Expert Series Anno 6N. 4, 2016

I calcio-antagonisti di terza generazione nel trattamento dell’ipertensione: barnipidina,risultati in real-life dallo studio BASIC-HTA curA di:Stefano taddeiProfeSSore di medicina interna, diPartimento di medicina clinica e SPerimentale UniverSità di PiSa

i calcio-antagoniSti di terza generazione nel trattamento dell’iPertenSione: barniPidina, riSUltati in real-life dallo StUdio baSic-Ht

content ed net srlVia Baldo degli ubaldi, 8 – 00167 roma, italia

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Expert Series è una testata semestraleregistrata presso il Tribunale di roma(n. 346 del 10 novembre 2011)

Anno 6, n. 4, 2016

direttore responsabile Lorella Leoniddi

comitato editorialeGiorgio BianchiLoredana iorioAngela Orecchia

ProduzioneErika costriniFrancesca GoriSilvia Merlini

iNdicE

I calcio-antagonisti di terza generazione nel trattamento dell’ipertensione: barnipidina, risultati in real-life dallo studio BASIC-HT

introduzione p. 6

Aderenza terapeutica e controllo pressorio p. 6

ruolo dei calcio-antagonisti nel trattamento dell’ipertensione arteriosa p. 7

Profilo di barnidipina p. 9

Lo studio BASic-HT p. 12

commento allo studio BASic-HT p. 16

conclusioni p. 17

Bibliografia p. 18

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5

PrEFAziONEL’approccio clinico al paziente iperteso è sicuramente un argomento “inflazionato” e pertanto non è semplice affrontare questa tematica senza correre il rischio di esse-re ripetitivi e soprattutto utilizzare argomentazioni scontate. Eppure, se andiamo ad analizzare l’impatto delle malattie cardiovascolari sulla mortalità e morbidità totale, e pertanto sulla salute pubblica, notiamo che l’ipertensione arteriosa rimane il mag-gior problema sanitario nei paesi occidentali. L’epidemiologia ci indica che le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di mortalità nei paesi industrializzati, e pertanto la nostra capacità di affrontare questa patologia è ancora limitata. Inoltre l’ipertensione arteriosa è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare e in base alla sua elevata prevalenza nella popolazione generale rappresenta la prima causa di morte al mondo, come indicato dai dati del WHO. Nonostante tutto questo, non più del 40% della popolazione ha la pressione arteriosa (PA) ben controllata (<140-90 mmHg).Pertanto nella pratica clinica quotidiana siamo ancora lontano dal ridurre in modo decisivo l’impatto di questo fattore di rischio sulla salute globale dei nostri pazienti. Una delle cause principali di questo insuccesso terapeutico è rappresentata dalla bassa compliance che hanno i pazienti riguardo l’assunzione della terapia antiper-tensiva. Oggettivamente questa è una problematica comune a tutte le malattie cro-niche asintomatiche e specialmente ai fattori di rischio cardiovascolare. È noto che anche classi di farmaci importanti come le statine hanno lo stesso problema. Tuttavia questi fattori devono essere considerati se si vuole incidere in modo efficace su una riduzione significativa del rischio cardiovascolare globale. È inutile infatti affrontare strategie terapeutiche particolari o invocare nuove classi di farmaci quando poi uno dei principali fattori della modesta efficacia della terapia antipertensiva è causata dal fatto che i pazienti non assumono o assumono solo parzialmente la terapia pre-scritta. Basti considerare che la prima causa di ipertensione resistente o refrattaria, una condizione clinica molto impegnativa per il medico, è proprio la ridotta aderenza terapeutica.Purtroppo il problema non è banale anche perché molte sono le cause responsabili di una ridotta aderenza alla terapia antipertensiva. Tra queste, una delle cause princi-pali è rappresentata sicuramente dagli effetti collaterali che hanno la maggior parte delle molecole a nostra disposizione. A questo proposito è importante sottolineare come i calcio-antagonisti siano tra i farmaci antipertensivi con la maggior efficacia non solo per quanto riguarda la riduzione dei valori pressori, ma anche per la pre-venzione degli eventi cardiovascolari. Tuttavia, il loro utilizzo è spesso limitato dalla presenza di un effetto collaterale quale l’edema malleolare, non pericoloso, ma cer-tamente molto fastidioso e che spesso non consente la terapia con queste molecole. Per fortuna comunque non tutti i farmaci appartenenti a questa classe hanno lo stes-so profilo di tollerabilità e un’attenta conoscenza della letteratura ci può guidare ver-so scelte che assicurino un giusto bilanciamento tra efficacia e tollerabilità in modo da poter garantire la miglior terapia ai nostri pazienti con ipertensione arteriosa e rischio cardiovascolare.

Stefano TaddeiProfessore di medicina Interna, dipartimento di medicina clinica e sperimentale Università di Pisa

6

L’ipertensione, definita da valori di pressione arteriosa sistolica (PAS) >140 mmHg e diastolica (PAD) >90mmHg, interessa il 30-45% della popolazione generale, con un progressivo incremento con l’avanzare dell’età(1). L’iper-tensione rappresenta la principale causa di patologie cardiovascolari in tutto il mondo(1): si stima che l’iper-tensione sia responsabile di circa il 51% dei decessi as-sociati a ictus e di circa il 45% dei decessi associati a coronaropatia(2). È ormai indubbio che la riduzione dei valori pressori riduca il rischio di eventi cardiovascola-ri(3); pertanto, un efficace trattamento dell’ipertensione

rappresenta la strategia vincente per ridurre l’entità delle patologie cardiovascolari associate. Numerosi studi clinici controllati hanno dimostrato che le terapie attualmente disponibili per il trattamento dell’ipertensione consentono di raggiungere percentua-li di controllo della PA ≥70%. Tuttavia, il controllo dell’i-pertensione nella pratica clinica reale rimane ancora insoddisfacente(4). Uno studio condotto in 12 paesi eu-ropei ha evidenziato che solo il 38,8% di 7.060 pazien-ti ipertesi trattati di età ≥50 anni ha raggiunto i livelli pressori target di PAS/PAD <140/90 mmHg(5).

1. iNTrOduziONE

Tra le ragioni dello scarso controllo dei livelli pressori raggiunto nonostante l’ampia disponibilità di opzioni terapeutiche, un ruolo chiave è svolto dalla scarsa aderenza alla terapia. L’aderenza alla terapia, definita come l’utilizzo appropriato dei farmaci in accordo con le prescrizioni del medico curante, rappresenta a sua volta l’elemento chiave nel determinare la persistenza del trattamento, definita come l’utilizzo continuo di un farmaco per il periodo di trattamento specificato(6). Aderenza e persistenza sono strettamente correlate: se, su base giornaliera, il 10% dei pazienti dimentica di assumere la terapia, dopo 6 mesi dall’inizio circa 1/3 dei pazienti interrompe il trattamento prescritto e dopo 1 anno la proporzione raggiunge il 50%(1).La scarsa aderenza alla terapia può dipendere da vari fattori, tra cui la scarsa tollerabilità dei singoli farmaci, la complessità dei regimi terapeutici proposti o la mancata consapevolezza del paziente dei rischi a lungo termine di una condizione sostanzialmente asintomatica(7).

I fattori che contribuiscono alla scarsa aderenza e persistenza della terapia antipertensiva possono essere raggruppati in diverse categorie, riconducibili al paziente, al medico curante, alla patologia, alla terapia, al sistema sanitario o alle condizioni socio-economiche (Tabella 1)(8).Tra i fattori relativi alla terapia, quello che maggiormente influenza la persistenza del trattamento è la tollerabilità del farmaco utilizzato, particolarmente importante nel determinare l’aderenza del paziente alla terapia in presenza di una condizione asintomatica come l’ipertensione(9). In uno studio prospettico di coorte condotto su pazienti che avevano iniziato un nuovo trattamemto antipertensivo, le percentuali di interruzione della terapia, pari al 12% a 1 mese e al 24% a 3 mesi, sono risultate in gran parte riconducibili alla tollerabilità del farmaco assunto, dato il riscontro di una probabilità di interruzione del trattamento quasi doppia nei pazienti che hanno riportato la comparsa

2. AdErENzA TErAPEuTicA E cONTrOLLO PrESSOriO

Categoria Fattori correlati all’ipertensione

Paziente-correlati Mancanza di comprensione dell’importanza di mantenere la PA sotto controllo, mancanza di comprensione riguardo a come assumere i farmaci prescritti, sensazione di mancata efficacia dei farmaci prescritti, qualità di vita

Medico-correlati Impossibilità di modificare la terapia per raggiungere il valore di pressione arteriosa desiderato, impossibilità di coinvolgere il paziente nelle decisioni, informazione del paziente insufficiente

Condizione-correlati Assenza di sintomi, cronicità

Terapia-correlati Eventi avversi, complessità dei trattamenti, costo

Sistema sanitario-correlati Accessibilità alle cure, mancanza di follow –up, praticità nella pianificazione

Socio-economico Trattamenti differenziati per fascia socio-economica o appartenenza etnica, assenza di copertura assicurativa, mancanza di adeguati mezzi di trasporto, assenza di sup-porto da parte dell’assistenza sociale

Tabella 1. Categorie di fattori che contribuiscono alla scarsa aderenza/persistenza del trattamento antipertensivo (modificata da 8).

