hoe fundamenteel onderzoek kan leiden tot een bk virus
TRANSCRIPT
HOE FUNDAMENTEEL ONDERZOEK KANLEIDEN TOT EEN BK VIRUS THERAPIE
BENELUX Kidney Meeting 2019
Disclosure
Wednesday, 16 October 2019 2
Ik ben (mede-)oprichter, en CEO van Hybridize Pharma.Ik ben aandeelhouder van Hybridize Pharma.
Gregg Semenza – Johns Hopkins University (USA)Sir Peter Ratcliffe – Oxford University (UK)William Kaelin Jr. – Harvard University (USA)
Nobel Prijs in Fysiologie en Geneeskunde
James Peebles – Princeton University (USA)Michael Mayor – University of Geneva (Switzerland)Didier Queloz – University of Cambridge (UK)
Nobel Prijs voor Natuurkunde
John B. Goodenough – University of Texas at Austin (USA)M. Stanley Whittingham – Binghampton University (USA)Akahira Yoshino – Asahi Kasei Corporation (Japan)
Nobel Prijs voor Scheikunde
Wie ben ik en hoe kom ik hier terecht?
Wednesday, 16 October 2019 4
Ajax, Ontario, Canada Windsor en Guelph, Ontario, Canada Amsterdam (M.Sc)
London, Ontario, Canada (Ph.D)LACDR, LeidenLUMC, Leiden
Mijn wetenschappelijke carrière in een notendop
Wat is alternatieve splicing?
A
AUTOVerbeterd functie
B
Geen echte veranderingC
Verminderd functieD
Hoe werkt alternatieve splicing nou echt?
Stents om nieuwe vernauwing te voorkomen
Arteries met ophopingen van
vet en kalk
Gezond harten bloedvaten
Percutane Coronaire Interventie(Dotteren)
Pan-QKI
Gezonde arterie
Pan-QKI
Ongezonde arterie
van der Veer et. al., Circ Res, 2013
Door splicing to moduleren kan je ongezonde cellen weer gezond maken
QKI-5
QKI-6
QKI-7
ACTA2
ACTB
Gezond vs Ongezond
QKI-5
QKI-6
QKI-7
ACTA2
ACTB
OngezondGeen QKIMet QKI
van der Veer et. al., Circ Res, 2013
Aderverkalking – chronische ontsteking van de vaten
Hansson, GK and Hermansson, A., Nat. Immunol., 2011
Bloedvat metaderverkalking
Patient met minder Quaking
Zus met normale
hoeveelheidQuaking
Alternative splicing affects monocyte and macrophage function
Gezond (monocyt)
QKI laag
Ongezond (macrofaag)
QKI hoog
Vet opnameAdhesie
NormaalQuaking
Minder Quaking
Orgaan transplantatie: Hoe denkt het Nobel committee daarover?Wednesday, 16 October 2019 12
Alexis Carell
1911
Macfarlane Burnet & Medawar
1960
Benacerraf, Dausset & Snell
1980
Murray & Thomas
1990
Doherty & Zinkernagel
1996
Niertransplantatie: de beste oplossing voor patienten met nierinsufficiëntie
• 2.6 miljoen met eindstadium nierfalen wereldwijdRisico factoren: Leeftijd, Genetisch, Alcohol, Zuikerziekte*, Obesitas* (* toenemend in frequencie)
• Nier-vervangend therapie mogelijkheden1) Hemodialyse2) Peritoneal dialyse3) Niertransplantatie
• 135,860 orgaan transplantaties in 2017 wereldwijd; 89,823 nier transplantaties (66%)
Wednesday, 16 October 2019 13
5-10 jaar max.
