i farmaci del dolore neuropatico filippo drago dipartimento di farmacologia sperimentale e clinica...

I farmaci del dolore neuropatico

Filippo Drago

Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica

Università degli Studi di Catania

DOLORE NEUROPATICO

• Il dolore neuropatico può essere definito come un dolore associato a lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso (IASP).

• Il dolore neuropatico è una condizione di difficile inquadramento nosografico, con meccanismi patogenetici complessi e in parte ancora non chiari, la cui terapia è essenzialmente sintomatica.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO

FARMACI CONINDICAZIONE

SPECIFICA

EVIDENZE SCIENTIFICHE

?

ATC PRINCIPIO ATTIVO

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

N03AX12 Gabapentin Epilessia parziale semplice, complessa, a secondaria generalizzazione in pazienti refrattari agli antiepilettici tradizionali o intolleranti ad essi. Gabapentin è indicato in adulti e bambini maggiori di 12 anni, in associazione ad altri antiepilettici in pazienti non adeguatamente controllati da tali farmaci impiegati da soli o in associazione. Gabapentin è anche indicato come terapia addizionale in bambini di età compresa fra 3 e 12 anni. Gabapentin è indicato nel trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni.

N03AX16 Pregabalin Dolore neuropaticoLyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti.EpilessiaLyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria.Disturbo d’ansia generalizzataLyrica è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

N03AF01 Carbamazepina Epilessie (psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali). Mania. Stati convulsivi dell’infanzia. Nevralgie essenziali del trigemino.

N06AA01 Clomipramina Stati depressivi endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, e forme involutive di depressione; depressione associata a schizofrenia e disturbi della personalità; sindromi depressive da presenilità o senilità, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici. Sindromi ossessivo-compulsive, fobie, attacchi di panico e stati dolorosi cronici.

N06AX21 Duloxetina Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.

FARMACI CON INDICAZIONI REGISTRATE IN ITALIA PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO

Il gabapentin nel dolore neuropatico

• Blocco dei canali Ca++ di tipo L• Effetto neuroprotettivo nei

confronti della tossicità indotta da NMDA

• Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento

della sintesi e del rilascio

• Inibizione del rilascio delle monoamine

Meccanismo d’azioneDiabetic peripheral neuropathy

FDA Labeled Indication

FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no

Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy

Recommendation: Adult, Class IIB

Strength of Evidence: Adult, Category B

MICROMEDEX

Il gabapentin nel dolore neuropatico

- L’efficacia clinica del gabapentin nei confronti del placebo è stata dimostrata da studi randomizzati controllati in due sole forme specifiche di dolore neuropatico: la nevralgia post-erpetica e la polineuropatia diabetica, sebbene l’indicazione registrata “dolore neuropatico” sia più ampia e comprenda forme di dolore neuropatico (come la nevralgia del trigemino o la sindrome del tunnel carpale) per le quali non esiste evidenza scientifica sulla possibile efficacia del gabapentin.

- Gabapentin è efficace al dosaggio di 1800-3600 mg/die (Clin. Ther. 2003; 25:81-104).

- Le evidenze disponibili dimostrano che il gabapentin non è superiore alla carbamazepina (Wiffen et al. Cochrane 2005).

- Allo stato attuale purtroppo sono pochi ed insufficienti gli studi di confronto tra i diversi farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico.

Meccanismo d’azione

• Si lega alla subunità 2- dei canali del calcio voltaggio-dipendenti con un’affinità 2-3 volte superiore a quella del gabapentin

• Modula l’ingresso di calcio a livello presinaptico

• Riduce il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori (Glu, SP, noradrenalina)

S-(+) isobutilGABA

2005

Pregabalin: profilo farmacocinetico

Variabile Pregabalin Rilevanza clinica

Assorbimento Tmax 1 ora Rapido raggiungimento dei livelli plasmatici

Biodisponibilità 90% Somministrazione indipendente dall’assunzione di cibo

Farmacocinetica Lineare Chiara relazione dose-risposta

Steady state 24-48 ore Aggiustamento posologico rapido

Legame proteico Assente Facilitato passaggio della barriera emato-encefalica

Metabolismo epatico Assente (< 2%) Assenza di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti

Non induce né inibisce gli enzimi epatici (es. CYP450)

Escrezione renale 98% immodificato Aggiustamento posologico in presenza di disfunzione renale

Pregabalin e neuropatia diabetica

Tassone et al. 2007 Clin Therapeutics

Pregabalin e nevralgia posterpetica


Pregabalin nel dolore neuropatico

Response rates of pregabalin in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN), postherpetic neuralgia (PHN), refractory partial-onset seizures (PSZ), and generalized and social anxiety disorders (GAD and SAD).


Diabetic peripheral neuropathy FDA Labeled

Indication


Efficacy: Adult, Evidence favors

efficacy

Recommendation: Adult, Class IIB

Strength of Evidence: Adult, Category B

MICROMEDEX

• Gli effetti collaterali più comuni in corso di terapia con Gli effetti collaterali più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenzagabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza

• Una percentuale non trascurabile presenta edema Una percentuale non trascurabile presenta edema periferico (dose-dipendente)periferico (dose-dipendente)– fino all’11% con gabapentinfino all’11% con gabapentin– fino al 19% con pregabalinfino al 19% con pregabalin

• I dati di farmacovigilanza per il gabapentin riportano I dati di farmacovigilanza per il gabapentin riportano anche atassia, tremore, irritabilità anche atassia, tremore, irritabilità

• Non sembrano esserci allo stato attuale delle sostanziali Non sembrano esserci allo stato attuale delle sostanziali differenze di tollerabilità tra gabapentin e pregabalindifferenze di tollerabilità tra gabapentin e pregabalin

Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico:tollerabilità

Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico:differenze nel profilo farmacocinetico

• Il pregabalin sembra possedere un’efficacia clinica pari a quella del gabapentin, ma un profilo farmacocinetico migliore (maneggevolezza)

• Gli RCT che hanno studiato il pregabalin avevano tra i criteri di esclusione la mancata risposta al gabapentin al dosaggio di 1200 mg/die

Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su più di 10.000 pazienti

Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana

Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1 anno

Semplicità posologica BID: 150-600 mg/die

Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate al dolore, già dopo la settimana 1

Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a risolversi spontaneamente

Efficacia del pregabalin nel dolore neuropatico periferico

EMEA: pregabalin nel dolore neuropatico centrale

European Medicines AgencyEvaluation of Medicines for Human Use

Meccanismo d’azione: blocco dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti stabilita efficacia nella nevralgia trigeminale (indicazione registrata)alcune evidenze di efficacia nella neuropatia diabetica (Wiffen et al. 2005 Cochrane, Eisenberg et al. Drugs. 2007;67(9):1265-89)

La carbamazepina nel dolore neuropatico

Trigeminal neuralgia FDA Labeled Indication



Recommendation: Adult, Class I

Strength of Evidence: Adult, Category AMicromedex

Carbamazepina: tollerabilità

Carbamazepina: possibili interazioni

• Gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina, nortriptilina) hanno dimostrato una certa efficacia nella terapia del dolore neuropatico negli studi RCT

• Nessuno dei triciclici ha un’indicazione specifica per il dolore neuropatico

• La clorimipramina è l’unico tra i triciclici ad avere come indicazione: stati dolorosi cronici

• L’amitriptilina è il più utilizzato tra i triciclici per il trattamento del dolore neuropatico, sebbene non possieda un’indicazione specifica per questa condizione clinica a fronte delle numerose evidenze scientifiche presenti in letteratura Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD005454.

Gli antidepressivi nel dolore neuropatico

FarmacoCondizione

clinicastudi

N°pts.

%ptspainrelief

drop out

per AE

Considerazioni: a)organismi regolatori, b)società scientifiche; c)opinion leaders

Amitriptyline75 mg Polineuropatia

1 RCT favorevole 33 66 3/36

TCATrattamenti di prima linea nel dolore neuropatico: diversi studi controllati e randomizzati ( Dworkin RH, Arch Neurol 2003), di scelta in polineuropatia (Review: Sindrup 2000)

Amitriptyline media 90 mg

neuropatia diabetica


Amitriptyline media 65-73 mg

Nevralgia postehrpetic

a2 RCT favorevoli 58 44-

66 6/59

Amitriptyline 75 mg dolore

centrale post-stroke


Amitriptyline 25 - 75 mg neuropatia HIV

2 RCT non favorevoli 208 46-

503/46 +nr

Amitriptyline media 50 mg

spinal cord injury pain

1 RCT non favorevole 84 18 7/44

Amitriptyline 10 - 125 mg

phantom limb pain

1 RCT non favorevole 39 nr 2/20

Imipramine 100-200 mg Neuropatia diabetica

3 RCT favorevoli 50 44-

89 9/64

Imipramine 150 mg polineuropatia


Nortriptyline 30 mg Neuropatia diabetica


Nortriptyline media 89 m Nevralgia postherpetic

a1 RCT favorevole 56 32 7/59

Clomipramine 75 mg Neuropatia diabetica


Desipramine media 167 mg

Nevralgia posterhpetic

a1 RCT favorevole 19 63 5/23

Desipramine 200 mg Neuropatia diabetica

2RCT favorevoli 39 36-

55 5/47

Maprotiline 75 mg Polineuropatia


“The best evidence available is for amitriptyline”

Cochrane 2005

Assenza di indicazioni per il DNP

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: il problema della tollerabilità

Effetti complessi:tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia)viraggio maniacale

VertigineIpotensione ortostaticaProblemi eiaculatori

Secchezza delle fauci, stipsiritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia,disturbi cognitivi

Stabilizzazione della membranaDisturbi del ritmo cardiaco

PROPRIETA’ ANALGESICHE

Aumento ponderaleSonnolenzaVertiginiSedazione

TCA

Blocco

Canali Na

H1

M1

-1

• Recentemente è entrato in commercio un SNRI, la duloxetina, con indicazione registrata per il trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico e le evidenze disponibili supportano l’uso di tale farmaco in questa forma di dolore neuropatico• L’azione inibitoria sul dolore è il risultato del potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso • Il dosaggio raccomandato è di 60 mg/die

Diabetic neuropathy - Pain FDA Labeled Indication



Recommendation: Adult, Class IIa

Strength of Evidence: Adult, Category A

La duloxetina nel dolore neuropatico

Micromedex

• Patients with DPNP receiving duloxetine 60 mg QD or 60 mg BID had significantly higher rates of treatment response, when compared with patients receiving placebo, regardless of the chosen response criterion (30% reduction, 50% reduction, or 2-point reduction in weekly mean of 24-hour average pain severity)

• Response to duloxetine treatment tended to occur early in therapy. The proportion of patients achieving pain relief in the duloxetine treatment groups was significantly greater than that in the placebo group at Week 1

TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICORUOLO DELLA DULOXETINA

Pritchett et al. 2007

NNTNumber Needed to Treat

NNTNumber Needed to Treat

Finnerup et al., 2005

NNH Number Needed to Harm NNH Number Needed to Harm

Finnerup et al., 2005

(12.07.06)

i farmaci del dolore neuropatico filippo drago dipartimento di farmacologia sperimentale e clinica...

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