7

di eventi avversi rispetto a quelli che non ne hanno segnalati(10).Numerosi studi sui farmaci antipertensivi pubblicati nell’arco di 10 anni hanno fornito dati concordanti a supporto di livelli di persistenza più elevati per alcune classi di farmaci rispetto ad altre, con i livelli maggiori riscontrati per gli inibitori del sistema

renina angiotensina (ARB e ACE-i) e quelli minori rilevati per i diuretici (Tabella 2)(9). In particolare, nell’ambito di studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento dovuta alla comparsa di eventi avversi è risultata più elevata per i diuretici e i β-bloccanti rispetto ai calcio-antagonisti e per gli ARB rispetto agli ACE-i (9).

TaSSo di perSiSTenza (%)

STudio no. diuretico β-bloccante Ca antagonista aCe-i arB

1 Anno

Bloom 1998 21.723 38 43 50 58 64

Conlin 2001 15.175 21 46 54 61 67

Hasford 2002 2.416 34 50 44 42 51

Bourgault 2005 21.326 45 50 55 59 66

Erkens 2005 2.243 33 35 35 60 62

Perreault 2005 14.947 61 68 68 71 73

Hoer 2007 62.745 26 14 34 34 53

Patel 2007 242.882 30 40 38 48 52

Elliott 2007 60.685 56 - 60 65 69

3 Anni

Bourgault 2005 21.326 29 34 38 40 53

Hasford 2007 13.763 9 13 12 14 11

Perreault 2005 21.011 48 57 58 58 59

4 Anni

Burke 2006 109.454 31 33 35 40 42

Conlin 2001 15.175 16 35 41 46 51

Tabella 2. Persistenza del trattamento antipertensivo in base alla classe di farmaco utilizzata (modificata da 9).

I calcio-antagonisti rappresentano una delle opzioni chiave per il trattamento dell’ipertensione grazie alla loro riconosciuta efficacia; sono comunemente prescritti sia in monoterapia, sia in combinazione con altri antipertensivi, spesso come trattamento di prima linea(1). I calcio-antagonisti sono un gruppo eterogeneo di farmaci, che possono essere raggruppati in 3 diverse sottoclassi:• fenilalchilamine, quali verapamil• benzotiazepine, quali diltiazem• diidropiridine, quali amlodipina e barnidipinaTutti i calcio-antagonisti agiscono a livello dei canali del calcio, provocando il rilascio della muscolatura liscia vascolare. Inoltre, agendo a livello delle

cellule muscolari cardiache, esercitano un effetto inotropo negativo sul tessuto cardiaco(11). Queste azioni si differenziano tuttavia per i tre gruppi di farmaci, in rapporto alle differenze di struttura e azione farmacologica. Le diidropiridine sono in genere vasodilatatori più potenti con attività inotropa lieve o assente: sono state sviluppate diverse molecole, al fine di selezionare farmaci con più lenta insorgenza di azione e più elevata specificità per alcuni distretti vascolari, ottenendo un profilo farmacologico migliore (preservazione della funzione renale, minor rischio di tachicardia(12).I farmaci calcio-antagonisti sono tra le principali classi di farmaci antipertensivi a disposizione del medico per ottenere un’efficace riduzione della

3. ruOLO dEi cALciO-ANTAGONiSTi NEL TrATTAMENTO dELL’iPErTENSiONE ArTEriOSA

8

PA e una protezione d’organo. Se consideriamo l’efficacia antipertensiva, sul danno d’organo e sugli eventi cardiovascolari, si può affermare che questa è una classe di farmaci sottoutilizzata nel trattamento dell’ipertensione arteriosa. Il medico stesso riconosce a questi farmaci una straordinaria efficacia, anche se non gli attribuisce proprietà specifiche sulla protezione d’organo. Questo è assolutamente non esatto in quanto i calcio-antagonisti assicurano un elevato livello di protezione cardiovascolare. Ad esempio i calcio-antagonisti hanno la stessa efficacia degli ACE-i nel determinare una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra (Figura 1)(13), mentre risultano più efficaci di questa classe di farmaci nel prevenire la progressione dell’aterosclerosi(14). Per quanto riguarda l’efficacia dei calcio-antagonisti sugli eventi cardiovascolari, questa classe di farmaci sembra avere un effetto specifico sulla prevenzione dell’ictus(15), mentre per quanto riguarda la cardiopatia ischemica, la loro efficacia è determinata dalla riduzione dei valori pressori. Oltre che in monoterapia, i calcio antagonisti sono farmaci molto efficaci nella terapia di associazione. È da sottolineare che nella pratica clinica vengono molto utilizzate le associazioni tra un bloccante del sistema renina-angiotensina (un ACE-i o un AT-1 antagonista), mentre gli studi clinici controllati ASCOT(16) e ACCOMPLISH(17)

indicano che l’associazione di un ACE-i con un calcio-antagonista diidropiridinico è più efficace rispetto all’associazione β-bloccante/diuretico o

ACE-i/diuretico.Il principale limite all’impiego clinico dei calcio-antagonisti è costituito dalla significativa incidenza di un fastidioso effetto collaterale quale l’edema premalleolare. È necessario premettere che questo effetto collaterale non rappresenta una reale indicazione a sospendere la terapia, in quanto non ha nessuna caratteristica di pericolosità clinica. Tuttavia può rappresentare un forte inestetismo (soprattutto nelle donne che si ritrovano con le caviglie gonfie), oppure può essere fastidioso. La causa dell’edema è meccanica, in quanto alla vasodilatazione arteriolare non corrisponde una parallela vasodilatazione venulare e questo aumenta la pressione idrostatica a livello del microcircolo degli arti inferiori, con la conseguente formazione di edema. Quando l’edema si presenta in genere è dose-dipendente. Questo tipo di edema non è ridotto dall’associazione di una terapia diuretica, mentre è possibile ridurre l’incidenza di questo effetto collaterale associando un ACE-i o un AT-1 antagonista, in quanto, determinando vasodilatazione venulare, compensano lo squilibrio emodinamico determinato dal calcio-antagonista.Oppure esiste la possibilità di utilizzare calcio-antagonisti di ultima generazione, quali barnidipina, che ha un effetto edemigeno minore rispetto ai diidropiridinici classici, quali nifedipina, amlodipina e felodipina.

Figura 1. E�etto del trattamento con diverse classi di farmaci antipertensivi sull’ipertrofia ventricolare sinistra (modificata da13).

Rid

uzio

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ell'i

pert

rofia

ven

tric

olar

e si

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ra (%

)

Diuretici0

5

10

15

20

β-bloccanti Calcio-antagonisti ACE-i Antagonisti del recettore

dell'angiotensina II

9

4. PrOFiLO di BArNidiPiNA

Barnidipina è un calcio-antagonista diidropiridinico selettivo per i canali del calcio di tipo L. È composto da un singolo isomero (SS) ed è disponibile in formulazione a rilascio modificato per monosomministrazione giornaliera per via orale nel trattamento dei pazienti con ipertensione di grado da lieve a moderato (Figura 2)(18).

FArMAcOdiNAMicABarnidipina esercita il suo effetto antipertensivo bloccando selettivamente l’influsso di ioni calcio attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo L a livello delle membrane eccitabili delle cellule muscolari liscie vascolari, tramite legame con recettori specifici. L’effetto di barnidipina sulla

muscolatura liscia vasale di aorta isolata di cavia è risultato 7, 8 e 13 volte superiore rispetto a quello di nicardipina, nitrendipina e nifedipina (Figura 3)(18).Barnidipina 15 mg somministrata per 4 settimane a pazienti ipertesi si è dimostratata in grado di ridurre le resistenze vascolari periferiche del 21,1% (p<0,01), determinando una riduzione media del 13,8% dei livelli pressori(18). Il farmaco ha determinato una riduzione marcata delle resistenze periferiche regionali a livello ed epatico (-17,6%, p<0,01) e renale (-19,2%, p<0,01), significativamente correlata in quest’ultimo caso con la riduzione della PA media (r=0,699; p<0,05). Barnidipina non ha determinato tachicardia riflessa o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei pazienti con ipertensione trattati per periodi di durata variabile(18). Barnidipina non esercita alcun effetto negativo sul profilo lipemico, sulla glicemia o sugli elettroliti del sangue(19).

FArMAcOciNETicAAssorbimento e distribuzione

Barnidipina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e sottoposta ad ampio metabolismo di primo passaggio(18). La biodisponibilità assoluta della formulazione a rilascio modificato di una singola dose di 20 mg per via orale è risultata pari all’1,1% in volontari sani(18) e non viene modificata in misura significativa dall’assunzione di cibo(18). Il legame alle proteine plasmatiche è compreso tra il 92,4 e il 98,9%, principalmente all’albumina. La farmacocinetica di barnidipina non è influenzata da età, genere o funzionalità renale(18).

