höhere neuronale funktionen - stud.neuro...

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Basalganglien


Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

Basalganglien


Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

Kortiko-thalamo-kortikale Rückkoppelungs-schleife (loop)

Funktionelle Bildgebung

Schmidt, pg 151, abb 7.20

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19





Striatum




Thalamus

Tonisch aktiv!




Mittelhirn




D2 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Inhibition)

D1 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Aktivierung)

Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A


Direkter weg = Disinhibition = Aktivierung Thalamus/Kortex

Prinzip der Disinhibition





Indirekter weg = inhibition = Inaktivierung Thalamus/Kortex




Interner weg = ?

Inaktivierung? Aktivierung? Thalamus/Kortex

Funktionelle loops (I)



Funktionelle loops (II)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22


Funktionelle loops (III)



Funktionelle loops (IV)



Wege: Parkinson


Parkinson-Erkrankung (Parkinson’s Disease, 1817) Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Ruhetremor, veränderte haltungsbezogene Reflexe

Wege: Huntington


Huntington-Erkrankung (Huntingtons’s Disease, 1872) Degeneration der GABA/Enkephalin Neurone im Striatum. Hyperkinese

Wege: Ballismus


Ballismus Schädigung des Nucleus Subthalamicus ~Wurfbewegungen

Pathologie: Parkinson

Fibrils

PD

Healthy

α-synuclein – a common denominator of monogenic and idiopathic forms of PD

Loss of dopaminergic neurons from substantia nigra

Motor symptoms

http://img.medscape.com/ 4 µm

Lewy bodies

Spillantini et al., 1997

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Zusammenfassung

Basalganglien: Definition Transmittersysteme Anatomie Afferenzen Efferenzen Verschaltungswege Ruckkoppelungsschleifen Pathologie



Inhalt

Kleinhirnanatomie



Kleinhirnanatomie II

Klinke, pg 793, abb 23.23 B


Kleinhirn Funktionelle Organisation (I)



Okulomotorik Gleichgewicht

Kleinhirn Funktionelle Organisation (II)



Bewegungskommandos, Extremitäten, Mimik

Kleinhirn Funktionelle Organisation (III)



Bewegungsentwürfe

Purkinje Zellen

Camillo Golgi

Fixierung (48 Stunden): 3% Kalium Bichromicum 10% Formalin Färbung (48 Stunden): 2% Silbernitrat Ergibt Silberchromat (Schwartz)

Purkinje Zellen

http://www.google.de/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/15/PurkinjeCell.jpg&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/File:PurkinjeCell.jpg&h=715&w=611&sz=183&tbnid=zZA4OvCoDkkKSM:&tbnh=90&tbnw=77&prev=/search%3Fq%3Dcajal%2Bpurkinje%2Bcells%26tbm%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=cajal+purkinje+cells&usg=__Bo5UqEyEdBZhOq1W8GFJgLM3ncw=&docid=8hDzmKYXm_U9aM&sa=X&ei=VkntUJCDOpCPswaX-YGAAQ&ved=0CFsQ9QEwBA&dur=255

Santiago Ramon y Cajal

Summation

Kleinhirn Neuronen



Kleinhirn Synapsen

Klinke, pg 795, abb 23.24 B


Verschaltung der Kleinhirns



Zerebellum vs. Stützmotorik


Zerebellum vs. Zielmotorik

Klinke, pg 796, abb 23.25B


Zerebellum vs. ballistische Bewegungen

Klinke, pg 796, abb 23.25C


Motorisches lernen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Motorisches lernen



z.B. Lidschlussreflex

LTD

Klinke, pg 836, fig 25.13b


Zerebellum vs. Störungen

Klinke, pg 797, Tab 23.2


Zusammenfassung

Grobe Anatomie Funktionelle Anatomie Kleinhirnrinde Funktionen Motorisches Lernen Störungen



Inhalt

Neurogene vs. myopathische Krankheiten

Kandel, pg 697, abb 35-1


Diagnose (Beispiel)

Kandel, pg 698, abb 35-2


Symptome:

Muskelschwäche

Myotonie

Myalgie

Myoglobinuria

Diagnose

Kandel, pg 700, Tab 35-1


DNA Analyse?

Demyelinisierung (I)

Kandel pg 702, Fig 35-3


Demyelinisierung (II)

Kandel pg 703, Fig 35-4


Organisation des Skelletmuskels


Muskeldystrophien

Kandel, pg 705, Tab 35-3


Dystrophin


Amyotrope Lateralsklerose (ALS)

Motoneuronerkrankung (Absterben) • Muskelschwäche, Atrophie • Faszikulation (sichtbare! Zuckungen). • Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen) • Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität • Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen • Dysarthria • Dysphagia • Keine Therapiemöglichkeit bekannt • Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert.

