport a deoxinucleotidelormembranei mitocondriale si altele, sunt se pare diferite pentru zidovudina (Retrovir) si stavudina (Zerit®), lucru care explica asocierea predominanta dintre lipoatrofie si terapia cu stavudina. Mecanismele enuntate ale disfunctiei mitocondriale induse de NRTI sunt compuse din inhibitie competitiva, incorporare in ADN mt rezultand depletia ADN mt, afectarea enzimelor mitocondriale, separarea fosforilarii oxidative si inductiei apoptozei. Depletia ADN mt si modificarile structurale din mitocondrii, care duc la rate crescute de apoptoza la nivelul adipocitelorsubcutanate, au fost confirmate de unele studii. In ciuda legaturii experimentale dintre toxicitatea mitocondriala si tesuturile grase ca posibilorgan tinta, gradul pana la care afectarea mitocondriala contribuie la anormalitati de distribuire a grasimii este inca in dezbatere. In contrast, foarte raspandita ideea ca afectarea mitocondriala este responsabila pentru alte efecte secundare legate de NRTI, cum ar fi miopatia, hiperlactatemia, steatoza microveziculara, si steatohepatita cu acidoza lactica. Inhibitori de proteaze si lipodistrofia PI sunt responsabile pentru majoritatea anormalitatilor metabolice ale sindromului de lipodistrofie. Numeroase studii raporteaza cresteri ale nivelelor de trigliceride totale si lipoproteine bogate in trigliceride (VLDL) insotite de nivele crescute de LDL dupa initierea terapiei cu PI (Walli et al 1998). Invers, acesti parametri s-au imbunatatit substantial in majoritatea studiil

prirea PI sau la trecerea la abacavir (Ziagen ®) sau nevirapioMrezistenta la insulina.

237

S-a sugerat ideea bazata pe experimentele in vitro ca PI de tipul saqu(Invirase ®/ Fortovase ®), indinavir (Crixivan ®), si ritonavir (Norvir ®

inavir ) sunt

apabile sa inhibe degradarea proteazomala a apolipoproteinei B ducand la

ilizand izotopi stabili in vivo, alti autori au demcre(Shek

de eride, si oxidarea gra amane neclar pana in p din urma la dislipiredusa a speriferie. e l ca unele I

c dupa administrarea al 2002), in timp ce alte PI ( de

e comparative, privind asocierea a diferite PI cu rezistenta

am ca anormalitatile lipidice, si in particular nivelele rescute FFA, contribuie substantial la rezistenta la insulina periferica si

sta

rea

rt e rezistenta periferica la

sulina la voluntarii tineri, care a fost determinata intr-o analiza (“euglycemic-

ulina

resii ului FFA

a

cacumularea intracelulara a acestei lipoproteine si eliberare excesiva ca raspuns la FFA (Liang et al 2001). Ut

onstrat o crestere dramatica a turnover-ului FFA insotita de lipoliza scuta si clearance scazut al VLDL bogate in trigliceride si chilomicroni

ar et al 2002). Aceste modificari inclina inspre un metabolism lipidic mediat de insulina pos normal lipoliza pe tprandial afectat, din moment ce insulina inhiba in mod

co parte, si creste incorporarea de FFA, sinteza de trigli Rsimilor in favoarea oxidarii glucozei pe de alta parte.

duce in cele rezent daca afectarea actiunii insulineidemie sau daca hiperlipidemia este responsabila de functionarea

in ulinei ( reduced insulin function) si rezistenta la insulina in S presupune ca ambele mecanisme sunt importante dat fiind faptuP (de exemplu indinavir) s-a demonstrat ca induc rezistenta la

metabolismul lipidiinsulina fara aparitia de modificari in e termen scurt (Noor et al 2001, Noor et p

exemplu ritonavir) s-a demonstrat a fi cauza in principal a hiperlipidemiei fara aparitia de modificari majore in metabolismul glucozei (Purnell et al 2000).

otusi, studii clinicTla insulina, lipsesc inca. Este drept sa speculccentrala a muschilor scheletici si ficatului, se presupune datorita acumularii sporite de lipide in aceste organe (Gan et al 2002). Data fiind aceaipoteza, adipozitatea viscerala poate reflecta adaptarea organismului ca raspuns la concentratiile FFA crescute si o incercare de a minimiza afectalipotoxica a altor organe. Mai multe experimente in vitro au indicat ca apoape toate PI pot duce (potential) la rezistenta la insulina in adipocite. Administrarea pe termen scua indinavirului a cauzat o stare acuta si reversibila dinhyperinsulinemic clamp”). Aceste efecte sunt cauzate cel mai probabil deinhibarea transportului de glucoza mediat de GLUT-4, transportorul predominant implicat in incorporarea celulara de glucoza stimulat de insla oameni (Murata et al 2002). La unii pacienti cu lipodistrofie, afectarea suplimentara a fosforilarii glucozei poate contribui la rezistenta la insulina (Behrens et al 2002). Se presupune ca acest lucru se datoreaza unei supafectate mediate de insulina a lipolizei si cresterea ulterioara a nivel(Behrens et al 2002, Van der Valk et al 2001). Rezistenta periferica la insulin

238

poate de asemenea sa fie responsabila pentru o crestere a consumului de energie de repaus in lipodistrofia HIV si o termogeneza mai putin activa mediata de insulina. Indinavirul poate de asemeni induce rezistenta la insulina prin inhibarea translocarii, procesarea sau fosforilarea SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c) (Caron et al 2001, Bastard et al 2002).fie direct, sau printr-un receptor g activat proliferator de peroxizomi (PPAregleaza incorporarea de FFA si sinteza, diferentierea si maturarea adipocitelor, si incorporarea de glucoza de catre adipocite. In mod similar,

SREBP-1, R g),

nctiile acestor factori s-au presupus a fi afectate in formele mostenite de

e si luarea

stul

Dar, in

HIV,

ra-abdominala/extra-abdominala. Utilizand acesti parametri, l lipodistrofiei avea o sensibilitate de 79% si o specificitate de

ste in principal pentru cercetare si contine date ,

fulipodistrofie. Diagnostic Atat lipsa unei definitii oficiale si nesiguranta legata de patogeneza si posibilele consecinte pe termen lung, duc la o discutie continua despre criteriile/indrumarile potrivite pentru evaluarea si managementul sindromului de lipodistrofie HIV si anormalitatilor sale metabolice. In afara studiilor clinice, diagnosticul se bazeaza in principal pe aparitia semnelor aparent clinicraportarea lor de catre pacienti. Acest lucru pare suficient pentru evaclinica de rutina in special cand modificarea aspectului fizic se dezvolta dede rapid si sever. Totusi, pentru investigatii clinice, in special epidemiologicesi de interventie, sunt necesare determinari mai demne de incredere.acest moment, nici o tehnica nu a demonstrat o sensibilitate, specificitate sau valoare predictiva suficienta pentru a diagnostica definitiv sindromul de lipodistrofie-HIV prin comparatie cu rezultatele obtinute in cadrul populatiei “normale”. O definitie propusa de Carr et al (1999)a fost frecvent utilizata pana acum (Tabelul 1). Un studiu recent desfasurat in mai multe centre pentru dezvoltarea unui obiectiv si a unei definitii cu aplicabilitate larga propune un model ce include varsta, sexul, durata infectiei HIV, stadiul raportul talie/sold, “anion gap” (diferenta dintre suma cationilor si anionilor din plasma sau ser), HDL colesterol seric, transportul de grasime trunchi/periferie, procentul de grasime la nivelul picioarelor si raportul de grasime intdiagnosticu80%. Desi acest model edetaliate privind compozitia corpului, modele si sisteme de notare alternativeincorporarea numai a datelor clinice si metabolice, a dat de asemenea rezultate rezonabile (pentru mai multe informatii vezi http://www.med.unsw.edu.au/nchecr). Tabelul 1. Posibile semne si simptome ale sindromului de lipodistasociat HIV

rofie

239

(dupa Carr et al 1999) Toate cerintele de la A la D trebuie indeplinite; cel putin o afectiune de la A si B trebuie sa fie prezente. A Una sau mai multe simptome (rapoarte ale pacientilor, examefizic) apar

n ute de la initierea HAART:

) le,

ei)

1. Pierdere de grasime subcutanata periferica (fata, maini picioare2. Adipozitate centrala (abdomen, pernute de grasime dorso-cervica

mariri ale dimensiunii sanilor la fem B Una sau mai multe tulburari metabolice de la inceperea HAART:

1. Trigliceride pe nemancate > 200 mg/dl (5,3 mmol/l) 2. Colesterol pe nemancate > 200 mg/dl (2,2 mmol/l)

0 mmol/l)

mol/l,

3. Peptida-C pe nemancate > 7,5 ng/ml (2,5nmol/l) 4. Afectarea metabolismului glucozei

- afectarea glucozei pe nemancate 110-126 mg/dl (6,1-7,- afectarea tolerantei glucozei 140-200 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l)- Diabet mellitus: glucoza pe nemancate ≥ 126 mg/dl (7,0 m

glucoza la 2 ore ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) 5. Hiperlactatemie .> 2,1 mmol/l C Nici o afectiune definitorie a SIDA activa, sau alta afectiune severin ultimele 3 luni.

a

Nu exista terapie curenta cD u steroizi sau tratament cu

imunomodulatoare.

ciuda Indi

limitelor individuale, cateva tehnici sunt potrivite pentru masurarea stributiei regionale a grasimii. A dual energy x-ray bsorbtiometry (DEXA), comput CT), rezonanta magnetica

o asurator e s d cat tehn a.

circumferinta taliei, precum si diametrul sagital, sunt masuriice decat raportul talie/sold. Determinareae utila pentru monitorizarea individuala pe termen lung

uie realizata de o pe

lele tehnici RI, CT ebesc tate. Masuratorile printr-o singura sectiune (single slice) ale extr mitatilor (tesutul adipos subcutanat = SAT, tesutul VA ituiri tridimensionale mai complexe au fost

ite pentru a calcula grasimea corporala regionala sau totala. Limitele e incl portan , dispo

xpunerea la radiatii (CT). Prin urmare, CT si MRI ar trebui luate in i selectati

cestea includer tomografie (a

nucleara (MRI) si ssigur, ieftin si usor

nografia. Me realizat de

ile antropometricicile de imagistic

unt mult mai Numai mult mai

epetata a sensibile si specifgrosimii pielii poatdar tre

rfi

b

rsoana cu experienta.

Principa imagistice (M , DEXA) deos tesuturile in functie de densiabdomenului si eadipos visceral =folos

T) si reconst

acestor metod ud cel mai im t, costurile lor nibilitatea si econsiderare pentru practica clinica de rutina numai pentru pacienti

240

(de exemplu depuneri de grasime dorso-cervicale extinse, DD=diagnosticdiferential pentru procese non-benigne si infectii). DEXA este potrivita pentexaminarea grasimii apendiculare, care este formata aproape in intregimSAT si a fost folosita cu succes in studii epidemiologice. Totusi, SAT si VAnu pot fi deosebite de DEXA, fapt care limiteaza evaluarea modificarilor ingrasimea trunchiului. Aplicatiile sonografiei pentru a masura anumite compartimente adipoase, inclusiv cele de la nivelul fete

ru

e din T

i, necesita vestigatori cu experienta si au fost minim aplicate in infectia HIV pana

estimeaza compozitia intregului corp si u poate fi recomandata pentru masurarea distributiei de grasime anormala.

ctorii

ea

nta

nemancate modificata). Un test e toleranta la glucoza intravenos sau hyperinsulinemic-euglycemic clamp

studiile clinice. Diagnosticul de diabet se bazeaza pe ivelurile de glucoza pe nemancate>126 mg/dl, nivel de glucoza>200mg/dl

te

nile nt

sa roviral, au

olice

inacum. Analiza impedantei bioelectricen Pacientii ar trebui de rutina chestionati si examinati in ceea ce prveste fade risc cardio-vasculari, cum ar fi fumatul, hipertensiunea, adipozitatea, diabetul tip II si istoricul familial. Pentru o evaluare de valoare a nivelelor lipidice sanguine este recomandat sa se obtina proba de sange dupa postirde cel putin 8 ore. Colesterolul si trigliceridele totale, impreuna cu colesterolul LDL si HDL ar trebui obtinute inainte de initierea sau de trecerea la o nouaterapie antiretrovirala puternica si repetate intre 3 si 6 luni dupa initierea sau schimbarea terapiei. Glucoza pe nemancate ar trebui evaluata cu o frecvecel putin similara. Testul de toleranta la glucoza orala (OGTT) este un instrument exact si de nadejde in evaluarea rezistentei la insulina si intolerantei la glucoza. Un OGTT ar putea fi indicat la pacientii la care se suspecteaza rezistenta la insulina ca in cazul celor cu adipozitate (BMI> 27 kg/m2), antecedente de diabet gestational si un nivel de glucoza pe nemancate intre 110 si 126 mg/dl (glucoza pedpare posibil numai in nindependent de statusul dietei sau un nivel de glucoza OGTT la 2 ore pes200 mg/dl. Factori suplimentari care pot duce sau participa la dezvoltarea hiperlipidemiei si/sau rezistentei la insulina trebuie intotdeauna luati in considerare (de exemplu consumul de alcool, disfunctia tiroidiana, afectiuhepatice si renale, hipogonadismul, medicamentele administrate concomiteca steroizi, blocanti ai receptorilor ß, tiazide, etc).

Terapia Pana acum, cele mai multe incercari de a imbunatati sau chiar de a inverdistributia anormala a grasimii prin modificarea tratamentului antiretavut un succes modest. In particular, pierderea grasimii periferice pare a fi rezistenta la majoritatea interventiilor terapeutice. Componentele metabale sindromului ar putea fi mai usor de imbunatatit (Tabelul 2). Tabelul 2. Optiuni terapeutice pentru lipodistrofia asociata HIV sicomplicatiile metabolice inrudite

241

Modificari ale stilului de viata (reducerea aportului de grasimi saturate si lesterol, cresterea activitatii fizice, renuntarea la fumat); c

Modificarea terapiei antiretrovirale ( inlocuirea PI, inlocuirea stavudinei (Zerit®)) Statine (de exemplu Atorvastatin (Sortis ®), Pravastatin (Pravasin ®)) Fibrate (de exemplu Gemfibrozil (Gevilon ®) sau Bezafibrat (Cedur ®)) Metformin (de exemplu Glucophage ®) Hormoni de crestere umana de recombinare (de exemplu Serostim ®) Interventie chirurgicala Avantajul clinic, totusi, al terapiei de scadere a lipidelor sau sensibilizare a insulinei la pacientii HIV cu lipodistrofie ramane de demonstrat. In lumina riscului potential crescut cardiovascular la cei care primeau terapie antiretrovirala, un grup de testari clinice SIDA american (American AIDS Clinical Trial Group (ACTG)) a publicat recomandari bazate pe NCEP

ational Cholesterol Education Program pentru preventia primara si ).

el

durata

Nsecundara a afectiunilor arterei coronare la pacientii seronegativi (Tabelul 3In plus, recomandari mai detaliate ale International AIDS Society USA Panau fost publicate pentru a furniza indrumari pentru medicii implicati activ in asistenta HIV. Insa, aceste recomandari ar trebui considerate ca fiind mai degraba preliminare, dat fiind numarul limitat pana acum, marimea sistudiilor clinice pe care se bazeaza. Tabelul 3. Recomandari de terapii preliminare pentru hiperlipidemia asociataHAART

Recomadari Categoria de risc LDL “tintit” Dieta daca LDL Medicamente

care reduc lipidele daca LDL

Fara diabet, fara CHD < 2 RF < 160 mg/dl ≥ 160 mg/dl ≥ 190 mg/dl ≥ 2 RF < 130 mg/dl ≥ 130 mg/dl ≥ 160 mg/dl CHD < 100 mg/dl ≥ 100 mg/dl ≥130 mg/dl Diabet mellitus Fara CHD, fara RF

< 100 mg/dl > 100 mg/dl ≥ 130 mg/dl

CHD sau RF < 100 mg/dl > 100 mg/dl > 100 mg/dl CHD: afectiuni cardiace coronare, RF: factori de risc pentru CHD

242

Varsta ( barbati ≥ 45 ani, femei ≥ 55 ani sau menopauza prematura fara

,

IV

ia de o dieta foarte redusa in grasimi si abstinenta la alcool entru a reduce riscul de pancreatita, in special daca exista antecedente

e sau sunt administrate medicamente concomitent care pot ezvolta un risc de aparitie a pancreatitei. Exercitiile regulate pot avea efecte

r probabil asupra redistributiei grasimii, si ar trebui avute in vedere la toti

la ntru a reduce riscul cardiovascular.