Meest aantrekkelijk optieGem. Wachttijd: 679 days
1960
Year of transplant
Acu
te re
ject
ion/
graf
t sur
viva
l (%
)80–90%
40–50%
5–20%
~60%
Azathioprine Prednisone
CsA
MMF
Basiliximab
Tacrolimus
Acuut rejectie80
100
60
20
40
2005 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2010
0
Sirolimus
ATG
Niertransplantatie: Inmiddels een succes verhaal?short-term graft survival
1-jaarorgaan overleving
Everolimus
1. Morris PJ. N Engl J Med. 2004;351:2678-80; 2. Sayegh MH, et al. N Engl J Med. 2004;351:2761-6; 3. Khurana A, Brennan D. Current concepts of immunosuppression and side effects in Pathology of Solid Organ Transplanta:on, 2011
Wednesday, 16 October 2019
BKVAN: Immuunsuppressie-geinduceerd nierschade
Wednesday, 16 October 2019 15
• Immuunsuppressie kan leiden tot BK virus reactivatie (uit een soort van sluimerstand)
• Het produceren van virus in deze cellen leidt to het opzwellen van de kernen en het uitscheiden van nieuwe virus partikels die ervoor zorgen dat buurcellen ook geinfecteerdraken
• Tubulair epitheel cellen gaan dood, waardoor nierfunctie en levensduur achteruit gaan
Proximal tubular epithelial cells
BK virus: Een virus dat nierfunctie en levensduur ernstig kan verminderen
Wednesday, 16 October 2019
• Bij ∽40% van niertransplantatie patienten zal BK virus gedetecteerd worden in hun bloed
• ∽10% van deze patienten zullen ernstig schade oplopen aan hun nier (dit heet BK virus-geassocieerdenefropathie), en bij ∽5% kan dit zelfs leiden tot verlies van hun nieuwe nier
• Dit kan de levensduur van de nieuwe nier met ∽2-3 jaar verminderen
Er bestaat geen therapie!
Orgaan transplantatie: Hoe denkt het Nobel committee daarover?Wednesday, 16 October 2019 17
Alexis Carell
1911
Macfarlane Burnet & Medawar
1960
Benacerraf, Dausset & Snell
1980
Murray & Thomas
1990
Doherty & Zinkernagel
1996
X
BK virus in niertransplantatie: Een probleem zonder oplossing
Niertransplantatie Onze oplossing
18
BK virus
~ 85,000 patientenper jaar
30-40% lopen risico opBK virus-gemedieerd
nierschade
Innovatieve BK-specific antisense oligonucleotide
RNA
1. Reductie van RNA van sleuteleiwit
2. Reductie van RNA dat nodig is om het virus tevoorzien van een beschermlaag
3. Reductie van beschermlaag eiwit
4. Reductie van virus productie of capaciteit om zijn buurcellen ook te infecteren.
Hoe weten we of ons geneesmiddel wel of niet goed werkt?
ASO
Ons geneesmiddel verminderd productie van BK virus RNAs
Testen van de effectiviteit van ons geneesmiddel in humane niercellen
3
1
4
SleuteleiwitRNA
BeschermlaagRNA
Beschermlaageiwit
Testen van de effectiviteit van ons geneesmiddel in humane niercellen
Controle RNA
Ons geneesmiddel
Meer testen: nu in niercellen van humaan weefsel
SleuteleiwitRNA
BeschermlaagRNA
Beschermlaageiwit
Infectie vanbuurcel
3
1
4
5
8w C57BL/6 kidney24h post i.v.40 mg/kg AON
LTL (proximale tubulus)RNA
HOECHST
Het werkt in een petrischaaltje? Werkt het ook in een dier/mens?
Samenvatting
(1 Aug)
Aug 2014Fundamenteel
naartranslaWoneel
DNA Nanotechcongres
(California)
Oct 2014LUMC
Open dagBK virus
OTS 2015Leiden(IDEE!)Oct 12
Nov 2007Splicing begint
(LACDR)
CircRes
(2013)
June2008
Splicinggaatdoor
(LUMC)
Mar 2016Nat Comm
Aug 2016InnovaWe
beurs(100K)
NiersWchWng
Mar 2017Nephrosearch
(100K)
Patentingediend
March2018
HH-VCbegint
Mar 2018
HH-VCgewonnenHybridizeJuli 2018
EITHealth
NSN – HHPPP
Dec 2018(1.05M)
NWOTake-OffPhase I
Dec 2018
DDP
BusinessPlan
Investeerders?
Exclusievelicensie(LURIS)
Patentverbeterd
2 Mar 2019
Achtergrond Idee tot produkt Huidig
Patentgelukt
AcknowledgementsWednesday, 16 October 2019 27
Nephrology, LUMC• Anton Jan van Zonneveld• Ton Rabelink• Jurrien Prins• Janneke Kouwenberg• Anouk Spruit• Hans de Fijter• Cees van Kooten• Joris Rotmans• Cathelijne van den Berg• Loes Wiersma• Angela Koudijs• Ellen Lievers• Sandra van der Kooij• Roel Bijkerk• Carla van Alem
Medical Microbiology, LUMC• Mariet Feltkamp• Caroline de Brouwer• Herman Wunderink• Els van der Meijden
Human Genetics, LUMC• Annemieke Aartsma-Rus• Willeke van Roon
SASC, LUMC• Leon Mei
Universidad de Navarra, San Sebastián, Spain• Juan Pablo Romero
University of Massachusetts Medical School, USA• Jonathan Watts
University of North CarolinaSchool of Medicine, USA• Volker Nickeleit