human biology im magen-darmbereich · human biology gehirn rücken- mark darm • stress •...
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Michael Schemann, Humanbiologie, TU München
Inhalt:
• Nervale Kontrolle von Magen-Darmfunktionen
• Definition, Epidemiologie und Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms
• Reizdarm als neurogastroenterologische Erkrankung mit organischen Ursachen.
Inhalt:
• Nervale Kontrolle von Magen-Darmfunktionen
• Definition, Epidemiologie und Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms
• Reizdarm als neurogastroenterologische Erkrankung mit organischen Ursachen.
Human Biology
Reizdarm!
Der Einfluss des Nervensystems auf Erkrankungen
im Magen-Darmbereich
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Nervale Regulation des Magen-Darmtraktes
Human Biology
Frieling & Schemann. Der Gastroenterology 2013; 8:406-16
Gehirn
Rücken-
mark
Darm
Spinalganglion
Para-
sympathikus
Sympathikus
Enterisches
Nervensystem
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www.wzw.tum.de/humanbiology/data/motility/34
Exit
Das Darmhirn (ENS)
Human Biology
Etwa 200 Million Nervenzellen bilden das
autonome enterische Nervensystem (ENS), das
vitale Darmfunktionen kontrolliert. (Motilität, Sekretion, Absorption, Mikrozirkulation, Proliferation,
Immunfunktionen).
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ENS und Sekretion
Human Biology
Dehnung [µl] 80 160 240 320
Se
kre
tio
n -
IS
C [µ
A/c
m²]
0
50
250
150 D
eh
nu
ng
Kontrolle
Tetrodotoxin
Weber et al. J Physiol , 2001, 536: 741
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Modulation der Aktivität im ENS
Human Biology
Neuromodulation durch > 50 Mediatoren
Erregend Hemmend
Acetylcholin ATP Adenosin
Bradykinin CGRP CO
CRF GABA Galanin
Glutamat H2S Noradrenalin
Serotonin Immun-Mediatoren NO
Leptin Polyamine NPY
Proteasen Substanz P Serotonin
Toxine Opioide
Nährstoffe (SCFA, Glucose, Glycine) Somatostatin
Sensorische
ENS Nerven
Aktivierende
ENS Nerven
Hemmende
ENS Nerven
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Signalintegration im Darm
Human Biology
Immunsystem
Blut/Blutgefäße
Microbiota
Gehirn
Darm-Hirn-
Achse
Enterisches
Nerven
System
Nerven
Epithel
Funktion Adipozyten
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Definition Reizdarm: Deutsche S3 Leitlinie Reizdarm
Layer et al. Z Gastroenterol. 2011; 49:237-93.
• Chronische (>3 Monate) Beschwerden, wie Bauchschmerzen und
Blähungen, die auf den Darm bezogen werden und in der Regel mit
Stuhlgangsveränderungen einhergehen.
• Relevante Beeinträchtigung der Lebensqualität.
• Keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen, die
wahrscheinlich für diese Symptome verantwortlich sind.
• Lebensqualität von RDS Patienten ist erstaunlich gering und ist
vergleichbar mit “schwerwiegenden” Erkrankungen wie ischämische
Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus.
• RDS belastet das Gesundheitssystem mit ca. 1500 €/Jahr/Patient.
• RDS ist häufig mit somatischen und psychischen Störungen assoziiert.