uie efectele secundare metabolice, numeroase incercari au fost

abacavir. Intr-adevar, aceste “switch-studies” (studii de inlocuire) au

suat in a se imbunatati din punct de vedere clinic desi tehnicile de de

dupa modificarea HAART, dar nu toate aceste studii au inclus

ametrilor metabolici au fost observate dupa

tdeauna potrivita si avantajul clinic al supresiei virale eficiente si functiei

ile sunt limitate, medicamentele antiretrovirale care

inlocuire hormanala, antecedente familiale pozitive de CHD prematura (la rudele de gradul I < 55 ani si rude de sex feminin de gradul I < 65 ani)fumatul, hipertensiunea ( tensiune ≥ 140/90 mm Hg sau administrarea de medicamente antihipertensive), HDL < 40 mg/dl (1,0 mmol/l). Daca HDL colesterol este peste > 60 mg/dl (1,6 mmol/l), scadeti un factor de risc din total (dupa Dubé et al 2000 si Schambelan et al 2002) Modificari ale stilului de viata Dietele sunt in mod obisnuit acceptate drept primele optiuni terapeutice pentru hiperlipidemie, in special hipertrigliceridemia. Cand este posibil, restrictiile de acest gen (legate de dieta) ale aportului total de grasime de 25-35 % din totalul aportului caloric ar trebui sa fie o parte a tratamentului in asociere cu medicamentele ce scad lipidele. Ar trebui luata in considerare consultarea unor dieteticieni profesionisti si experimentati pentru pacientii Hsi partenerii acestora. Pacientii cu hipertrigliceridemie excesiva ( > 1.000 mg/dl) pot beneficpfamiliale pozitivdbenefice, nu numai asupra trigliceridelor si rezistentei la insulina, dade asemeneapacientii infectati HIV. Toti pacientii ar trebui sfatuiti si sprijiniti sa renunte fumat pe Masuri specifice Date fiind indicatiile extensive precum PI sunt vinovatele care contribsubstantial lafacute pentru a inlocui componenta PI a unui regim cu nevirapina, efavirenz sau demonstrat imbunatatiri substantiale, desi nu normalizarea lipidelor serice si/sau rezistentei la insulina la multi pacienti. Totusi, modificarile lipodistrofice au eimagistica au dezvaluit cateva recuperari minore. In conditii de includere sistudiu foarte stricte, majoritatea pacientilor au mentinut supresia virala completagrupuri de control cu terapie antiretrovirala nemodificata. Cele mai avantajoase modificari ale parinlocuirea PI cu nevirapina sau abacavir. Aceasta optiune insa nu este intoimune imbunatatite trebuie considerate in lumina antecedentelor de medicamente administrate, incarcaturii virale curente si mutatiilor derezistenta. Cand optiun

243

pot duce la cresteri ale lipidelor nu ar trebui refuzate de teama exacerbarii suplimentare a tulburarilor lipidice. Agentii de reducere a lipidelor ar trebui luati in considerare pentru tratamenhipertrig

tul liceridemiei severe, LDL crescut sau o combinatie a ambelor.

iti cu succes in combinatie cu

u n sistemul 3A4 citocrom P450, astfel

sculara. Pe baza studiilor farmacocinetice si clinice limitate, atorvastatin 0-40 mg o

i (Zocor ®) ar trebui evitate datorita potentialelor lor interactiuni cu

ipertrigliceridemie severa ( > 1.000 mg/dl). Analogii acidului fibric

tfel

istrarea de analogi de acid fibric si statine la pacientii cu HAART ar mbele

rabdomioliza. In plus, este rationala initierea terapiei cu o statina,

ia indusa de rezistenta la insulina periferica si de aceea nu este in

pe termen lung ai agentilor de reducere a

ii au dezvaluit un efect pozitiv asupra parametrilor rezistentei la enea

ar fi

Rosiglitazone a fost folosita cu succes pentru a trata distributia

tusi, au evidentiat numai o imbunatatire minima in distributia anormala a grasimii, dar o crestere a sensibilitatii la insulina.

Inhibitori de reductaza HMG-CoA au fost folosmodificari ale dietei la pacientii HIV cu colesterol total si LDL colesterol crescut. Multe dintre statine ( ca si itraconazole, eritromicina, diltiazem etc) aaceleasi cai de metabolizare cu PI priducand potential la efecte secundare suplimentare datorita nivelelor plasmatice crescute de statine care pot ulterior cauza toxicitate hepatica si mu(Sortis ®) si pravastatin (Pravasin ®) administrate in cantitate de 2data pe zi, sunt agentii favoriti pentru o terapie monitorizata atent la pacientii infectati cu HIV aflati in tratament HAART. Lovastatin (Mevinacor ®) ssimvastatin PI. Analogii de acid fibric de tipul gemfibrozil sau fenofibrate sunt deosebit de eficienti in reducerea nivelului de trigliceride si ar trebui avute in vedere lapacienti cu hpastreaza un efect de sprijinire a activitatii lipazei lipoproteinelor si pot assa reduca nivelul de LDL. In ciuda potentialului lor efect sinergic, co-admintrebui folosita cu grija numai la pacientii selectionati, din moment ce apot cauza urmata de adaugarea analogului de acid fibric dupa 4 luni daca raspunsul este suboptimal si necesita intensificarea in continuare a tratamentului. Niacina s-a aratat ca imbunatateste numai minim hiperlipidemHAART dar creste prezent recomandata pentru pacientii HIV care primesc HAART. In ultimul rand, ar trebui subliniat ca efectelelipidelor si impactul lor asupra rezultatelor cardiovasculare, in special la pacientii HIV cu hipertrigliceridemie moderata sau severa, sunt necunoscute. Metformin a fost evaluat pentru tratatmentul sindromului de lipodistrofie. Unele studinsulina si potentiala reducere a grasimii intra-abdominale ( dar de asemsubcutanata!), desi nu era clinic evidenta. Tiazolidinedionele, cumrosiglitazone (Avandia ®) sau pioglitazone (Actos ®) au posibilitatea de aimbunatati sensibilitatea la insulina prin stimularea PPAR ? si alte mecanisme. anormala a grasimii in cazul lipodistrofiilor genetice. Studii preliminare alepacientilor HIV, to

244

Hormonul de crestere de recombinare (de exemplu Serostim ®) la doze de 6

zi) s.c. de-a lungul unei perioade de 8-12

u au fost inca realizate. lud

ase lizat cu succes dar pare a fi asociata cu un risc crescut de

ia acumularii de grasime este posibila. Pentru

loge au fost eficient folosite la un numar limitat de pacienti HIV

a pe deplin valoarea

1 in lipoatrophic

M, . Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid

:

n

ed

mg/d (mg per day = mg pesaptamani a fost demonstratat in unele studii restranse a fi o interventie de succes pentru reducerea acumularii de grasime viscerala. Din pacate, aceste imbunatatiri s-a demonstrat a inversa intreruperea terapiei cu hormoni de crestere. Studii cu doze de intretinere mai reduse nEfectele secundare posibile asociate cu terapia cu hormoni de crestere incartralgia, edemul periferic, rezistenta la insulina si hiperglicemie. Interventia chirurgicala (liposuctiunea) pentru tratamentul hipertrofiei grlocale a fost reainfectie secundara, si reaparittratamentul lipoatrofiei faciale, injectii subcutanate cu acid poli-L-lactic sigrasimi auto(Valantin et al 2003, Lafaurie M et al 2003). Evaluari ulterioare in studii cuevolutie pe termen lung sunt necesare pentru a evaluacestor metode. Bibliografie Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al. Association between altered expression of adipogenic factor SREBPadipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin resistance. Lancet 2002; 359(9311):1026-1031. Behrens G, Dejam A, Schmidt H, Balks HJ, Brabant G, Korner T, Stoll Schmidt REmetabolism in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F63-70. Behrens GM, Stoll M, Schmidt RE. Lipodystrophy syndrome in HIV infection

auses it and how can it be managed? Drug Saf 2000; 23:57-what is it, what c76. Behrens GMN, Boerner A-R, Weber K, v d Hoff J, Ockenga J, Brabant G, Schmidt RE. Impaird glucose phosphorylation and transport in skeletal muscle causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J CliInvest 2002; 110:1319-1327. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA,Reiss, P. Mitochondrial toxicity inducby nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-1115.

245

Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M, Forest C, Capeau J. The HIV protease inhibitor indinavir impairs sterol regulatory element- binding protein-

Diabetes 2001; 50(6):1378-1388. objective

of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control study.

Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, Cooper DA. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia,and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9. Currier J, Kendall M, Henry K, Torriani F, Storey S, Shikuma C, Mickelberg K, Alston B, Basar M, Zackin R, Hodis H. Carotid intima-media thickness in HIVinfected and uninfected adults: ACTG 5078. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 131. Dube MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN, Schouten J, Levin J, Myers G, Zackin R, Nevin T, Currier JS. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in adults infected with human immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy: recommendations of the Adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infect Dis 2000; 31:1216-24. Friis-Møller N, Weber R, D’Arminio Monforte A, El-Sadr W, Reiss P, DabisF, Morfeld L, De Witt S, Pradier C, Calvo G, Law M, Kirk O, Sabin C, Lundgren JD. Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial infarction: the D:A:D study. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 130. Gan SK, Samaras K, Thompson CH, Kraegen EW, Carr A, Cooper DA, Chisholm DJ. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy.Diabetes 2002;51:3163-9.

1 intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces insulin resistance. Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. Ancase definitionLancet 2003;361:726-35

246

John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome. Antivir Ther 2001;6:9-20. Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, Finel H, Porcher R, Madelaine I, Molina JM. Treatment of facial lipoatrophy with injections of polylactic acid in HIV-infected patients. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 720 Liang J-S, Distler O, Cooper DA, Jamil H, Deckelbaum RJ, Ginsberg HN, Struley SL. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation by the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlpidemia. Nat Med 2001; 7:1327-1331 Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14:1309-16. Meininger G, Hadigan C, Laposata M, Brown J, Rabe J, Louca J et al. Elevated concentrations of free fatty acids are associated with increased insulin response to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected subjects with fat redistribution. Metabolism 2002; 51(2):260-266. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 at physiologic concentrations. AIDS 2002; 16(6):859-863. Nolan D, John M, Mallal S. Antiretoviral therapy and the lipodystrophy syndrome, part 2: concepts in aetiopathogenesis. Antivir Ther 2001; 6:145-60. Noor MA, Lo JC , Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001; 15(7):F11-F18. Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, Lo JC, Schwarz JM, Mulligan K et al. Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: a randomized, placebo-controlled study. AIDS 2002; 16(5):F1-F8. Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, Pizzuti DJ, Achari R, Leonard JM et al. Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects. AIDS 2000; 14(1):51-57. Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Rouviere O, Bruno F, Avellaneda R,

247

Lang JM, Gastaut JA, Touraine JL. Fat distribution evaluated by computed tomography and metabolic abnormalities in patients undergoing antiretroviral therapy: preliminary results of the LIPOCO study. AIDS. 2000; 14:37-49. Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG, Grinspoon SK, Grunfeld C, Kotler DP, Mulligan K, Powderly WG, Saag MS. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA panel. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:257-275. Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visnegarwala F, Rodriguez- Barradas MC, Sharma M, Reeds PJ, Balasubramanyam A. Metabolic basis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:E332- 7. Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, Laglenne E, Pauchard M, Schoen H, Katz P, Costagliola D, Katlama C. Polylactic acid implants (New-Fillâ) in the correction of facial lipoatrophy in HIV—infected patients (VEGA study): results at 72 weeks. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 719 van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, Ackermans MT, Lange JM, Endert

et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15(16):2093-2100. Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients . AIDS 1998; 12(15):F167-F173. Zolopa A, Benson C, Bacchetti P, Tien PC, Grunfeld C. Buffalo hump in men with HIV infection: larger, but not more common. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 734.

E

248

Analize pentru testarea rezistentei

Capitolul 6: Testarea rezistentei HIV Eva Wolf Dezvoltarea formelor virale rezistente este unul din principalele motive de esec ale terapiei antiretrovirale. Daca exista rezistenta la anumite clase de medicamente, numarul regimurilor alternative de tratament este limitat si succesul virologic al terapiei ulterioare, sau asa-numitele regimuri de salvare, poate fi de scurta durata. Dezvoltarea rapida a variantelor rezistente se datoreaza turnover-ului crescut al HIV – aproximativ 10 milioane de noi particule virale sunt produse in fiecare zi(!) (Perelson et al 1996) – si ratei de eroare extrem de crescute a revers transcriptazei HIV. Acest lucru duce la o rata crescuta de mutatii si productie constanta de noi forme virale, chiar in absenta tratamentului. In prezenta medicamentelor antiretrovirale, formele rezistente sunt selectate drept specii dominante (Drake et al 1993).

Analize pentru testarea rezistentei S-au stabilit 2 analize pentru masurarea rezistentei sau sensibilitatii HIV la medicamentele antiretrovirale – testele de rezistenta genotipica si fenotipica. Ambele analize sunt disponibile in comert ( teste de rezistenta genotipica: de exemplu HIV-1 TrueGene™, Visible Genetics; ViroSeq™; Applied Biosystems; ViroGene™ LabCorp/Virco; GenoSure™, LabCorp; GENChec™, Virco; GeneSeq™, Virologic; Inno- Lipa®, Bayer; teste de rezistenta fenotipica: de exemplu Antivirogram®, Virco; PhenoSense™, ViroLogic; Phenoscript™, VIRalliance). Costul total – in functie de analiza si laboratorul folosit – variaza de la 350 la 500 Euro pentru cel genotipic, si este aproximativ de doua ori mai mare pentru cel fenotipic. Problema cu ambele metode este aceea ca o cantitate minima de virusi este necesara pentru a realiza testul. O incarcatura virala sub 500-1.000 copii/ml de multe ori nu permite detectarea rezistentei.

Determinarea fenotipului Testele de rezistenta fenotipica implica cuantificarea directa a sensibilitatii medicamentelor.

249

Replicarea virala este determinata in culturile celulare sub presiune selectiva a concentratiilor crescande ale medicamentelor antiretrovirale si este comparata cu tipul “wild”. Concentratiile medicamentelor sunt exprimate ca valori IC50 (50% concentratie inhibitorie). IC50 este concentratia medicamentului necesar pentru inhibarea replicarii virale cu 50%. Sensibilitatea virusului este exprimata ca IC50 comparat cu asa numita valoare cut-off . Valoarea cut-off indica cu ce factor IC50 al unei culturi HIV poate fi crescuta in comparatie cu tipul wild, in timp ce este inca clasificat ca sensibil. Determinarea valorii cut-off este de importanta cruciala pentru interpretarea rezultatelor! In prezent, 3 cut-off diferite sunt folosite. Cut-off tehnic este o masura a variabilitatii metodologice a analizei si este aproximativ 2,5 ori mai mare decat IC50. cut-off biologic, de exemplu valoarea comparativa pe o antivirograma, include variabilitatea inter-individuala a culturilor virale la pacientii HIV care nu au mai urmat ART, si este usor mai crescuta decat cut-off tehnic. Cut-off-ul biologic, insa, nu permite prevederea raspunsului clinic la un medicament. Cut-off clinic indica pana la ce nivele ale IC50 se poate inca astepta un succes virologic. Dezavantaje ale testarii fenotipice includ o procedura prea lunga si costurile ridicate ale analizei. Determinarea genotipului Analizele genotipice se bazeaza pe analiza mutatiilor asociate cu rezistenta. Acestea sunt determinate de secventierea directa a genomului HIV amplificat sau de tehnicile de hibridizare specifice cu tipul “wild” sau oligonucleotide mutante. Testele de genotip detecteaza numai mutanti virali formati din cel putin 20 pana la 30% din populatia totala si reprezinta o masuratoare indirecta a rezistentei la medicamente. Mutatii care sunt asociate cu sensibilitate redusa au fost descrise in amanunt pentru majoritatea medicamentelor HIV, dar numarul crescut de modele de rezistenta diferite, care poate cuprinde si mutatii compensatorii, fac ca determinarea gradului de rezistenta la anumite medicamente sa fie dificila. Analiza modelelor de rezistenta genotipica se bazeaza pe corelatia dintre genotip si fenotip. Exista date disponibile provenite din studii in vitro, observatii clinice si testari duplicat, in care mutatiile localizate genotipic au fost investigate pentru rezistenta fenotipica. Unele din cele mai importante baze de date pentru profilurile de rezistenta si sistemele interpretationale sunt disponibile la urmatoarele adrese web: Stanford-Database: http://hiv.net/link.php?id=24

250

Los Alamos-Database: http://hiv.net/link.php?id=25geno2pheno (Arevir): http://hiv.net/link.php?id=26. Furnizorii comerciali ai testelor de rezistenta ofera de asemenea criterii pentru interpretarea in sistemele lor (de exemplu VirtualPhenotype™, Virco; TruGene™, Visible Genetics; Retrogram™, Virology Networks). Discutia despre rezistenta genotipica in acest capitol este limitata la secventierea revers transcriptazei si proteazei la modelele de rezistenta care reies din tratament.

