hvorfor virker ikke alle legemidler likt hos alle?
TRANSCRIPT
Hvorfor virker ikke
alle legemidler
likt hos alle?
Olav Spigset,
Overlege, professor dr.med.
Avdeling for klinisk farmakologi
St. Olavs Hospital
Hvorfor får noen dårlig effekt?
Hvorfor får noen bivirkninger?
15-25 % av alle innleggelser i sykehus
skyldes legemiddelrelaterte problemer
av typen
– Bivirkninger
– Mangelfull effekt
– (= feilbehandling)
Årsaker til variabilitet
• nivåer av endogent
substrat
• sykdommer
• menstruasjonsfase
• infeksjoner
Farmakokinetiske forhold
Inntatt dose
Absorpsjon
Distribusjon Effekt
Metabolisme
Ekskresjon
Absorpsjon
• Munntørrhet
• Nedsatt peristaltikk i øsofagus
• Endringer i pH i ventrikkelen
Absorpsjon av jernpreparater
• Absorberes best i surt miljø
– Vitamin C, appelsinjuice
• Absorberes best fastende
– Men gir også da mest
bivirkninger
• Kvalme/oppkast, magesmerter,
forstoppelse
• Opptaket reduseres av
melk, kaffe, te, osv.
Absorpsjon
• Nedsatt peristaltikk i ventrikkelen/tarmen
• Metabolisme i tarmen
• P-glykoprotein
• Nedsatt sirkulasjon/ødem i tarmveggen
• (Også presystemisk metabolisme viktig
for biotilgjengelighet)
Distribusjon
• Leversykdom (reduserte nivåer av albumin)
• Legemiddelreservoar i lunger, muskelvev,
fettvev etc.
• Graviditet
• Alder
• Kjønn
Blod/hjerne-barrieren
P-gp pumper (ikke-sederende)
antihistaminer m.m. ut
TJ = Tight junction
BCRP = Brystcancer-resistens protein
P-gp = P-glykoprotein
MRP-4 = Multidrug-resistance associate protein 4
OATP1A2 = Organisk antiontransportørpolypeptid 1A2
MCT-1 = Monokarboksylat-transportør 1
Oat 3 = Organisk antiontransportør 3
OATP1B1 og opptak i lever
Mutasjoner som reduserer effekten til OATP1B1:• Økt risiko for statin-indusert myopati
• Dobbelt så stort fall i blodglukose av repaglinid
Simvastatin (Zocor) mest følsom (3-4 x)
Deretter atorvastatin (Lipitor) (2-3 x)
Deretter pravastatin (Pravachol) (2 x)
og rosuvastatin (Crestor) (2 x)
Ingen effekt på fluvastatin (Lescol)
Metabolisme
• Genetikk
– CYP/UGT/TPMT/andre
• Alder
• Kjønn
• Menstruasjonsfase
• Hjertesykdom
• Legemidler/naturmidler
• Alkohol
• Leversykdom
• Graviditet
• Imflammasjon
• Frukt og grønnsaker
• Kaffe
• Røyking
Inflammasjon og CYP-aktivitet
• Inflammasjonsprosessen hemmer aktiviteten
til diverse enzymer og transportører
• Medieres trolig via IL-6, TNF-a, IFN-g m.fl.
• Kan spile en rolle ved kreft, infeksjoner,
kirurgi, autoimmune sykdommer m.m.
• Hva med TNF-a-hemmere etc.?
• Hva med interferoner?
• Hva med vaksiner?
Renal ekskresjon
• Genetikk av transportører– P-glykoprotein,
OAT, OATP, OCT
• Endringer av pH i urinen
• Legemidler
• Nyrefunksjon
• Alder
• Graviditet
GFR som
funksjon av alder
Farmakokinetikk vs.
farmakodynamikk
• Farmakokinetisk variabilitet: ofte 10 ganger
eller mer
• Farmakodynamisk variabilitet: ofte 10 ganger
eller mer
• Total variabilitet: 100 ganger eller mer ??
Farmakodynamikk
• Genetikk
• Kjønn
• Alder
• Nivå av endogent
substrat
• Tarmflora
• Mat, kaffe, alkohol
• Naturmidler, legemidler
Viktig og bør utnyttes!
Konklusjon
• Tenk alltid farmakologisk variabilitet !
• Tenk på risikogrupper– Forsiktighetsregler
– Kontraindikasjoner
• Tenk på bivirkninger
• Tenk på interaksjoner