Human Biology
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Lovell. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10:712-21
Epidemiologie Reizdarm: Hohe RDS Prävalenz Human Biology
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Pathophysiologie Reizdarm Symptome: Schmerz, Blähungen, Stuhlunregelmäßigkeiten
Human Biology
Gehirn
Rücken-
mark
Darm
• Stress
• Erziehung
• Psychosoziale Faktoren
• Veränderte viszerale Perzeption
• Gestörte Verarbeitung viszeraler Signale
• Motilitäts- und Transitstörungen
• Störungen des autonomen und enterischen Nervensystems
• Veränderte viszerale Sensitivität
• Gestörte Barriere durch erhöhte Schleimhautpermeabilität
• Postinfektiöse Plastizität
• Immunaktivierung; proinflammatorisches Cytokinprofil
• Aktivierung der Epithel-Immun-Nerv-Achse
• Nahrungsunverträglichkeiten
• Veränderte Mikrobiota
• Genetische Faktoren
Frieling & Schemann. Der Gastroenterology 2013; 8:406-16
Spinalganglion
Para-
sympathikus
Sympathikus
Enterisches
Nervensystem
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Human Biology
Frieling & Schemann. Der Gastroenterolog 2013; 8:406-16
Potentielle Biomarker bei RDS
Pathologie Potentielle Biomarker
Motilitätsstörungen • Kolontransit 48h,
• Gallensäuren im Stuhl
• NaV1.5 Funktion
Periphere sensori-motorische
Störungen
(veränderte Mukosa-Nerv-Interaktionen)
• Proteasen im Schleimhautüberstand
• Proteasen im Stuhlüberstand
Nahrungsunverträglichkeit • Ausschlussdiät (FODMAP)
Permeabilitätsstörung • Gewebewiderstand
• ZO-1 Expression
Veränderte Immunabwehr • TNFα
• epitheliale Immunzelldichte
• Anti-Flagellin,
• Anti-ENS Antikörper
Genetische Prädisposition • TNFSF15,
• PARM1 (Mucus)
• KDELR2 (ER Lumen Retaining Protein Rezeptor)
• GRID2IP (Glutamatrezeptor)
• Monoamin Signalwege
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Camilleri et al., Neurogastroenterol & Motil, 2014; 26:1677-85
Human Biology
Potentielle Biomarker bei RDS:
Gallensäuren im Stuhl und Kolontransit 48h
Sen
siti
vitä
t
Spezifität
Sensitivität: Anteil der richtig positiv erkannten Patienten an allen Kranken
Spezifität: Anteil der falsch positiv erkannten Patienten an allen Gesunden
Spezifität
Kolontransit Gallensäuren
2-Faktoren
Gesund vs RDS-D RDS-D vs RDS-C
(AUC 0,7) (AUC 0,86)
Bei einer 60%igen Sensitivität liegt die Spezifität zwischen 75-90%
Sen
siti
vitä
t
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Cremon et al. Am J Gastroenterol. 2009; 104:392-400
Ko
ntr
oll
e
RD
S
Pathophysiologie Reizdarm:
Immunaktivierung
Mastzellen Lymphozytenpopulationen
Human Biology
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Cremon et al. Am J Gastroenterol. 2009; 104:392-400
Human Biology
Pathophysiologie Reizdarm: Immunaktivierung korreliert mit Symptomschwere
Kontrollen RDS Crohn
Inaktive
colitis
Aktive
Colitis
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ENS Nerven
100 µm
MP
LM
CM
SMP
MM
Epith
Makrophagen Mastzellen – Lymphozyten
Human Biology
Nerv-Immun-Interaktion in der Darmwand
100 µm
20 µm
ENS
Sensorische Nerven
der Darm-Hirn-Achse
Mastzellen
A B C
Schemann & Camilleri. Gastroenterology 2013;144:698-704
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Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425
D-IBS134 ∆F/F=0.2%
Gabe des D-IBS134 Überstandes