Metabolismo ed Eliminazione

Barnidipina viene ampiamente metabolizzata, con formazione di numerosi mataboliti, tutti inattivi(18). L’eliminazione avviene principalmente per metabolizzazione. Barnidipina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nelle feci (60%), nelle urine (40%) e nell’aria espirata (<1%). L’emivita terminale mediana dopo somministrazione ripetuta risulta pari a 20 ore(19). I livelli plasmatici di barnidipina risultano 3 o 4 volte superiori nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato rispetto ai soggetti sani: il farmaco è quindi controindicato nei pazienti con insufficienza epatica, mentre non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti anziani o in quelli con diabete(19).

Figura 2. Struttura di barnidipina (modificata da18).

H3C

H

O

O O

OCC

N

NH H

H3C CH3

CH2

NO2

Barnidipina

Figura 3. Confronto della potenza dell’e�etto inibitorio di vari calcio-antagonisti sulle contrazioni indotte da KCl su aorte isolate di cavia (modificato da18).

Nicardipina Nitrendipina Nifedipina0

0.2

0.4

0.6

1.0

E­ca

cia

rela

tiva

0.1

0.3

0.5

0.7

0.8

0.9

10

Trial cLiNiciL’efficacia antipertensiva di barnidipina è stata valutata in numerosi studi di definizione della dose, controllati con placebo e comparativi, condotti per lo più in pazienti con ipertensione di grado da lieve a moderato, trattati con il farmaco in monosomministrazione giornaliera. Nella maggior parte dei casi l’endpoint primario era rappresentato dalla variazione rispetto al basale del valore valle (termine dell’intervallo tra le dosi) di PAD in posizione seduta(18).

Studi di dose-ranging In pazienti rispondenti inizialmente alla terapia con barnidipina a dosaggi variabili tra 10 e 40 mg/die per 6-12 settimane, la risposta si è mantenuta in una percentuale compresa tra l’81 e il 91% dopo follow-up di durata compresa tra 1 e 3 anni (Figura 4)(18). La somministrazione di barnidipina 20 mg/die per 6 settimane ha determinato una riduzione significativa della pressione ambulatoria media (ABPM) nelle 24 ore, della pressione diurna e di quella notturna rispetto al placebo(18).Nell’ambito dello studio J-MUBA (Japanese Multicenter Study on Barnidipine with Ambulatory Blood Pressure Monitoring), barnidipina si è dimostrata in grado di ridurre la pressione clinica e quella ambulatoria in 387 pazienti con ipertensione trattati con dosaggi compresi tra 10 e 15 mg/die per 6-12 mesi, senza esercitare effetti significativi sulla frequenza cardiaca(20). L’effetto antipertensivo del farmaco si è mantenuto per tutto

l’arco delle 24 ore nei pazienti definiti “high range” (PAS all’ABPM ≥135 mmHg), ma non in quelli definiti “low-range” (PAS all’ABPM <135 mmHg) (Figura 5)(18).

1 anno(n=106)

Figura 4. Percentuali di pazienti che hanno mantenuto una risposta alla terapia antipertensiva con barnidipina 10-40 mg al termine di 1, 2 o 3 anni di follow-up. Tutti i pazienti avevano risposto inizialmente a 6-12 settimane di trattamento con barnidipina (modificata da18).

2 anni(n=79)

3 anni(n=32)

0

20

40

60

100

Paz

ient

i con

ade

guat

a ri

spos

ta (%

)

10

30

50

70

80

90

0 2

83 ± 11

76 ± 10*

4 6 8 10

Tempo (ore)

12 14 16 18 20 22

PA (m

mH

g)

20

40

80

120

200

A) B)

60

100

140

160

180

Figura 5. Variazioni della PA media (±DS) nelle 24 ore nei gruppi di pazienti “high range” (grafico A, n=305) e “low-range” (grafico B, n=82), dopo 6 medi di trattamento con barnidipina. , condizioni basali; , dopo 6 mesi di terapia. *p<0,01 vs basale (t-test per dati appaiati); NS, non significativo. (modificata da20).

95 ± 12

84 ± 10*

159 ± 13

139 ± 13*

142 ± 17

128 ± 15*

0 2

70 ± 8

70 ± 9NS

4 6 8 10

Tempo (ore)

12 14 16 18 20 22

PA (m

mH

g)

20

40

80

120

200

60

100

140

160

180

84 ± 8

80 ± 9*

136 ± 8

126 ± 11*

114 ± 9

112 ± 12 NS

11

L’effetto antipertensivo è risultato simile durante il giorno e la notte nei pazienti “inverted dippers” (definiti da valori di PAS notturna > PAS diurna) e nei pazienti “non-dippers” (definiti da valori di PAS notturni inferiori dello 0-10% rispetto ai valori di PAS diurna), mentre è risultato maggiore durante il giorno rispetto alla notte nei pazienti “dippers” (definiti da valori valori di PAS notturni inferiori del 10-20% rispetto ai valori di PAS diurna). In particolare, nei pazienti “extreme dippers” (definiti da valori di PAS notturni inferiori rispetto ai valori di PAS diurna di una percentuale ≥20%), barnidipina ha ridotto marcatamente i livelli elevati di ABP diurni, ma non i bassi livelli di ABP notturni(20). Per quanto riguarda il rialzo pressorio prima e dopo il risveglio, considerato un fattore di rischio per eventi cardiovascolari, barnidipina si è dimostrata in grado di ridurre i livelli pressori prima e dopo il risveglio nei pazienti “sustained type” (con incremento pressorio mattutino < 30 mmHg), ma solo quelli dopo il risveglio nei pazienti “surge-type” (con incremento pressorio mattutino ≥30 mmHg). Nell’ambito dello stesso studio è stata osservata una correlazione positiva tra i valori di ABP nelle 24 ore, i valori di ABP diurni e notturni, i valori pressori mattutini, i valori di pressione clinica durante il periodo di osservazione e l’effetto antipertensivo di barnidipina, che è risultato più marcato nei pazienti con valori pressori persistentemente elevati. L’insieme di questi dati dimostra che barnidipina non ha un effetto ipotensivo eccessivo sulla PA nel range di normalità, rappresentando quindi un farmaco antipertensivo sicuro(20).

Studi di confronto con altri calcio-antagonisti

Barnidipina è stata confrontata con nitrendipina e amlodipina nell’ambito di 2 studi europei multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 12 settimane condotti in pazienti con ipertensione di grado lieve-moderato(21). Nello studio di confronto vs nitrendipina, la riduzione media dei valori di PAD osservata con barnidipina 10-20 mg/die è risultata simile a quella osservata con nitrendipina alla stessa dose (11,6 vs 12, 5 mmHg), con una percentuale di pazienti con valori di PAD ≤90 mmHg simile nei due gruppi (43 vs 51%). Nello studio di confronto vs amlodipina, la variazione dei valori di PAD a 12 settimana è risultata simile nei due gruppi (-16,6 vs -16,9 mmHg), così come la percentuale di pazienti rispondenti alla terapia (Figura 6)(21).La frequenza cardiaca non ha subito modifiche sostanziali in nessun gruppo, con l’eccezione dei pazienti di età ≥65 anni, nei quali è stato osservato un incremento significativo (p<0,05) con amlodipina (+5 bpm) ma non con barnidipina (-2,6 bpm)(21).

Confronto e associazione con altri antipertensivi

Due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi

paralleli hanno confrontato l’efficacia antipertensiva di barnidipina con quella di atenololo e di enalapril, oltre a valutare l’efficacia della terapia di associazione nei pazenti non rispondenti alla monoterapia(22). Nel primo studio, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 247 pazienti con ipertensione di grado da lieve a moderato, randomizzati al trattamento con barnidipina 20 mg/die o atenololo 50 mg/die per 6 settimane, la percentuale di risposta alla terapia (definita dalla riduzione dei livelli di PAD a valori <90 mmHg) è risultata simile con barnidipina (53%) e con atenololo (58%) dopo 6 settimane di trattamento. Inoltre, nei pazienti non adeguatamente controllati dalla monoterapia con atenololo, l’aggiunta di barnidipina ha determinato una riduzione ulteriore di PAS e PAD pari rispettivamente a -11,3 e -5,5 mmHg nel corso delle successive 6 settimane, con una percentauale di risposta del 61%(22). Analogamente, in un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto in 155 pazienti con ipertensione di grado da lieve a moderato, randomizzaati al trattamento con barnidipina 20 mg/die o enalapril 20 mg/die per 6 settimane, entrambi i trattamenti hanno dimostrato un effetto antipertensivo clinicamente rilevante, con percentuali di risposta (definita da valori di PAD

Figura 6. Riduzione media della pressione arteriosa diastolica (PAD) in pazienti con ipertensione di grado lieve-moderato nell’ambito di 2 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco della durata di 12 settimane di confronto tra barnidipina, nitrendipina e amlodipina (modificata da21).

n=96 n=46 n=79 n=37

Rid

uzio

ne m

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del

la P

AD

(mm

Hg)

−18

−16

−12

−8

0

−14

−10

−6

−4

−2

Barnidipina 10-20 mg/die

Amlodipina 5-10 mg/die

Nitrendipina 10-20 mg/die

12

<90 mmHg e una riduzione di almeno 10 mmHg vs basale) simili (60 vs 73%). Anche in questo caso, nei pazienti non rispondenti alla monoterapia con enalapril, l’aggiunta di barnidipina ha determinato un’ulteriore riduzione dei valori pressori (-9,0/-8,0 mmHg), raggiungendo una risposta soddisfacente nel 68% dei casi(22).