Context In cadrul secventei de nucleotide a genomului HIV, un grup de 3 nucleotide, denumite codon, defineste un anumit aminoacid in secventa de proteine. Mutatii de rezistenta sunt descrise folosind un numar, care arata pozitia codonului relevant, si 2 litere. Litera care precede numarul corespunde amino-acidului specificat de catre codonul din aceasta pozitie pentru virusul de tip “wild”. Litera de dupa numar descrie aminoacidul care este produs din codonul modificat. Mecanisme de rezistenta NRTI: Analogii nucleozidici si nucleotidici (NRTI) sunt pro-medicamente si devin eficiente numai dupa ce sunt transformate in trifosfati. Analogii nucleotidici necesita numai 2 in loc de 3 etape de fosforilare. NRTI fosforilate intra in competitie cu dNTP aparut in mod natural(desoxynucleotide triphosphates). Incorporarea unui NRTI fosforilat in ADN-ul proviral blocheaza alungirea suplimentara a ADN-ului proviral si duce la intreruperea lantului. Exista 2 mecanisme biochimice care duc la rezistenta la NRTI (De Mendoza et al 2002). Inhibitia sterica (sterical inhibition) este cauzata de mutatii ce permit revers transcriptazei sa recunoasca diferente structurale intre NRTI si dNTP. Incorporarea NRTI este apoi impiedicata in favoarea dNTP (de exemplu in cazul mutatiei M184V; Naeger 2001). Fosforiliza prin ATP (adenozin trifosfat) sau pirofosfat duce la indepartarea NRTI-ului deja incorporat din lantul in crestere de ADN. Acesta este cazul pentru urmatoarele mutatii: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y si K219Q (Meyer et al 2000). Fosforiliza duce la rezistenta incrucisata intre NRTI, intr-un grad care poate varia intre substante (AZT, d4T > ABC > ddC, ddi > 3TC). PI: rezistenta la PI de obicei se dezvolta treptat petru ca trebuie sa se acumuleze mai multe mutatii. La acest lucru se face referire de asemenea prin bariera genetica. Pentru PI, se face o distinctie intre mutatiile primare si

251

secundare. Mutatiile primare sunt localizate in cadrul zonei active a enzimei tinta, proteaza HIV, si reduc capacitatea inhibitorului de proteaze de a se lega de enzima. Mutatiile primare pot duce de asemenea la activitate redusa a proteazei. Mutatiile secundare sunt localizate in afara zonei active si de obicei apar dupa mutatiile primare, ducand la rezistenta fenotipica. Ele compenseaza reducerea formei virale cauzata de mutatiile primare. Totusi, diferetierea dintre mutatiile primare si secundare poate oferi numai o estimare aproximativa a gradului de rezistenta.

Transmiterea formelor HIV rezistente Relevanta clinica a mutatiilor deja prezente la initierea tratamentului este inca neclara. Intr-un studiu retrospectiv a 115 pacienti, nu a fost descoperita rezistenta fenotipica la PI. Rezistenta fenotipica la NNRTI pentru nevirapina a fost observata la 10% din pacienti, pentru delavirdina la 25% si pentru efavirenz la 4%. Mai putin de 1% din pacienti prezentau rezistenta fenotipica la NRTI. 13% din pacienti au primit un medicament antiviral in cadrul regimului initial care avea o activitate redusa (Miller et al 1999a). Efectul negativ anticipat al mutatiilor pre-existente asupra succesului tratamentului la pacientii care nu au mai luat ART nu au putut fi confirmate intr-un studiu retrospectiv pe 34 pacienti cu seroconversie (Balotta et al 1999). Studiile clinice Relevanta clinica a testarii rezistentei inaintea modificarii terapiei, a fost demonstrata in mai multe studii prospective, controlate, atat pentru testarile rezistentei genotipice (Durant et al 1999, Baxter et al 1999, Tural et al 2001), cat si fenotipice (Cohen et al 2000). Pacientii ai caror medici curanti au fost informati asupra existentei mutatiilor inainte ca terapia sa fie modificata de obicei prezentau descresteri mai semnificative ale incarcaturii virale decat pacientii la care tratamentul a fost modificat fara cunoasterea profilului de rezistenta. Interpretarea profilurilor de rezistenta genotipica NRTI Pentru anumite NRTI, cum ar fi lamivudina, si pentru NNRTI, se poate dezvolta un grad inalt de rezistenta cu o singura mutatie (Havlir et al 1996, Schuurman et al 1995). Din acest motiv, asemenea medicamente ar trebui folosite numai in regimurile extrem de eficiente. Insa, intr-o analiza retrospectiva a 5 studii extinse, rezultatul tratamentului nu s-a dovedt a fi inferior in prezenta mutatiei M184V lamivudin-specifice. Motivul ar putea fi ca mutatia M184V duce la replicare virala redusa si forma virala redusa (Sharma 252

et al 1999). In monoterapia cu lamivudina, dupa 52 saptamani, incarcatura virala a ramas 0,5 log sub nivelele initiale in ciuda dezvoltarii precoce a mutatiei M184V (Eron et al 1995). Termenul “TAM” – mutatii ale analogilor timidinici (thymidine analog mutations) – este relativ nou. TAM include mutatiile M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y si K219Q, care au fost initial observate in terapia cu zidovudina (Larder et al 1989). Se cunoaste acum ca aceste mutatii pot fi determinate de stavudina (Loveday et al 1999). 3 sau mai multe TAM sunt asociate cu o reducere relevanta a sensibilitatii la stavudina (Shulman et al 2001). Termenul “NAM” (mutatii ale analogilor nucleozidici = nucleoside analog mutations) este de asemenea folosit in loc de TAM, din moment ce aceste mutatii sunt asociate cu rezistenta incrucisata la toti ceilalti analogi necleozidici, cu exceptia lamivudinei. Mutantii virali, izolati la pacientii la care tratamentul cu zidovudina, lamivudina sau abacavir a dat gres, de obicei au o rezistenta fenotipica ce poate fi masurata. 2 TAM au drept rezultat o sensibilitate scazuta la zidovudina de 5,5 ori , 3 NAM de 29 ori si 4 NAM sau mai multe de > 100 ori. Utilizarea abacavirului in cazul unei reduceri a sensibilitatii mai mari de 7 ori nu mai garanteaza succesul. De obicei sunt necesare cel putin 3 NAM in plus fata de mutatia M184V (Harrigan et al 2000). Dezvoltarea unei rezistente fenotipice masurabile la stavudina sau didanozina a fost observata mai putin frecvent, si a fost mai moderata in caracter (Larder et al 2001). Cut-off clinic pentru stavudina si didanozina se presupune a se afla sub valoarea cut-off tehnic. Rezistenta fenotipica de aceea nu este masurabila, cel putin partial. Datele clinice indica faptul ca tenofovirul este eficient chiar in prezenta NAM de tipul D67, K70R, T215Y/F sau K219Q/E. Insa, daca 3 sau mai multe NAM includ M41L sau L210W, se poate astepta un raspuns virologic redus (Drug Resistence Mutations Group of the IAS-USA 2001). M184V, mutatia asociata lamivudinei, precum si mutatia L74V, observata in tratamentul cu didanozina, si mutatiile NNRTI-specifice, L100I si Y181C, pot avea un efect antagonist asupra dezvoltarii rezistentei (Vandamme et al 1999). M184V induce resensibilizarea la zidovudina si stavudina, cu conditia ca sa nu existe mai mult de 3 alte mutatii prezente asociate zidovudinei sau stavudinei (Shafer 1995, Naeger et al 2001). Intr-un studiu al rezistentei genotipice si fenotipice constituit din 9.000 probe, 94% din cazurile cu M184V aveau o crestere mai mare de 10 ori a rezistentei la lamivudina. O combinatie a M41L, L210W si T215Y a crescut rezistenta la zidovudina cu mai mult de 10 ori in 79% din cazuri. Daca mutatia M184V era de asemenea prezenta,

253

numai 52% aveau o crestere mai mare de 10 ori a rezistentei la zidovudina (Larder et al 1999a). Mutatia M184V a crescut de asemenea sensibilitatea la tenofovir (Miler et al 2001). In contrast cu acest lucru, prezenta M184V plus NAM multiple sau mutatii in poziile 65, 74 sau 115 au crescut rezistenta la didanozina, zalcitabina si abacavir (Harrigan et al 2000, Lanier et al 2001). Asa-numita rezistenta la mai multe medicamente (multidrug resistance MDR) la toti analogii nucleozidici – cu exceptia lamivudinei – se instaleaza daca apare vreuna din combinatiile urmatoare: T69SSX, adica mutatia T69S plus o insertie a 2 amino-acizi (SS, SG sau SA) intre pozitia 69 si 70, plus o mutatie asociata zidovudinei sau Q151M, plus o alta mutatie MDR (V75I, F77L sau F116; Masquelier et al 2001). Mutatia MDR, Q151M, duce la rezistenta intermediara la zidovudina, stavudina, didanozina, zalcitabina si abacavir (Shafer 2002a). Este destul de neobisnuit, cu o frecventa de sub 5%. In contrast, Q151M nu duce la pierderea activitatii tenofovirului. In loc de asta, insertia T69S induce o crestere de aproximativ 20 ori in rezistenta la tenofovir (Miller et al 2001). Mutatia L74V apare la didanozina sau abacavir si duce la o crestere de 2-5 ori a rezistentei la didanozina sau zalcitabina (Winters et al 1997). Pierderea eficacitatii cu aproximativ un factor de 2-3, pentru abacavir nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic si necesita si alte mutatii (Tisdale et al 1997). Mutatia K65R duce la o rezistenta intermediara la didanozina, abacavir, zalcitabina, lamivudina si tenofovir (Shafer 2002a) ca si la reducerea/afectarea formei virale. Mutatia V75T, care este asociata cu o crestere de aproximativ 5 ori a rezistentei la stavudina, didanozina si zalcitabina, este numai rareori observata (Lacey et al 1994). In grupuri mari de pacienti, determinari cantitative ale sensibilitatii au aratat ca pana la 29% din pacientii care au mai luat NRTI au o hipersusceptibilitate la NNRTI (o reducere a concentratiei inhibitorii cu un factor de 0,3-0,6). O reducere a sensibilitatii la zidovudina sau lamivudina corelata cu o susceptibilitate la NNRTI crescuta (Whitcomb et al 2000). In orice caz, aceste rezultate nu au influentat strategiile de tratament pana acum. NNRTI O singura mutatie poate conferi un grad inalt de rezistenta la unul sau mai multe NNRTI. Mutatia K103N relativ frecventa duce la o crestere de 20-30 ori a rezistentei la toate NNRTI disponibile (Petropolus et al 2000). Utilizarea in

254

continuare a NNRTI in prezenta acestei mutatii din aceasta cauza nu este recomandata. V106A duce a o crestere de 30 ori in rezistenta la nevirapina si rezistenta intermediara la efavirenz. A98G, K101E si V108 duc la rezistenta scazuta la toate NNRTI disponibile. Rezistenta intermediara la efavirenz si delavirdina si rezistenta scazuta la nevirapina deriva din mutatia L101I. Y181C/I cauzeaza o crestere 30-ori in rezistenta la nevirapina, si numai un raspuns temporar la efavirenz. G190A este asociat cu un grad inalt de rezistenta la nevirapina si o rezistenta intermediara la efavirenz si delavirdina. G190S si Y188C/L/H sunt mutatii care determina un grad inalt de rezistenta la nevirapina si efavirenz (Shafer 2002b, De Mendoza et al 2002). PI Spectrul mutatiilor la PI a fost descris pe larg. Desi exista un nivel crescut de rezistenta incrucisata intre saquinavir, nelfinavir, indinavir si ritonavir, mutatiile primare sunt relativ specifice pentru fiecare medicamente. Daca tratamentul este modificat devreme cu o alta combinatie PI, adica inainte de acumularea catorva mutatii, regimul ulterior ar putea fi inca de succes. Polimorfisme in pozitiile 10, 20, 36, 63, 71, 77 si 93 nu duc la rezistenta ca atare, dar compenseaza pentru activitatea redusa a proteazei cauzata de mutatiile primare (Nijhuis et al 1999). Profilul tipic de rezistenta specific nelfinavirului cu mutatia primara D30N si alte mutatii secundare au determinat numai un grad redus de rezistenta incrucisata la indinavir, ritonavir sau saquinavir (Larder et al 1999a). Daca mutatiile M46I, V82A si L90M si alte cateva mutatii secundare erau prezente, probele s-au dovedit a fi rezistente la ritonavir in 77% din cazuri, la nelfinavir – 73%, indinavir – 53% si saquinavir in 45%. O analiza retrospectiva a esecurilor tratamentului in studiul NV15436, a demonstrat ca mutatia L90M era asociata atat cu rezistenta la saquinavir cat si la nelfinavir (Craig et al 1999). O comparatie a capacitatii de replicare a unui virus cu o singura mutatie a proteazei, D30N sau L90M, cu virusul de tip “wild” a demonstrat o afectare semnificativa a formei virale in prezenta mutatiei D30N determinata de nelfinavir. In contrast, mutatia L90M, care este determinata de saquinavir, duce numai la o reducere moderata a capacitatii de replicare, care poate fi compensata de polimorfismul L63P ce apare frecvent. Invers, mutatia L63P de-abia influenteaza capacitatea replicativa redusa a mutantilor D30N (Martines et al 1999).

255

G48V apare in principal pentru saquinavir si duce la o crestere de 10-ori a rezistentei la saquinavir – in combinatie cu L90M, duce la rezistenta crescuta, de peste 100-ori, la saquinavir (Jakobson et al 1995). V82A (/T/F/S) apare in principal la indinavir si/sau ritonavir – si in combinatie cu alte mutatii, duce la rezistenta incrucisata la alte PI (Shafer 2002c). Mutatiile ce se dezvolta frecvent la indinavir, cum ar fi M46I/ L63P/ V82T/ I84V sau L10R/ M46I/ L63P/ V82T/ I84V sunt la fel ca si cele de la tipul wild. Mutatia I84V duce la aparitia rezistentei clinice la toate PI (Kempf et al 2001). Tiparul de rezistenta pentru amprenavir este diferit de cel al altor PI. Amprenavir cel mai frecvent duce la mutatiile I50V, I54L sau I54M, care sunt asociate cu sensibilitate redusa la toate PI, dar in particular la amprenavir (Snowden et al 2000). Intr-un studiu a 132 pacienti cu experienta la PI partial extensiva, 71% cu o reducere a sensibilitatii la 1-3 Pi > 2 ori si 37% dintre probe cu o sensibilitate redusa la 4 PI erau inca sensibile la amprenavir. Mutatiile L10I/ R/V/F, M46I/L, I54L/V, I84V si L90M erau asociate cu rezistenta la amprenavir (Schmidt et al 2000). Nu au fost descrise mutatii specifice pentru lopinavir pana acum. Insa, mutatii in pozitiile 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71, 82, 84, 90 sunt asociate cu o sensibilitate redusa ca si in cazul tuturor celorlalte PI (Kempf et al 2001). In particular, mutatiile K20M/R si F53L in combinatie cu alte cateva mutatii au dus la o reducere semnificativa a sensibilitatii. Raspunsul la pacienti care aveau experienta cu PI este corelat cu numarul de mutatii prezente. Cu pana la 5 mutatii, IC50 este crescut cu o valoare medie de 2,7 , pentru 6-7 mutatii cu o valoare de 13,5 si cu cel putin 8 mutatii cu o valoare/factor de 44. Totusi, lopinavir pare inca a avea o eficienta buna in ciuda unor rezistente incrucisate la indinavir, ritonavir, saquinavir si nelfinavir. Intr-un grup de pacienti cu experienta in PI, 63% au prezentat o reducere a sensibilitatii la PI-ul anterior cu cel putin un factor de 4, numai 5% au prezentat o reducere semnificativa a susceptibilitatii fenotipice la lopinavir. Chiar si prezenta mutatiilor de rezistenta de tipul L10I/R, I54V, A71V/T, V82A/F/T, care sunt asociate cu susceptibilitate la lopinavir redusa, nu sunt corelate cu eficienta mai redusa dupa 6 sau 12 luni. Aceasta eficienta buna se datoreaza nivelelor plasmatice crescute ale lopinavirului in combinatie cu ritonavir, care – pentru virusul de tip “wild” – sunt > 30 ori peste concentratia EC50 din timpul intregului interval de dozare si- in acest caz, inca depaseste concentratia EC50 cu un factor de cel putin 12 (Kempf et al 2000).

256

Noi medicamente Urmatorul capitol descrie profilurile de rezistenta al catorva noi medicamente antiretrovirale. AG1549 (capravirine), un NNRTI de generatia a IIa. Pare a avea activitate chiar si in prezenta Y181C, care este asociata cu pierderea sensibilitatii la nevirapina si delavirdina, sau mutatia la NNRTI – K103N, care confera rezistenta la toate NNRTI disponibile in prezent (Dezube et al 1999, Potts et al 1999). TMC 125, un NNRTI de generatia a doua, care este eficient atat impotriva virusurilor de tip “wild” cat si virusurilor cu mutatii la NNRTI de tipul L100I, K103N, Y181C, Y188L si/sau G190A/S (gazzard et al 2002). DPC083, un alt NNRTI de generatia a doua cu un profil farmacocinetic bun. Este eficient impotriva mutatiilor singulare de tipul K100I sau K103N, ca si in prezenta mutatiilor duble K103N + Y181C, K103N + V108I sau K103N + P225H, care sunt observate in esecul terapiei cu nevirapina, delavirdina si efavirenz (Fiske et al 2000). Tipranavir (TPV), primul inhibitor de proteaze non-peptidic, care prezinta eficienta buna impotriva virusurilor rezistente la PI. In testarile de rezistenta fenotipice, 90% din culturile cu un grad inalt de rezistenta la ritonavir, saquinavir, indinavir si nelfinavir erau inca sensibile la tipranavir (Larder et al 2000). Intr-un studiu a 41 pacienti, pre-tratati cu cel putin 2 PI, tratametnul cu TPV/RTV – a ramas eficient dupa 48 saptamani la 35 pacienti. O crestere mai mare de 10 ori a rezistentei la tipranavir a aparut la un singur pacient. Numarul si tipul mutatiilor la PI inainte de initierea TPV/RTV nu erau asociate cu raspunsul virologic. In 4 din 6 culturi cu susceptibilitate redusa, mutatiile intr-un punct (point mutations) V82T si L33 (I, F sau V) au aparut (Schwartz et al 2002). Exista un numar limitat de date disponibile legate de profilul de rezistenta al atazanavir (Reyataz ®), un nou PI azapeptidic. Se presupune ca exista rezistenta incrucisata partiala cu alte PI – 30-67% din culturile virusului cu sensibilitate redusa la 3-4 PI erau de asemenea mai putin sensibile la atazanavir (Colonno 2000). Mutatia primara la atazanavir pare a fi in pozitia 88 (N88S; Gong et al 2000). La pacientii fara experienta de tratament, tratati cu atazanavir, dezvoltarea mutatiei I50L – frecvent in cominatie cu A71V – a dus la o reducere a sensibilitatii la atazanavir, dar de asemenea la o sensibilitate crescuta la amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir (Colonno et al 2002).