200 ms
Kontrolle
N = 38
6 Kliniken
IBS
N = 59
6 Kliniken
0
200
400
Ne
uro
ind
ex
(Hz
AP
s x
% s
ensi
tiver
Ner
ven)
100
300
500
Human Biology
Aktivierung enterischer Nerven
durch RDS Biopsieüberstände
*
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Kontrolle N = 49
6 Kliniken
IBS N = 59
6 Kliniken
0
200
400
Neu
roin
dex
(H
z A
Ps
x %
sen
sitiv
er N
erve
n)
100
300
500
Human Biology
Nervale Aktivierung durch
Schleimhautbiopsieüberstände und Serum
IBD (Rem) N = 12
3 Kliniken
ANNA-1 N = 9
2 Kliniken
Schleimhautbiopsieüberstände Serum
Mastozytose N = 9
1 Klinik
Kontrolle N = 6
2 Kliniken
Eosinophile
Ösophagitis N = 9
1 Klinik
Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425
Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311
Piepgras et al. Neurology 2015;85:890-897
Schemann, Boeckxstaens, DeGiorgio, Frieling Keller, Pehl unpublished
α-DPPX N = 9
2 clinics
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r = - 0,457
P = 0,0375
0 10 20 30 40 50 60
0
100
200
300
400
Ne
uro
ind
ex S
MP
(Hz A
ps x
%
sens
itive
r N
euro
ne)
Barostat Schmerzschwelle (mmHg)
Normosensitive RDS Hypersensitive RDS
Enterische Neurone
Ne
uro
ind
ex D
RG
([C
a2+ ] i
x %
sen
sitiv
er D
RG
)
0 10 20 30 40 50 60
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
r = - 0,551
P = 0,0173
Barostat Schmerzschwelle (mmHg)
Neurone der Spinalganglien
Viszerale Afferenzen, Nozizeptoren
Human Biology
Assoziation zwischen Nervenaktivierung und
viszeraler Sensibilität
Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311
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0 0
2 2
4 4
6 6
8 8
10 10
12 12
His
tam
ine
(n
g/m
l*m
g)
0 0
2 2
4 4
6 6
8 8
10 10
12 12
14 14
Tryp
tase
(n
g/m
l*m
g)
P<0.001 P=0.008
HC (n=7)
Mediator Konzentrationen in IBS and Kontroll Überständen
IBS (n=18)
HC (n=6)
IBS (n=18)
X = Kontrolle
= RDS-D
= RDS-C
0
2
4
6
8
10
12
His
tam
ine
(n
g/m
l*m
g)
0
2
4
6
8
10
12
14
Tryp
tase
(n
g/m
l*m
g)
P<0.001 P=0.008
HC (n=7)
Mediator Konzentrationen in IBS and Kontroll Überständen
IBS (n=18)
HC (n=6)
IBS (n=18)
X = Kontrolle
= RDS-D
= RDS-C
Human Biology
Aktivierung enterischer Nerven wird wesentlich
über Proteasen vermittelt
∆ F/ F=0.2 %
200 ms D-IBS 137
Protease Komponente
Mit Protease Inhibitor
IBS Überstände
IBS
Histamin Komponente
In H1, H2, H3 Antagonisten IBS
Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425
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Human Biology
Buhner, Boeckxstaens, Frieling, Pehl, Keller, Barbara, Schemann unpublished
RDS + PAR1 Blocker SCH79797 10µM
CU-Rem + PAR1 Blocker SCH79797 10µM
P < 0,001 * P = 0,266 N
euro
ind
ex
(Hz
AP
s x
% s
ensi
tive
r N
euro
ne)
0
100
200
300
400
500
600
RDS N=14
CU-Rem N=12
Kontrolle
Proteasen im Schleimhautbiopsieüberstand
von RDS unf CU Patienten
Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425-32
Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311
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Human Biology
Proteomanalyse des Schleimhautüberstandes:
Proteasen in RDS Überständen
204 p
rote
ins, adju
ste
d p
< 0
.05
Protease P Wert Funktion
Cathepsin C
0,001 Cystein Protease: aktiviert Serinproteasen
(Elastase, Cathepsin G, Chymase, Tryptase)
Complement C 3 0,002 Serinprotease: Abwehr Mikroorganismen