Utilizzo nei pazienti anziani

Uno studio in doppio cieco della durata di 18 settimane condotto in 315 pazienti anziani (età ≥75 anni) con ipertensione di grado da lieve a moderato, trattati con barnidipina 10-20 mg/die o idroclorotiazide 12,5-25 mg/die, ha evidenziato riduzioni simili dei valori di PAD in posizione seduta rispetto al basale con entrambi i trattamenti (rispettivamente -14,5 e -14,9 mmHg)(18). In un secondo studio multicentrico in aperto della durata di 8 settimane, condotto in 236 pazienti anziani (età ≥75 anni) con ipertensione di grado da lieve a moderato, barnidipina 10-20 mg/die si è dimostrata efficace nel ridurre la PAD a valori <90 mmHg nel 74% dei pazienti, inducendo una riduzione media della PAD di -18,4 mmHg (da 102,1 mmHg in condizioni basali a 83,7 mmHg al termine dello studio)(23).

TOLLErABiLiTàBarnidipina è risultata ben tollerata nell’ambito degli studi clinici(18). L’analisi combinata dei dati di 5 studi europei condotto in 634 pazienti ipertesi ha evidenziato i seguenti eventi avversi associati alla terapia con barnidipina 10 mg/die(18):• cefalea (4,3%)• vampate di calore (4,3%)• edema periferico (2,7%)• vertigini (2,3%)• palpitazioni (1,9%)L’incidenza è risultata maggiore con un dosaggio iniziale di 20 mg/die, inferiore in caso di titolazione della dose da 10 a 20 mg/die. Nella maggior parte dei casi gli eventi avversi sono risultati di intensità da lieve a moderata, di durata transitoria e a insorgenza

precoce(18).Nell’ambito di uno studio multicentrico, nel quale 106 pazienti inizialmente rispondenti alla terapia con barnidipina per 6-12 settimane sono stati seguiti per 1 anno, il 22% ha riportato almeno 1 evento avverso associato al farmaco. Il 14% dei pazienti seguiti per 2 anni ha riportato eventi avversi collegati al farmaco nel secondo anno di follow-up(18).Gli eventi avversi riportati durante trattamento con barnidipina sono risultati sovrapponibili a quelli osservati con nitrendipina e amlodipina nei trial clinici comparativi(21). L’edema è risultato meno frequente con barnidipina rispetto a nitrendipina (2,1 vs 10,9%), e amlodipina (3,8 vs 5,4%). Eventi avversi quali palpitazioni, rash cutaneo e diarrea, associati al trattamento con amlodipina, non sono stati osservati nei pazienti trattati con barnidipina(21).Nell’ambito degli studi di confronto con altri antipertensivi (in monoterapia o in associazione), l’incidenza di almeno 1 evento avverso è risultata inferiore con barnidipina somministrata in associazione con atenololo rispetto a barnidipina in monoterapia (24 vs 39%)(22). Analogamente, una percentuale inferiore di pazienti trattati con barnidipina in associazione con enalapril ha manifestato eventi avversi rispetto a quelli trattati con barnidipina in monoterapia (7 vs 24%)(22).Nell’ambito di uno studio in aperto, condotto in 236 pazienti anziani ipertesi seguiti per 2 anni, il trattamento con barnidipina 20 mg/die ha determinato la comparsa di un evento avverso collegato alla terapia nel 37,4% dei casi (23). Eventi avversi seri sono stati osservati nel 21,7% dei pazienti, ma sono stati giudicati per lo più (86%) non correlati al trattamento. La comparsa di eventi avversi ha determinato l’interruzione del trattamento nel 22% dei pazienti(23).In un altro studio di confronto tra barnidipina e idroclorotiazide, condotto in 315 pazienti anziani ipertesi, l’incidenza di eventi avversi è risultata simile nei due gruppi di trattamento (69,2 vs 60,3%). Eventi avversi seri sono stati registrati in 24 pazienti (7,6%), ma solo 2 sono risultati attribuibili a barnidipina(18).

5. LO STudiO BASic-HT

Per raggiungere e mantenere un buon controllo

pressorio è importante non solo l’efficacia, ma

anche la persistenza e l’aderenza al trattamento,

direttamente correlate alla tollerabilità del farmaco

utilizzato. Nella scelta del farmaco antipertensivo

è importante quindi prendere in considerazione

non solo il profilo di efficacia, ma anche la sua

tollerabilità. I calcio-antagonisti, insieme ad ACE-i

e ARB, sono i farmaci associati alla migliore

persistenza della terapia(24, 25). Tra i calcio-antagonisti,

barnidipina ha dimostrato la più bassa frequenza di

interruzione del trattamento. Barnidipina è infatti

13

dotata di un’efficacia antipertensiva simile a quella di altri farmaci attualmente disponibili (amlodipina, nitrendipina, atenololo, idroclorotiazide), associata a un migliore profilo di tollerabilità. Grazie all’elevata vasoselettività, il farmaco è privo di attività inotropa negativa, mentre la sua elevata lipofilicità ne assicura una graduale insorgenza d’azione, responsabile di una ridotta incidenza di eventi avversi conseguenti ad attivazione simpatica rilessa. La sua maggiore affinità per i distretti vascolari mesenterico e renale, rispetto a quelli delle estremità, spiega la ridotta incidenza di eventi avversi conseguenti a vasodilatazione, quali edema e vampate di calore(26).Lo studio BASIC-HT (BArnidipine real-life Safety and tolerability In Chronic HyperTension) è uno studio prospettico, osservazionale, post-marketing, condotto in Belgio e Lussemburgo tra il 2004 e il 2008 per verificare la tollerabilità di barnidipina nella pratica clinica in condizioni “real-life”(26). Sono stati inclusi nello studio i pazienti con ipertensione arteriosa essenziale per i quali barnidipina, in monoterapia o in associazione con altri antipertensivi (a esclusione di altri calcio-antagonisti), è stata considerata un trattamento adeguato dal medico curante, sia come terapia iniziale, sia in sostituzione della terapia già in atto. Il farmaco è stato somministrato al dosaggio iniziale di 10 mg/die, eventualmente aumentato a 20 mg/die a discrezione del clinico. La tollerabilità del trattamento è stata valutata tramite registrazione degli eventi avversi e tramite monitoraggio dell’andamento della frequenza cardiaca. L’efficacia è stata valutata misurando l’andamento della PA e valutando il numero di pazienti che hanno raggiunto il controllo pressorio durante lo studio. I dati sono stati raccolti al momento dell’inclusione nello studio e in occasione di altre 2 visite di follow-up, entro i 3 mesi successivi.

CriTeri di inCluSione n n % Media dS

Età (anni) 19.558 - - 63,2 12,7

Sesso (maschio) 20.138 10.052 50%

Peso (kg) 19.838 - - 78,7 14,5

Indice Massa Corporea (BMI, kg/m2) 19.691 - - 27,5 4,6

Diabete (positivo) 19.857 3.284 16,60%

Trattamento per ipertensione (non trattati al momento) 20.175 7.989 39,60%

PAS (mmHg) 20.119 - - 160 15

PAD (mmHg) 20.119 - - 93 9

Pressione di pulsazione (mmHg) 20.119 - - 67 15

Frequenza cardiaca (all’inizio della visita, bpm) 20.093 - - 76 10

Tabella 3. Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al momento dell’inclusione nello studio; N=nu-mero di pazienti screenati per la caratteristica indicata, n=numero di pazienti appartenenti alla sottocategoria indicata (modificata da (26)).

Tabella 4. Numero di pazienti con eventi avversi du-rante trattamento con barnidipina (modificata da (26)).Eventi avversi come Classificazione Sistemica Organi-ca (SOC) ≥0,5% e come Termini Preferiti ≥0,1%.

