hépatites auto-immunes: quelles nouveautés pour la pratique · 2017. 2. 7. · ciclosporine (2-6...
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Hépatites Auto-Immunes: Quelles Nouveautés pour la Pratique ?
Service d’Hépatologie
Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires et
hépatites auto-immunes Paris – Saint Antoine
Filière des maladies hépatiques rares de l’adulte et de l’enfant (FILFOIE)
Olivier CHAZOUILLERES
Bordeaux, Janvier 2017
Autoimmune Hepatitis EASL Guidelines 2015
(J Hepatol 2015)
Biopsie Hépatique et HAI
♣ « Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to guide the treatment decision » (AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010)
♣ « Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for
the diagnosis of AIH » (EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015)
(Histologie: composant obligatoire des scores diagnostiques)
Score International d'HAI (2008) Variable Seuil Points
AAN ou AML ≥ 1/40 1 AAN ou AML Ou Anti-LKM Ou Anti-SLA
≥ 1/80 ≥ 1/40 positif
2
IgG > N > 1,1 N
1 2
Histologie hépatique (nécessaire présence
d’une hépatite)
Compatible avec HAI Typique d’HAI
1 2
Absence d’hépatite virale oui 2
(Hennes et al, Hepatology 2008) ≥ 6 : AIH probable, ≥ 7 : AIH certaine
Globalement, score 2008 moins sensible mais plus spécifique (Souvent en défaut dans les f.aigües/fulminantes)
(J Hepatol, 2011)
Formes « Non-Classiques » d’HAI n Age: possible après 60 ans
n Sexe: ♂ n Origines ethniques: toutes n Insuffisance hépatique (sub)aigüe: ≈ 5 % n Auto-anticorps:
• Absents (≈ 10%) ou « retardés » • Avec anti-mitochondries (sans overlap)
n γ-globulines normales (10-15%, 30% dans F.aigues) NB. Bornes de la « normalité »: larges
n Histologie atypique: prédominance centrolobulaire
→ Evoquer HAI devant toute hépatite d’étiologie indéterminée
NASH et Anti-Tissus
(Adams et al, Am J
Gastroenterol 2004)
(score 1999)
AAN ≥ 1/40: 46 AML≥ 1/40: 6
(23%)
864 patients avec NAFLD histologiquement prouvée: AAN ≥ 1/160 et/ou AML ≥ 1/40: 182 (21%)
Absence d’association avec sévérité de la fibrose ou de l’inflammation (Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011)
Hépatotoxicité Médicamenteuse et Auto-Ac (« drug-induced autoimmune-like hepatitis »)
(Czaja, Dig Dis Sci 2011)
Tableau initial identique à HAI: biologique, immunologique, activité histologique
Objectifs et Principes du Traitement n Objectifs:
Rémission biologique et histologique complète: (Transas et IgG N, inflammation histo nulle ou minime)
n Principes: n La mise en rémission repose sur les corticoïdes
("traitement d'attaque") n La prévention de la rechute ("traitement d'entretien")
repose sur l'azathioprine (et/ou corticoïdes à faibles doses) n Le traitement doit être individualisé en fonction de:
• Activité de l’HAI • Cirrhose • « terrain » (âge, comorbidités)
→ indications très larges mais non systématiques
(EASL AIH Guidelines 2015)
Indications du Traitement: Larges
(EASL AIH Guidelines 2015)
«Treatment probably no longer indicated in decompensated, burn-out cirrhosis, unless high inflammatory score on liver biopsy»
Recommandations EASL 2015: Tt Initial
n 1ère ligne de traitement: Predniso(lo)ne et azathioprine
n Posologie initiale de predniso(lo)ne: 0.5 à 1 mg/kg/j
n Azathioprine: n Début 2 semaines après les corticoïdes (et bili < 100 µMol) n Posologie
• initiale: 50mg/j • augmentation en fonction de la toxicité et de la réponse
jusqu’à une dose d’entretien de 1-2 mg/kg/j
HAI: Traitement Initial
(EASL AIH Guidelines 2015)
Modalités du traitement guidées par la réponse
6-MP, 6-TGN ?