257

La pacientii cu experienta in PI, acumularea altor mutatii la PI, in particular I84V, duce simultan la o reducere suplimentara a sensibilitatii la alte PI.

Rezumat Studii controlate au aratat ca testarea rezistentei imbunatateste tratamentul antiretroviral la pacientii HIV. Desi criteriile tratamentului HIV recomanda in general testarea rezistentei, si primele studii farmaco-economice demonstreaza ca aceste teste pot fi chiar eficiente in ceea ce priveste costul (Weinstein et al 2001), testele de rezistenta inca nu sunt acoperite de asigurarea de sanatate publica in multe tari. In prezent, atat testele genotipice si fenotipice demonstreaza ca se poate pune o baza pe intra si inter-analize. In orice caz, interpretarea profilurilor de rezistenta a devenit foarte complexa si necesita o updatare constanta a criteriilor. Determinarea limitelor asociate cu rezistenta fenotipica la medicamente, relevanta din punct de vedere clinic este de importanta cruciala pentru utilizarea eficace a testarii fenotipice. Chiar daca esecul tratamentului necesita luarea in seama a altor factori cauzali, cum ar fi complianta pacientilor, metabolizarea medicamentelor si nivelele medicamentelor, testarea rezistentei este de importanta foarte mare in terapia antiretrovirala.

258

Tabele de rezistenta Tabelul 1: Mutatii care duc la rezistenta la RTI (modificat dupa ANRS – Ac 11 Groupe Resistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 si De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001) RTI Mutatii de rezistenta Zidovudine T215 Y/F (in special cu alte TAMs*) ≥3 din urmatoarele mutatii: M41L, D67N,

K70R, L210W, K219Q/E Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insertie)** Stavudine V75M/S/A/T T215Y/F (de obicei in combinatie cu alte

TAMs*) ≥3 TAMs* Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y)

T 69 SSX (insertie)** Abacavir ≥5 din urmatoarele mutatii M41L, D67N, L74V,

M184V, L210W T215Y/F M184V+L74V+/-115F +/-K65R Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insertie)** Lamivudine M184V/I T 69 SSX (insertie)** Didanosine L74V T215 Y/F si ≥3 din urmatoarele mutatii: M41L,

D67N, K70R, L210W, K219Q/E Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (insertie)** K65R (rezistenta partiala) M184V (rezistenta partiala) Zalcitabine T69D/N/S

L74V Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y)

T 69 SSX (insertie)** K65R (rezisteta partiala) M184V (rezistenta partiala)

Tenofovir T 69 SSX (insertie)** 259

DF ≥3 TAMs cu M41L sau L210W K65R (rezistenta partiala) *TAMs = thymidine analog mutations = mutatii ale analogilor timidinici ** T69 SSX in combinatie cu T215Y/F si alte TAM duc la un grad inalt de rezistenta la toate NRTI si tenofovir Tabelul 2: Mutatii ce duc la rezistenta la NNRTI ( modificat dupa ANRS – AC 11 Groupe Resistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 si De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of te International AIDS Society-USA 2001). Mutatii asociate cu un grad inalt de rezistenta sunt prezentate cu font ingrosat (bold). NNRTIs Mutatii de rezistenta Efavirenz L100l K101E K103N Y181C Y188L G190S/A

P225H M230L Nevirapine A98G

L100l K101E K103N V106A Y181C/I

Y188C/H G190A/S M230L

Delavirdine A98G L100l K101E K103N,T

V106A Y181C Y188C/L

M230L

260

P236L *Tabelul 3: Mutatii ce duc la rezistenta la PI (modificat dupa ANRS – AC 11 Groupe Resistance, Sept.2002, http://hiv.net/link.php?id=138, si De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001) Pi Mutatii primare

importante* Alte mutatii asociate cu rezistenta*

Indinavir M46l/L V32I, F53L, I54V/L, L90M V82A/F/S/T L84V Saquinavir G48V F53L, I54V/L, V82A/F/S/T L84V L90M Nelfinavir D30N M46l/L, G48V, F53L, I54V/L, L84V V82A/F/S/T N88S/D L90M Ritonavir V82A/F/S/T

L84V V32I, M46l/L, I50V, F53L, I54V/L, L90M

Amprenavir I50V (in special cu M46I, I47V)

L10l, V32l, M46l/L, l47V, l54L/M/V, V82A/F/I/T/S, l84V, L90M

Lopinavir ≥6-8 din urmatoarele mutatii: L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, M46l/L, l50V, F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T, V82A/F/T, l84V, L90M

Atazanavir Date preliminare

I50L – frecvent in combinatie cu A71V -

I84V, N88S

Tipranavir Date preliminare

≥3 din urmatoarele mutatii: L33I/F/V, V82T, I84V, L90M

* Mutatiile secundare in pozitiile 10, 20, 36, 63, 71, 77 si 93, care sunt in afara zonei active, pot creste rezistenta in prezenta mutatiilor primare.

261

Bibliografie: 1. Balotta C, Berlusconi A, Pan A, et al. Virologic and immunologic outcome in recent seroconverters bearing resistance-related mutations treated with NRTI or NRTI plus PI regimens. Abstract 370, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal. 2. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Merigan TC. A pilot study of the Short-term effects of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing (GART) in patients failing antiretroviral therapy. Avstract LB8, 6th CROI 1999, Chicago, USA. 3. Chaix C, Grenier-Sennelier C, Durant J, et al. Economic Evaluation of drug resistance genotyping for the adaptation of treatment in HIV-infected patients in the VIRADAPT study. Abstract 105, 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies 1999, San Diego, CA, USA. 4. Cohen C, Kessler H, Hunt S, et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomized trial (VIRA 3001). Antiviral The. 2000, 5: (supl 3): 67. Abstract 84. 5. Colonno R et al. BMS-232632 sensitivity of a panel of HIV-1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antiviral Therapy 2000, 5: Abstract 8. 6. Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amino acid substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients treated with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002, 7:S4. Abstract 4. 7. Craig C, Goddard C, Whittaker L et al. HIV-1 genotype and phenotype during dual therapy (NV15436 sub-study). Abstract 103, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal. 8. De Mendoza C, Gallego O, Soriano V. Mechanisms of Resistance to Antiviral Drugs – Clinical Implications. AIDS Rev 2002, 4: 64-82. http://amedeo.com/lit.php?id=12152520 9. Dezube BJ, Jacobs MS, Leoung G, et al. A second generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, AG1549, in patients with HIV- 1: a phase I study. Abstract 200, 7th ECCAT 1999, Lisbon, Portugal. 10. Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993, 90:4171-4175. http://amedeo.com/lit.php?id=8387212 11. Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001. Special Contribution. Drug Resistance Update. Dec. 2001: Volume 9: Issue 6. 12. Durant J, Clevenbergh P, Halfon et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999,

262

353:2195-99. http://amedeo.com/lit.php?id=10392984 13. Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1995, 333:1662-1669. http://amedeo.com/lit.php?id=7477218 14. Fiske WD, Brennan JM, Harrison RR, et al. Pharmacokinetics of a Second- Generation NNRTI, DPC 083, after Multiple Oral Doses in Healthy Volunteers. Abstract 99, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.. 15. Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al. TMC125, a next-generation NNRTI, demonstrates high potency after 7 days therapy in treatmentexperienced HIV-1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance. Abstract 4, 9th CROI 2002, Chicago, USA. 16. Gong YF, Robinson BS, Rose RE, et al. In vitro resistance profile of the HIV type 1 protease inhibitor BMS-232632. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44:2319-2316. http://amedeo.com/lit.php?id=10952574 17. Harrigan PR, Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. J Infect Dis 2000, 181:912-920. http://amedeo.com/lit.php?id=10720512 18. Havlir DV, Gamst A, Eastman S, Richman DD. Nevirapine-resistant HIV: kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. J Virol 1996, 70:7894-7899. http://amedeo.com/lit.php?id=8892912 19. Jacobsen H, Yasargil K, Winslow DL, et al. Characterization of HIV type 1 mutants with decreased sensitivity to proteinase inhibitor Ro 31-8959. Virology 1995, 206:527-534. http://amedeo.com/lit.php?id=7831807 20. Kempf D, Xu Y, Brun S, et al. Baseline genotype and phenotype do not predict response to ABT-378/Ritonavir in PI-experienced patients at 24 and 48 weeks. Abstract 731, 7th CROI 2000, San Francisco, USA. 21. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic changes in HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitorexperienced patients. J Virol 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018 22. Lacey SF, Larder BA. Novel mutation (V75T) in HIV type 1 reverse transcriptase confers resistance to 2',3'-didehydro-2',3'- dideoxythymidine in cell culture. Antimicrob.Agents Chemother 1994, 38:1428-1432. http://amedeo.com/lit.php?id=7522429 23. Lanier ER, Kubota M, Yau L, et al. Diverse effects of NRTI-associated

263

mutations on resistance to abacavir, stavudine and zidovudine in the ZORRO trial. Abstract 1761, 41st ICAAC 2001, Chicago, USA. http://hiv.net/link.php?id=27 24. Lange J, Hill A, Ait-Khaled M, et al. Does the M184V mutation affect the efficacy of HAART. Abstract 384, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal. 25. Larder B, de Vroey V, Dehertogh P, et al. Predicting HIV-1 phenotypic resistance from genotype using a large phenotype-genotype relational database. Abstract 106, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal. 26. Larder BA, Kemp SD. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science 1989, 246:1155-1158. http://amedeo.com/lit.php?id=2479983 27. Larder BA, Bloor S. Analysis of clinical isolates and site-directed mutants reveals the genetic determinants of didanosine resistance. Antivir Ther 2001, 6:38. 28. Larder B, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000: 14: 1943-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398 29. Loveday C, Devereux H, Huckett L, Johnson M. High prevalence of multiple drug resistance mutations in a UK HIV/AIDS patient population. AIDS 1999, 13: 627-628. http://amedeo.com/lit.php?id=10203393 30. Martinez-Picado J, Savara AV, Sutton L, et al. Replicative fitness of protease inhibitor-resistant mutants of HIV type 1. J Virol 1999, 73:3744- 3752. http://amedeo.com/lit.php?id=10196268 31. Masquelier B, Race E, Tamalet C, et al. Genotypic and phenotypic resistance patterns of HIV type 1 variants with insertions or deletions in the reverse transcriptase (RT): multicenter study of patients treated with RT inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1836-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11353634 32. Meyer PR, Matsuura SE, Schinazi RF, So AG, Scott WA. Differential removal of thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by HIV reverse transcriptase in the presence of physiological concentrations of 2'-deoxynucleoside triphosphates. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:3465-72. http://amedeo.com/lit.php?id=11083661 33. Miller V, Hertogs K, Bloor, et al. Prevalence of phenotypic and genotypic resistance in recently infected, antiretroviral inexperienced patients: The German HIV-research initiative cohort. Abstract 381, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal. 34. Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11562951

264

35. Naeger LK, Margot NA, Miller MD. Increased drug susceptibility of HIV-1 reverse transcriptase mutants containing M184V and zidovudineassociated mutations: analysis of enzyme processivity, chain-terminator removal and viral replication. Antivir Ther 2001, 6:115-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11491416 36. Nijhuis M, Schuurman R, de Jong D, et al. Increased fitness of drug resistant HIV-1 protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy. AIDS 1999, 13:2349-59. http://amedeo.com/lit.php?id=10597776 37. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-1586. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114 38. Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. A novel phenotypic drug susceptibility assay for HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:920-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10722492 39. Potts KE, Fujivara T, Sato A, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG1549, a novel hiv-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 12, 6th CROI 1999, Chicago, USA. 40. Schmidt B, Walter H, Marcus U, et al. Cross-Resistance to Amprenavir in PI-Treated Patients. Abstract 276, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.. 41. Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, et al. Rapid changes in HIV type 1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J Infect Dism 1995, 171:1411- 1419. http://amedeo.com/lit.php?id=7539472 42. Shulman NS, Winters MA, Shafer RW, et al. Subtle changes in susceptibility to stavudine predict virologic response to stavudine monotherapy after zidovudine treatment. Antiviral Ther 2001, 6(Suppl 1):124. Abstract 124. 43. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. resistance to tipranavir is uncommon in a randomized trial of tipranavir/ritonavir (tpv/rtv) in multiple PI-failure patients. Abstract 562, 9th CROI 2002, Chicago IL, USA. 44. Sharma PL, Crumpacker CS. Decreased processivity of HIV type 1 reverse transcriptase (RT) containing didanosine-selected mutation Leu74Val: a comparative analysis of RT variants Leu74Val and lamivudine- selected Met184Val. J Virol 1999, 73:8448-56. http://amedeo.com/lit.php?id=10482597 45. Shafer RW, Iversen AK, Winters MA, et al. The AIDS Clinical Trials Group 143 Virology Team. Drug resistance and heterogeneous long-term virologic responses of HIV type 1-infected subjects to zidovudine and didanosine combination therapy. J Infect Dis 1995, 172:70-78. http://amedeo.com/lit.php?id=7541064

265

46. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998- 2002a. http://hiv.net/link.php?id=28 47. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998- 2002b. http://hiv.net/link.php?id=29 48. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998- 2002c. http://hiv.net/link.php?id=30 49. Snowden W, Shortino D, Klein A, et al. Development of amprenavir resistance in NRTI-experienced patients: alternative mechanisms and correlation with baseline resistance to concomitant NRTIs [abstract 108]. Antivir Ther 2000; 5(Supplement 3):84. 50. Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Utility of HIV genotyping and clinical expert advice - The Havana trial. Abstract 434, 8th CROI 2001, Chicago, USA.. 51. Tisdale M, Alnadaf T, Cousens D. Combination of mutations in HIV type 1 reverse transcriptase required for resistance to the carbocyclic nucleoside 1592U89. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:1094-1098. http://amedeo.com/lit.php?id=9145875 52. Vandamme AM, Van Laethen and de Clercq E. Managing resistance to anti-HIV drugs. Drugs 1999, 57:337/361. 53. Weinstein MC, Goldie SJ, Losina E, et al. Cost-Effectiveness of resistance testing in HIV. Ann Intern Med 2001, 134:440-450. http://amedeo.com/lit.php?id=11255519 54. Whitcomb J, Deeks S, Huang W, et al. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Abstract 234, 7th CROI 2000 San Francisco, CA, USA. 55. Winters MA, Shafer RW, Jellinger RA, et al. HIV type 1 reverse transcriptase genotype and drug susceptibility changes in infected individuals receiving dideoxyinosine monotherapy for 1 to 2 years. Antimicrob. Agents Chemother 1997, 41:757-762. http://amedeo.com/lit.php?id=9087484

266

Abacavir (ABC)

Capitolul 7: Profiluri ale medicamentelor Bernd Sebastian Kamps Christian Hoffmann Abacavir (ABC) Reactia de hipersensibilitate, desi rara, complica folosirea abacavir-ului. Abacavir ar trebui prescris de clinicienii HIV! De altfel, Abacavir este bine tolerat, cauzand probabil toxicitate mitocondriala mai redusa decat alte NRTI, si posibil cu un viitor mai bun. Din pacate, exista rezistenta incrucisata la multe alte NRTI. Denumire comerciala: Ziagen ®, Trizivir ® Mod de prezentare: Ziagen ®: tablete 300 mg; 20 mg/ml solutii orale, 240 ml Trizivir ®: Tablete continand 300 mg abacavir si 150 mg lamivudina si 300 mg zidovudina Clasa de medicamente: NRTI Producator: GlaxoSmithKline Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 300 mg bid. Abacavir poate fi administrat cu sau fara mancare. Efecte secundare: Abacavir cauzeaza un sindrom de hipersensibilitate (HSR) in circa 2 pana la 6% din pacienti. Acesta apare de obicei in decursul primelor 6 saptamani dupa/de la initierea tratamentului. Pruritul si rashul sunt obisnuite, dar ar putea de asemenea sa fie absente. HSR se poate insoti numai de febra si stare de discomfort fizic ce se dezvolta treptat. Afectarea gastro-intestinala (greturi, varsaturi, diaree, dureri abdominale) si oboseala sunt de asemenea posibile, dar nu neaparat legate de HSR. Teste de functionalitate hepatica crescute, insomnia si ametelile (vertij) sunt rare. Exista probabil o predispozitie genetica pentru HSR. Comentarii/ Avertizari: Abacavir este contraindicat in cazurile de hipersensibilitate la abacavir diagnosticate anterior si dupa intreruperea terapiei, daca o HSR anterioara nu poate fi exclusa retrospectiv. Pacientii ar trebui sfatuiti cu grija asupra HSR, dar nu inspaimantati. Cu simptome usoare, (vezi mai jos), abacavir nu ar trebui oprit prea repede, pentru ca o