ClaSSiFiCazione SiSTeMiCa organiCa (SoC)

n (%) Tutti i pazienti

TerMini preFeriTi n (%) n= 20.275

Totale 2.143 (10,6)

Patologie sistemiche e condizioni re-lative alla sede di somministrazione

982 (4,8)

Edema periferico 732 (3,6)

Non specificato 87 (0,4)

Edema 77 (0,4)

Affaticamento 23 (0,1)

Stato di malessere 21 (0,1)

Patologie del sistema nervoso 493 (2,4)

Mal di testa 336 (1,7)

Vertigini 124 (0,6)

Patologie vascolari 264 (1,3)

Arrossamenti 168 (0,8)

Vampate di calore 70 (0,3)

Non specificato 184 (0,9)

Disordini gastrointestinali 170 (0,8)

Nausea 93 (0,5)

Patologie cardiache 154 (0,8)

Palpitazioni 78 (0,4)

Tachicardia 40 (0,2)

Patologie cutanee e sottocutanee

Patologie del tessuto connetivo 106 (0,5)

Eritema 51 (0,3)

14

Sono stati reclutati nello studio 20.479 pazienti, dei quali 20.275 sono stati inclusi nell’analisi ITT. Circa il 70% dei pazienti era di età >55 anni, circa il 50% era di sesso femminile, il 17% diabetico (Tabella 3)(26).Barnidipina è stata somministrata come trattamento di prima linea nel 40% dei pazienti e in associazione con altri antipertensivi in un altro 40%; nel restante 20% dei casi il farmaco è stato prescritto in sostituzione di una precedente terapia, sia da solo (12%), sia in associazione con altri farmaci antipertensivi (9%). Nei pazienti precedentemente trattati con amlodipina o lecarnidipina, il cambiamento è stato per lo più dettato da motivi di sicurezza (42%), inefficacia (28%) o entrambi (11%). Nel 92% dei casi il farmaco è stato somministrato al dosaggio iniziale di 10 mg/die(26).

TollerabilitàLa comparsa di eventi avversi è stata registrata nel 10,6% dei pazienti: i più frequenti sono stati edema periferico, cefalea, vampate di calore, vertigini, nausea e palpitazioni, tutti eventi tipicamente associati alll’impiego di calcio-antagonisti e dovuti alla vasodilatazione (Tabella 4)(26). L’evento più frequentemente osservato nell’ambito di questo studio osservazionale, l’edema periferico, ha fatto registrare un’incidenza (3,6%) paragonabile a quella rilevata nell’ambito degli studi clinici (2,7%) e più bassa rispetto a quanto osservato con le diidropiridine di precedente generazione, rispetto alle quali barnidipina presenta un’azione preferenziale a livello del distretto vascolare mesenterico e renale, che ne potrebbe spiegare l’effetto meno marcato a

livello degli arti(26). Per quanto riguarda l’andamento della frequenza cardiaca nel corso dello studio, è stata osservata una lieve riduzione rispetto al basale (73,8±7,9 bpm vs 76,1±9,7 bpm) sia nei pazienti trattati sia con barnidipina 10 mg/die, sia in quelli riceventi il dosaggio più elevato. Questo risultato supporta l’ipotesi che barnidipina non provochi attivazione neuroumorale riflessa(26).Nell’insieme i clinici sono stati soddisfatti del grado di tollerabilità di barnidipina, giudicato buono o molto buono per il 95% dei pazienti in monoterapia e per il 93% dei pazienti riceventi barnidipina in associazione con altri antipertensivi(26).Circa l’8% dei pazienti ha interrotto il trattamento con barnidipina durante il follow-up (nel 3% dei casi a causa della comparsa di eventi avversi), indicando indirettamente una buona persistenza della terapia. Ciò conferma quanto rilevato nell’ambito degli studi clinici, che hanno evidenziato i migliori risultati di persistenza per gli ARB, gli ACE-i e i calcio-antagonisti e, tra questi ultimi, hanno rilevato la più bassa frequenza di interruzione del trattamento per barnidipina. Al termine del follow-up il 96% dei pazienti ancora in trattamento con barnidipina era intenzionato a continuare la terapia, a conferma della buona tollerabilità del farmaco(26).

Efficacia

I valori medi di PAS e PAD si sono ridotti durante i 3 mesi di follow-up, rispettivamente di 21,4 e 11,3 mmHg (Figura 7)(26). Ciò conferma per un’ampia

Figura 7. Riduzioni della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) a ogni visita per tutti i pazienti trattati con barnidipina come terapia singola, di combinazione o sostitutiva (modificata da26).

110

120

140

180

Visita 1(n=20.119)

Visita 2(n=20.072)

Visita 3(n=18.549)

PAS

(mm

Hg)

PAD

(mm

Hg)

130

150

160160

144

138

93

85

82

170

110

70

75

80

85

90

95

100

105

Sistolica Diastolica

15

Figura 8. Riduzioni della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) a ogni visita per tutti i pazienti trattati con barnidipina come terapia sostitutiva di amlodipina o lecarnidipina (modificata da26).

110

120

140

180

Visita 1(n=1.732)

Visita 2(n=1.689)

Visita 3(n=1.576)

PAS

(mm

Hg)

PAD

(mm

Hg)

130

150

160160

150

146

93

88

85

170

110

70

75

80

85

90

95

100

105

Sistolica Diastolica

Figura 9. Riduzione della pressione di polso con barnidipina (modificata da26).

0

5

15

35

Visita 1(n=20.119)

Visita 2(n=20.072)

Visita 3(n=18.549)

Paz

ient

i (%

)

10

20

25

30 28

17,3

7,8

31,6

21

17,6

2,40,7 0,4

16

4,3

1,1 0,6 0,3

>60-70 mmHg >100 mmHg> 90-100 mmHg >80-90 mmHg>70-80 mmHg

popolazione di pazienti studiata in condizioni “real life” il profilo di efficacia e tollerabilità del farmaco emerso dagli studi clinici. Nei pazienti per i quali barnidipina ha sostituito un precedente calcio-antagonista (lecarnidipina o amlodipina), le riduzioni medie dei valori di PAS e PAD sono risultate pari rispettivamente a 14,5 e 7,6

mmHg (Figura 8)(26).Utilizzando i target pressori raccomandati dalle linee guida ESH/ESC al momento nel quale lo studio è stato progettato (PAS/PAD: <140/90 nei pazienti non diabetici, <130/80 mmHg nei pazienti diabetici), la percentuale di pazienti che hanno raggiunto i livelli pressori target è passata dal 3% in condizioni basali

16

al 43% dopo 3 mesi di follow-up per la PAS, e dal 20 al 73% per la PAD. Nell’insieme, al termine del follow-up il 39% dei pazienti ha raggiunto il controllo pressorio completo (sistolico e diastolico) rispetto al 2% all’inizio dello studio(26). La pressione di polso media (fattore predittivo di patologie cardiovascolari e coronariche a lungo termine), ricavata dai valori di PAS e PAD, si è ridotta nel corso dello studio, passando da 66,7±14,7 mmHg in condizioni basali a 56,6±10,8 mmHg al termine del follow-up. La percentuale di pazienti con pressione di polso >60 mmHg (considerata un fattore di rischio per danno d’organo asintomatico, almeno nei pazienti anziani) si è ridotta del 34% nel corso dello studio

(dal 57% all’inizio al 23% al termine del follow-up) (Figura 9)(26). Nell’insieme i clinici sono stati soddisfatti dell’efficacia di barnidipina, giudicata come buona o molto buona per il 94% dei pazienti trattati in monoterapia e per il 90% di quelli riceventi il farmaco in associazione con altri antipertensivi(26). I risultati di questo studio osservazionale hanno confermato nella pratica clinica reale il favorevole profilo di efficacia e tollerabilità di barnidipina emerso dagli studi clinici, rilevando una bassa percentuale di interruzione della terapia, che può essere considerata una misura indiretta della persistenza del trattamento.

6. cOMMENTO ALLO STudiO BASic-HT

Lo studio BASIC-HT dimostra che il calcio-antagonista barnidipina, possiede un profilo ottimale sia per l’efficacia sia per la tollerabilità in pazienti con ipertensione arteriosa essenziale.Questo studio ha alcune caratteristiche peculiari che ne sottolineano la validità soprattutto in termini di applicabilità dei suoi risultati nella pratica clinica quotidiana. Innanzitutto il BASIC-HT è uno studio eseguito nelle condizioni reali di utilizzo del farmaco. Questi studi di real-life certamente non rispondono alle rigide regole degli studi clinici controllati, ma hanno il grosso vantaggio di fornire risultati che riproducono con fedeltà quello che noi vediamo quotidianamente nei nostri ambulatori. Ovviamente, la rilevanza scientifica dei risultati viene in qualche modo ridotta proprio dalla mancanza del rigore metodologico dei classici clinical trial, ma in questo caso, l’impressionante casistica (20.479 pazienti arruolati e 20.275 pazienti analizzati) garantisce un’elevata qualità scientifica e un’assoluta affidabilità dei risultati.D’altra parte lo studio BASIC-HT conferma su grandi numeri quello che si sapeva dai risultati degli studi eseguiti durante lo sviluppo clinico del farmaco e cioè che la barnidipina unisce a un’efficacia antipertensiva in linea con le altre molecole della stessa classe, una superiore tollerabilità. Il particolare meccanismo d’azione e cioè la spiccata selettività vascolare e lipofilia del farmaco determinano un effetto costante e progressivo che consente alle arterie di resistenza di adattarsi gradatamente allo stimolo vasodilatante e ridurre così l’incidenza dell’edema premalleolare. La storia dei calcio-antagonisti aveva già infatti documentato che un meccanismo d’azione costante e prolungato riduceva già di per sé l’incidenza di questo fastidioso effetto collaterale. Ad esempio, se andiamo ad analizzare l’utilizzo clinico della nifedipina, è stata un’osservazione comune che il passaggio dalle formulazioni a breve durata d’azione a quelle a lento