Chymotrypsin C 0,006 Serinprotease: Chymotrypsin-ähnliche
Wirkung, Immunabwehr
Proteasom β2 0,015 Threonin Protease: Trpysin-ähnliche Wirkung
- Immunabwehr
Proteasom α4 0,02 Threonin Protease: Abbau degradierbarer
und defekter Proteine, Immunabwehr
Cathepsin L1 0,024 Cystein Protease: aktiviert Elastase,
Proteinkatabolismus
Elastase 3A,
pankreatisch
0,032 Serinprotease
Aspartyl
Aminopeptidase
0,048 Intrazellulärer Proteinmetabolismus
RDS Kontrolle CU-Rem
Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished
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Human Biology
Hohe Prädikatorqualität einzelner Proteasen
Bei RDS
Elastase 3A
Pro
tein
menge
(V
SN
)
Cathepsin C
Pro
tein
menge
(V
SN
)
Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished
Sen
siti
vitä
t
Spezifität
Sen
siti
vitä
t
Spezifität
![Page 22: Human Biology im Magen-Darmbereich · Human Biology Gehirn Rücken- mark Darm • Stress • Erziehung • Psychosoziale Faktoren • Veränderte viszerale Perzeption • Gestörte](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062414/5e973430c8d53a0c3b050c2b/html5/thumbnails/22.jpg)
Human Biology
Proteasen bei RDS: 98% Vorhersagegenauigkeit bei der Kombination von 3 Proteasen
Pre
dic
tio
n a
ccu
racy
(PA
)
Anzahl der kombinierten Proteine
2 3 4 5
Beste Kombination (PA = 98%): 47__2::tr|B3KQK4|B3KQK4_HUMAN _ Cathepsin L1
71__2::tr|D3DW86|D3DW86_HUMAN_ Proteasom subunit, alpha type 4
92__2::tr|Q96QL8|Q96QL8_HUMAN_ Elastase 3A
Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished
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Human Biology
Proteasen potenzieren nervale Aktivität
Ostertag …. Schemann unpublished
Ne
uro
ind
ex
[%
[C
a2+] i
Incre
ase
x
% s
ensitiv
er
Neuro
ne]
0
2000
4000
6000
Trypsin 10nM
5/12/70
Elastase 100nM
3/4/20
Histamine
Serotonin
Elastase
4/8/43
Patienten/
Ganglien/
Nervenzellen
Histamin 1µM
Serotonin 1µM
11/13/76
*
*
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Human Biology
Proteasen – potentielle klinische Anwendung
0
50
100
150
200
RDS RDS in
SERPIN
Ne
uro
ind
ex
A
P F
req
ue
nz (
Hz)
x %
se
nsitiv
er
Neu
ron
e
* P = 0.002
SERPIN:
• hochgereinigter Serinproteasehemmer des
probiotischen Keims Bifdobacterium longum NCC2705
• Hemmt Elastase-Aktivität (Ivanov et al., JBC 2006, 281:17246-17252.)
Vignali, Haller, Schemann unpublished
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Reizdarm
Take home Message
• Die Neurogastroenterologie verbindet neurologische und
gastroenterologische Aspekte.
• Das Reizdarmsyndrom ist eine organische Erkrankung,
• Die multifaktorielle Pathologie lässt auf die Existenz verschiedener RDS
Untergruppen schließen.
• Proteasen scheinen für die Pathophysiologie des RDS von zentraler
Bedeutung.
• Neuro-Endo-Entero-Immune Interaktionen sind Grundlage physiologischer
und pathophysiologischer Vorgänge.
Take home Message
• Die Neurogastroenterologie verbindet neurologische und
gastroenterologische Aspekte.
• Das Reizdarmsyndrom ist eine organische Erkrankung,
• Die multifaktorielle Pathologie lässt auf die Existenz verschiedener RDS
Untergruppen schließen.
• Proteasen scheinen für die Pathophysiologie des RDS von zentraler
Bedeutung.
• Neuro-Endo-Entero-Immune Interaktionen sind Grundlage physiologischer
und pathophysiologischer Vorgänge.
Human Biology