267

infectie care intervine poate “simula” HSR. Terapia ar putea fi continuata pentru 1 sau 2 zile sub observatie atenta. Reinitierea administrarii medicamentului care ar fi putut cauza o reactie alergica este contraindicata dupa o HSR suspectata, pentru ca o reactie alergica repetata poate fi fatala. Pacientilor ar trebui sa li se spuna sa consulte un doctor imediat, daca cel putin 2 din urmatoarele simptome apar:

Febra Greutate in respiratie, dureri de gat sau tuse Rash (eritem si/sau prurit) Greturi sau varsaturi sau diaree sau dureri abdominale Oboseala extrema sau dureri difuze sau stare de discomfort

Interactiuni: 0,7 g/kg etanol (de exemplu 0,5 l vin) creste AUC al abacavir cu 41% si creste timpul de injumatatire cu 26%. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=53

Amprenavir (APV)

Bibliografie: 1. Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with hiv lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288: 207-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12095385 2. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavirbased triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitorbased highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-1526. http://amedeo.com/lit.php?id=11504984 3. Fallon J, Ait-Khaled M, Thomas DA, et al. HIV-1 genotype and phenotype correlate with virological response to abacavir, amprenavir and efavirenz in treatment-experienced patients. AIDS 2002, 16: 387-396. http://amedeo.com/lit.php?id=11834950 4. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359: 1121-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11943262 5. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002, 34: 1137-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11915004 6. Loeliger AE, Steel H, McGuirk S, Powell WS, Hetherington SV. The abacavir hypersensitivity reaction and interruptions in therapy. AIDS 2001. 15: 1325-6. 7. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*

268

5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359: 727-32. http://amedeo.com/lit.php?id=11888582 8. Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042 9. Sankatsing SU, Prins JM. Agranulocytosis and fever seven weeks after starting abacavir. AIDS 2001, 15: 2464-5. 10. Toerner JG, Cvetkovich T. Kawasaki-like syndrome: abacavir hypersensitivity? Clin Infect Dis 2002; 34: 131-3. 11. Wasmuth JC, Herhaus C, Römer K, et al. Efficacy and safety of abacavir plus efavirenz as a salvage regimen in HIV-infected individuals after 48 weeks. AIDS 2002, 16: 1077-8. 12. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429. http://amedeo.com/lit.php?id=11740193 Agenerase ® vezi Amprenavir Amprenavir (APV) Datorita poverii crescute a medicamentului, dozarea nestimulata a amprenavirului nu prea este acceptata azi. Cand este stimulat cu ritonavir, amprenavir este potrivit pentru terapia de salvare datorita unui profil de rezistenta interesant. Disponibilitatea a prodrug (forma a unui medicament care este metabolizata in organism inainte de a deveni medicamentul real) fos-amprenavir se presupune ca va face ca acest medicament sa devina mai atractiv in viitor. Denumire comerciala: Agenerase ® Forme de prezentare:

Amprenavir (APV) 50 mg capsule 150 mg capsule 15 mg/ml solutie orala, 240 ml Clasa de medicamente: Inhibitor de proteaze Producator: GlaxoSmithKline

269

Indicatii: Infectia HIV cu tratament anterior cu PI Doza orala: 8 capsule amprenavir bid de 150 mg fiecare (1.200 mg bid) sau 4 capsule amprenavir bid de 150 mg fiecare (600 mg bid) plus 100 mg ritonavir bid sau 8 capsule amprenavir qd de 150 mg fiecare (1.200 mg qd) plus 200 mg ritonavir qd. Doza de amprenavir solutie: 1,5 ml/kg bid. Nota importanta: Biodisponibilitatea amprenavirului solutie orala este 14% mai scazuta decat a formei capsulate; ca rezultat, capsulele de Agenerase ® si solutia orala nu sunt inter-schimbabile pe baza de miligram-per-miligram. Solutia de amprenavir se dozeaza in cantitate mai mare: 17 mg/kg tid (=1,1 ml/kg tid), cu o doza maxima totala de 2.800 mg zilnic. Ajustarea dozei in afectarea hepatica: Scorul Child-Pugh 5-8: 450 mg bid; 9-12: 300 mg bid Efecte secundare: In majoritate gastro-intestinale cu greturi, varsaturi, diaree, flatulenta, tenesme, parestezii periorale. Ocazional cefalee, oboseala, rash in 5-10% din pacienti, de obicei in saptamana a doua de tratament. Sindromul Stevens-Johnson este rar (<1%). In combinatie cu ritonavir, apar mai frecvent cresteri ale colesterolului, trigliceridelor si transaminazelor. Toleranta la glucoza scazuta, rar diabet mellitus. Lipodistrofie. Comentarii/Avertizari: Amprenavir este contraindicat in sarcina si la copiii sub 4 ani; si ca tratament concomitent cu rifampicina, ergotamine, cisapride, bepridil, pimozide, midazolam si triazolam. Tratamentul concomitent cu amiodarona, warfarina, lidocaina, anti-depresive tri-ciclice, quinidine, ciclosporine si tacrolimus ar trebui evitate. Amprenavir nu este recomandat pentru tratamentul concomitent cu lovastatin, simvastatin, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina sau sildenafil (Viagra ® : incidenta crescuta de hipotensiune, priapism!). A se utiliza cu atentie la pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide. Tratamentul concomitent cu rifabutin: Reduceti doza de rifabutin cu 50%. Amprenavir ar trebui administrat cu cel putin o ora inainte sau dupa antacide sau didanozina. Ajustarea dozelor (masurati nivelele plasmatice!) ar trebui luata in considerare in combinatie cu lopinavir. Solutia de amprenavir contine 50% propilen glicol. De aceea este contraindicat la copiii mai mici de 4 ani, femei insarcinate, pacienti cu

270

insuficienta renala sau hepatica, si pentru administrarea concomitenta cu disulfiram sau metronidazole. Surse Internet: USA: Capsule: http://hiv.net/link.php?id=61, Solutie: http://hiv.net/link.php?id=62, Combinatie cu ritonavir: http://hiv.net/link.php?id=63 Bibliografie: 1. Demarles D, Gillotin C, Bonaventure-Paci S, et al. Single-dose pharmacokinetics of amprenavir coadministered with grapefruit juice. Antimicrob

Atazanavir (AZV) Agents Chemother 2002, 46: 1589-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11959608 2. Dube MP, Qian D, Edmondson-Melancon H, et al. Prospective, intensive study of metabolic changes associated with 48 weeks of amprenavirbased antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002, 35: 475-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12145733 3. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and virological response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 570-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11796381 4. Fätkenheuer G, Römer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D. Pharmacokinetics of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in highly pretreated HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5. 5. Gallego O, Corral A, de Mendoza C, Soriano V. Prevalence of the HIV protease mutation N88S causing hypersensitivity to amprenavir. Clin Infect Dis 2002, 34:1288-9. 6. Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between amprenavir and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8. 7. Mauss S, Schmutz G, Kuschak D. Unfavourable interaction of amprenavir and lopinavir in combination with ritonavir? AIDS 2002; 16: 296-7. 8. Pereira AS, Smeaton LM, Gerber JG, et al. The pharmacokinetics of amprenavir, Zidovudine, and Lamivudine in the genital tracts of men infected with HIV. J Infect Dis 2002; 186: 198-204. http://amedeo.com/lit.php?id=12134255 9. Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS 2002, 16: 1009-17. http://amedeo.com/lit.php?id=11953467 10. Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents

271

Chemother 2001, 45: 3663-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11709366 11. Zachary KC, Hanna GJ, D’Aquila RT. HIV type 1 hypersusceptibility to amprenavir in vitro can be associated with virus load response to treatment in vivo. Clin Infect Dis 2001, 33: 2075-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11700580 Atazanavir (AZV) Atazanavir este primul PI cu administrare o data pe zi, si are o putere antivirala care ar trebui sa fie comparata cu nelfinavir. In comparatie cu PI stimulate, atazanavir este usor mai slab, dar are un profil lipidic favorabil. Daca acest lucru va avea vreun efect asupra lipodistrofiei trebuie inca demonstrat. Prima aprobare se asteapta in primavara lui 2003. Denumire comerciala: Reyataz ® Mod de prezentare: Capsule 200 mg Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze (PI) Producator: Bristol-Myers Squibb Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 400 mg qd, la masa daca este posibil. Efecte secundare: Cresteri relativ frecvente ale bilirubinei, care pana acum nu au limitat tratamentul. Diaree in aproximativ 30%. In plus, greturi, varsaturi, cefalee, dureri abdominale. Aceste tulburari se rezolva de obicei in decursul primelor saptamani de tratament. In contrast cu alte PI: nici o dislipidemie. Efectul asupra lipodistrofiei ramane necunosct. Comentarii/Avertizari: Tratamentul concomitent cu efavirenz reduce nivelele plasmatice de atazanavir. Intr-un studiu(O’Mara et al 2002), acest lucru a fost compensat de administrarea suplimentara a 200 mg ritonavir. Rifabutin nu exercita nici un efect asupra farmacocineticii atazanavirului. Bibliografie: 1. Agarwala S, Mummaneni V, Randall D, et al. Pharmacokinetic effect of rifabutin on atazanavir with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract 445, 9th CROI 2002, Washington, USA.

272

http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13619.htm 2. Murphy R et al. Switch to atazanavir from nelfinavir associated with cholesterol and triglyceride improvement:12 week results from BMS AI424- 044. Fourteenth International AIDS Conference, Barcelona, abstract LbPeB9013, 2002. http://hiv.net/link.php?id=65 3. Piliero P, Cahn C, Pantaleo G, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease Inhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond Week 48. Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13827.htm 4. Preston S, Piliero P, O’Mara E, et al. Evaluation of steady-state interaction between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm 5. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent HIV protease inhibitor that can be used in combination with other available antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2093- 2099. Original-Artikel: http://aac.asm.org/cgi/content/full/44/8/2093?view=full&pmid=10898681 6. Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study Team. Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV+3TC: Comparison of antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034). Abstract H-1076, 42nd ICAAC 2002, San Diego, USA. Combivir ® Mod de prezentare: Tablete continand 150 mg lamivudina si 300 mg zidovudina. Clasa de medicamente: Inhibitor nucleozidic de revers transcriptaza (NRTI) Producator: GlaxoSmithKline Indicatii: Infectia HIV Doza orala: o tableta bid. In cazul reducerii functiei renale (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min) si anemiei, Combivir ® ar trebui inlocuit cu medicamentele individuale pentru a ajusta dozele de lamivudina si zidovudina. Avertizari si Efecte secundare: vezi capitolele legate de lamivudina si zidovudina. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=68

273

Delavirdine (DLV) Coviracil ® vezi Emtricitabine Crixivan ® vezi Indinavir d4T vezi Stavudine ddC vezi Zalcitabine ddI vezi Didanosine Delavirdina (DLV) Delavirdina este foarte rar utilizata, datorita metodei de dozare nepractice si interactiunilor medicamentoase, si a fost complet marginalizata de celelalte 2 NNRTI nevirapine si efavirenz. Totusi, medicamentul prezinta un anumit potential teoretic. Este destul de bine tolerat (nu exista hepatotoxicitate, nu exista probleme la nivelul SNC), si creste nivelele de indinavir si saquinavir. Daca ar exista mai multe date disponibile, delavirdina ar putea fi o alternativa la ritonavir pentru stimulare. Prezinta obisnuita rezistenta incrucisata pentru NNRTI. Denumire comerciala: Rescriptor ® Mod de prezentare: Tablete 100 mg Tablete 200 mg Clasa de medicamente: Inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza (NNRTI) Producator: Pfizer Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 400 mg tid Efecte secundare: Rash, de obicei ce apare in decursul primelor 6 saptamani de tratament. In cazurile necomplicate, tratament simptomatic cu antihistaminice. Daca apar efecte sistemice de genul febrei, conjunctivitei,

274

mialgiei si artralgiei, delavirdina ar trebui intrerupta. Greturi, transaminaze crescute. Comentarii/Avertizari: Delavirdina este contraindicata in tratamentul concomitent cu rifabutin, rifampin, carbamazepina, fenitoin, alprazolam, astemizole, fenobarbital, cisapride, midazolam, terfenadine si triazolam. Exista putine date in ceea ce priveste combinatia cu nelfinavir, lopinavir si ritonavir. Nivelele de amprenavir par a fi reduse de delavirdina. Delavirdina interactioneaza cu numeroase medicamente prin reducerea activitatii – CYP3A. creste AUC a sildenafil, dapsone, claritromicin, quinidine si warfarina. Nivelele de delavirdina sunt scazute de didanozina, blocanti H2, carbamazepina, fenitoina si antacide. Pacientii ar trebui sa stie ca pot de asemenea sa dizlove delavirdina in apa: amestecati tabletele intr-un pahar timp de cateva minute si beti. Clatiti paharul cu o cantitate redusa de apa si beti restul. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=178 Bibilografie: 1. Castro JG, Gutierrez L. Rhabdomyolysis with acute renal failure probably related to the interaction of atorvastatin and delavirdine. Am J Med 2002, 112: 505. 2. Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S130-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10860897 3. Harris M, Alexander C, O'Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS 2002; 16: 798-9. 4. Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonavir, or delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in treatment-experienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:97-107.http://amedeo.com/lit.php?id=11590517 5. Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study in naive individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral, protease-sparing treatment. Abstract 624, 6th CROI 1999, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm

275

Didanozina (ddI) Un NRTI important, bine cercetat si utilizat frevent. Combinatia cu stavudina poate fi problematica datorita faptului ca se cumuleaza toxicitatile. Desi dozarea o data zilnic este posibila, medicamentul trebuie administrat pe stomacul gol, si multe medicamente antiretrovirale trebuie luate la anumite intervale inainte sau dupa didanozina. Denumire comerciala: Videx ® Mod de prezentare: Tablete tamponate: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Capsule EC: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg 2 g/100 ml pudra cu uz pediatric 4 g/200 ml pudra cu uz pediatric Clasa de medicamente: NRTI Producator: Bristol-Myers Squibb Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 400 mg qd (greutate corporala > 60 kg) sau 250 mg qd (greutate corporala < 60 kg). Didanozina trebuie administrata pe stomacul gol, cu cel putin 2 ore dupa sau 1 ora inainte de masa. Efecte secundare: Diaree, greturi, cefalee, rash. Pancreatita, chiar dupa o perioada mai lunga de tratament! Polineuropatie periferica. Rareori acidoza lactica, in special in combinatie cu stavudina. Comentarii/Avertizari: Pancreatita acuta si cronica reprezinta contraindicatii – atentie la pacientii alcoolici! Daca este posibil, tratamentul concomitent cu medicamente care pot cauza pancreatita (de exemplu pentamidine intravenos) ar trebui evitate. Urmatoarele medicamente ar trebui folosite cu atentie: etambutol, cisplatin, disulfiram, etionamida, INH, vincristina, etc ( neuropatie periferica). Tratamentul concomitent cu indinavir, zalcitabina, dapsone, ketoconazol, itraconazol, sau tetracicline ar trebui administrat cu 2 ore inainte sau dupa didanozina. Este necesara reducerea dozei in tratamentul concomitent cu tenofovir!