(adapté de EASL guidelines)
HAI sans Réponse Biologique Satisfaisante n Propositions AASLD: AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010
↑ Corticoïdes + Aza 150mg/j pendant au moins 1 mois
n Autres possibilités: EASL Practice Guidelines, J Hepatol 2015 • F sévères: Methylprednisolone ≥ 100mg/j IV • Ciclosporine ou Tacrolimus (cible initiale 5-10 ng/ml) +++ • Autres : Corticoïdes 2m/kg/j, methotrexate, rapamycine,
abatacept (blocage 2ème signal), infliximab (anti-TNF), rituximab (anti-CD20)… (après avis « centres experts »)
n Objectif « minimal »: transas < 3N (équilibre entre effets secondaires et réponse…) (Czaja, World J Gastroenterol 2010)
Place du Budesonide et du MMF n Budesonide (dose initiale 3mg x 3/j):
n NON si: • Cirrhose • Critères de sévérité
n OUI dans autres situations: • Surtout en cas de facteurs de risque d’effets IIaires
corticoides (1ere intention) • Effets IIaires predniso(lo)ne (switch)
n Mycophenolate (2g/j): n Intolérance à l’azathioprine n 1ere intention (à la place azathioprine) ?
Contre-indiqué en cas de grossesse
Tentative d’Arrêt: Recommandations EASL
n Traitement immunosuppresseur maintenu au moins 3 ans et au moins 2 ans après normalisation des transas et des IgG
n Patients sans remission biologique: pas d’arrêt n Patients en remission biologique depuis au moins 2 ans:
n Biopsie hépatique conseillée n Activité histologique non strictement portale: pas d’arrêt
n Si arrêt: surveillance biologique à vie (/3mois 1er an puis /6 mois)
n Patients ayant reçu une immunosuppression adaptée mais avec rechute pendant la tentative d’arrêt ou la phase d’entretien: immunosuppresseurs en permanence.
(van Gerven et al, J Hepatol 2013)
Transas N depuis au moins 2 ans
→ « Reluctant attitude towards discontinuation of IS »
HAI: Encore Beaucoup de Questions !
(EASL AIH Guidelines 2015)
Transient Elastography and AIH
(Hartl et al, J Hepatol 2016)
Mycophénolate (MMF) en 1ère Intention ? n Etude monocentrique: 109 HAI (cirrhose 32%)
• Tt par MMF (1,5 – 2 g/j) + corticoides • Suivi médian: 5,5 ans
n Résultats: • Réponse (biologique et histologique): 72%
(dont ¾ maintenus en monothérapie) • Arrêt complet immunosuppresseurs: 40/109 (37%)
• Suivi médian: 24 mois • Rechute: 25% (seulement !)
• Bonne tolérance (Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2017)
Biopsie Hépatique chez Patients en Rémission Biologique
( Dhawilal et al, Am J Gastrenterol 2015)
Attitude en cas d’activité histologique persistante ?
HAI Résistantes au Tt initial (1)
11 patients (7 cirrhoses), 6 infections (Weiler-Normann et al, J Hepatol 2013)
Rémission chez 4/5 patients
(Fernandes et al, Am J Gastoenterol 2006)
Ciclosporine (2-6 mg/kg/j) Infliximab
HAI Résistantes au Tt initial (2) Tacrolimus
(Ni Than et al, Scand J Gastroenterol 2015)
17 patients « difficiles à traiter » Tacrolémie médiane: 3 à 5 ng/ml
Durée médiane: 24 mois
(Liberal et al, Aliment Pharmacol Ther 2017)
37 centres « experts », 4 cas cliniques, Aout 2015 • Predniso(lo)ne initiale: 20 à 100 mg/j !, Budesonide en 1ere ligne: 0%
• Mesure 6-TGN: avant début du Tt: 14%, pendant suivi: 35%
• Biopsie après 2 ans de réponse bio: 35%
• Utilisation du Fibroscan: 78%
HAI: Conclusions Pratiques n Présentation polymorphe (y penser +++)
n Indications au traitement très larges mais non systématiques (apport probable de l’élastométrie)
n Traitement
• d’attaque: corticoïdes (+ azathioprine) Budesonide possible (mais pas chez cirrhotiques) • d’entretien: azathioprine (et/ou corticoïdes < 10mg/j)
n Discussion d’arrêt de traitement: • Au moins 2 ans de tests hépatiques normaux • Biopsie hépatique souhaitable • Certitude de possibilité de suivi
Animateur : Pr. Olivier Chazouillères Chef de projet: Virginie Tsilibaris Contact
Mail : [email protected] Tél : 0149282229 Adresse : Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint Antoine, 75012 Paris
Site web: www.filfoie.com
UN RESEAU NATIONAL D’EXPERTISE DEDIÉ AUX MALADIES RARES DU FOIE DE L’ADULTE ET DE L’ENFANT
+ Réseau Européen (RARE LIVER)!