rilascio ha significativamente ridotto l’incidenza di edema malleolare. Con un calcio-antagonista di ultima generazione quale la barnidipina questo effetto è ancora più marcato in quanto determinato dalle caratteristiche intrinseche della molecola e di conseguenza dal peculiare meccanismo d’azione sopra descritto.Un altro risultato importante dello studio BASIC-HT è che l’efficacia e tollerabilità della barnidipina sono state osservate sia quando il farmaco è stato somministrato in monoterapia sia quando è stato utilizzato come terapia di combinazione. Questo dato, solo apparentemente banale, ci conforta sulle condizioni d’impiego della molecola, in quanto, quali che siano le condizioni del paziente, è possibile utilizzare il farmaco sia che si tratti di una prima terapia oppure che il paziente sia già in trattamento con altri farmaci antipertensivi.Infine, un altro dato che merita di essere sottolineato, è che nello studio BASIC-HT la barnidipina è stata utilizzata in circa 1.700 pazienti per sostituire altri calcio-antagonisti diidropiridinici (essenzialmente lercanidipina o amlodipina). Anche in questi pazienti, il farmaco ha determinato un’ulteriore riduzione dei valori pressori, ma soprattutto è stato meglio tollerato rispetto agli altri calcio-antagonisti precedentemente testati. Pertanto la barnidipina conferma, in uno studio eseguito su grandi numeri, la sua spiccata tollerabilità persino in quei pazienti che hanno avuto problemi con le altre molecole della stessa classe.In conclusione, lo studio BASIC-HT, fornisce un’ulteriore dimostrazione scientifica di particolare efficacia e tollerabilità della barnidipina circa il suo utilizzo nei pazienti ipertesi. Le grosse dimensioni del campione e il disegno sperimentale di real-life determinano una grande rilevanza dei risultati soprattutto per quanto riguarda la loro applicabilità nella pratica clinica quotidiana.Possiamo quindi affermare che il calcio-antagonista diidropiridinico barnidipina sia una molecola importante a

17

7. cONcLuSiONi

Barnidipina è un farmaco antipertensivo dotato di efficacia simile a quella di altri calcio-antagonisti, quali amlodipina e nitrendipina, e di farmaci di altre classi, quali enalapril, atenololo e idroclorotiazide (soprattutto nei pazienti anziani). Il profilo di tollerabilità di barnidipina, caratterizzato da eventi avversi (generalmente transitori) tipicamente associati all’uso dei calcio-antagonisti e legati al loro effetto vasodilatatorio (cefalea, vampate di calore, edema periferico), è risultato migliore rispetto ad altri componenti della classe, grazie a una minore incidenza di edema e all’assenza di tachicardia riflessa(18).

L’associazione di efficacia e tollerabilità, che rappresenta il prerequisito fondamentale per una buona aderenza al trattamento e per il raggiungimento di un soddisfacente controllo pressorio, è alla base della bassa percentuale di interruzione della terapia osservata con barnidipina nell’ambito degli studi clinici e confermata anche in condizioni real-life. Barnidipina rappresenta quindi una valida opzione terapeutica per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa, in grado di assicurare il raggiungimento del controllo pressorio in un’elevata percentuale di pazienti(26).

disposizione della classe medica. Il suo particolare profilo di tollerabilità può infatti essere un fattore determinate per aumentare quello che è sicuramente una delle principali problematiche della terapia antipertensiva e cioè la scarsa compliance. Qualsiasi mezzo infatti che

migliora l’aderenza alla terapia antipertensiva è un fattore determinante per migliorare il controllo dei valori pressori nella popolazione generale e quindi per poter intervenire in modo decisivo sulla riduzione del rischio cardiovascolare dei nostri pazienti ipertesi.

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE LIBRADIN 10 mg capsule a rilascio modificatoLIBRADIN 20 mg capsule a rilascio modificato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVALIBRADIN contiene barnidipina cloridrato. Le capsule rigide a rilascio modificato di LIBRADIN 10 mg contengono 10 mg di barnidipina cloridrato, equivalenti a 9,3 mg di barnidipina per capsula.Eccipiente con effetti noti: saccarosio 95 mg.Le capsule rigide a rilascio modificato di LIBRADIN 20 mg contengono 20 mg di barnidipina cloridrato, equivalenti a 18,6 mg di barnidipina per capsula.Eccipiente con effetti noti: saccarosio 190 mg.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICACapsule rigide a rilascio modificato.Le capsule a rilascio modificato di LIBRADIN 10 mg sono gialle e contrassegnate dal numero 155 10.Le capsule a rilascio modificato di LIBRADIN 20 mg sono gialle e contrassegnate dal numero 155 20.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione essenziale da lieve a moderata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, al mattino, ma può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno, se necessario. La decisione di aumentare la dose deve essere presa solo dopo aver ottenuto una completa stabilità dei valori pressori con la dose iniziale, il che, di solito, richiede almeno 3-6 settimane. Popolazione pediatrica Poiché non sono disponibili dati nei bambini (al di sotto dei 18 anni), la barnidipina non deve essere somministrata ai bambini. Pazienti anziani La dose non deve essere aggiustata in pazienti anziani. E’ consigliabile una attenzione maggiore all’inizio del trattamento. Pazienti con compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, bisogna fare attenzione quando si aumenta la dose da 10 a 20 mg una volta al giorno. Vedere i paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. Pazienti con compromissione epatica Vedere il paragrafo “Controindicazioni”. Metodo di somministrazione Assumere le capsule preferibilmente con un bicchiere d’acqua. LIBRADIN può essere preso prima, durante o dopo i pasti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo (o ad una qualsiasi altra diidropiridina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Compromissione epatica. Grave compromissione renale (clearance della creatinina <10 ml/min). Angina pectoris instabile ed infarto miocardico acuto (nelle prime 4 settimane). Insufficienza cardiaca non in trattamento. I livelli ematici di barnidipina possono aumentare quando viene usata in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (come risulta da studi di interazione in vitro). Pertanto non si devono associare antiproteasici, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e claritromicina. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego LIBRADIN deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa fra 10 e 80 ml/min) (vedere il paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). L’associazione di un calcio-antagonista con un farmaco che esercita un effetto inotropo negativo può provocare scompenso cardiaco, ipotensione o un (altro) infarto miocardico in pazienti ad alto rischio (ad es. pazienti con anamnesi di infarto miocardico). Come avviene con tutti i derivati diidropiridinici, LIBRADIN deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, in pazienti con ostruzione del canale di efflusso del ventricolo sinistro ed in pazienti con scompenso isolato del cuore destro, ad es. cuore polmonare. La barnidipina non è stata studiata in pazienti di classe NYHA III o IV. Si raccomanda cautela anche quando barnidipina viene somministrata a pazienti con malattia del nodo del seno (in assenza di pacemaker). Studi in vitro indicano che barnidipina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo sull’effetto esercitato dai farmaci che inibiscono o inducono l’enzima citocromo P450 3A4 sulla farmacocinetica della barnidipina. In base ai risultati di studi di interazione in vitro, bisogna fare attenzione quando barnidipina viene prescritta in concomitanza con deboli inibitori od induttori dell’enzima CYP3A4 (vedere il paragrafo “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Le capsule contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio o da insufficienza di isucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La contemporanea somministrazione di barnidipina e di altri antipertensivi può determinare un effetto antipertensivo addizionale. LIBRADIN può essere impiegato in concomitanza con beta-bloccanti od ACE-inibitori. Il profilo delle interazioni farmacocinetiche della barnidipina non è stato studiato a fondo. Studi in vitro dimostrano che barnidipina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Non sono stati eseguiti studi di interazione approfonditi in vivo sull’effetto dei farmaci che inibiscono o inducono l’enzima CYP3A4 sulla farmacocinetica della barnidipina. I dati ottenuti da studi in vitro dimostrano che la ciclosporina può inibire il metabolismo della barnidipina. Fino a quando non saranno disponibili informazioni da studi in vivo, barnidipina non deve essere prescritta in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, come antiproteasici, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e claritromicina (vedi paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Si consiglia cautela nell’uso concomitante di deboli inibitori o induttori del CYP3A4. In caso di uso concomitante con inibitori del CYP3A4 si sconsiglia di aumentare il dosaggio di barnidipina a 20 mg. La somministrazione concomitante della cimetidina in uno studio di interazione specifico ha determinato, in media, un raddoppio dei livelli plasmatici di barnidipina. Si consiglia pertanto cautela nell’uso concomitante di barnidipina e cimetidina. Una dose più elevata di barnidipina può essere necessaria quando barnidipina viene somministrata in concomitanza con farmaci induttori enzimatici, come fenitoina, carbamazepina e rifampicina. Qualora il paziente dovesse smettere di usare un farmaco induttore enzimatico, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di barnidipina. In base ai risultati di studi di interazione in vitro con (fra gli altri) simvastatina, metoprololo, diazepam e terfenadina, si ritiene improbabile che barnidipina abbia effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci che vengono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Uno studio di interazione in vivo ha dimostrato che barnidipina non influenza la farmacocinetica della digossina. In uno studio di interazione l’alcool ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di barnidipina (40%), che non viene considerato clinicamente rilevante. Come con tutti i vasodilatatori e gli antipertensivi, si deve prestare cautela nell’assunzione concomitante di alcool poiché esso potrebbe potenziarne gli effetti. Nonostante la cinetica della barnidipina non sia stata modificata significativamente dalla somministrazione di succo di pompelmo, un modico effetto è stato osservato. 4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza Non esistono esperienze cliniche con barnidipina in gravidanza o durante l’allattamento. Gli studi sull’animale non suggeriscono effetti dannosi diretti sulla gravidanza né sullo sviluppo dell’embrio/fetale o postnatale. Sono stati osservati soltanto effetti indiretti (vedere paragrafo 5.3). La classe delle diidropiridine ha mostrato la potenzialità di prolungare il travaglio e il parto, che non sono stati osservati con barnidipina. Pertanto barnidipina deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento I risultati di prove eseguite nell’animale hanno dimostrato che barnidipina (od i suoi metaboliti) viene escreta nel latte umano. Pertanto l’allattamento al seno non è consigliato durante l’uso di barnidipina. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di LIBRADIN sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Si consiglia comunque cautela, in quanto capogiri o vertigini possono presentarsi durante un trattamento antipertensivo.