276

Initial, monitorizarea lunara a amilazei, sangelui, transaminazelor, bilirubinei. Pacientii ar trebui informati asupra riscului de pancreatita. Didanozina ar trebui intrerupta daca exista suspiciune de pancreatita, fara reluare ulterioara. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=86 Bibliografie: 1. Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS 2001, 15: 1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071 2. Damle BD, Mummaneni V, Kaul S, Knupp C. Lack of effect of simultaneously administered didanosine encapsulated enteric bead formulation (Videx EC) on oral absorption of indinavir, ketoconazole, or ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 385-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11796346 3. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul N Engl J Med 1996, 335:1081- 90. http://amedeo.com/lit.php?id=8813038 4. Marzolini C, Chave JP, Telenti A, Brenas-Chinchon L, Biollaz J. Impaired absorption of rifabutin by concomitant administration of didanosine. AIDS 2001, 15: 2203-4. 5. Moyle GJ, Gazzard BG. Differing reverse transcriptase mutation patterns in individuals experiencing viral rebound on first-line regimens with stavudine/ didanosine and stavudine/lamivudine. AIDS 2001, 15: 799-800. Efavirenz (EFV) Efavirenz este un NNRTI frecvent folosit, cu putere antiretrovirala necontestata. Are multiple efecte secundare la nivelul SNC, pentru care patogeneza nu este suficient inteleasa. Interactiunile medicamentoase au fost documentate pentru o varietate de medicamente mai des prescrise pacientilor HIV. Denumire comerciala: Sustiva ®, Stocrin ® Mod de prezentare: Capsule 50 mg Capsule 100 mg Capsule 200 mg

277

Capsule 600 mg Clasa de medicamente: NNRTI Producator: Bristol-Myers Squibb, MSD Indicatii: Infectia HIV. Doza orala: 600 mg zilnic (3 capsule qd de 200 mg fiecare sau 1 capsula qd de 600 mg), de preferat inainte de culcare. Efecte secundare: Cosmaruri, confuzie, ameteli, somnolenta, alterarea gandirii, afectarea capacitatii de concentrare, insomnii, depersonalizari. Aceste simptome SNC se rezolva de obicei substantial dupa cateva saptamani. Rashul (15%) poate de asemenea sa apara in primele saptamani, dar cazurile de aparitie a veziculelor, descuamarilor si ulcerarilor sunt rare. Cresterea functiilor hepatice si enzimelor biliare, in special γGT; hipercolesterinemie, hipertrigliceridemie. Comentarii/ Avertizari: Contraindicat in sarcina! Contraindicat in tratamentul concomitent cu ergotamine, astemizole, cisapride, midazolam, terfenadine si triazolam. Nu ar trebui combinat cu pilulele contraceptive. Nu ar trebui administrat in combinatie cu saquinavir sau amprenavir fara stimulare cu ritonavir (nivele plasmatice insuficiente ale saquinavirului si amprenavirului). Ajustarea dozelor in combinatie cu

Lopinavir: Cresteti doza de lopinavir la 4 capsule bid Indinavir: Cresteti doza de indinavir la 1.000 mg tid Rifabutin: Cresteti doza de rifabutin la 450 pana la 600 mg/zi Metadona: Posibila cresterea dozei de metadona cu 20 pana la 40%.

Cand modificam terapia de la un PI la efavirenz, terapia de suprapunere este recomandata pentru o saptamana. Efavirenz nu ar trebui administrat la mese cu continut mare de grasime, pentru ca reduce absorbtia. Surse Internet: USA: http://hiv.net/lik.php?id=88 Bibliografie: 1. Boffito M, Rossati A, Reynolds HE, et al. Undefined duration of opiate

278

withdrawal induced by efavirenz in drug users with hiv infection and undergoing chronic methadone treatment. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18: 341-2. 2. Casado JL, Moreno A, Hertogs K, Dronda F, Moreno S. Extent and importance of cross-resistance to efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18: 771-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12167268 3. Clotet B. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1- infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitorcontaining regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 244-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11873073 4. Estrada V, De Villar NG, Larrad MT, et al. Long-term metabolic consequences of switching from protease inhibitors to efavirenz in therapy for HIV-infected patients with lipoatrophy. Clin Infect Dis 2002, 35: 69-76. http://amedeo.com/lit.php?id=12060877 5. Fundaro C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002, 16: 299-300. 6. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505 Emtricitabin (FTC) Emtricitabin este un NRTI bine tolerat, comparabil cu lamivudina in ceea ce priveste profilul de rezistenta. Poate fi administrat o data pe zi. Denumire comerciala: Coviracil ® Cererea SUA de aprobare in Sept. 2002 Clasa de medicamente: NRTI Producator: Triangle Pharmaceuticals, acum: Gilead Indicatii: Infectia HIV

279

Doza orala: 200 mg qd Efecte secundare: Rare. Cel mai frecvent dureri de cap (cefalee), greturi, efecte gastrointestinale. Bibliografie: 1. Benson C, et al. Overview of the comparative effectiveness of triple combination therapy regimens of emtricitabine (FTC) and lamivudine (3TC) in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002. Abstract TuPeB4430. http://hiv.net/link.php?id=91 2. Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et al. A phase I/II randomized, controlled study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th CROI 1999, Chicago, USA. 3. Molina J, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infected adults: 64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI 2001, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/321.ht m 4. Van Der Horst C, Sanne I, Wakeford C, et al. Two randomized, controlled, equivalence trials of emtricitibine to lamivudine. Abstract 18, 8th CROI 2001, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/18.htm Enfuvirtide vezi T-20 Epivir ® vezi Lamivudine Fortovase ® vezi Saquinavir Fuzeon ® vezi T-20 Hivid ® vezi Zalcitabine

280

Indinavir (IDV) Un PI eficient si bine cercetat, folosirea caruia este usor limitata datorita problemelor localizate la nivelul pielii, rinichilor si problemelor intestinale. Exista rezistente incrucisate multiple la alte PI, dar medicamentul are o buna penetrare la nivelul SNC. Astazi, indinavir este in general folosit cu stimulare cu ritonavir, care simplifica dozarea. Denumire comerciala: Crixivan ® Mod de prezentare: Capsule 200 mg Capsule 333 mg Capsule 400 mg Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze (PI) Producator: Merck Indicatii: Infectia HIV Doza orala: In combinatie cu ritonavir: 800 mg bid (2 capsule 400 mg bid) plus 100 mg ritonavir bid (o capsula 100 mg bid) sau 400 mg bid (o capsula 400 mg bid) plus 400 mg ritonavir bid (4 capsule 100 mg bid). Fara stimulare cu ritonavir: 800 mg tid (2 capsule 400 mg tid) cu o ora inainte sau 2 ore dupa mese. Functie hepatica afectata: 600 mg tid (3 capsule 200 mg tid). Efecte secundare: Nefrolitiaza (in pana la 25%). Mai putin frecvent: nefrotoxicitate cu creatinina serica crescuta. Diaree, greturi, varsaturi. Un sindrom sicca (sindrom Sjogren) apare relativ frecvent (piele uscata, gura uscata, ochi); unghii incarnate si paronichie; rar alopecie. Hiperbilirubinemie asimptomatica. Lipodistrofie (“Crixbelly”), dislipidemie, afectarea metabolismului glucozei. Comentarii/ Avertizari: Utilizarea concomitenta a rifampicin, astemizole, terfenadine, cisapride, triazolam, ergotamine, simvastatin, lovastatin, sau St. John’s wort este contraindicata. Sunt necesare urmatoarele ajustari ale dozei:

Rifabutin: 1.000 mg indinavir tid + 150 mg rifampicin Lopinavir: 600 mg indinavir bid

281

Ketoconazol si itraconazol: 600 mg indinavir tid Sildenafil: maximum 25 mg sildenafil/48h.

Nestimulat, indinavir trebuie administrat pe stomacul gol. Cel putin 1,5 l de lichide ar trebui consumate zilnic pentru a preveni nefrolitiaza. Simptomele ar trebui explicate (hematurie, durere laterala). Aparitia nefrolitiazei si afectarii pielii sunt corelate cu nivelele plasmatice. Didanozina descreste absorbtia indinavirului. Combinatia acestor 2 medicamente de aceea este in general evitata. In combinatie cu ritonavir, indinavir poate fi luat de 2 ori zilnic si la mese. Este inca necesar un aport suficient de lichide. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=102 Bibliografie: 1. Begovac J, Bayer K, Krpan D, Kusec V. Osteosclerosis and periostal new bone formation during indinavir therapy. AIDS 2002, 16: 803-4. 2. Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomised, open-label comparison of three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavir for previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS 2000, 14: 1171-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10894281 3. Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial comparing saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple therapy (CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10357371 4. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir- containing regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159 5. Dieleman JP, Sturkenboom MC, Jambroes M, et al. risk factors for urological symptoms in a cohort of users of the hiv protease inhibitor indinavir sulfate: The ATHENA Cohort. Arch Intern Med 2002, 162: 1493-501. http://amedeo.com/lit.php?id=12090886 6. Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of stavudine, didanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for the initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10983647

282

7. Gallego O, de Mendoza C, Perez-Elias MJ, et al. Drug resistance in patients experiencing early virological failure under a triple combination including indinavir. AIDS 2001, 15: 1701-1706. http://amedeo.com/lit.php?id=11546946 8. Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing continued indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100 mg bid) in HIV patients having achieved viral load suppression with indinavir plus 2 nucleoside analogues The BID Efficacy and Safety Trial (BEST). Abstract WeOrB484, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa. 9. Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/ ritonavir in adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853, ICAAC 2002, San Diego, USA. 10. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000;133:35- 9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10877738 11. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337:725-33. http://amedeo.com/lit.php?id=9287227 12. Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir. AIDS 2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982 13. Kopp JB, Falloon J, Filie A, et al. Indinavir-associated interstitial nephritis and urothelial inflammation: clinical and cytologic findings. Clin Infect Dis 2002, 34: 1122-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11915002 14. Lacarelle B. High indinavir Cmin is associated with higher toxicity in patients on indinavir-ritonavir 800/100 mg twice-daily regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 374-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11917242 15. Nolan D, Upton R, McKinnon E, et al. Stable or increasing bone mineral density in HIV-infected patients treated with nelfinavir or indinavir. AIDS 2001, 15: 1275-1280. http://amedeo.com/lit.php?id=11426072 16. Noor MA, Lo JC, Mulligan K, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001, 15: F11-F18. http://amedeo.com/lit.php?id=11399973 17. Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600. http://amedeo.com/lit.php?id=10983646

283

18. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505 19. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282. http://amedeo.com/lit.php?id=12444946 Invirase ® vezi Saquinavir Kaletra ® vezi Lopinavir Lamivudine (3TC) Medicament bine tolerat, dar dezvoltare rapida a rezistentei. Lamivudine este frecvent folosit drept component al tabletelor cu combinatie fixa. Combivir ® si Trizivir ®. Este eficient de asemenea impotriva virusului hepatitei B. Denumire comerciala: Epivir ®, Combivir ®, Trizivir ® Mod de prezentare: Epivir ®: tablete 150 mg; tablete 300 mg; 10 mg/ml solutie orala, 240 ml Combivir ®: Tablete continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine. Trizivir ®: Tablete continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine si 300 mg abacavir. Clasa: NRTI Producator: GlaxoSmithKline Indicatii: Infectia HIV Doza orala Epivir ®: 300 mg qd sau 150 mg bid. Este necesara ajustarea dozei la un clearance redus al creatininei:

284

Clearance-ul creatininei

Doza

(ml/min) 30–49 150 mg qd 15–29 150 mg prima doza, apoi 100 mg qd 5–14 150 mg prima doza, apoi 50 mg qd <5 50 mg prima doza, apoi 25 mg qd Copiii primesc 4mg/kg, cu un maxim de 150 mg bid. Doza orala Combivir ®: o tableta bid, continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine. Doza orala Trizivir ®: o tableta bid, continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine si 300 mg abacavir. Pacientii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min, sau cu afectare a functiei hepatice, nu ar trebui sa primeasca Combivir ® sau Trizivir ®, ci mai degraba tablete de zidovudine si lamivudine. Efecte secundare: Oboseala, greturi, varsaturi, diaree, dureri de cap, insomnii, mialgiile si artralgiile pot aparea, dar se datoreaza de obicei altor medicamente din combinatie (vezi sectiunile despre zidovudine si abacavir). Polineuropatia periferica, pancreatita si acidoza lactica sunt rare. Comentarii/ Avertizari: Lamivudine necesita ajustarea dozei in conformitate cu functia renala. Surse Internet: USA: Epivir®: http://hiv.net/link.php?id=49, Combivir®: http://hiv.net/link.php?id=50, Trizivir®: http://hiv.net/link.php?id=51 Bibliografie: 1. Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001, 135: 954-964. http://amedeo.com/lit.phpid=11730396 2. Jankelevich S, Mueller BU, Mackall CL, et al. Long-term virologic and immunologic responses in HIV type 1-infected children treated with indinavir, zidovudine, and lamivudine. J Infect Dis 2001, 183: 1116-1120. http://amedeo.com/lit.phpid=11237839

285

3. Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudinezidovudine plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8. http://amedeo.com/lit.phpid=11797179 4. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudinezidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA 2001, 285: 2083-93. http://amedeo.com/lit.phpid=11311097 5. Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45. http://amedeo.com/lit.php?id=12010361 6. Sension MG, Bellos NC, Johnson J, et al. Lamivudine 300 mg QD versus continued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor in suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70. http://amedeo.com/lit.php?id=12407485 7. Thabut D, Thibault V, Benhamou Y, et al. Successful control of subfulminant hepatitis related to lamivudine- resistant hepatitis B virus in an HIVinfected patient. AIDS 2001, 15: 2463-4. Lopinavir (LPV)

Kaletra ® este un PI foarte eficient si relativ bine tolerat. Kaletra este un medicament ideal pentru terapia de salvare, pentru ca are o putere uimitoare la pacientii cu experienta in PI cu multiple mutatii de rezistenta. Ramane de dovedit daca Kaletra ® este superior celorlalte PI stimulate in terapia initiala sau nu. Dezavantajele includ nivele lipidice extrem de mari si interactiuni medicamentoase. Denumire comerciala: Kaletra ® Mod de prezentare: Capsule cu 133,3 mg lopinavir (LPV) + 33,3 mg ritonavir (RTV); flacoane de 180 capsule. Solutii cu 80 mg lopinavir + 20 mg ritonavir per ml; flacoane a 160 ml. Pastrati la rece! Clasa de medicamente: Inhibitor de proteaze Producator: Abbott

286

Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 3 capsule bid sau 5 ml solutie bid la mese. In combinatie cu efavirenz sau nevirapine, doza ar trebui crescuta la 4 capsule bid sau 6,5 ml solutie bid. Masurati nivelele plasmatice! Efecte secundare: In principal diaree, greturi, si dislipidemie. De asemenea: dureri de cap, si transaminaze crescute. Comentarii/ Avertizari: Interactiunile medicamentoase sunt numeroase. Toate medicamentele metabolizate de sistemul de enzime CYP3A sau CYP2D6 sunt contraindicate flecainide, propafenone, astemizole, terfenadine, ergotamine, cisapride, pimozide, midazolam, triazolam. Rifampicin si St. John’s wort reduc eficienta lopinavirului. Atentie cu: lovastatin, simvastatin (miopatie, rabdomioliza), carbamazepine, fenobarbital, fenitoin sau sildenafil (hipotensiune), amiodarone, warfarin, lidocaina, antidepresive triciclice, quinidine, ciclosporine, tacrolimus. Masurati nivelele plasmatice la pacientii cu teste de functionalitate hepatica reduse, in special in cazurile cu hepatita B sau C concomitenta sau transaminaze semnificativ crescute. Daca lopinavir este combinat cu didanozina, didanozina trebuie administrata cu o ora inainte sau 2 ore dupa lopinavir. Solutia de lopinavir contine alcool, de aceea nu se foloseste co-medicatia cu disulfiram sau metronidazole. Atentie la administrarea pilulei (contraceptia nu este sigura). Cand este folosit cu rifabutin, doza de rifabutin ar trebui redusa cu 75%, adica 150 mg qd la fiecare 2 zile. Ar putea fi necesara cresterea dozei de metadona. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=116 Bibliografie: 1. Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside reversetranscriptase inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor-- experienced patients. J Infect Dis 2002, 185: 599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416

287

2. Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal symptoms in patients receiving methadone and the protease inhibitor lopinavir-ritonavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 1143-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11915005 3. Eyer-Silva WA, Neves-Motta R, Pinto JF, Morais-De-Sa CA. Inflammatory oedema associated with lopinavir-including HAART regimens in advanced HIV-1 infection: report of 3 cases. AIDS 2002, 16: 673-4. 4. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, Brun SC, Xu Y, Real K et al. identification of genotypic changes in human immunodeficiency virus protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitor- experienced patients. J Virol 2001, 75: 7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018 5. Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between amprenavir and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8. 6. Lascoux AS, Lesprit P, Bertocchi M, Levy Y. Inflammatory oedema of the legs: a new side-effect of lopinavir. AIDS 2001, 15: 819. 7. Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, Lin CT, Hsu A et al. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 2249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=12069982 8. Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, Ruiz L, Petropoulos CJ, Frost SD et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS 2002, 16: 1009-17. http://amedeo.com/lit.php?id=11953467 9. Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139 Nelfinavir (NFV) Un PI relativ bine tolerat si bine investigat, dar este mai putin puternic decat PI stimulate. Un regim PI bazat pe Nelfinavir este mai putin puternic (potent) decat regimurile NNRTI. Principalele probleme sunt reprezentate de povara crescuta a medicatiei si diareea frecventa. Datorita profilului de rezistenta favorabil (dupa esecul tratamentului cu nelfinavir, alte PI pot inca sa fie eficiente), este potrivit ca PI de linie I. Denumire comerciala: Viracept ® Mod de prezentare: tablete 250 mg Pudra orala 50 mg/g, 144 g

288

Clasa de medicamente: Inhibitor de proteaze Producator: Roche Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 1.250 mg bid sau 750 mg tid la mese. Efecte secundare: Diaree! Meteorism, si greturi pot sa apara. Lipodistrofie, dislipidemie, toleranta redusa la glucoza. Comentarii/ Avertizari: Contraindicate in co-medicatia cu rifampicin, pilula contraceptiva, astemizole, terfenadine, cisapride, triazolam, ergotamine, simvastatin, lovastatin si St. John’s wort. In combinatie cu rifabutin: 150 mg rifabutin qd si cresteti doza de nelfinavir la 1.000 mg tid. Metadona: Daca apar simptome determinate de abstinenta, doza poate fi crescuta. Sildenafil: maximum 25 mg/48 h. Nelfinavir ar trebui administrat la mese. Diareea poate fi de obicei controlata cu loperamide ( 2 mg pana la maximum de 16 mg/zi). Stimularea cu ritonavir nu este de sfatuit, pentru ca nivelele nu sunt modificate semnificativ. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=118 Bibliografie: 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345: 398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850 2. Fitzgibbon JE, Gaur S, Walsman SM, et al. Emergence of drug resistance mutations in a group of HIV-infected children taking nelfinavircontaining regimens. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1321-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11602042 3. Mortier E, Pouchot J, Vinceneux P, Lalande M. Ergotism related to interaction between nelfinavir and ergotamine. Am J Med 2001, 110: 594.

