ii i ˘ˇˆ ˙ ˝ ˛ ˚ ˜ !"# $%˙& $!"# ’ ()* ˇˆ + ,- . / $ ˘ˇˆ˙ ˝ ˘˛˚...

64
iii !"# $ % & $ !"#’()* +,- . / $ !"# $ %&’ ( )*+, - . / 0’1 2 3 4, 56 3"$7 3 8 !1 %9 : 5 4 ;6 &$ <=3 >$ ? @ A B # $ %&’3 C D E, 2 F $ %&G 3H <I J K" >$ L " "A >’: M : N #, O%9 !" 1 L B ;P "=2GQ$ /R STP 6 KU %3 0- 4&$ ! : 3’ 0’) HV WX ; >’"9 ! 1 Y ’%K)Y 3P 1 Z P S [\3 # $ %&’ B : ’I&$ : 3’<H ] G2H$K"# $ %&’ ( )^"H ’W _ Ia b 3Q 4 >’a _ T#) 3 ES O%9 !" % [ !9 3H F !" I [ !9 B c 3 ; >’"9 34 d b 3 3 ,% R=3 R e 3GQ$ /)# $ %&’ K 3’ >$ e %f19 !" 8 f,3 41 V a% B /1 2 345 6 789$ :;< = 0> !? @ A !Z<: / g " ; K,3 &G9 1 %9 b [d3hGL # $ %&’ ( ): I H4 @ M 1 Z% >: ’%9 K W% i B #[ ! QhGL#) 3 f!X S j >: ’%9 K W% D&‘ W% 1 Z b [\34k ’i i >: ’%9 K l C WI G FMH 3H L ^m F& J hGL‘1 >7Z,L[ ])n 9 <H @ o K 3 f!X S p q D9 W3 >: ’%9 K W% !"1 ’p %&3 i r [s !" f, <H3 4R&3 6 3 4 % [ !9 3 4 +i R e @ 3’% , R t34 " 1 WL[ !" 41 +!1 %9 3 B K\uvZ2H @ M 3H 4w6 ])@ M !, K’7 !" @ 6i K+x # $ %&’ ( )f" vZ 4 #% <, K : The Secretary, Codex Alimentarius Commission, Joint FAO/WHO Food Standards Programme, FAO, Viale delle Terme di Caracalla, 00100, Rome – Italy fax: +39(06)57.05.45.93 l org . codex@fao : mail - e net . codexalimentarius . www :// http

Upload: others

Post on 15-Apr-2020

10 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

������� ����� ��������������iii�

����

���������������������

��������� ����!"#�$��%��&��$���������!"#��' �()*������������+,-�����.��/ $

��������������� ��������������������������������������� !"�#�������$�%&'����(�)�*+,������-�./�0'1��2���3�4����,����56������3��"�$7��38!1%9����:54�;���6������&$����<�=3�

�������>$�?�@�A�B#�������$�%&'��3C�������D����E,��2���F������$�%&G�3H�<���I�JK"�>$�L"���"�A>':M������������������:N�#��,���O�%9��� !"��1��L��B�;�P�"�=���2G�Q$/�R��S���T�P���6��KU%�3

0��-4�&$�!�����:3'���0�')H�V�WX�;� >'"�9!�� �1�� �����Y��'%���K�� �)Y�3�P��1�Z���P�S�[\3�#�������$�%&'��� B:��� 'I� �&$�������:3'�� <H�]G����2H$� K"� #�������$�%&'��� �(�)�^��"H� 'W��_���I� �a

b3�Q4�>'��a�_��T�#)3�ES����O�%9��� !"�������%�����[!9���3H�F������ !"����I������[!9�B�c����3��;� >'"�9��3� 4�������� ���d��b3����3������,%���R=3�R�e��3� G�Q$/� �)�#�������$�%&'��� ���� K�

���3'���>$�e%���f�19� !"�8����f,��3�4�1����V�a�%��B

�/12���3������456�7�89$����������:��;���������<�=�0>�!�?���@��������A������������

���!Z�<�:�/�g�"�;�K���,��3��&G�9����1%9�����b�[d�3�hG�L���#�������$�%&'����(�)��:�IH�4� �������@�M� ��1�Z�%��>:'%9��� K�����W%������i��B� #[��� �!��Q�hG�L��#)3�� f�!X�������� �S�j

>:'%9���K�����W%��� ������� ��D&� ��W%�� ��1�Z���b�[\3�4�k�'i������i��>:'%9��K�����'��l�������C�W�IG�F��MH�3H�����L��^��m�F��&�J�hG�L�� 1���>7Z�����,L[���]�)�n9��<H�@��o���K�3���f�!X��S�p

�����q�������������D9��� ��W�3>:'%9���K�����W%��� !"��1��'p%&�3�����i��r�[s�� !"�f,��<H3�4R&�3��6��3� 4����%��� ��[!9��3� 4����+i�� R�e���������� @3�'%�� ��,��� R�t3� 4��������� ��"�

�1W�L[�� !"�4�1�+!1%9�3B

����K���\u�v��Z�2H�@�M�3H�4w�6����]�)�@�M�����!,���K��'�7��� !"�@�6i��K+x#�������$�%&'����(�)�f"�v���Z4�#��%���<���,���K��:

The Secretary, Codex Alimentarius Commission, Joint FAO/WHO Food Standards Programme, FAO, Viale delle Terme di Caracalla, 00100, Rome – Italy fax: +39(06)57.05.45.93

lorg.codex@fao :mail-e net.codexalimentarius.www://http�

����������� ���������������v��

B� +���C ��

����BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBiii�

��������/1D�3������456�0>�!�?���@��������A�������������ECAC/GL 44-2003F�

�;?����G��>���BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

�;?������H8I#��+,�/����$�BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

�;?����G456���BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

� ����<�=�7�89� ����J�� ��������� ��:?��� ;�����(��?��0>�!�?��K �)��� ����� +�L�+=6#��� @���ECAC/GL 45-2003F�

�;?����G�H8I#��BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

�;?�����+,�/�����BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�;?��������������:��;��=�M�N���>���BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�;?�������%�+��6�%��BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�;?�����O�+��6�%��P/9BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�Q����R���?������!�C ����� ���;��=BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

��S���� �����+#�T���U��2�� � �VW�#��� ����J�� ��:?���;��=�X�/<Y� ����<�=�7�89��8 �)��������ECAC/GL 46-2003F�

�;?������H8I#��BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�;?�����+,�/�����BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�;?�����=�M�N���������������:��;��BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

vi������������ ���������������

�;?�������%�+��6�%��BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB���

�Q����R���?������!�C ����� ���;��=BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB��

����������� �����������������

��������/1D�3������456�0>�!�?���@��������A������������

CAC/GL 44-2003

�;?���G���>���

����y+,��R%z ��K��P���"�@�LW������������ �1%�D&�O�%9��:<{a�4�������K��'�',!���L9����K�u�f+����|���L����D1%&��}�$���B�~��:�W���K�3~:�H�>$�G�����D����a�,���:<{a�4���i��K��'�',���;�

'I����������[L������S�p��:N���1��'p%&��f��[���}�$�%����"��1��9%m��B�4g�"�f+������u��%,���������a� <H�b��� "����1,��6�3� 4#�:3��� �1Z�%�/3� 4�)���[�����!"�@D\� ����,����4�1%�3���3� 4�1��7�3� 4�)G�'"/3B

����[d��$G�6� �#�������$�%&'����(�|��S�p���f�!X���!,��RU�����������[L���������� ��W��8�T�>$3�U���^U%I������T/�4�S�p���]�)�>$�G���)�������[�3�4�!%����S�p���B��S�p���f�!X�Y&�:</

#�������$�%&'����(�|����,�����$��W����'Q�9�1�S�p���f�!5%��$�%&'���f"�hG�L��8��m3�2B

�������3� :N�K�7��� K�� �!��S� >:'�� �S�p��� f�!X� g�'p%&�� ������+��� $�[\��� ���,��C�fk�R��6%����D�19��3� 4����q�� �a�U���:G����3� 4�����!��3� 4��'�L��� ����!j� J���� !"� ~��'p%&�� :%�3

�:<H���/�4��3��%���f���,��3���Z�����3�+����$�[\������,��'��7%�]�)�����q��P�6�:6s\�R=�����hG�L����!��+���B

������:</������� !"�4g�"�f+���4~W�L[��K+x��S�p���f�!X��14���������1�a����>:'%9����K����W%���k�'i������i���B�~��:�W���K��:<H�Y�~:�H� !"�O�M����~W�L[��O'���1������)�f�',��v��

F������;�P�G�Z���<�+��<H�K+x�f6�����[\�$'6�� !"���4f��m��F���B

1 � f�����$��W���]�)���������L���~���\���2���� O'��3�$�%&'!��$��W���T���� ��!"� ;� !,���$3'�� ���d�� ���'L

$�L%"��� ,��O�\���f���,����8��m3������������D&��S�j� ��W��$3'���W�!,%������'L��������L����P�U�H3��������L�����������D9���S�p��� ��W��$3'���W�!,%������'L����CZ���f��'��<��Dk����,L[����#�������$�%&'����(�|�#���BJ

2��#�������$�%&'���$�S/�K=�V�L[%!�� �S�p���f�!X�f"�hG�L�C� ���(�|�K���,��3� �&G�9��� >$3'���;� �1�:�L��:N�4#�������$�%&'������<��Dk����,L[����#�������$�%&'����(�|�#���Z���f��'�����BJ�

�����������������

��>F��I�v���S�p���f�!5%��$�%&'���f"�hG�L��R��K��7%���� �W������]�)�;� >G$�����hG�L����|�P��!�+��hG�L���]�)��%,������3B

���:�H3�g�'p%&��K+x�4P�L&����8�T�<�m� ����%����������[!&��1��/�^!:���������S�p��� ��W��O�\H��������2G��%�3��S�p���f�!X�;�>'"�9�3G����Z�f,���B

�;?���G��H8I#��+,�/����$�

�������%��3� ��D9���v���Z� !"� �S�p���f�!5%��g��W!��$�S/�Ya��� �)�hG�L���]�)�K��0'|������q�>:'%9���K������W%���k�'i������i��B����G��3���ID\��3���(�L���v��������,�����W������]�)

��"�%Z��3������G�6%I���������]�|�V��9%��3���%���3����[%��3��5L�����W�!,%3B

����hG�L���]�)� !"�VL[���]��GH�>G$����������,%���

Z������A������������Z���V�L[��E,�

C�J��23������i������W���L����;�4�#�L6���23������i���1�U�3d��f\�G�23������5!���Q�L���KWi�3�l������,���3H���D_U:�3H�4���

C�J���$�\���Dd�����'��r�[s������6%����!��,���B

����W��#)3��3�e%�����Z����7�����7Z��i���,�L[��4��3H���!&��%���[������^9���#)3�4�W���;���'p%9��������'�!W%���v���&������!��p%����3H�4B�

Z[�������\"#��Z��)K��m��+�3� 4����I� 3T����3� ~���:��� 4~��e%��� 3H�>�\�'Z������3���L��D&�4�1%���%&�GP���|�,%&��./�F���m�R�����5B�

3 �,�� �� �W������]�)0D"���]�)�fk�� !"� O:��%������ ������i�� �3� <���i��*!"��4�]�)� <�+�� ���M���/�

�g�'p%&���>$:�[��������i�����W%���k�'i������i�B 4 ���D9!�����\���m�@�m��3���K��T�\���*��,%�����)�����i�#Z����L������%�����I������V5!��B�5 �LW%9!�� �L9����� ~��:�W��� K�� K�� >'%9��� ������� <o��$����� f� ���W%���������� ;�g'p%9�� K�� �k�'i�� ����i�

��'�!W%��B�

����������� �����������������

�;?����G456���

��������q���S�p���f�!X���!"�<�+��<H�v�>:'%9���K������W%���R��P�e9����k�'i������i�#�������$�%&'!���,��%����S�p���f�!5%��f,���hG�L�B

�=;��/12��

���������%���<o������V!I�3H��[\�G�Z3�����+�/�'�'5%��P��6����D9!��P���W���S�p��� ��W��f��~�:'Q3�~%,�LS�@�M�����!,���R�?� !"�f,!��4P�G�Z���<�m�</3�4��D9���3H�B� ��W��f%���<H�#�L��3

�������� ����$�W�� !"���D9��>:'%9���K������W%��i�� !"�7�m����R��42'�!W%����1!��W�3��k�'i������Z3H~�1����0D%\��3�~���%����B����T/3�:N�����_�\u�V!I�2H�3H�4$����3H�'�'Z��[\�$'6��'�'X

��1%ID"�'�'5%��~���[L������S�p���*�����ve�a�4��D9��� ��W��V��S�K"�4��D9���3H�����%�����56<�9���B

����W��*6:%��Y����R��v&��%��~���~���:�+��K��<��+��3H�f��m�F�����P���W��~��+����D9��� �������v&�����2'�!W%���

CHJ��>G�6W���Y�3�>G�6W���$�� ��K��PDm�$�L%"��� ,���\o�

C�J�¡$G�6��'�'5%��g�W��>$:����3H�>'�'����[d��

C�J��ID,�����T�4���:��%���'�'5%��g�W��;�<�9�����:56������������9������B

�����������<H� !"�4f��+%�3� �����1���P�,L��V��9%���fLI�����!M���;���D9!�� ��W%��g��W���v�Wa3�� >'"�W��� ;� ����1%���� ���M� :fm������L���:%�� ���3� 4n�56��� !,��� !"� ���W��� 4����!,��3�

��&���g�'p%&����1�!"�@�6i��<H�v��4�L&���������6M�������W%���g�'p%&����1!�!X3�4��D���v���,Z�����g��H�'6��<H� �|�K+x�����4��m���T�4P��D��8�T�<�m� %�3�4����"���"�����T�<�+�

���!,����>Y�B

�����������������

��������������ID,�����T�v������R�t� !"��S�p��� ��W��VL[���<H�v�>:'%9���K�����W%����k�'i�� ����i�� B�>G':,%�� ����!,�3� ������� �&�$G� !"� g�W�� ������� ]�|� �S�p��� ��W�� �1��� :</

�Wa������1�Z�%���b�[d��;�>$�m����f���,����\H�R��8�T3�4��!,�������6%\��6$�L%"��� ,��B

����"�K��P���"� �S�p��� ��W%����!,��������L��� !"�@�6i��:%��¡$��[���fk��4���!%j�_$G�6��>:'���(�|�3�4����%�����[!9��3�4 !W%9���F�!,��3�4���,������W%�������!,��3�4��!,�����������3�4�_%���

���,���0��S���K��8�T�Y�3�4���3'���B� ��W%����D�����!,���v���&���g�'p%&��������L��� ��W��v�3�S�p���B

����v��>�¢a�%�����!,�������!,��3������L���_R�t�$�L%"��� ,���S�p��� ��W���\o��<H>:'%9��������Y��,��� <�+��<H3� 4P��!"�P��!&���F��Z���8!�� <�+�� <H�£�[��Q�4��!%p���$�L%\�����F��Z/�K�

��$�W!��P�!��I��1&��I�2��B

0��5]�/12��

����G/�Y��'�� <�+�� <H�v�� ����q�� �S�p��� >$�>:'%9��� K�����W%���P�L&��%�� �k�'i�� ����i���f���,���4P�L&����8�T�<�m� %��4�)$�L%"����\o��<H3�4�S�p��� ��W���!:6��./�P>'�%9�3�4�S�p���_eM3

�O�\��� ������W��� ��#�������$�%&'��� �(�|� ���,�����$��W���R��Va��%�7p��� f�!X�f"�hG�L�3���S�$�%&'!���,��%���B

����K��O�%9���y���V�WX� !"�P>$G�I�<�+��'I��S�p���>$�G��P��!%j�_Y��'��:<o��$��I���#�L���#��%�����1:�o�3�4<�9�����5�� !"�����%��3���D9���$��¤���ID,�����T��S�p���>$�G{��V�!,%����a����i�

�|��(a�+�B

����"� �3�9��� !"�#�L����)'�'X�:%�������8����_KS���� 1��L9���3�\o��<H��S�p���>$�G/�K��+����8!��>$�G���L&�����Y��'%����3������<H3�4�S�p��� ��W��@D\B

6 � ��D&� ��W�� F��Z�� ��1�Z�%���b�[d�� !"� G�,�� ��)� >$�Q���l������ ��'��� ��T�����L���� K�� >'%9��� ������

(CAC/GL 45-2003)��8��m3�D9��� ��W�� F��Z�� ��1�Z�%���b�[d�������+���g�'p%&��� �e%���� ����q�� ��l��������'�����T��W�I'�����i�(CAC/GL 46-2003)B�

7 � I$�¥��|����H��B������� �&�%�����,��� �������$�%&'������

����������� ����������������

������� 'I� �S�p��� >$�G/�Y��'�%�������*�!��� &3�b3�Q� !"� 4P�L&����8�T� <�m� %�� 4f8��!���',�����I���3�V��9%��� !"���IG�6V��9%B

�������\�03�¦� ;� ��D��� >$�G���Y��'�� 'MH�V��9%��� ',�� ���I���� <�+�� 'I� B���v�3����!��I��\H�v��8��m3� 4�S�p��� ��W�� ��!"�@D\� 4>'"�Wm� �����P���M� 4�)�3'Z3� �1��/� �Z�i�

�S�p���>$�G/�@D\�$�L%"��� ,���1W�L[�B���V��9%���',�����I�����g��W���K+x3�����%��������!�

CHJ��$�� ����)H3���H�@�M3�4f%����1�3'M�3H��������g�',���@�M����%����K��V�W5%���8!1%9����5�� !"��!%���

C�J����,�%&������%9��;���Y�%��� '�$���������K������ �������@�\G{�� �[L����� 4'�'5%��4��3��%������i��P���)�Z��:����<H�n:Z���<�9�����5�� !"��)��H�B

�����S�p���>$�G/�Y��'��V�L[��f�19%�����\���3G���Z�M����)�<�+��'IT���/3�P������I��)�B�'I3��%��e_%����R:L%��8��m3����,Z����:G����3���L&�����f�!5%���v���&H� !"���3G���]�)�f9�������f�19��

L����5�� !"��[\�'�'X�O'��r�9���K���1L5&�;�>G$�����03����;�V��9%���',�����I���� "'��3H���� I$�>�W�����B

/12���M�N�M = �

�����S�p��� >$�G/3� �S�p��� ��W�� fM����R�t�;�2$3�=� �S�p���@�M�@�:,����@�6���� B�#1a�9&���3�4�"��6��3�4§���+i���1�U�3�4���,���0��S���R�t��1�a�b�p�����!"������!"�4��xG�m����

<�+!1%9��3�gD"���f��&33B

8 �./�G�,����)�>$�Q��������� �&�%�����,��� �������$�%&'�������CCFL�Z�%���b�[d��>G:�9��R���1%ID,����1�

#��$�������5%�������W���,��g�'p%&��� �1�!"�f6 ����� �������������+��3� ������� �&�%�� �M�W��� ���&'�|�$�%&'!�����[%���F��Z/�K���k��k����!M����;�����$���B�

9 %��O�\H���W�L[�����)�:<H�~��:�W���K�L%�+MH�R���e9���<�+��<H�v����W�L[%���]�)3�4�_%����R�gI�������V�L[������L���� �56��3� �56���Y��'�� ��I����3�>$�e%���g��H� ���W%���7Z��i������� ���e!�� �_%����R:L%��V�L[�� ��o9a

� ,�$��3��,&�%��� >$3'�����$��I�>'"�I� !"�$�%&'���r�[��K=�����M��5L���'�I�#)�4<�%�I������<���)��1!��������%���~%(�|B�

�����������������

������S�p��� ��W%����a������� 9:%��$��I�T�������!"� !"�f%���<H�v���S�p���@�M�@�6����1�$�G/3�Bg�,���F�6W%&D���M�%���<�+��<H�v�3�fM�����R�t�;��1W�����v�����!,���]�) �R��4�g��M�03�p����������W��"3������"��6��3���$�e%�������!,����:��&� !"�¦��5!����B3�4f,���v���~Z��� 4w�\�a�m� '�37�� !"���,��� 0��S������ ��D9��� ����W��@�M� >:',��� ��$�W%����� K�� �)Y�3�v��������d�$��W���T������!,B

������3�e%�� >$�������!"� K:U%�� <H�v�� �S�p���@�M�@�:,����@�6���� B3�<�+�� <H� #�L��P��!"���� >$����� ���!"� B�f�!X� ��!"� F���H3� 4���,��� 0��S���R�t� �����1Z3�y:!��v�� �m

�v��4�S�p���f��,%��>$�����@D\��M3�[�������%���3����������D9���ID,�����T����UW���R�t�R�B

Q�#����

������ >$�G/3�*���%��V&��%�� �1���EL�� K��:'�� ���������� �[L����� ��3��%��� �S�p��3� ��D9>:'%9��� K�����W%���k�'i�� ����i��� B���:'W��� �S�p��� O�%9�� ;� >$:����Y��r$������ 2G���� #�L���T/

�1��������'�!W%���������� �3��������]�)� �� +!1%9!�B

�����Ya���v���,���n=�33�0���Q�#����$�S/ ����@D\�����q���S�p���>$�G/3�*�>:'%9����K����W%���k�'i������i��B��O�%9�3�4 ��W%����§S§H3�4�����L�����L�![%��V&���� !"�8�T�f���<H�v�3

v&�����^I����;�$��W���T�������!"3�4>$����3�@�6��������u3�4@�LW����S�p��B

+�������M56=$�0�����X#

����@���v��4��������<�'!L���;�P���6\3�4����%�����[!9�����$'I� 95%�����D���G�1������������[L������S�p���<o���4T������f������4@�6���3�>$�G��3� ��W%!�>:'%9���K�����W%�������i��

�1��0_�,�� F��\���(�)� 3H� O�\H���[!&� �1��ZH���������W%��� f�3o%�� 3H� �k�'i��8�T�f��3� 4�./�@��������W%����!�!5%����B���L������"�F��&���������<�'!L!����$'W���F����~�Z���v��48����P�a�=/3

hG�L���]�|�@�:,����V�L[%������4���3'���������>'"�9���"�3H�������10B

10 >$�Q���'�L���g�+M��E���� "'��� !"�G�,����)���K��I����������L�����56��3��56���Y��'��V�L[���'�L��3���K���

���I����>$�e%���g��H����W%���7Z��i�B

����������� ����������������

����6��3� F��d����(�)3� ���3'��� �����3� 4����%��� ��[!9��� !"� #�L��� �"����b�W���"��K�� �)Y���"3� 4>Y\���]�)� !"�$�6%I���_<3G3� 4$�%&'!��@�6����b�W�� �1�a� ��� 4�L&�����@�6���

��L&�����v���&�����!�!5%���v���&���@�M�����!,����1�U�3�����!,���@G�L��f�19�� !"�_f,���B

+��!%���<�/��

������1W�L[�3��S�p���f�!X���e1���<H�v����+����)Y�3�>'�'�����!,����a�,���R��¡ e9���S�p���f�!5%���ID,�����T�����!,���K�B

�����fWM�;�$:�[%����1�!"�Y9�������,��9��� [§d���P�$��I/���W%�����U\/�vZ�����Ka�4����i��� ����q�� ��D9�������W�� �1��>:'%9��� K�����W%��� �k�'i�� ����i���<�U�� 4>$3�U��� '�"� 4�,Z��!�

�S�p���f�!X�K=�P�k�'M��(Q�������!,�������!,�����$G/� B©����!,��nL6����'�"3���T�>'�'Z���!"��P>��a�%���S�p��� ��W%���ID"4� !"�4>$3�U���'�"�4f,��3�4����!,���8!��@�\G�� ��W%����,Z����ve�a�

�P�,L���S�p���>$�G/�Y��'��*��+��|B

����������� �����������������

�;�����(��?�������<�=�7�89�������J�������������:?0>�!�?���+�L�+=6#���@��K �)�������

CAC/GL 45-2003 �;?����G�H8I#��

�����1�Z�%��� b�[d�� ]�)� f�+��� ����q�� �S�p��� f�!X� hG�L�� P���"G�>:'%9��� K�����W%����k�'i�� ����i�� BD9���v���Z���,�� #)3� 3H� �L�m���� ����q�� ����%��3� ��>:'%9������� ����L���� K��

���3�4��������_$G�6m�K�u�@�,%&��}�$�%�� X�:N��)���X��"����W%���YL,��$�1¦���k�'i������i�����9!��$:���3H�'�'ZB

���D"��� !"�O��%������������i���3�<���i��*!"�@3��%�����W������]�)0�B�r:�[%�����m��(�L����S�p!���W�����B

����VL[���<H�P�:3H��|�G�����4�S�p��� ��W%�����d��8!���:�&���4�S�p���f�!5%��$�%&'���hG�L��3H�#����m�ª��!�� !"�3H�4��'�L�������!j3�����q���a�U���G�:���m��!6�����������+��������+��� !"

�~��K:�,��#�3�+����6���]�1���!��+���������� !"�VL[���<H��|�G�����y�!a���S�j�3H�$�[\H�B�4RL[���3��[L������S�p���R���f��Q�*�����R=3�K��^��+���W��[��P��!"��!�!W�����������,�� ��W��O�Z�'Wa

F������� Ba� 48�T�K�� �kmH3�:<{� 'I�:G���� !"�2�%X� ������� K�� '�',��3'L�� !"� >�[\����� �T/�nZ$����D9���$�L%\�����'�!W��_�)����^,U\§H�B���D&�;������O'��P�7�m���_�kmH�«�1���G�Z3���![���Ka�4���3

f��m�F���B

����>'�'���0������K�����������D&�<o��f��W���H'L��� !"��1������)�g�W���1�a����4����L�!������L�������'����[���4��W��:%�����$�W�����1��R��R��4K�u�@�,%&��}�$�%��R:%%��������'�!W%����1��Y�$�� ���\H$�L%"��� ,���1�!m�>G�6W���Y�3�>G�6W����B��[L�����$�[\���K���[\�:fm�'�'X�K��P�'�3

��$�W���� >$����� 3H� >'�'��� $�[\��� '�'X� O�M���� �)� G�6W��� 0'|��:<{a� 4��� F�����Y���� R��2'�!W%��B

���S�p��� ��W��$�S/�K=���)���D9��� ��W���1����$'��4�m��:N��K�����k��� 9W���;�~Q�W������q���S�p���f�!X�hG�L�>:'%9���K�����W%���k�'i������i���B3�3H�'�'Z��[\�'�'X�O�Z�����T/

�"����������D&�3H�������:���V!I�:2H�3H�4$����:%�9a�4��D9��� ��W���P�:3H�'�'5%�� �[d�� ��W�<�9�����56��~%ID"�O'��B�F��������U\/�:%�&�4>$3�U���'�"��S�p!��;�=/� ��W��4��D9��� ��W%��P�,L�3�S�p��� >$�G/� ��$�L%"�4� ����q�� �S�p��� f�!X�hG�L��R�� e9��� ���>:'%9��� K�����W%�������i��

�fLI��k�'i�P��$�?�~,�������B

������������������

������!"�;�48!1%9����:5�� !"�$��¬��V��9%���',�����I���m�4�S�p��� >$�G/�Y��'��'"�9��'I�S�p��� ��W��BY��'%���]�)3�:N��>�W����;��1Q�W��������q���S�p���f�!X�hG�L��K��>:'%9���K�����W%���

�k�'i������i�B

���*6�� ��1�Z�%��� b�[d�� ����q�� ��D9��� ����W�� F��Z�� ~�� ����� �1���>:'%9���K���~Z���V�L[%!���!��W�������!,��3������L���G�'X��m�4�|�2'�!W��Y��'Z3��k�M���'����[���������L���

����W%���]�)�fk��F��Z��g�"�B�����q��^����'I���1�Z�%���b�[d��]�)�:<H� �$3>:'%9����K�������L���������� !"�4P���"�4V�L[���<H�K+x�K:�L����1����:<H���/�4��'����[����>:'%9���O�Z���������L����K��

O�\H�����W���"��)Y���B

�;?�����+,�/�����

������1�Z�%���b�[d��]�)� !"�VL[���]��GH�>G$����������,%���

Z$L�+6#��K �)��� �����Z����)L����2�������:N������W��@D\� K�� ����$���� ~�:G��� ���X��� 23������i��8�T�;� ��� 4v������� ;�23������i�l�����5!�� �Q�L��� KWi�3� 4

���U,���3H���Dd��f\�G�23����B

�Z[�������\"#���Z���)3�~���:�+�3�4����I�3T�#��L��������'Z�������~��e%���3H��L���>�\�%�D&�1./�P�G��%&��4F���m�R�������|�,%&��1B�

�;?��������������:��;��=�M�N���>���

����3H�#:�&�3H�#����m� ��W%�� %���«f+����������������L����0���H�R�t�RU����4P��'�!W�M�4PDk��@��S��m�4���,����"�z ��6:6p����������F��k%&���4V��9%���fLI�f��Q�23����K+x���

#�������g�����K��P��&�&H�P�F7Z�f�+���<H�E,���F���!��B����6���@�a3�>_$�����K��P>'�'Z�P�a���H�:<{a���+)3'I��,����������L�����������K���)Y�3��S�[L��3�:N��4���1��3���"�$7��� �1���6�� :�����fLsI�K���1��W�

��������:K+�3>:'%9������]�)�fk��K�����$��3��!��Q�_Y��'%��g�"�~Z���RU����>'�'�������L����0��������i�� !"���&�$'����1�a����4����������1%�D&�$�L%\��������+���:G��!����&��I�#)�����4 �fk�

�������;�>G�Z���<�+��'I�������'�L�������!j3�����q���a�U���G����B

1 � K�� >'%9��� ������� <o��$����� fLW%9!�� �L9����� ~��:�W��� K����W%���������� ;�g'p%9�� K�� �k�'i�� ����i��

�'�!W%���B

����������� ������������������

����i���T�­�@�,%&��:</�$��u� ��W%��<�����s®9���K��'�',!���S�p��� ��W��;�P��9��$�P��6�"��%,��PDk����'�L��m���L�m����B�Y�~:�H�:<{a�4���i�� ,��;3�>:G����f+���P�£�:�_���<�+���165a�O�e�&�����

����c:�,��O'��:<H��m�4���\���3������I���T�^9��3�4�a3�,��>3�W��� 9:%�3�4'�Z���p����|�<�9P���"�B���:���>:',���mH���"�Z�O�%9����L�m����]�)�fk�� !"�������i��������P��L9��*6�§���Ka����

�4�|�<�9����c:�,%���,�I�%�������%9���K��������L9�����<oQ���T��!%��>:$�=���5��$��u��:�H�'�'X���L!�B�i�� ,��;�K+���Ka�4�W��[���]�1�3��MD���)'�"�:%��������c:�,%�������%9����'W�����

�L&�������D9���f���"�V�L[��@D\�K����� ����,�%&�������%9��R=33�>:$�U���$�� �B�

�����4�!��+��� �������� �[L����� �S�p���$�L%\�� �!e,�� �1W�L[��K+x���<���i�� !"���&�$'��K��P�'�W,��P��7��f:k����3��3��%����1%�I3��1L�m����L9�����R&�3��:��%��>G�"�*6:%��#1a�4��L�m�����B

����+!���L9������!�!I�0�,=o��lWa�������5!��P>G�"��1��,S/�K+�a�4RL���� !"��)��H3��1%a�k+��P�e�%�3�������g�����;�P>G�Z���<�+��'I����<�9�°��#�B�48����P�a�=/3HH�:<M9������f���,���'�v��2������

�3��%���<���%��3���W��� �)�������� !"�<���i����&�$G�F��Z/�O'��$�L%"����]�\H�������������q��¡<P>�Q�L��lL����������>:$�U���$�� ��ª�'5%&��v:�e%��8�T3�4�!,%9����>:G����19����B�K"�*�+���:<{a����

3� ��6��P���6M� �1[�$3��!%��� >$�U���$�� �����!��P�L,��<�+�� 'I�F�����������K��>'M�� B�:@G� ��� �T/���&�$G� <�+�� 'Wa� 4��D9!��V:,�� ��W�� f,��P��a�m� ^9��� >�¢a�%��� �����L��� <H� !"� F������*����

��:6���<���i�v&�����f+�����!��+�������������M�;����![���B�./��Z�i��;�:L!����\u�$�L%"���±i����&�$G�K��<�m�</��&�$'���]�)�fk����L��?�������M����,��V�D���K��<�m��T/���a�':9e%�3�<���

O7�����T�����!,��./�#U���<H��|�n:Z����Y�B

�����$�L%\��V�L[��;�����,6!��P�e�%���s®9��4�!��+���������� !"��S�p��� ��W��Y��'�3�2'�!W%������kmH��1���G�Z3�g�D���Ka����������D&� ��W%��P�7�m��>:'%9�������L�����1�a����4�������������L����K��

���'�����Tl������B'W�3�:N���\o����M�4��D9��� ��W%����6:6p%���G:',%���1������[���"�8�T����,����L���� !"�H�[��'I�����>G�6W���Y�3�>G�6W������:��%���K��PD§m�$�L%"��� ,� !"�3H��������>:'%9���

2�)�����a�+%���g�1���g�'p%&���8�T3�4~��B

������D9��� ��W����!"�;�P��&�&H�P>�[\�2�)�����a�+%���g�1���f�kx�B�g�1�����<H�_Y��y����:'������D9��� ��W��YSo%��f_,%9����������'L���£�[W��O�M����f:kx�f�����D9!��P���W��~��T�P��$�W��'�'Z�F�

2'�!W%��� ]Y��� B�]Y�3� '�'��� F������ �� 0D%\��3� ~���%��� ~Z3H� '�'5%�� g�1���� ��)�g'p%9��3

������������������

2'�!W%��2� B�g�1���� ��)� �_L%,��3� 4����%��3� ��D9��� <o��� �!%��� ���UW��� '�'X� ;� '"�9�� �m������D&� ��W%��< �� %M�P��D��_�km���£��e����&������>:'%9��l������ ��'�����T�����L����K���B�:</

����W��[���]�1��O�e§�����D9��� ��W�E,�������D9���f���'�'����_%�!���W![/~:��<H� !"�O�M����7¢m������W��]Y���P��$�W�� '�'��� �_%���� ��D&� �&�$G� :�9%�� ���� 4>G:'��� ��aD%\��� K��²2H� ��D&�!W%��2'��B

�_�05� ���\���

����� 0')�³�!���"� ���,�� �a'1%9�� �´�n��CG�6W�� ��H� J� ��,��%�� �D�/��"� �����L����G��'I�PD�H�>G�Z������9����,��:<H��m�4��a�=/���´���9%m��4���i���,��;�4:%��'Wa�4>G:'�

� 3H� �1��'Wa� :%��)���XC�>G�6W��Y��$��u� BJ'i�� �65��� �3� !"� >G�6W��� Y��$��¬�� f%���ª3��@�,%&�W�23������i����������L����B�P�U�H�ª'X�'I����"3���,�LS�����$3�P>�)�¦�f�+���8�T�:</�f�

��'�!W%����������;�B�3H���L�����5�������a�P>'����3H�P�,a���3H�P��T���>G�6W���Y��$�� ��<�+��'I����������D&>:'%9��~����B��D�/�@D\�P�U�H�H�[��'I�l��������'�����T�����L����;�>G�6W���Y��$�� �3� ��'���R��%������@D\�H�[��'I�3HT���L�!���WMD�����'�!W%��� ���2l������ ��'���� B�f���<H�v�����

� F������_2�%¨�<H� ����+�/���!W%������!,��3������L��� !"� ��D9��� ��W�%9��:'���'���2T���L���� K��<�9�����5�� !"��,�I�%��Y��>:$�=�$��u� !"�l�����B

����'I�����)3���L����g���Z�;���'�����,��%%��#����,����D����K"��%���'I�>G�6W���Y��$�� ����/�v:L9%��;;��D�',��;�3H�4�_%+9�������Z�l�����3H�4�1��+&/�3H�>G�Z�����������^�%���YL,%���

>G�Z�����������K"�Bm:<H���� ���'I�>G�6W���Y��$�K"���9��+����3H�>'�'Z�b�­H���T���U�(��<]Y��B�3H��������������m����$��u�K"��,���������%9�� !"���x7����K"�YL,%����:p%��'Wa�4@�k���f�L&� !,a

�:���� ����;���Y����3���U�����������%9��3HU(!��>$������B

������ �� �9W�� K+x"� �?����� >G�6W���Y��$K� %"�A�./�#��$���� ���5%���� ��$�� �������1��K:1+%���K+x���$�� �3��,�I�%���Y��B���1��K1�+%���K+x�>G�6W���Y��$�� ��K��'�',��'�,��:'M�./�

��[����3��������9����a�,�� !"�µF����P�L��������1�D����RI����a�,��3H���U�B�3fU��>�\ ������!,������L����g���Z�@�M���9����3���"����'��7%��>���l��������'�������W���"��|�\G/�:%����������$����G��!

����5%��>G�6W���Y��$�� ���K:1+%���f1&���K��nL6��'Wa�4��L����������O�\���b�­����P��$�W�K:�,��B

2 ��56��� ���3� �"�$7��3� ����������� �� �m����� F��d����$3����K"�$G�6��� ���W%���;�¶3����2�)�����a�+%���g�1��

�g�,������,�������B(Document WHO/SDE/PHE/FOS/00.6, WHO, Geneva, 2000)

����������� ������������������

§�������W%���@�,%&�� K+x� �m�}9��O�%9�� !"����:��%���f�!5%�� 4������m��L��3� ��Z����L��� 4��(�7>G�6W��Y��$��u�./���:G���<H�K+x�¡K��!��3����&�����t��3� ��B

������D&� ��W��������>:'%9���[���������L����K���'�'5%��_v���&H�f�����'���3fk��'�$�]�)����������D&� !"�f%��� �)��H3�#Z����L��� �1�·D�� ��W%��_Y��'��8��m�f��3� >G�6W���Y��$�� ��B

3���M�>G�6W���Y��$�� �� ��W%��P��$3�=�����!,��3������L���K��G'"��%,��~:�H��y����'M�3�$�L%\��$3'W�<H�]G����!%���>G�6W���Y��$�� ��R�t�K"�*�+�44G�'¨�<H�3H�� W����~Z3� !" �$�� ��8!��4

<�9���� �56���ID,�����T�B�:<o��P���=�4:f+m�$�L%"������\H� ��� �T/�4����!,��3������L���]�)��¢a��<�9�����5�� !"�>:$�=�$��u� !"�nZ$��� !"�O�[�����F������B�$�� �� ��W���\o�3��>G�6W���Y��$�L%"��

"�$7������6��������L�!�� ���1��<:������ �1MD�����3V��9%!�� >'�'Z�0���H�$��%\��O'��P��t/��B�����MD�3P���:3H�P���a���a���]�)� :����¡1�����������L�!�>G�6W��Y�����´��B3���U\/�v��0�����

9W���;�K:�L���)��m���D9���$�L%\��#�:3�����������)���%?�����>'�'��� ��3�B

�1]�;�������:��������

����� F����� ��D9��� ��W�:'%9����T� f���,��� ���,�� �:$'�� ��!"�RL%�� ��'���l�������L�� K���f������3��ID,���

CHJ����'���l��������L����*�3

C�J����L����*�3*�U§���F���m�~��,%&�3�

C�J���n�����K��+���*�3

CGJ��*�3���5%���3H����5%������������

C¸)J��*�������5%���3H����5%������������

C3J���D9��� ��W��

CHJ��:G������L,§����1�"�CG�����23������i�� !"����%���Y�J��

C�J����9���������:�+!����L�m����D�!X

C�J����U�(��� ��W�

CGJ���������R��6�

������������������

C¸)J��23��%������5%��

C3J�O�\H���$�L%"�B

C�J�O�\H���$�L%"��

��������UI����,�� ��a�=/�����!,�3�������� ���[�� �_%���������g7!%9�� 'I�4���i���,��;�<3G�4�,Z�����'�I��%�����lWa��%�]Y�B

������$�e%�����������<H�v����D9�������W%������������[���1���'6W�g�e9�����O�e��3� :6����R��%p���;�>'�����&$����R��4P�L&���������<�m��k�M3�4�5�56�����!,���hG�L��3� �)��B�v�3'�37���� ����%��� ��[!9��v![��� '�"� ���:3��� �����L��� B� �m�g�'p%&��� �����L��� !"�@�6i��v�

�5�56�����!,���v���&��4� �1!�!X�:��K�3���"�D�������6M�������W%���� B�V�����K��8��m�:'���3�O'���&�9M ��!�!5%���v���&���R�tB

�����K9M�����!,����a�,���F�=� !"�4���=�Ya����)���D9�������W��K�� ��W��:fm�0')�:</3�~��,%&�3�4]G�'"/�'�"�µOTH�v:L9�����F������:<o��4�M�%���~��G��§���@�,%&���v9M�~!mH�3H�B������:</

���#��1 �@�M� ��D\�K"� >$�L"� <�+�&� ��W%��� ��)�fk��R�I�%��<�m� �T/� ���P���u�E,��� F������m�]Y���\���R��42'�!W%���$�L%"��� ,�~����3��%�����W���3H�O�%���;���Y�����:���#������������B�:<{a�4���

�I��_%����*��,��4�)����;�4#)���D9��� ��W����!"��!6�9���K¢+����W��[���&�$'���'�>$�G/�K"�_ �3����<H�K���S�p�����Z�M����)�^��m� �T/� ��a� �3G�'5�T��_Y��'����,���<H�K��48��m������<�m�</3�4

��L&�������$��W����3�p:%�>'�%9����./>'�Z��a�,�.