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE LIBRADIN 10 mg capsule a rilascio modificatoLIBRADIN 20 mg capsule a rilascio modificato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVALIBRADIN contiene barnidipina cloridrato. Le capsule rigide a rilascio modificato di LIBRADIN 10 mg contengono 10 mg di barnidipina cloridrato, equivalenti a 9,3 mg di barnidipina per capsula.Eccipiente con effetti noti: saccarosio 95 mg.Le capsule rigide a rilascio modificato di LIBRADIN 20 mg contengono 20 mg di barnidipina cloridrato, equivalenti a 18,6 mg di barnidipina per capsula.Eccipiente con effetti noti: saccarosio 190 mg.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICACapsule rigide a rilascio modificato.Le capsule a rilascio modificato di LIBRADIN 10 mg sono gialle e contrassegnate dal numero 155 10.Le capsule a rilascio modificato di LIBRADIN 20 mg sono gialle e contrassegnate dal numero 155 20.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione essenziale da lieve a moderata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, al mattino, ma può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno, se necessario. La decisione di aumentare la dose deve essere presa solo dopo aver ottenuto una completa stabilità dei valori pressori con la dose iniziale, il che, di solito, richiede almeno 3-6 settimane. Popolazione pediatrica Poiché non sono disponibili dati nei bambini (al di sotto dei 18 anni), la barnidipina non deve essere somministrata ai bambini. Pazienti anziani La dose non deve essere aggiustata in pazienti anziani. E’ consigliabile una attenzione maggiore all’inizio del trattamento. Pazienti con compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, bisogna fare attenzione quando si aumenta la dose da 10 a 20 mg una volta al giorno. Vedere i paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. Pazienti con compromissione epatica Vedere il paragrafo “Controindicazioni”. Metodo di somministrazione Assumere le capsule preferibilmente con un bicchiere d’acqua. LIBRADIN può essere preso prima, durante o dopo i pasti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo (o ad una qualsiasi altra diidropiridina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Compromissione epatica. Grave compromissione renale (clearance della creatinina <10 ml/min). Angina pectoris instabile ed infarto miocardico acuto (nelle prime 4 settimane). Insufficienza cardiaca non in trattamento. I livelli ematici di barnidipina possono aumentare quando viene usata in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (come risulta da studi di interazione in vitro). Pertanto non si devono associare antiproteasici, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e claritromicina. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego LIBRADIN deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa fra 10 e 80 ml/min) (vedere il paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). L’associazione di un calcio-antagonista con un farmaco che esercita un effetto inotropo negativo può provocare scompenso cardiaco, ipotensione o un (altro) infarto miocardico in pazienti ad alto rischio (ad es. pazienti con anamnesi di infarto miocardico). Come avviene con tutti i derivati diidropiridinici, LIBRADIN deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, in pazienti con ostruzione del canale di efflusso del ventricolo sinistro ed in pazienti con scompenso isolato del cuore destro, ad es. cuore polmonare. La barnidipina non è stata studiata in pazienti di classe NYHA III o IV. Si raccomanda cautela anche quando barnidipina viene somministrata a pazienti con malattia del nodo del seno (in assenza di pacemaker). Studi in vitro indicano che barnidipina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo sull’effetto esercitato dai farmaci che inibiscono o inducono l’enzima citocromo P450 3A4 sulla farmacocinetica della barnidipina. In base ai risultati di studi di interazione in vitro, bisogna fare attenzione quando barnidipina viene prescritta in concomitanza con deboli inibitori od induttori dell’enzima CYP3A4 (vedere il paragrafo “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Le capsule contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio o da insufficienza di isucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La contemporanea somministrazione di barnidipina e di altri antipertensivi può determinare un effetto antipertensivo addizionale. LIBRADIN può essere impiegato in concomitanza con beta-bloccanti od ACE-inibitori. Il profilo delle interazioni farmacocinetiche della barnidipina non è stato studiato a fondo. Studi in vitro dimostrano che barnidipina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Non sono stati eseguiti studi di interazione approfonditi in vivo sull’effetto dei farmaci che inibiscono o inducono l’enzima CYP3A4 sulla farmacocinetica della barnidipina. I dati ottenuti da studi in vitro dimostrano che la ciclosporina può inibire il metabolismo della barnidipina. Fino a quando non saranno disponibili informazioni da studi in vivo, barnidipina non deve essere prescritta in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, come antiproteasici, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e claritromicina (vedi paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Si consiglia cautela nell’uso concomitante di deboli inibitori o induttori del CYP3A4. In caso di uso concomitante con inibitori del CYP3A4 si sconsiglia di aumentare il dosaggio di barnidipina a 20 mg. La somministrazione concomitante della cimetidina in uno studio di interazione specifico ha determinato, in media, un raddoppio dei livelli plasmatici di barnidipina. Si consiglia pertanto cautela nell’uso concomitante di barnidipina e cimetidina. Una dose più elevata di barnidipina può essere necessaria quando barnidipina viene somministrata in concomitanza con farmaci induttori enzimatici, come fenitoina, carbamazepina e rifampicina. Qualora il paziente dovesse smettere di usare un farmaco induttore enzimatico, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di barnidipina. In base ai risultati di studi di interazione in vitro con (fra gli altri) simvastatina, metoprololo, diazepam e terfenadina, si ritiene improbabile che barnidipina abbia effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci che vengono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Uno studio di interazione in vivo ha dimostrato che barnidipina non influenza la farmacocinetica della digossina. In uno studio di interazione l’alcool ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di barnidipina (40%), che non viene considerato clinicamente rilevante. Come con tutti i vasodilatatori e gli antipertensivi, si deve prestare cautela nell’assunzione concomitante di alcool poiché esso potrebbe potenziarne gli effetti. Nonostante la cinetica della barnidipina non sia stata modificata significativamente dalla somministrazione di succo di pompelmo, un modico effetto è stato osservato. 4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza Non esistono esperienze cliniche con barnidipina in gravidanza o durante l’allattamento. Gli studi sull’animale non suggeriscono effetti dannosi diretti sulla gravidanza né sullo sviluppo dell’embrio/fetale o postnatale. Sono stati osservati soltanto effetti indiretti (vedere paragrafo 5.3). La classe delle diidropiridine ha mostrato la potenzialità di prolungare il travaglio e il parto, che non sono stati osservati con barnidipina. Pertanto barnidipina deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento I risultati di prove eseguite nell’animale hanno dimostrato che barnidipina (od i suoi metaboliti) viene escreta nel latte umano. Pertanto l’allattamento al seno non è consigliato durante l’uso di barnidipina. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di LIBRADIN sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Si consiglia comunque cautela, in quanto capogiri o vertigini possono presentarsi durante un trattamento antipertensivo.