Guillain-Barré Syndrom vs. Charcot-Marie-Tooth

Peripheren Nerven werden erkrankt. Guillain-Barré Syndrom • Autoimmunantwort, oft nach Atemwegsinfektionen • Auto-Antikörper • Therapiemöglichkeit: Plasmapherese Charcot-Marie-Tooth • Diabetes, Vitamin-Mangel (B12, Thiamin) • Blei • Alkohol • Karzinom • Immunerkrankungen

Maligne Hyperthermie


Mutation in den Ryanodinrezeptoren • Unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an. • Kontraktionen, Wärmebildung, eventuell Tod.

Muskelkrämpfe

Krämpfe, Spasmen der Muskulatur • APs mit hoher Frequenz • Therapie: Magnesium

Zusammenfassung

Erkrankungen der motorischen Einheit -der Motoneurone

-der peripheren Nerven

Muskeldystrophien

Maligne Hyperthermie Muskelkrämpfe



Inhalt

Reflex-Krankheiten

Reflex-Krankheiten: •Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. •Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen •Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen •Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

Disinhibition

Disinhibition: •Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. •Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig.

Querschnittslähmung: •Muskel caudal von Läsion sind gelähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

1. Molecular mechanisms of α-synuclein (α-syn) related toxicity

2. New model systems and imaging approaches

3. Neuroprotective strategies and translation

What and why?

When and where?

Diagnosis/ Intervention

The research topics of C2


Partially folded monomer

Destabilized monomer

A30P, A53T Cu(II)

polyamines

Dimer

400 Å

Pathogenesis

Toxic Oligomers? Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

Fibrillar Forms

Lamberto et al., PNAS, 2009; Karpinar et al., EMBO J, 2009

Lashuel et al., 2002

Toxic α-syn species, tool compounds/potential therapeutics


Sumo +

Sumo -

α-syn ON α-syn OFF

Sumoylation reduces fibril formation

Sumo +

Sumo -

Why?

Sumo + Sumo -

In the test tube

In yeast

In the rat brain

Krumova et al., JCB, 2011

α-syn post-translational modifications: Sumoylation prevents toxicity


α−syn-BiFC system

Imm

uno-EM

Where? Advanced imaging approaches

STED (in N2A cells)

Outeiro et al., 2008

α-syn oligomers

300 nm

mitochondria α-syn

Probing structure, localization and toxicity of a-syn


Platforms: I) non-human primate

models II) viral vectors

• Non-invasive optical sensors (neuronal physiology) • In vivo STED microscopy • SPECT (functional whole brain imaging) • MRI and fMRI

When and where?

DAT scan 2-photon microscopy

fMRI

Advanced imaging approaches in vivo


How is α-syn transmitted between cells? • Cell death • Cell-cell contacts – nanotubes • Exosomes

Braak et al., 2004

Spreading of Lewy body pathology (Braak Staging)


Diagnosis

PD+

Control

Control CSF

PD+ CSF

500 nm

Automated STED image acquisition and analysis STED imaging of α-syn in the CSF as a biomarker


Toxic Oligomers?

400 Å

Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

A30P mouse

A30P mouse: fewer aggregates

Intervention

What?

DMSO anle 138b

Fibrillar Forms

Lashuel et al., 2002

Modulating toxic α-syn species using tool compounds: Potential therapeutics


Zusammenfassung

Reflex-Krankheiten Disinhibition Querschnittslähmung Schädigungen des Kleinhirns Morbus Parkinson



Inhalt

Elektrophysiologie

Del Castillo and Katz, J Physiol, 1955; Rizzoli and Betz, Science, 2004

Elektrophysiologie

Bigland-Ritchie

Bigland-Ritchie et al., J Physiol, 1982

FM 1-43 + +

FM 1-43

Rizzoli et al., Cold Spring Harbor, 2003

FM in vivo

Denker et al., J Physiol, 2009

Rapid dissection

Fixation

Photo-oxidation Free

behavior EM

processing

FM 1-43

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

Christoph Körber

Heinz Horstmann

Thomas Kuner




A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Locust neuromuscular junction… in pretty stressed locusts

Calzium

Rizzoli and Betz, J Neurosci, 2002

EEG



Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 776, 38-21


Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 777, 38-22


Bildgebende Verfahren für das Gehirn Funktionelle Magnetresonanztomographie = fMRI (fMRT)

BOLD = Blood Oxygen Level Dependent


Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Cormack, Science, 1980

Computer Tomographie (CT)

Klinische Untersuchungen



Zusammenfassung

Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.B. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen

höhere neuronale funktionen - stud.neuro...

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