�;?�������%�+��6�%��

�+6#���a-$K �)�������

�����Ya���v���D9��� ��W%��~x'W��:%��2���3�l��������'���2T���L�!��*�3�B�G:'¨�<H�v�3�*�������)_@�6����ª'M3�4Cª�'MH�3HJ�����8��m3�4~%,Z����2�e%&�2����f��5%������5%���������3�

~���B��D9��� ��W%��R=�d��F�������,�LS� 1a�;�>'"�9!��P��a�m�*�������)�<�+��<H�v�3B

$�a-3�����+6#��X���b�c�!����$�

�����L��¸¸�a���#¸¸���L�!��f��Q��*�3��*�U§������K:U%��<H�v����$3�U�������!,��3������L����4#!�<3G~�!"��6%W��<H��>$3�U����

����������� �����������������

CHJ�#!,��� &����G�%,���3H�R������ &��#���6%���*���%�����

C�J��"�$7���}�$�� ������@D\����[%��3�3�4�� !"�P�L!&��:����'I�������9���'�'X���&�<�9�����5�

C�J�#��$���� v�m���� K"� ����!,���2�1��� v�m���3�� ��L�!�*�U§��4��ID,��� ��T����H�8�T�f��3�4~%�D9���s®& ��a3�,����&�95!����!��I�3H

CGJ� ��@�,%&���}�$���K�mD1%&�~�F���m�

�������Ya���v�£�������!,���L����K"�y����ID,�����T����1*�U§����������K"3�f��4v95a����L�!������������!d��;�:g�)�f+��� 19��'I�3H�^1&H���������L����K"�8��m3�4P�U�H�����W�����T

*�U§��B

���$���P��t/�~��7�3�~!W�3���L�����"�$������m�@�M�����!,��f���'I�@�,%&���}����a3�4����\�P���,��~%��,����![���K��<�m��T/����L�!��2G�,���$3'���@�M3�4fmq��P�i�����L����nL6��#+

� #�������g����� ;C�P�1�� ~mD1%&�� <�m� �T/� ��a� 3H� 4F���!��$'6m�g'p%9�����L���� F7Z� �)� ���PDk�� #)� ��3� 4<�+9��� K�� ��:�,�� ��"�a� ��"�z��������L+���������� �W�I'��� 3H� >Y�g����� ;� �1�� 19

#�������BJ

a-$�@�T���d����$O�+#�T����e��

�����n����� K��+���@�M�����!,��Ya���#�L��C�����������+��� 3H� J@�M3����T�O�\���������P��D��8�T�<�m� �k�M�4����W��B�� ���'�'X�fZH�K��w�6d�� ~Z3� !"� :1����)3m� �T/�<��3H�K��+��

�!��,!�� ����W��� >'�'���� F�U"��� K�� �)Y�� 3H� �����������+���� �1��#,�LS�f+��� !"� >$'W!�������:9�����%�/�3H�c�������v:L9%�������3H�4��T/�<�9�����5�� !"��:����O�\H���´��|�<�mC�:G����G�Z�m

PDk��4���:��!��>:G�U�BJ�H�K��+���*�3�f%���<H�v�3�#!����� !"������������+���3�

CHJ��G�%,���3H�R������~´�

C�J��#!,��� &��

C�J���#���6%���*���%���

CGJ��F��������D&�:�����a�#,�L[���}�$�%���K"�����!,��

������������������

C¸)J�� ����ZY���3� ����%!�� >G�U���:G����3� g�9��� K"� ����!,�C��&�9i�� ��:LL9�� J����3� �P��,�LS�ª'X�v:L9%��� !"� >$'W��� K"� ��a�=/�����!,��4�W�I'��������+!�� �L9����

c������ §����a3�,����������R���ID,��3�_L�L_9c���q�� ��

C3J��;�4'Z�3�</�4@�,%&D���=�i�3�#=����}�$�%���K"�����!,��G�'��������������V��S3��3H������@�,%&��>G�6W���8!��Y��c:�,%���r�S�FCPDk�����:�!!��f%��G�Z3BJ�

��_������+�/�������$O�/�������a-$

����K"���a�m�����!,�� �'W��#�L�����5%���:fm�'�'5%��¶�9!��#��$����>:G����f%�������$�����1!W� ���L�!�*�U§������L���f�!X�fZH�K����$3�U�������!,��� �'W��8��m3����'���*����� "'�������§������L����;�B�

����� !"�f��5%�����!"�*�3�2�%¨�<H�v��

CHJ�� f��5%��� ;� f,%9��� w�d�� ��!&��� @�M� ����!,�C%�����Y%+L��� >'"�9�� f��5��"�$7��PDk��J�

C�J�� 4V�L[%!�� PD��I� 8�T� <�m� </� 4����!,�%�� f,%9��� ��'��� @�M���5L����� ��C�PDk�§�����'���DL��s"�9>'J�$'6���f������4CPDk��¹�m���4#&3Ya�4#�3�+���4#��L��J�4

����|�3identity3������¦��,�I�%�����L����;��

C�J�������+�����U§��������+����1�a�����[:&�%���C��Y%+L��m�J���'���R��6��3H���%����!,%9���K��+���f��5%�*�U§��B

����'���G'6������!,���Ya���v��f������4~��\G/� %�&�2�������

CHJ��R�t�*�������:�+����´������������ �1�U�3� ������4���)Y�3��¢�§��� ����,��3���'������¦3� !"��:������������,���K�

C�J�� ei����|�3�

C�J�fI�����;�R��%%���]�?�3�RI�������#��1����o�final vector/construct�

CGJ�¦������B

����������� �����������������

�/�������a�-�=��_�������_������+�/�������$O

����1a� �'W�� ����3�� ������� ��D&3� �L�m��� !"� ��q��n=�3>:'%9���T�����L���� K�����'�������K��:'��Da�4l�������W��g%!��#����m���3�#(�7�Z�*���%���5#��$����B

�����Z�;���'�����ZD�/�@�M�����!,�� �'W��v�3�8�T�K:U%��<H� !"�4��L����g���

CHJ���e£������������G�����*�33�*����

C�J���D����RI����G'"

C�J�� ���>:G����}9���� G'"�8�T�f��3�4�D����RI����K��RI���:fm�;� ������ �������R��%%���������3�!�>:G���a�m�����!,���<�+��<H� !"�4�[�����W[�!�3��������'�'5%��

!���e�%�m��1�"�YL,%���:%��:G������H>:G�������<�+���k�M�4O�\H�����!,��3H�4�������f�!X�@�M�4P��D�� �kmH�}9�����<�+�� 'I� >'�'Z�:G���� ��H� '�'5%��YL,%�����e%��3

�F������;�>G�Z��

CGJ�:%������3H��������'���K=�>F��W����M�%����SH���H����)�'�'X���ZD�/��"��1���+��s%����'I�����8!���1�a����4$3�e%��#��L��#����Z���'����'��������3�����B

����� G������H�@�M�����!,��Ya���v���L,��T���L����;� �1�"��f�������4l������ ��'���28�T�

CHJ�� �����e%���3H��%��C_Z����Y����$�3H�PDk�� �3��J�

C�J�����¦3� �����e%���3H��%��

C�J��>'�'�����9���3H��9!��2�1���*����

CGJ�� �����e%���3H��%�����L����;�YL,%���RI��3�O�%9���L,§�������%9�3�4�1%"�3H�~�"��fmq���i�6���F�7Z���;���&��4��L����;��1��U�(�

C¸)J�� ��� ��e%��� 3H� �%��� ��m� 4P��+º� <�m� �k�M3����¦3� ^��m� �T/� �a'1%9��R��%%��C���J ��C���J��L,§����$� m�������X�#)��1�"���@�&��!\�G�#endogenous

mRNA�K:�,�� �3���3H�K:�,��B

���������!,��Ya���v��48�T�r�a3�fZH�K��

������������������

CHJ�'I�<�m�</�<����:N��v����� !"�¦��i�>:G���a� 3H��D����;��!,%9��� ����$������T/� ��^��m�v�������G�"/��1�!"��H�S�'I���:1����'���@D\

C�J��^��m��T/����<������5%��� �3�!��E������i��R��%�� !"�^��ZH�����>G�6W�������L,§���;���Y����K"�^U:p �'I�~�"��)���X !"��:����3H��t����',�����&�:9M�RI���

�~%��¦3�3H� �3��������L�

C�J�'I�</�<����:N��K��G�6W��� �����V�WX���5%���H3���9���R�t�:<��L,§��'I� �1�"��:N�� >:'"�@D\�$��W%&���� 9:%�� �W��[�� �1k�$��3� �1�"�YL,%��� ���I�R�� e9��3�@��ZH

���$���B�U��� K�� <�+�� 'I3��$����5a� 2$3�~9�������� ��'���� K"�YL,%��� 3H���'��������4f��W��%���K9�P>�Q�L�����1������6���»��I�

CGJ�� <��L�� �T/� ���s9��� ^��m�� ��9����L,§��'I� �1�"��:N��;�R�I�%�� �)� �m� �1�"�YL,%���[L���������%�����,��%%���R��V&��%������%9�3��W��[����D����e9�����G�W�����

�f��W��� ���K"�YL,%��

C¸)J�V�W5%����G�Z3�K����L����;�����Z�>:'"�3H�'M�3� Z�G�Z���#M���f��G�2H*�U§����f��5%�����!"�K���:�o��'I

C3J��1�"�YL,%���l­�K�3�>'�'Z����'��������3�����H����)�K��'�mo%!��8��m3B�

;��=���:?��

�5����/f6�g����#%�E[$�#���h!���i�%�����C ��\��5����F

�;��=��I!j?��C ����!�

�����23������i������W��n9�����L����Cin virtoJ�K"��:p%�� <H� ~�� K+x� ��G�@�\G{������L����;�>'�'Z�G����v�m���B������3���m�����L�����������;���'�!W�����:�+��<�+��'I�>'�'���G����

�#)����3�������%����3���$'�)���+��3�<�)'��3>:'e%9�����8�T�r��&�;�l������ ��'���2T���L�B3�G������U�(��P�U�H� f��� <H� K+x� >'�'�� �%��� >'�'Z���'��� K"�YL,%��� K�� >'���%�����x7����b���� K"� �

f_\'§��B

����<H�v��\o�!�����¦���3�������+����,�L[���<�L9i�����D9��� ��W��>:G��>'�'�����L,§����1�"��7�m���G:'¨�<H3�]�)��>:G��f������4l��������'���2T���L����K��fmq���i�6���F�7Z���;������L%��

����������� ������������������

��[&���� �W��3�B�P�U�H�v�3����\����$�L%"�O'����c:�,�#�������g��#��i�����w�d����"�a���"�e<�+9!���]�|>:G����$��u3�)!"��!%���1�B

����� <�U�� ����!,��Ya���v�@�W%��� g'"�����%!�� >G�U��� G��!�� 3H� g�9!�� �������7�����G�Z���3� �a3�,��� �����������+��� ;� >��./�]�)�fk��K"�P>G�"� �:L,�� ������l������ ��'�����T�����L��

����6����s®9������%!��>G�U���3H��B3�v9%+���)�1�a�:%���������i��;����\���)H�<�U����R��6��T���L���l��������'���2����L����K"���!%j��W��[�*�U§��!W%�������W%���<H�8�T�4��������R��6%����'��[L�������'I������������+������/�3H�f�!X�3H�f�[,�� !"�f,���G�����3H�����%!��>G�U���G������s®9��B

���3$'��� �_L%,��� �� 'Wa� 4���k��� 9W��� ;� >$�m������L&q���&��@�M���s®9���P��$3�=� ��'�!W%������'�"�<�+'I��:N��D1%&��>:G����3H�4>:G���<�L9i����\���R��4F���m�K�u�f+���4�1�������W���>'�'Q�� ���¦3>:G����3��1=:�,� B� 4O�\������i�� ;3�� F�e!�� >$3�=����)� <�+�� 'I���&�$'��s®9�����'�!W%���

'���K���)Y��3H��L&�����M���&�$�@>:G���>'�'����B

������:�H� ��W�� !"�ve�a�4�����3�������M�;��s®9���R��%��~����� !"�7�m���<H��!%����si�� �3���� g�´3� �3���� �� E����� �a3�,��� ����%��� ��G�U�3�Cfk������%+!��3� 7���3���� R�����

lectinsJ��]�?�$��W%&��� !"�8��m3$��i����]�?3�R��6%���3H�>f�!5%�D�����!�k%�����[���� ����;���F�,���3�>',!��B� !"��L&�������&�$'���F��Z���Z�M����)�<�+��'I3��s®9���������3i��;�¸¸��������

���������3�!��P�1�����F������;�G�Z���� �3�����1�a�<�+����:N�u�f+���P�W��&��1mD1%&�4F������;�K���a3�,�����¦����8!��<�+�����M�4 �3������|���Z����L������¦����$�L%"��� ,���\���R�B

������s®9���v��F������;�K�u�f+��� �1mD1%&�� ��������3� �����3����Y��G��!�� �!%����W�'M� !"����M�fm�>'"�W��P�Wa3��1����|�� !"�G�%"����>¦���3�Z����L������!����>:G��8��m3���L����;�

� !"� O'��|� #������� g����� c:�,�B�&�$G� f��� 'I� O�e%&� ���� ��&�$'��� ����4����� !"� ��� ���m��i�3��s®9��4®9��3�� 4���7��� ~LQ� ��®9��3� �����7���!��I�� ���v:L9%<�S�9����3� 4�&�f&��%��� ��

$�[%��3�8�T3�4� !"��1���P�,L�2'�!W%���g�9��B�

����v�![%��'I��������)3�@7"�>:G����>'�'���"���%�/�3H�v�m���3H�4l��������'���3T���L����K>:G�����;3� 4f�'��$'6��K�]�)�i�����:<H���L�/�v��4>:G������L�m���3� ������m��L��� ��M����� K��4�(a�+��

��'���2T���L����;��e%����8!%��4����¦���3l������B�

3 ;��)���[��N�'I������������9�����&�$G�@�M���1�Z�%���b�[d��b�[d��@�k���f�L&� !"��1���4���3G����'%���

���,��%���4g�9���$�L%\����1�Z�%��G�6%I���<3�,%�����2��%��3���OECDB�

������������������

����?������!�C ����� ���;��=E+#�=$/ F�

���� �3����<�+����'�"���1"�U\/�v��4F������;�P>G�Z�������� ���K"��?����������3������i�� fm� ;� ��&�95!�� ��!��W��� @�M� ��W%�� B3��!%��� ��&�9i�� ��!��I� ��W%�� f,%9��� �1���

�3�!�����3��������L,§���P�k�'M� �1�"��� �1%������M�:fm�»$'�3�P�Z:$'%�3�PD��+%�� <�+�� <H� !"���_,%9���>G:',%��_Y��,�� !"�'%,��<H�v��*�¤%��f+���fC�8�T~:�Hs�������:L�%��� !"�$G�I�'M�3�$��,��K

��&�95!����!��W���g',��3H���&�95!����!��W���@�M��0�m�f+���]G����BJYQH��m3�>�W����;�~��H����4�5�56�����!,���v���&���g�'p%&��������L���f�6X�:%��<H�v��B�f:6���c�"� !"�$�k,���K+x3

�V5!���;�$�L%"��� ,���)�\H�v���������UW���@�M�����G$�W������]�)�f�T�;4�B

����������3���� ��W��v���L,§��� �������;�P�k�'M� �1�"�>:'%9�����L���� K���2Tl������ ��'�����a�,���|�<�m�</®2Hf%��$3G��_��c������1��;_,�^��m�</�8�T3�4 ��!e!����&�9M�~�"� e���2�>:G���'I�����$�����:N����T���Li��0���H� 3H�<�a����� 3H�Y,���� 3H� !����� 3H�nW���K�� �1�!"�@�6i��W�����B

�����K���������fW��2G����v�¢������,��������������������K�3���&�95!��>'�����03�,���K��1:�H�����1£���c�����_,�P�W:����<�m��T/���/�4��&�9M�23T�G��aH�./�4 ��!e!����&�9M�~�"� e���2����2�:<o�� ZY���>���Q�f¨���@�W���� ���C��&�95!��v:L9��Jv:L9�� �3���3H _��P�=��_,P����~�"� e���

��!e!����&�9MB

4 �g�,������,����56������3��"�$7��3������������ ���m�����F��d��>$�������W������'�',���f���2���3�4

�� '�',��� @��H�@�M�RZ����� K��b�[d��]�|� #��%��� V5!��� G�'"�� ���W%��� ��)�g�'p%&��:N� 'I3� 4��$��W��� K��1�Z�%��B

����������� ������������������

��:�����+����?��/���+�>�T!�����6�b)�

����H�v��D�!X���$�W��:%��<�7�m��������:�+�����9�����5�4l������ ��'���3T���L�!�����&���03����y���Va3� G�6�3��3$7��2'�!W��Y��� f�!X�R��4F������ ;� �,��������7�m�� B3,�� ;��

���i�4�����a�=/���$�W��'W"��5L���Z�M����)�<�+�� 'I���L����R�l������ ��'����~%"�$��^��2��_v_9M�~���,�I�%�����"�$7���03����CPDk�����"q��'�L��g�'p%&�����M�;��m�BJ:�������6M�����)����

%MD�� %����aD%\�%���O'��r��&�K=� �1��W��v�� �1��� ��,�L[�����Y����8�0'1��$��,��a�,��%�)H~����i���B�<�+��<H�v��»�&HCy&H�3HJ��W%�����)�;��!,%9�����$�W���4� !k§������i��;4µL��I���

��¬���������f�� ��l\�K��Fisogenic parental line�BP��:9�%��8�T�<�+����'I�4RI�����; �;�4��I3���R�t�����v�IH�$��%\��4���i��]�)�;�l\����K+º�B%����4��$�W���]�)�K��������2����R��

���4F��������D&� !"��:����<H�K+x�����3H�P��3�����:1���G�����:<H���L�/��)�4>$3�U���'�"�c:�,%!�� ��W�<�9�����5�� !"�>:$�=�$��H��1�!"�:v����'I��W��[���)���X�¡���B

���<H�v�� ���e%���RI���� <�+��x� f:kr�[s��I�%��� K������ ��(�L��� 03������1�a��$7��� <H�R��L����0���HE,���� B����6!��n�5�� ��W�� F��Z{��¶�9!��P��a�m� ���e%���RI����G'"�<�+�� <H�v�

����O'�� !"���L�mr�[s����B�v��4fk���3/�c:�,%��¶�9!��@��Z���K���0�m�G'"� !"��$�e%���F��Z03�!���0�m�f+���*�6���,�L[���;��11Z���������B3��fZH�K��:2H�K��:'5!�3�4��(�L���$�� ��K��f�!W%�

���H�:�,��@�6��*���K=�P��,�LS�ª'¨�2����#��$����l�����:��%�K��RI���fm�$��+��K��:'��Da�4K���e%���RI����B��m��$�e%���F��Z/�v�����L��������"�K�� �D��G'"� !"��<H�>$3�U��P�a�=/�4+�<�

�v���&H%���P�&�9M�f�!5P�66p%�3����a�m��Z$'����n9�:��%����5��;�������:�+�����9������B

+k�����;��=

������T�����L�����,�'I� <�+�� 'I�l������ ��'����:N������%9�� �1�"�^e%�� �W��[�� �)���XF������;���U�(!�� >$:���3H� >'�'Z�B�v�������&�$G@�%M��2:G���<H��./� F������;���U�(��� m���

5 ���H� �|�<�+�� 'I����3� ,�� F����;� >G�Z��������+���8!��#)���9����������������G�U�3� ��9�������������

#!+��� #�������g����� !"� 2�)�Z� B� ��&�&H�����+�� �:�/� <�+�� 'I3C<�)G�4�����m���$'��)���m3������3��3������!����G�Um���x7����R����3� J� ���������Lm���3HC������%����3� <G�,��� BJ�8!��#)���9������ ���9��� G����

��)��%9��<�+�� 'I����� G�����8!�� fk��4��L���� ;�P����$3� >G�Z��� �1�o��03�,��3� >�[d�� ����9�����T���Lm���� �1%���,a3� �56��� !"�P>�[\�����9��C� ���9��� fk�solanine��8��m3� 4P�,�����O�%9��� <�+�� ��'�"� �S�[L��� ;g����!�9���selenium�nW���;�J����ZY����8��m3B

������������������

<�9�����5�� !"�P�L!&�Y�o%��� B����!p�������%9��;�P�W�WX�v�![%������L����]�)�fk����D9��� ��W��;�����3�����H� ��W�3�F�����:�;�����s&�fe����,�����%�� nutrient profileB��'�'X� %���k�M3%������%9�]Y�;������3H����!p!����5�� !"��!%���$�� ��;������<�,�/�vZ�����Ka�4�������

���'�!W%�����F��Z���g�'p%&���<�9���k����D&���L��f���U�(���]�)�C�G����� ��D&� ��W����F��Z{m<�9�°���������;�������+���BJ

X������l�# =

�����&�$G�v���1�U�3�4F������R��6%���!%���$�� ��������� !"�4#�7����G�'"��>:'%9�����'����[����������L����K��B�;�PDk����Y�%���ª'X�'Wa��$��i��$��W%&#!\�G� 9��2�'Z��%���;� 3H�

2��i�bioavailability��'M���������R��6%���',�����|���B�P���3�g:'W������!,��Ya���v������;���'p%9���R��6%���03����L����K��#�����<:�+����%�/�Ba#��L����^�7������M�#�PDk���Ya���v��4

�����!,�K"3����p%&�����!"��K"���W�%���fM����K���!M�����H�WMD��B�

[$������/������

����'W��:N��r�[%�����H:��%��� ��W%���'M���!%�����L�m���������������9�������v��2���3�4��·��Z/�]�<���"�^X�4l��������'�����T�����L����R���:�+!����L�m�����D�!5%����9����������B��Y�

��������:<H>:'%9�����"�����Y����fZH�K��G�6W�����5%��^,U\����3�4l��������'�����T�����L����K����W��0'1��;�=/������� ��W%��RU��<H�v��4��3��%������¦����3H�%���K��<�m�</��a�,�3���Y��%�����

n:Z��������,�%&������%9��������:��%��<H��������]�)�fk��@�\G/�@D\�K���������������G�'����./B

����D1%&�3� @�,%&�� �a3�,��� b�­��� @�M� ����!,��� g�'p%&�� #�L��:�,�� F���� ��@�M3� 4K��n:Z������,�%&�����'W��fZH�K��4~��W%���F���!:'%9��l��������'���3T���L����K���B�R�I�%�����,�%&��

s9����3��%������"�U��� ��W%��~��'p%&��v��F���!��fe���§���2��§�����;�O�6W��3���G��%"�������%9����D1%&D��B !"���'W%���y�&o��</����:%�&�~:�o��P���=���a���n:Z���� !"����D1%&���»�&H�*�+K"�

�1�a�������Y����3����$��u���H�G�Z3�����+�/�B���FD�/�K��:'���3�6!��g�%)����������d����Z����7�K9���$�Lm3���,=���3�f���i��F�9���3�@��S��3�R=���m�<�+9���K�����,����"�z ���U������L![%��3�

���K��3H����7��c���H�K��<���,��K�����8(�3H3����"���� ��,�[p!���=�B���3��%���$�� ��f�!X� !"�µF���3�<�+�� >$3�U���K��<�+�� 'Wa�4<�+9���K�����,����"�a���"�z �#�������g������ ���d����Z�i�3

��3��������W�� F��Z/���a�=/� B� K��V�W5%���P�U�H� 1��� K�3� 2H�./� ��o9�µO'����%,������ 2�����$�P����M�P�'Z��%�3�O'�W����~��3�R��6%��3�^I����$3���R��P�:�W%9�%K�7pB

����������� ������������������

�����:p%�� 'I� 4����L����23������i������W�� �1�U�3� 4����L���� ������aG�|���./�Y��������%9���������f������ ;�4s9!�� �,&�3���Y���� K"�:fe¡ %W��[��23��%���� B�;� G�6W��� ���5%��

���<H�K+x���L��������+���������3��%������i��;������'I�Y�%�����)3�#��L�����:%�!��#!+���23��%���fe9��F������ ��)�<�+!1%9�� K����� G��aq�B��;� �,I�%���Y����Y�%���������������y��� �|�<�+�� 'I�� B� �$3

�l��������L��������+��K��]'M���<:�+��:fm� ��W������+�/���'����/�4P���u�]$�L%"���~:�H���H�'�'X�v���!+���23��%���fe9��� !"�Y��%��#�B

�����L�m���K"�4PDk��#��L����^�7��m�4#������_%������X���9�����'�"�]Y��K"�P���)�Z�*!%��2'�!W%��:�+��3H���'�!W%����������K��'�7���@�,%&�� �D���K��<�+��'Wa�4�����������C�3H��������fk������+��F����������d���L�m�!����IH���3��%��� �1%L�m���<�+������������:'%9��l��������L����K���

��'���J&om�8�T3����$�W!�� �D��»�K�F���!��23��%�������� ��W��fZH�B

����'Wa�4��������D1%&��b�­H�;�4P��a�W�3�P��a���Z�4�3��%���vL9�<�+�������H��3��%�����Y�%��_�mH� ,��F�����,��;�3H���a������VS������,��;��\ ���1U,��K��<�+9!����a�Wk���g�9I����B�,La�

��,���3�<�+9����,��O'�� ,��²��§��#9��$�$'6m�g'p%9���������������L����B�vZ�����Ka�����f,��� !"K���o%���<�+9��3�2�����'�'X�B

����v�![%�� 'I� ��������,�P��a�=/�P�$�L%\�� B� 4@�k��� f�L&� !,a���\���n��� K+x�$'����&� ����q�� <���i�� �����>:'%9���2��i�� 'Z��%��� ;� ���Y�%��� ^��m� </� ��'��� �[������ ����L���� K��

P�,�I�%�������!�4��'�!W%��� �������R�� ��$�W!�� f��I�Y��v�m���� <�m� </� 3H�� B��������:<{a� 48��m36��� 3H� ����%��� !"� ���\���&�$G� #"'%9�� 'I� ��56���Ra��!�� ����s®9�����&�$'��� K�� �)Y�� 3H�

��D���B�<�+��'Wa�4V:,����D&� ��W%����a�m��Y��>��a�%��������L���:<H�./�Y���F������*�����<�m��T/3:�Z�f+����:6��<���M���&�$G�F��Z/�g�D���K���+���������� !"�'�!�B

�;?�����P/9O�+��6�%��

�0��89�3Am�[����3!�C ��5�����;b�/=�i�%B?�Y����-�

������´��¡1���'I���'����[����������L�����,�C�m����"�����'�L��f:X� !"�>$'WJ���9��'I���'�L������!j� m����@�%M�� K"� �Q�L��Y�� �5��4����� G����3����!p���]�)�fk�� >$���U�(��3� 4

�G�����K���)Y�3�4���:�!��3�4���9���<�+��'I����<�9�����56���ID,�����TB������ ��W���\o��<H�v��]�)�fk����D&���L�����'�!W%���Y��'%���V�L[��v���m�4$�L%"��� ,�� ��)� m�����@�%M�� ��D9��

���Lm���CD&� ��W��Y��'%m°��������+���G�������<�9�BJ

������������������

5k!�����$��+�L��n�$�+#�<�M!����+��������

�����Z����+�:p%�������!�'L���f��5%�����´�3�����Z�K"�����T���3�W�!�G�Ui���������(antibiotic resistance marker genes)��#!LW%9������[%���;��|�,%&��v���������;

���k�M�4��'����[���������L�!����a���]�)�fk����W%���1%�D&� !"�^�)��3��B�

����������fW���3�����L����K������������ �1��e%/� �W�I'��� ��i�������+���.���Dd�� 3H� ���,��_RW�� <H�v������ �5Z����Y�3� >'W,��� >'�',���ª�'M���vL9��P>$G���P����+�/��%,��� ����L���f+���

R��%%��B�Da�48�T� �$L��#��f)�?P��� �����+����]�)�fk��6µB�

���2�%X��������������D&� ��W��@D\����Z� !"��´�3����T���3�W�!�:G�U��i�������4�$�L%"��� ,������%���f���,����\H�v��

CHJ�:G�U!��µ4���[���3H�P�����&�4��)��3�@�,%&���E,���2��i��

C������i����G�U����,�%,������9������i���,���D,����a�%���'�M����F�3'����Cfk��G�U��vancomycin� �D,�� f,%9�����+��� O3'"� ����H���G�W�,��� ��$

staphylococcal infections�J�fX��´�3�����Z�g�'p%&��g'"�v�������'����[����������L����;�����i����G�U���]�)�fk����3�W��P�Y���J

C�J������a�,��G�Z3�<�m��T/���3H� �7���� �3�� ,��F������;4�2���3�~����Q�f¨���� � &����������i����G�U!��g3�W4�!W�&������,����K��f�:%��2����2��i��G�U!����ZD,��

� ����V��S�K"�~�3���

Cv_"�%9���2��i��G�U�����+��P���'W����a���3H�v�� ��W%��� ��)"�����3� ����V��S�Kf�!5%��<H�K+x�fk��f���,����,��<�L9i����\���R��4F������;� �7����G�Z3��e�%��

���m�"�Z42��i��G�U����c:�,%���',��F������;� WL��<H�nZ����K������ �7������m�£W��� 3H� ��G��i�� 03���� �1�a� ��� 4��U|�� 03�!�£!� ���_!�s,_'!�� �Z�i�3� >�,��f�

6 �:<{a� 42��i�� G�U!�� ��3�W�� #)����3�P��,�LS�ª'X� ��Y%+L�� �,���������%9�� �1�a� 'Z��� ���� ���i�� ;

��I���5Z$H� ��fW����@�%M��K����"�U��0�,=o���kmH�#)���Y%+L���K���)Y�����3�W���]�)�fW�����Y%+L���]�)�g��Y%+L��� �3����mo���������B��

����������� �����������������

� �7�q��>'"�9��C�fk�ATPJ���fZH�K��f���,���]�)�fk��$�'W���7�m���3�#x7����b����F������;J

C�J��4 ����_%�����D& !"�v59���8�T3��%���:2H��_�\u��L,�� e!��~�"�B

���&����� ��� G�Z3�:<o�� #M��� ����!,��3� �����L��� ��W�� <�m� �T/2T��U!�� ��3�W������G�ve�a�4<�9�����56��$�[\H� !"�2�[���F������;�G�Z���� ����%���3H�����i�G�Z3�<3G�@3�i��

F������;� ����%���3H� &����� ��B�>���Q�fX����3�����i����G�U!����3�W�������Z�:<{a�8��m3�G�Z���<�+����<H�v��P�����&���'p%9�������i����G�U�����3�W��������;�P>B

��<�/��+!��=���:?��

����42'�!W%���]Y��fk��P���u�E,���F������<�m�@�M���D\�K"�>$�L"��)���D9��� ��W��0')�:</�R�����\�$�L%"��� ,�������g����� !"�;���Y�����:���#���������%O��23��%���3H���W��3��%�����B

Z����K��:'��Da�48�T� �$3����%��R=3�#U%W������>:'e%9�����!,�������!,���F�=� !"���D9��� ��W���,@·�9%���R=���#!������D9��� ��W�.

������������������

�Q����R���?������!�C ����� ���;��=

�;?��������>���

��������3���� ��W��v�7���L,§����L���� ;�P�k�'M� �1�"����l������ ��'��� ��T�� 'I����3�<�+��#��1����F������;�P>G�Z���a�,��;�v:L9%��� !"��1�$'I�@�%M���D"������&�9M�B�8�T�f���<H�v�3

��a�,��T/���� �3����<�m���L,§��� �3����)�P�k�'M�~�"���$L��<�+��,~)�?���&�9M�G��a����43������T/�<�m��nZ����K�������������G�'����;�'�'��� �3�!<H�v:L9���D"���G��a����,��O'����&�9M�B

���'Z��� �4�� 4�=�i�� ^I���� ;$�L%\�'M�3�~�!"� G�%"��� K+x� #��1����� �:L�%!���e%&�������&�9i� �3���]�?���L���O'���L,���g�'p%&���#��������4P�k�'M�~�"���1���»$'�3��:$'%�3�f��+%�

���M�:fm��1%���m�4��4]��GH�f:6����)� ��fZH�K� ��W���� ��!��W� �!%���� ��&�95!�]�?������3�����L,§��P�k�'M� �1�"�� B�3� <H�v� ��G��� <�L9i��� �1���� ��)��\o�>:'%9�������!,��� K������H� >'"� K��

���M�4�����L��3~:�H'M�3�$��,��'Z�������0�m�f+����:L�%��� !"�]G����$G�IB

���� ��W%!��#��1����0'|��</��5Z$H�@�M���D\��)�<�m �3�����H_'M�����ZY������������B

�;?�����;��������V�=�)���

���������3���������&�9i����!��I� ��W%�����:3������[d���L,��:9e%��P�k�'M��1�"�����'�'X�;�'#!���§��� �3����$'6�_\':2H��f:1��~������R��%�� ���si�!��E���������d����,��%%��� �3� �3�

� �1�U�3� 4 �3�!�� ��L�m���� ���6d�� ��a3�,��� ����ZY����]G�',%&���� ]�?%�:f!5�4#x7����3�2$��i��$��W%&��3����6d��]�)� !"�$�6%I���<3G�8�T3�4��x7����3H���Ui�����,���3HB

����:L�%���]$3'W��'M�3�$�L%\��G�Z3�g'"�vL9�3����e%&���� �����!��#"������<�9�°�(IgE)�:�,%!��c�V��S� K"4 �����R��%�� �� ��$�W�� 'W"� #)� �3����*���%��.3��� >�[d�� <�+�� <H�ve�a