289

4. Phanuphak P. Dose-escalating study of the safety and pharmacokinetics of nelfinavir in HIV-exposed neonates. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 455-63. http://amedeo.com/lit.php?id=11981361 5. Resch W, Ziermann R, Parkin N, Gamarnik A, Swanstrom R. Nelfinavirresistant, amprenavir-hypersusceptible strains of HIV type 1 carrying an n88s mutation in protease have reduced infectivity, reduced replication capacity. J Virol 2002, 76: 8659-66. http://amedeo.com/lit.php?id=12163585 6. Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139 Nevirapine (NVP) Nevirapina este un NNRTI frecvent prescris. Ca in cazul tuturor NNRTI, o singura mutatie intr-un punct este suficienta pentru a dezvolta o rezistenta de nivel inalt. Nevirapina este foarte utila pentru simplificarea regimurilor HAART de succes. Are o tolerabilitate buna pe termen lung cu un profil lipidic favorabil. Principala problema, in afara de dezvoltarea rezistentei, este hepatotoxicitatea in primele luni de tratament (vezi mai jos). Nevirapina este eficienta pentru profilaxia transmiterii mama-fat. Denumire comerciala: Viramune ® Mod de prezentare: tablete 200 mg 10 mg/ml suspensie, 240 ml Clasa de medicamente: Inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza (NNRTI) Producator: Boehringer – Ingelheim Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 1 tableta bid. Incepeti intotdeauna cu o cantitate foarte redusa care va fi ulterior crescuta in decursul urmatoarelor zile! Doza initiala ( 1 tableta/zi timp de 2 saptamani) reduce frecventa aparitiei rash-ului. Pentru reinceperea tratamentului dupa intreruperea acestuia, “lead-in dosing” nu este in general necesara daca medicamentul a fost bine tolerat inainte. Datorita timpului de injumatatire lung (half-life), nevirapine ar trebui intrerupt cu 3 zile inainte de administrarea altor medicamente de baza, pentru

290

a preveni dezvoltarea rezistentei. Nevirapine poate fi administrat pe stomacul gol sau la mese. Efecte secundare: In principal hepatotoxicitate, rash. Mai putin frecvent: febra, greturi, somnolenta, dureri de cap, mialgii. Aceste efecte secundare pot sa apara cu sau fara hepatotoxicitate si/sau rash. γGT sunt frecvent crescute. Pentru a detecta hepatotoxicitatea ( ce apare in 15%; definita drept crestere a transaminazelor pana la cel putin 3 ori limita superioara a normalului), testele de functionalitate hepatica ar trebui monitorizate bi-saptamanal in primele 2 luni. Dupa aceea, sunt necesare teste lunare, din moment ce mai mult de jumatate din episoadele hepatotoxice apar dupa primul sfert din tratament. In cazuri de hepatotoxicitate, tratamentul trebuie intrerupt pana cand testele de functionalitate hepatica au revenit la nivelele initiale. Tratamentul este reinceput cu 200 mg qd. Doza poate fi crescuta pana la 200 mg bid numai dupa o perioada mai lunga de observatie. Daca enzimele hepatice cresc din nou, nevirapine ar trebui intrerupta permanent. Site-ul web al EMEA furnizeaza indrumari detaliate: http://hiv.net/link.php?id=120. Un rash, de multe ori pruritic, de obicei ce apare in decursul primelor 6 saptamani de tratament, poate fi tratat cu anthistaminice daca membranele mucoase nu sunt implicate si daca transaminazele sunt normale. Medicamentele cu aplicare topica sunt eficiente pentru prurit. Nevirapine trebuie intrerupt daca apare rash sever; in aceste cazuri, pot fi folositi steroizi (de exemplu prednisolon 1 mg/kg pentru 3-5 zile). Nevirapine ar trebui de asemenea intrerupta daca apar alte simptome sistemice (febra, conjunctivita, mialgii, artralgii, stare de discomfort fizic). Daca rash-ul apare in decursul primelor 2 saptamani de tratament, doza nu ar trebui sa fie crescuta pana cand rash-ul nu s-a rezolvat complet. Tratamentul profilactic cu steroizi nu este indicat. Comentarii/ Avertizari: Folositi cu atentie in disfunctie hepatica (determinati nivelele plasmatice). Contraindicat pentru co-medicatia cu rifampicin, ketoconazol, St. John’s wort si pilula. Derivati de Azole: fluconazol ar trebui folosit pentru tratamentul antimicotic. Ajustarea dozei in combinatie cu

Indinavir: cresteti doza de indinavir pana la 1.000 mg tid. Metadona: daca apar simptome determinate de abstinenta doza s-ar

putea sa fie nevoie sa fie marita. Lopinavir: posibila cresterea dozei de Kaletra ® pana la 4 capsule bid

(masurati nivelele plasmatice!). Nevirapine are un profil favorabil pe termen lung. In particular, nivelele lipidice sunt de obicei influentate favorabil. γGT este aproape intotdeauna crescuta in

291

timpul tratamentului pe termen lung. Valori de pana la 150 U/l pot fi tolerate. Nevirapine nu ar trebui administrat in profilaxia post-expunere. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=121 Bibliografie: 1. Antinori A, Baldini F, Girardi E, et al. Female sex and the use of antiallergic agents increase the risk of developing cutaneous rash associated with nevirapine therapy. AIDS 2001, 15: 1579-81. http://amedeo.com/lit.php?id=11504993 2. Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J, et al. Pharmacokinetic interactions of nevirapine and methadone and guidelines for use of nevirapine to treat Injection drug users. Clin Infect Dis 2001, 33. http://amedeo.com/lit.php?id=11568856 3. Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS 2001, 15:1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071 4. Domingo P, Matias-Guiu X, Pujol RM, et al. Switching to nevirapine decreases insulin levels but does not improve subcutaneous adipocyte apoptosis in patients with highly active antiretroviral therapy-associated lipodystrophy. J Infect Dis 2001, 184: 1197-201. http://amedeo.com/lit.php?id=11598845 5. Fagot JP, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck JN, et al. Nevirapine and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. AIDS 2001, 15:1843-1848. http://amedeo.com/lit.php?id=11579247 6. Fätkenheuer G, Romer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D. Pharmacokinetics of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in highly pretreated HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5. 7. Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16: 290-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11807315 8. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15: 1261-1268. http://amedeo.com/lit.php?id=11426070 9. Mirochnick M, Siminski S, Fenton T, Lugo M, Sullivan JL. Nevirapine pharmacokinetics in pregnant women and in their infants after in utero exposure. Pediatr Infect Dis J 2001, 20: 803-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11734746 10. Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from PIs to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis

292

2002, 34: 504-10. http://amedeo.com/lit.php?id=11797178 11. Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker who received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and nevirapine after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34: 418-419. 12. Sinkala M, Stout JP, Vermund SH, Goldenberg RL, Stringer JS. Zambian women's attitudes toward mass nevirapine therapy to prevent perinatal transmission of HIV. Lancet 2001, 358: 1611-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11716891 13. Suzuki K, Kaufmann GR, Mukaide M, et al. Novel deletion of hiv type 1 reverse transcriptase residue 69 conferring selective high-level resistance to nevirapine. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1293-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11559430 14. Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an antiatherogenic lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-2414. http://amedeo.com/lit.php?id=11740191 15. Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected individuals. AIDS 2001, 15: 1089-1095. http://amedeo.com/lit.php?id=11416710 16. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429. http://amedeo.com/lit.php?id=11740193 Norvir ® vezi Ritonavir Rescriptor ® vezi Delavirdine Retrovir ® vezi Zidovudine Ritonavir (RTV) Datorita efectelor secundare gastrointestinale, doza terapeutica de ritonavir este cu greu acceptabila si rareori prescrisa. In orice caz, ritonavir a devenit un medicament important pentru stimularea altor inhibitori de proteaze. In aceste combinatii, cand se folosesc doze mai reduse, efectele secundare ale

293

ritonavirului sunt tolerabile. Trebuie luate in considerare numeroase interactiuni medicamentoase. Denumire comerciala: Norvir ® Mod de prezentare: capsule 100 mg 80 mg/ml solutie orala, 240 ml Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze Producator: Abbott Indicatii: Infectia HIV Doza orala: In cazurile rare, in care se foloseste ritonavirul ca unic PI, doza de 600 mg bid (cresteti doza in decursul a 2 saptamani: 300 mg bid in zilele 1-2, 400 mg bid in zilele 3-5, 500 mg bid in zilele 6-13). Folosirea optima a ritonavirului, in orice caz, este pentru stimularea altor PI! Doze zilnice in combinatie cu

Saquinavir (Fortovase ® sau Invirase ®): 100 mg ritonavir + 1.000 mg saquinavir bid Sau 400 mg ritonavir bid + 400 mg saquinavir bid Indinavir (Crixivan ®):

100 mg ritonavir bid + 800 mg indinavir bid Sau 400 mg ritonavir bid + 400 mg indinavir bid Amprenavir (Agenerase ®):

100 mg ritonavir bid + 600 mg amprenavir bid Sau 200 mg ritonavir qd + 1.200 mg amprenavir qd Lopinavir (Kaletra ®): Combinatie fixa, vezi lopinavir.

Efecte secundare: Foarte frecvente la dozele terapeutice: greturi, varsaturi, diaree, dureri de cap, parestezii periorale si senzatii de curentare la nivelul bratelor si membrelor inferioare. Transaminaze crescute si γGT, de multe ori dislipidemie semnificativa, toleranta redusa la glucoza si, foarte rar, diabet melltius. Lipodistrofia in tratamentul de lunga durata. Comentarii/ Avertizari: Chiar si dozele reduse pentru stimulare folosite in combinatie cu alte PI au multiple interactiuni medicamentoase! Urmatoarele medicamente sunt contraindicate: rifampicin, amiodarone, astemizole, bepiridil, terfenadine, encainide, flecainide, cisaprde, triazolam, ergotamine, simvastatin, lovastatin, quinidine si St. John’s wort. Sildenafil ar trebui evitat!

294

Ar trebui avuta grija si nivelele plasmatice masurate atat pentru ritonavir si (daca este posibil) pentru urmatoarele co-medicatii: Metadona, imunosupresoare (ciclosporine, tacrolimus), antibiotice macrolide (eritromicina, claritromicina), steroizi, antagonisti de calciu, antidepresoare triciclice, alte antidepresoare (fluoxetine, paroxetine, sertraline), neuroleptice (haloperidol, risperidone, thioridazine), medicamente antimicotice (ketoconazol, itraconazol), carbamazepina, tolbutamida, rifabutin, teofilina si warfarina. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=31 Bibliografie: 1. Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside reversetranscriptase inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor-- experienced patients. J Infect Dis 2002, 185: 599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416 2. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9492772 3. Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24. http://amedeo.com/lit.php?id=10202827 4. Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal symptoms in patients receiving methadone and the protease inhibitor lopinavir-ritonavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 1143-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11915005 5. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir- containing regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159 6. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. amprenavir inhibitory quotient and virological response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 570-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11796381 7. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:654-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9056009 8. Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected

295

patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir. AIDS 2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982 9. Moreno S, Podzamczer D, Blazquez R, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected patients: safety and antiretroviral efficacy of the concomitant use of ritonavir and rifampin. AIDS 2001; 15: 1185-7. 10. Saah AJ, Winchell GA, Nessly ML, Seniuk MA, Rhodes RR, Deutsch PJ. Pharmacokinetic profile and tolerability of indinavir-ritonavir combinations in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 2710-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11557459 11. Sadler BM, Piliero PJ, Preston SL, Lloyd PP, Lou Y, Stein DS. Pharmacokinetics and safety of amprenavir and ritonavir following multiple-dose, co-administration to healthy volunteers. AIDS 2001, 15:1009-18. http://amedeo.com/lit.php?id=11399983 12. Spiegel M, Schmidauer C, Kampfl A, Sarcletti M, Poewe W. Cerebral ergotism under treatment with ergotamine and ritonavir. Neurology 2001, 57:743-4. 13. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139 14. Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to an improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3.

Saquinavir (SQV) Unul din primele PI, si, singurul cu 2 forme de prezentare disponibile. Relativ “benign” (bine tolerat cu exceptia problemelor gastrointestiale, nu exista probleme serioase pe termen scurt). Povara a medicatiei intolerabila daca nu este stimulat. Datorita biodisponibilitatii reduse, forma de prezentare a fost imbunatatita de la Invirase ® la Fortovase ®, care din pacate este mai putin bine tolerata. Conform datelor recente, Invirase ®, care aproape a fost abandonata, este la fel de eficienta cand este stimulata cu ritonavir. Destul de straniu, Invirase ® este semn icativ mai scumpa. Rezistenta incrucisata cu alte PI este frecventa. Denumire comerciala: Fortovase ®, Invirase ® Mod de prezentare: capsule 200 mg (Invirase ®) Capsule gelatinoase moi 200 mg

if

296

Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze Producator: Hoffmann – La Roche Indicatii: Infectia HIV Doza orala: Tratamentul fara stimulare (numai ca exceptie): 1.200 mg tid (6 capsule tid). Se prefera in general combinatia cu ritonavir. Fortovase ® sau Invirase ®: 1.000 mg bid plus 100 mg ritonavir bid este optim. O alternativa este 400 mg ritonavir bid plus 400 mg Fortovase ® sau Invirase ®. Efecte secundare: In principal gastro-intestinale: diaree, greturi, discomfort abdominal, meteorism. Foarte rar cresterea transaminazelor sau γGT, dureri de cap. Ca si pentru alte PI, lipodistrofia, dislipidemia si toleranta redusa la glucoza, pot aparea in tratamentul pe termen lung. Comentarii/ Avertizari: Contraindicat in tratamentul concomitent cu rifampicin, astemizole, terfenadine, cispride, triazolam, ergotamine, simvastatin, lovastatin si St. John’s wort. Daca saquinavir nu este combinat cu alti inhibitori de proteaze trebuie administrat in timpul meselor. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=132 Bibliografie: 1. Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24. http://amedeo.com/lit.php?id=10202827 2. Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial comparing saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple therapy (CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10357371 3. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir- containing regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159 4. Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/ ritonavir in adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853, ICAAC 2002, San Diego, USA. 5. Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmans RW, Danner SA. Decreased

297

exposure to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral therapy including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10839587 6. Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. comparative pharmacokinetics and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir and invirase/ritonavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13486.htm 7. Mitsuyasu RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelatin formulation of saquinavir in combination therapy in antiretroviral-naive patients. NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F103-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9708399 8. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, et al. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 234-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11740713 9. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Stavudine (d4T) Stavudine este un analog de timidine ca si zidovudine. Tolerabilitatea subiectiva este buna; medicamentul a fost considerat mult timp cel putin echivalent zidovudinei. Indrumarile mai noi sunt mai precaute, datorita neuropatiei si datelor legate de toxicitatea mitocondriala (lipoatrofie, acidoza lactica), in special la combinarea cu didanosine. Noi capsule de 75 mg si 100 mg vor deveni disponibile in scurt timp, permitand dozarea/ administrarea o data – zilnic. Denumire comerciala: Zerit ® Mod de prezentare: Capsule 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 1 mg/ml solutie orala, 200 ml Capsule cu eliberare treptata, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, si 100 mg, disponibile mai tarziu in 2003 Clasa de medicamente: NRTI Producator: Bristol-Myers Squibb Indicatii: Infectia HIV

298

Doza orala: 40 mg bid ( greutate corporala > 60 kg), sau 30 mg bid ( greutate corporala < 60 kg). in insuficienta renala: Greutate Clearance-ul creatininei