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.8 Effetti indesiderati

Classificazione per sistemi e organi Dosaggio da 10 mg Dosaggio da 20 mg

Disturbi del sistema immunitario • Reazione anafilattoide

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema nervoso • Cefalea, • Capogiri/vertigini

Comune (≥1/100 , <1/10)Comune (≥1/100 , <1/10)

Molto comune (≥1/10)Comune (≥1/100, <1/10)

Patologie cardiache • Palpitazioni • Tachicardia, tachicardia sinusale, aumento della frequenza cardiaca

Comune (≥1/100 , <1/10)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Comune (≥1/100 , <1/10)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie vascolari• Vampate di calore Comune (≥1/100 , <1/10) Molto comune (≥1/10)

Patologie epatobiliari • Test di funzionalità epatica anomali

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Eruzione cutanea Non nota (la frequenza non può essere

definita sulla base dei dati disponibili)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione • Edema periferico Comune (≥1/100 , <1/10) Molto comune (≥1/10)

I sintomi tendono a diminuire od a scomparire durante il trattamento (entro un mese l’edema periferico ed entro due settimane le vampate di calore, la cefalea e le palpitazioni). Sebbene non sia stato mai osservato, il seguente evento avverso può essere rilevante, come avviene con l’impiego di altre diidropiridine: iperplasia gengivale. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale ed angina pectoris. Molto raramente pazienti con preesistente angina pectoris potrebbero osservare aumentata frequenza, durata e gravità di tali attacchi. Potrebbero osservarsi casi isolati di infarto miocardico. 4.9 Sovradosaggio Sintomi di intossicazione In generale, i sintomi clinici dopo un sovradosaggio di calcio-antagonisti si sviluppano entro 30-60 minuti dopo la somministrazione di una dose da 5 a 10 volte superiore alla dose terapeutica. Possono essere teoricamente previsti i seguenti effetti collaterali: ipotensione, effetti elettrofisiologici (bradicardia sinusale, prolungamento della conduzione AV, blocco AV di II e III grado, tachicardia), effetti sul sistema nervoso centrale (sonnolenza, confusione e, raramente, convulsioni), sintomi gastrointestinali (nausea e vomito) ed effetti metabolici (iperglicemia). Trattamento dell’intossicazione Il trattamento ospedaliero è necessario nell’eventualità di un’intossicazione. Sono indicati il trattamento sintomatico ed il monitoraggio continuo dell’ECG. Nell’eventualità di un sovradosaggio, la lavanda gastrica deve essere eseguita il più presto possibile. Deve essere praticata un’iniezione endovenosa (alla dose di 0.2 ml/kg di peso corporeo) di calcio (preferibilmente 10 ml di una soluzione di cloruro di calcio al 10%) nel corso di 5 minuti, fino ad una dose totale di 10 ml al 10%. La contrattilità del miocardio, il ritmo sinusale e la conduzione atrioventricolare verranno quindi migliorati. Il trattamento può essere ripetuto ogni 15-20 minuti (fino ad un totale di 4 dosi) in base alla risposta del paziente. Devono essere controllati i livelli di calcio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antipertensivi. Codice ATC C08CA12. Meccanismo d’azione: Barnidipina (isomero S,S puro) è un calcio-antagonista lipofilo 1,4-diidropiridinico che mostra un’elevata affinità con i canali del calcio delle cellule muscolari lisce nella parete vasale. La cinetica dei recettori della barnidipina è caratterizzata da una comparsa d’azione lenta e da un legame forte e duraturo. La riduzione delle resistenze periferiche determinata dalla barnidipina provoca un abbassamento della pressione arteriosa. Quando si usa LIBRADIN, l’effetto antipertensivo persiste per l’intero periodo di 24 ore. L’impiego di LIBRADIN nel trattamento cronico non determina un aumento della frequenza cardiaca di base. L’impatto di barnidipina sulla morbidità e mortalità cardiovascolare non è stata studiata. In ogni caso, studi controllati conclusi recentemente con altre diidropiridine a lunga durata d’azione hanno indicato effetti benefici sulla morbidità e mortalità simili a quelli di altri antipertensivi nell’ipertensione dell’anziano. Effetti metabolici: Barnidipina non esercita alcun effetto negativo sul profilo lipemico, sulla glicemia o sugli elettroliti del sangue. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: Dopo ripetuta somministrazione di LIBRADIN 20 mg a soggetti sani, il consumo concomitante di cibo non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo su AUC, Cmax, Tmax o t½. I massimi livelli plasmatici vengono ottenuti dopo 5-6 ore dalla somministrazione orale di LIBRADIN 20 mg. LIBRADIN presenta una biodisponibilità assoluta dell’1,1%. Le concentrazioni plasmatiche di barnidipina possono mostrare una notevole variabilità interindividuale. Distribuzione: Studi in vitro dimostrano che barnidipina si lega nella misura del 26-32% agli eritrociti umani e, in misura elevata (89-95%), alle proteine plasmatiche. L’analisi in vitro delle componenti proteiche indica che barnidipina si lega principalmente alla sieroalbumina, seguita dalla α1 glicoproteina acida e dalle lipoproteine ad alta densità. In misura assai minore avviene il legame alle γ-globuline. In studi in vitro non è stata osservata alcuna interazione farmacologica basata sull’eliminazione del legame delle proteine plasmatiche. Biotrasformazione: Barnidipina viene metabolizzata in larga misura in metaboliti inattivi. Non avviene alcuna inversione chirale in vivo dell’isomero puro S,S. Le reazioni principali sono la N-debenzilizzazione della catena laterale, l’idrolisi dell’estere della N-benzilpirrolidina, l’ossidazione dell’anello dell’1,4-diidropiridina, l’idrolisi del metilestere e la riduzione del nitrogruppo. Il metabolismo della barnidipina sembra mediato principalmente dalla famiglia degli isoenzimi CYP3A. Eliminazione: L’emivita di eliminazione terminale mediana dal plasma di LIBRADIN è risultata di 20 ore dopo somministrazione ripetuta, secondo un modello analitico a due compartimenti. L’eliminazione avviene principalmente per metabolizzazione. Barnidipina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nelle feci (60%), nelle urine (40%) e nell’aria espirata (meno dell’1%). Nell’urina non viene escreta barnidipina non metabolizzata. Gruppi speciali di pazienti: Dopo una dose singola, i livelli plasmatici di barnidipina sono da 3 a 4 volte superiori nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai volontari sani. La variabilità dei livelli plasmatici è anch’essa aumentata. I livelli plasmatici di barnidipina sono in media doppi nei pazienti con compromissione renale che non debbano essere sottoposti ad emodialisi rispetto a volontari sani. Il livello plasmatico medio in pazienti che devono essere sottoposti ad emodialisi è più di 3 volte superiore rispetto ai volontari sani, accompagnato da un’aumentata variabilità. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti Gli eccipienti delle capsule di LIBRADIN sono i seguenti: Contenuto della capsula: carbossimetiletilcellulosa, polisorbato 80, saccarosio, etilcellulosa, talco. Capsula: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e gelatina. Inchiostro di stampa: shellac, glicole propilenico (E1520), ossido

di ferro nero (E172), ammoniaca. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore LIBRADIN capsule a rilascio modificato sono confezionate in scatole contenenti 10,14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 o 100 capsule in blister di alluminio-alluminio (con rivestimento in PVC e poliammide). Un blister contiene 7, 10 o 14 capsule E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non rimuovere i granuli dalle capsule.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOSIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.Viale Shakespeare, 47 00144 Roma

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOLIBRADIN 10 mg capsule a rilascio modificato - 28 capsule AIC n. 035146024/MLIBRADIN 20 mg capsule a rilascio modificato - 28 capsule AIC n. 035146012/M

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEPrima autorizzazione: Dicembre 2001Rinnovo: Giugno 2010

10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTOLuglio 2013

Classe A/RR

• LIBRADIN 28 cps 10 mg € 17,89• LIBRADIN 28 cps 20 mg € 17,89

ST 113

di ferro nero (E172), ammoniaca. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore LIBRADIN capsule a rilascio modificato sono confezionate in scatole contenenti 10,14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 o 100 capsule in blister di alluminio-alluminio (con rivestimento in PVC e poliammide). Un blister contiene 7, 10 o 14 capsule E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non rimuovere i granuli dalle capsule.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOSIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.Viale Shakespeare, 47 00144 Roma

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOLIBRADIN 10 mg capsule a rilascio modificato - 28 capsule AIC n. 035146024/MLIBRADIN 20 mg capsule a rilascio modificato - 28 capsule AIC n. 035146012/M

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEPrima autorizzazione: Dicembre 2001Rinnovo: Giugno 2010

10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTOLuglio 2013

Classe A/RR

• LIBRADIN 28 cps 10 mg € 17,89• LIBRADIN 28 cps 20 mg € 17,89

ST 113

Il Ca-antagonistanato all’avanguardia

Titolare AIC: Sigma-tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA

Bibliografia

1. Libradin. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Classe A/RR

1 cps al giorno prima, durante o dopo i pasti 1

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