26-50 ml/min Clearance-ul creatininei sub 26 ml/min(incl. pacientii dializati)*

< 60 kg 15 mg bid 15 mg qd > 60 kg 20 mg bid 20 mg qd * Hemodializa: pacientii ar trebui sa ia Zerit dupa dializa si de asemeni in zilele in care nu se efectueaza dializa. Efecte secundare: Neuropatie periferica, in special in combinatie cu didanosine (pana la 24 %). In mai multe studi, stavudine a fost pusa in legatura cu lipoatrofia mai mult decat alte NRTI. Totusi, urmatoarele efecte sunt mai putin frecvente decat pentru zidovudine: diareea, greturile, varsaturile, durerile de cap. Foarte rar, dar potential fatale: acidoza lactica, care survine in principal in combinatie cu didanosine (in special in sarcina!). Alte efecte secundare: steatoza hepatica, pancreatita. Comentarii/ Avertizari: Stavudine nu ar trebui combinata cu zidovudine datorita efectelor antagoniste. Daca e posibil, nici un tratament concomitent cu alte medicamente neurotoxice (zalcitabine, ethambutol, cisplatin, INH, vincristine, etc). Stavudine poate fi administrata pe stomacul gol sau la mese usoare. Daca apar simptome de neuropatie periferica, tratamentul cu stavudine ar trebui intrerupt. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=80 Bibliografie: 1. Joly V, Flandre P, Meiffredy V, et al. Efficacy of Zidovudine compared to Stavudine, both in combination with Lamivudine and indinavir, in HIVinfected nucleoside-experienced patients with no prior exposure to Lamivudine, Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 1906-13. http://amedeo.com/lit.php?id=12019107 2. Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker who received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and nevirapine after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34: 418-419 3. Rongkavilit C, Thaithumyanon P, Chuenyam T, et al. Pharmacokinetics of stavudine and didanosine coadministered with nelfinavir in HIV-exposed neonates. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 3585-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11709344 299

4. Shalit P, Farrell P, Lindgren P. Long-term safety and efficacy of nevirapine, stavudine and lamivudine in a real-world setting. AIDS 2001, 15: 804-5. 5. Yogev R, Lee S, Wiznia A, et al. Stavudine, nevirapine and ritonavir in stable antiretroviral therapy- experienced children with human immunodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 119-125. http://amedeo.com/lit.php?id=11840078 Stocrin ® vezi Efavirenz Sustiva ® vezi Efavirenz T-20 (Enfuvirtide) T-20 este prototipul unei noi clase de medicamente – inhibitori de intrare. Este bine tolerat, dar poate fi administrat numai ca injectie. Va fi important pentru terapia de salvare in viitor. Denumire comerciala: Fuzeon ® Mod de prezentare: Fiole, 90 mg; furnizate ca trusa pentru 30 zile cu instrumente necesare pentru auto-injectare. Pudra este reconstituita cu apa sterila inainte de injectarea subcutanata. Clasa de medicamente: Inhibitori de fuziune (sau inhibitori de intrare). Producator: Hoffmann – La Roche Indicatii: T-20 in combinatie cu alti agenti antiretrovirali este indicat in tratamentul infectiei HIV-1 la pacientii cu experienta de tratament cu dovezi legate de replicarea HIV-1 in ciuda terapiei antiretrovirale continue. Doza: 90 mg subcutanat bid. La pacientii de pediatrie de la 6 ani pana la 16 ani, o doza de 2 mg per kg din greutatea corpului (maximum 90 mg) administrat de 2 ori zilnic, ce duc la concentratii plasmatice similare celor obtinute la pacientii adulti care primesc 90 mg de 2 ori zilnic. Efecte secundare: In general bine tolerat. Reactiile la locul de injectare sunt cele mai frecvente Reactii adverse asociate cu utilizarea T-20. In studiile clinice Phase III, 98 la suta din pacienti au avut cel putin o reactie locala la locul de injectare. Manifestarile reactiilor la locul de injectare pot include

300

dureri si discomfort, indurare, eritem, noduli si chisturi, prurit si echimoze (schimbati locul de injectare). Reactiile de hipersensibilitate au fost asociate cu T-20 (<1%) si au reaparut la reluarea administrarii medicamentului. Simptomele unei reactii alergice pot include urticarie, febra, greturi si varsaturi, frisoane, rigiditate, hipotensiune si transaminaze serice crescute. Bibliografie: 1. Clotet B, Lazzarin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in Europe and Australia. Abstract LbOr19A. XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 2. Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 3. Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med. 1998, 4:1302-1307. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555 4. Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:685-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12167274 5. Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight week analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug salvage therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa. 6. Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment of a randomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3 doses of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve patients infected with HIV- 1. Abstract 418, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13592.htm 7. Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 Fusion Inhibitor, for Drug-Resistant HIV Infection in North and South America. N Engl J Med 2003; published at www.nejm.org on Mar 13, 2003. Full-text article: http://hiv.net/link.php?id=215

301

Tenofovir (TDF) Tenofovir DF este prodrug al analogului nucleotidic aciclic tenofovir, si are o biodisponibilitate orala buna. Este eficient de asemenea impotriva virusului hepatitei B. Tenofovir, cel putin conform datelor curente, are o tolerabilitate buna. Denumire comerciala: Viread ® Mod de prezentare: tablete 300 mg Clasa de medicamente: Inhibitor nucleotidic de revers transcriptaza Producator: Gilead Indicatii: Infectia HIV tratata anterior (aprobarea pentru terapia initiala se asteapta in 2003). Doza orala: 300 mg qd, luata la masa. Efecte secundare: In general bine tolerat. In mai multe studii, efectele secundare erau comparabile cu cele raportate pentru placebo. Foarte rar: cresterea enzimelor hepatice; posibil leucopenie. Nu se cunoaste in prezent daca tratamentul pe termen lung cu tenofovir poate duce la modificari ale densitatii osoase. Studii pe animale au aratat modificari ale densitatii osoase la doze de 30 ori mai mari decat doza terapeutica. In contrast cu predecesorul sau, adefovir, nu au existat indicatii de nefrotoxicitate – totusi, nu exista inca date disponibile pe termen lung! Comentarii/ Avertizari: Tenofovir nu ar trebui prescris pacientilor cu un clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min. In cazuri de disfunctie renala usoara, parametrii de retentie ar trebui monitorizati lunar. Tratamentul concomitent cu tenofovir si alte medicamente care sunt eliminate prin secretie tubulara activa pot duce la concentratii serice crescute ale ambelor medicamente: cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir. Utilizati cu atentie in combinatii cu didanozine: comedicatia cu tenofovir creste Cmax si AUC al didanozinei cu 28 % si respectiv 44%. Desi datele publicate pana acum nu arata o incidenta crescuta a efectelor secundare tipice didanozinei, doza de didanozine ar trebui redusa la 250 mg. Tenofovir ar trebui luat cu 2 ore inainte sau 1 ora dupa didanozine.

302

Urmeaza sa se realizeze studii controlate ale utilizarii tenofovirului in sarcina. In studiile pe maimute, tenofovir era eficient in profilaxia transmiterii SIV, dar a determinat de asemenea tulburari de crestere. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=134 Bibliografie: 1. Barditch-Crovo P, Deeks SG, Collier A, et al. Phase I/II trial of the pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:2733-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11557462 2. Birkus G, Hitchcock JM, Cihlaret T. Mitochondrial toxicity of nrtis: in vitro assessment and comparison with tenofovir. Abstract 708, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13560.htm 3. Bochet M, Tubiana R, Benhamou Y, et al. Tenofovir disoproxil fumarate suppresses lamivudine resistant HBV-replication in patients coinfected with HIV/HBV. Abstract 675, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13910.htm 4. Margot NA, Johnson A, Cheng A, et al. Final 48-week genotypic and phenotypic analyses of study 907: tenofovir df (tdf) added to stable background regimens. Abstract 414, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13677.htm 5. Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11562951 6. Miller MD, Margot MA, Lu B. Effect of baseline nucleoside-associated resistance on response to tenofovir df (tdf) therapy: integrated analyses of studies 902 and 907. Abstract 43, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13490.htm 7. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviralexperienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491 8. Staszewski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir disoproxil fumarate versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naive to antiretroviral therapy: 48-week interim results. Abstract LB17, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.

303

Tipranavir Tipranavir este primul PI non-peptidic si prezinta eficienta buna impotriva virusurilor rezistente la PI. Are o biodisponibilitate orala scazuta si din aceasta cauza necesita stimulare cu ritonavir. Tipranavir este inca in investigatii clinice. Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze non-peptidic (NPPI) Producator: Boehringer – Ingelheim Indicatii: Infectia HIV Doza orala: Tipranavir este testat in studiile Phase III in doza de 500 mg bid plus 200 mg ritonavir bid. Efecte secundare: Diaree, varsaturi, dureri de cap, dureri abdominale. Rar: ameteli, oboseala, transaminaze crescute. Comentarii/ Avertizari: Co-medicatia cu rifampicin si delavirdine este contraindicata. Antacidele reduc nivelul de tipranavir cu 30%. Bibliografie: 1. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398 2. McCallister S, Sabo J, Galitz L, Mayers D. An open-label steady state investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers (BI 1182.5). Abstract 434, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13434.htm 3. Rusconi S, La Seta Catamancio S, Citterio P, et al. Susceptibility to PNU- 140690 (tipranavir) of HIV type 1 isolates derived from patients with multidrug resistance to other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemotherapy 2000, 44:1328-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10770770 4. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2). Abstract 562, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13757.htm 5. Wang Y, Daenzer W, Wood R, et al. The safety, efficacy and viral dynamics analysis of tipranavir, a new-generation PI, in a phase II study in

304

antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Abstract 673, 7th CROI, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/673.htm Trizivir ® Aceasta combinatie a dus la o reducere semnificativa a poverii medicamentelor. Este cea mai simpla combinatie tripla disponibila in prezent. Vezi de asemenea medicamentele zidovudine, lamivudine si abacavir. Mod de prezentare: Tablete continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine si 300 mg abacavir. Clasa de medicamente: Inhibitori nucleozidici de revers transcriptaza Producator: GlaxoSmithKline Indicatii: Infectia HIV Doza orala: 1 tableta bid. In cazuri de functie renala afectata (clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min), medicamentele ar trebui administrate separat pentru a permite dozelor de lamivudine si zidovudine sa fie ajustate. Efecte secundare: In majoritate gastro-intestinale, vezi fiecare medicament. Reactia de hipersensibilitate la abacavir (vezi abacavir). Sunt posibile efecte suplimentare in legatura cu toxicitatea mitocondriala. Comentarii/ Avertizari: Supraveghere atent pentru a depista reactiile de hipersensibilitate (vezi abacavir). Vezi fiecare medicament. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=51 Bibliografie: 1. Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudinezidovudine plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11797179 2. Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042 3. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudinezidovudine

305

vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIVinfected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155- 63. http://amedeo.com/lit.php?id=11231744 4. Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir (ABC/COM) is comparable to Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy naïve adults: preliminary results of a 48-week open label study (CNA3014). Abstract 63, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires, Argentina. Videx ® vezi Didanosine Viracept ® vezi Nelfinavir Viramune ® vezi Nevirapine Viread ® vezi Tenofovor Zerit ® vezi Stavudine Ziagen ® vezi Abacavir Zalcitabine (ddC) Unul din primele medicamente antiretrovirale. In prezent, este folosit foarte rar datorita dozarii complicate, riscului de polineuropatie si rezistentei incrucisate cu didanosine. Este posibil sa fie mai putin puternic decat didanosine si stavudine. Denumire comerciala: Hivid ® Mod de prezentare: Tablete 0,375 mg Tablete 0,75 mg Clasa de medicamente: NRTI Producator: Hoffmann – La Roche Indicatii: Infectia HIV

306

Doza orala: 0,75 mg tid. Ajustarea dozei pentru insuficienta renala: Clearance al creatininei de 40 pana la 10 ml/min: 0,75 mg bid, CrCl < 10 ml/min: 0,75 mg qd. Efecte secundare: Neuropatie periferica (pana la 30%), stomatita cu ulceratii orale (pana la 4%), pancreatita (< 1%). Rar, rash, acidoza lactica, steatoza hepatica. Comentarii/ Avertizari: Zalcitabine este contraindicat la pacientii cu polineuropatie pre-existenta. Folositi cu atentie in caz de antecedente de pancreatita. Zalcitabine nu ar trebui administrat cu medicamente neurotoxice, de exemplu ethambutol, cisplatin, disulfiram, ethionamide, INH, vincristine. Combinatii ale didanozinei si stavudinei nu sunt recomandate, din moment ce exista putine date disponibile si risc de rezistenta incrucisata. Combinatia cu zidovudine este cea mai buna. Surse Internet: USA: http://hiv.net/link.php?id=84 Bibliografie: 1. Adkins JC, Peters DH, Faulds D. Zalcitabine. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the management of HIV infection. Drugs 1997; 53: 1054-80. http://amedeo.com/lit.php?id=9179531 Zidovudine (AZT) Cel mai vechi si mai bine investigat medicament HIV. Datorita efectelor secundare gastro-intestinale si mielotoxice, medicamentul nu a fost la moda o perioada. Totusi, ramane un component important al multor regimuri HAART chiar si azi, in particular pentru ca are o buna penetrare la nivelul SNC si o toxicitate mitocondriala relativ redusa (tolerabilitate buna pe termen lung!). Denumire comerciala: Retrovir ®, Combivir ®, Trizivir ® Mod de prezentare: Retrovir ®: capsule 100 mg, 250 mg, 300 mg 10 mg/ml sirop, 240 ml Fiole 20 ml (intravenos), 10 mg/ml

307

Combivir ®: tablete continand 300 mg zidovudine si 150 mg lamivudine. Trizivir ®: Tablete continand 300 mg zidovudine si 150 mg lamivudine si 300 mg abacavir. Producator: GlaxoSmithKline Indicatii: Infectia HIV. Prevenirea transmiterii HIV de la mama la fat. Doze: 250 mg bid sau 200 mg tid. Pentru Combivir ® si Trizivir ® 300 mg bid. Clearance al creatininei sub 20 ml/min: 300 pana la 400 mg zilnic. Hemodializa: 300 mg zilnic. Insuficienta hepatica: 100 mg tid. Efecte secundare: Greturi, varsaturi, discomfort abdominal, dureri de cap, mialgii, ameteli. Anemia macrocitara (MCV aproape intotdeauna crescut), foarte rar neutropenie. Cresteri ale LDH, CPK si transaminaze pot sa apara. Episoadele de acidoza lactica sunt rare. Comentarii/ Avertizari: Nu combinati cu stavudine! Exista mielotoxicitate crescuta in utilizarea concomitenta a altor medicamente mielosupresive, in special ganciclovir, dar de asemenea cotrimoxazole, dapsone, etoposide, pyrimethamine, interferon, daunorubicin, vinblastine, vincristine, sulfadiazine, amfotericina B si ribavirin. Ribavirin antagonizeaza activitatea antivirala a zidovudinei in vitro. Utilizarea concomitenta a zidovudinei si ribavirinei ar trebui din aceasta cauza evitata. Initial, monitorizati lunar analiza sangelui, transaminazele, CPK si bilirubina. Tulburarile gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic si de obicei se reduc dupa cateva saptamani. Anemia se poate dezvolta chiar si dupa cateva luni. Zidovudine ar trebui sa fie intotdeauna o componenta a profilaxiei de transmitere! Surse Internet: USA: Retrovir® tablets: http://hiv.net/link.php?id=66 Retrovir® IV infusion: http://hiv.net/link.php?id=67 Combivir®: http://hiv.net/link.php?id=68 Trizivir®: http://hiv.net/link.php?id=69 Bibliografie: 1. Blower S. Transmission of zidovudine resistant strains of HIV-1: the first wave. AIDS 2001, 15: 2317-8.

308

2. Burger DM, Meenhorst PL, Koks CHW, Beijnen JH. Drug interactions with Zidovudine. AIDS 1993, 7:445-60. 3. Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS 2001, 15:1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071 4. Dabis F, Elenga N, Meda N, et al. 18-Month mortality and perinatal exposure to zidovudine in West Africa. AIDS 2001, 15: 771-779. http://amedeo.com/lit.php?id=11371692 5. Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T, et al. Changes in plasma HIV-1- RNA viral load and CD4 cell counts, and lack of zidovudine resistance among pregnant women receiving short-course zidovudine. AIDS 2002, 16: 625-30. http://amedeo.com/lit.php?id=11873007 6. Fischl MA: The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987, 317:185 -91. http://amedeo.com/lit.php?id=3299089 7. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997, 337:734-9. 7228] 8. Hester EK, Peacock JE Jr. Profound and unanticipated anemia with lamivudine- zidovudine combination therapy in zidovudine-experienced patients with HIV infection. AIDS 1998, 12:439-40. 9. Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudinezidovudine plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV Infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11797179 10. Leroy V, Karon JM, Alioum A, et al. Twenty-four month efficacy of a maternal short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa. AIDS 2002, 16: 631-41. http://amedeo.com/lit.php?id=11873008 11. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudinezidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA 2001, 285: 2083-93. http://amedeo.com/lit.php?id=11311097 12. Pellegrin I, Garrigue I, Caumont A, et al. Persistence of zidovudineresistance mutations in HIV-1 isolates from patients removed from zidovudine therapy for at least 3 years and switched to a stavudinecontaining

309

310

regimen. AIDS 2001, 15: 1071-3. 13. Songok EM, Kakimoto K, Genga I, et al. Prenatal short-course zidovudine reduces mortality in children born to HIV-positive mothers in rural Kenya. J Infect Dis 2001, 183: 1540-2.

q.d. abbr . ULatinU quaque die (every day) – in fiecare zi t.i.d. abbr. ULatin Uter in die (three times a day)- de trei ori pe zi bid abbr. Latin bis in die twice a day- de doua ori pe zi.

.

311

HIV Medicine 2003 – www.HIVMedicine.com