3� E����� �i��� �,�� �3�!�� ������m��7����� ���6���L,§��� K�� P�k�'M� ~�"�����d�� 8!�3� �1Z�a3�,��������Y����4��8�T3�"���1��fWs�f��'���� B������3��� ��H�@7"�v�![%�� ����� ��)3��L,����1�"�

7 �� �!��I�^9���]�)� ��W%��� ��e����&�¼��������3���� <�m� ��W%��V�L[%!�c���� ���1�� !"� >$G�I�P�k�'M� �1�"� ��L_,

�»�9i�� 2�,�����,���c������ K��]Y�� 3H� ��!e!�� B���!��I� ��W��@D\�c������]�)� ��o9��r�[%���:N� 'W�� �!%��� ��&�9i�C�����3���J� >�W����;�4���K�� >'%9��� ���������D&� ��W�� F��Z�� ��1�Z�%���b�[d��K��

��'��� �[����������L���� B !"���e����&��VL[�����48����P�a�=/3� �����e%��� �1�a�<�+������ ������� ��W��� ZY����w�W�/�c�������p���f+��������purposes�hypoallergenic�B

����������� �����������������

�v�m���g��W��� 3H� 4��'���l�������L���� K"�P�k�'M>:G���� 4f�'��$'6��K�� �1Z�%�/� 3H��;3���i��]�)�4�¸�:<H� !"���)����v>:G�������L����;��e%����8!%��4P������m���3�P����¦33�P�������4�(a�+���'���l������B

�YL,��$��d�w�\�g�%)��FD�/�K��w�����3*�U§���n9�����3��t����',����������X�<H���M�4� ����U��� �,�� �1�C����� fk�� O����� �W�Wi�� �����$�+��� eukaryotic�����$�m3���� �� f��W�

prokaryotic�J"������|�<�+��'I �3�!����&�9i��'�����>$'I� !B

����^:Lk%��� 1���K�<�m�</�$'6���a3�,�P���&�9M��D"����;�v:L9%���~�"��B�:<H�c��a��v�3�������>:'%9��8�T�y+"� !"�#!,���f��'���K)�������� ZY���>���Q�fX�����Y�H�$G�6��K��B

�;?�������>$���;������

�;?���G���'=$o����� ��

�����L���K��F7em3����������D&� "'��������>:'%9��4l��������'�����T�����L����K����v�n�����K��+�����[L�������&�9i����!��I�K"���$�W������P���3�����!,���g:'W��<H� B�$G�6���*��,��K+x3

��8!���)$�L%"�������e!������ZY���� !"�#W[���f��G���a�%�����������+��9���1L:L9����&�� �����!��#"�����(IgE)�y!���3H�y��%���3H� �����[&���B§��� �3����$'6���a�,��:</����3G���'�'5%��n9��f\'

��� ,���\o�%&����� �ID,�����T������L��3��&�9i�� ��!��I� ��W�� ;�$�L%"B�� f���8�T3� ��'Z��%��:'Q��V:������������������c�����@�6�q��2��i��R��%�3���L�m�������6������&�9i���D"����$��+�3�>

� ��"����3� ������m��7��������6d���E������i�C�)��a���O'�� J�K���a3�,��� ����ZY���������3�!�$'6�����)B�

;?����G�����3_��l �=�h!���p�����

������ ~����� O'�� ��W�� �)�R��%%��� f�� � ��$�W�� K��0'|�½�_�� �3���� ���L,§���R��P�k�'M� ~�"�03�,�� ZY�H�B����ZY�H�>$'I� �3����8����<�m��T/����n=���'I����!,���]�)3�B�ª��o��g��W���v�

���<$�W������R��%%���f��¯������3����R�t������L,§���a3�,�������ZY����R�t�R��P�k�'M��1�"�B�v�3�%&���ª�����F��Z/�g�'p�����9MC��k�$��HJ�� >G:',%��fk�FASTA� 3H�BLASTP:L�%!���~Z3o���

�L��� ~L�����!+��� ������ B_��ª��H�fk�����e����&���g��W��� K+x¾W£[���E������i��R%��3�f��%�$3�e� f:k� 'I� ���� ��,��%%��� '�'X� 0'1�� �:$'%��3��%��H������ 3H�'5G�� e�%�H� :�[\��Clinear�

epitopesBJ��'%,��<H�v��ª��H� eM�L��>'"�I� !"�$3�e%���E������i����P��!"�>$������f�!W��

������������������

����3H���L!9������%��������+�/��(S�d�����8�B�fZH�K���|�,%&��v��>:�W��� ��W%��3��5L�����F��Z/���T����%����3�d�O7����Z����L�����M�����K��B

���/� �����#�L���f"����.�� �����!�#"������(IgE)�� �3���� ��f\�'%����L,§���P�k�'M� ~�"��K���kmH�G�Z3�'�"�P��+º�P��%M��]$�L%"���03�,�� ZY�H� �3��¿����|��K�C�3H�������identity J��;

_�£[W�K��<�+��R��_�kmH�3H�P�����H�P�U-��(FAO/WHO 2001)��Y��,���K���)Y��3H:����O�\���>$P��!"B_��$�W��R=3�v��� �3���� ��R��%%���f�� ���$�W��K"��?���������!,���R�t�K"���L,§���~�"�

sM� !"����M�fm�@3��%��#!"� ��W%��¶�9!���a3�,�������ZY���� �3�P�k�'M_'>B

������ :</G3'i�� �,�� R��%%��� f�� � ª��� B$�W��� :<{a� 4�\���3���,��%%���� �65��� ���3�g�,!��>��a�%��������L���'"��I�;��a3�,�������ZY�q��;��!,�����������B>$'W��;�P�U�H�G3'M����)3�

�'�$� !"����$�W���]�)�� e�%������G:'5�g�9ZH�R��P���6\��19���l�$� !"�>$G�W��3�>$3�e%���Y���� �����!#"������>G�U����(IgE antibodies)B

�����R��%%���f��%�� ��L!9��� �e�%���E,�� �3����:<H���L,§���y���P�k�'M� ~�"�� K"� >$�L"� ZY�H�<�+��<H�nZ����K��y��3�03�,�~��RS�W%��f"�������R��a3�,�������ZY��B��:�HY��������e�%�����./

� �)Y�� v��Z� ./� �)$�L%"�� ve�a� 1�� R��%�� f�� � G�Z3� g'"�]�)� K=� �5=���� �����L��� K�������3�!������ZY����>$'W��� ��W%����e����&����L,§��P�k�'M��1�"��B���&�$'���K��'�7���F��Z/�#�L����m

�v&�����)��mC� 9W��������3�BJ�:<H� !"�:@'��#1a�R��%%���f��%�����������e�%�����:�H� �3������L,§��P�k�'M�~�"���<�+��<H�~��nZ����K���&�95!��P�LL:9��B�:%��<H�ve�a�4�kmH��%�����5a�'�$§H�����T/3

_��@�,%&���~��W�½6�f�T�\o��$'6!����&�9M�23T�G��aH�K��E�ZY���C��&�95!��vL9��BJ

�;?���G������$���'?6I6�

����� :N� �MD�� U)� ��3�W� 9½LsL������ZY���� K�� '�',��� ;�� ������������+)3�� £�:ka��ID"���3�W�� �� ��G�L%� 9½LsL��!������ZY���� >$'W��� �3� U19� B�� ,�� �3��� ��3�W��:<{a� 48���3!�f�!5%

8 �g�,���m�����>$�����<o��~��:�W���K������K��@�W%����^M�I��'I��"�$7��3������������ ����./���_RS�W��

ª�����;�E������5!����!��%�B�^��m���!m�4_���H��Z$'%�����$�W���;�g'p%9���2'�%LL���R��%%���<�m� ��!+a��^��m���!m�4_�mH�f,%9���2'�%LL���R��%%���<�m���!m�48�T�K��y+,���3���mH��(S�d�����������'�'X���5Z$H

��$�W���O3'Z�K��f�!W������)3�4�mH��(S�d�����L!9���'�'X���5Z$HB 9 �;� �:p!�� ��!&��U.S. Pharmacopoeia (1995)���G�L%��� �ID,��� !"� ��)�!�� ~��,%&�� :N� 'I3������

(Astwood et al. 1996)B

����������� ������������������

� G�Z�� 9½LsL��� �L&�����03���� K=��<�+�� <H� ��5Z$H� '�'5%�� ��a�=/� f���5%��g��W��� >$3�=�E,�� �3�����L,§���S�3T�P�k�'M�~�"�E�ZY�H�R��B^Lk�3�V&��%��@�m��3���R=3�:</�f�!5%��P�'�Z� 9½LsL���'I�

�����)�O3'Z�K��'�7�!&���B��� 9LL!����3�W����W��:<H�$�L%"��� ,���\���K��:'��Da�4@�M�:fm� !"� �3����<�m�@�%M��G�,L%&��E,���L,§���ID"�3T� ZY�H��)�P�k�'M�~�"�B

�������:<H� �$���3�W��@�m�� 9½LsL���03�,���K��:<H��/�4>:'���~�� ������H��)�����m��3���G�Z3�7�q��G�',%&D��O�\H�B8����v&��������%�����a����k�M��!�'�����m��3���g�'p%&��K+x310�B

�;?������3 W!���q9�r/s�

����_�����������3����8!%���L9�����%��03�,��$'6��K����~�":�H~�f�� �~��3H�4��&�95!��v:L9��F��Z/�v�� 403�,�� ZY�H�R��R��%��a��� �k�M� ��"���� >���,��$�L%\����@�6����8����� B�K+x3

� �%Lk��� ��&�9i��23T�G��a���K��@�6����g�'p%&�P�:�LS�$�L%\��fZH�K��4 �3����$'6��]�?������l�w�d�� R�� �WLS���g�9ZH �����!#"��������>G�U��§��� ��$�L%\�� ;� �3�!�����L���� >���,� B�O'M/f��9����Z�i��G��a���K����a�m�G�'"H�K������L���@�6�����a����;�f:k%��$�L%\D�11�B48�T�r�a3��v�

$�L%\D�� �5�5�� �e�%��� �3�d�� fZH� K�� >���,���$�L%\����F��Z/3�@�6���� ��"����y���W��� '�M���B�!���L9����3_��K�������3�$G�6�0�,������1�"�1:�H��_L�L_9��!��!��PD�� ��1�������3�4��&�95�R��%%�R�

���a�:<{a�403�,�� ZY�H�f6��_'1%9����$�L%\���]�)�fk�����a����k�M�<�L9i���]�\H�:%��'I�04��>�W����;�n:=����)��m�B

���� '�'Z� �3��� ���M� ;:'%9�Y�H�$'6�� K���:<{a� 403�,��E�ZP�e�%�P��L!&������$�L%\��"��!������L���� >���,����%,�����'I�g�'p%&��fk��4��a�=/���$�L%\�� F��Z/� !"�7�X�'I�f��4P��a�m

10 �����q����&�9i����!��I�@�M�����,��� �56��� ���3��"�$7��3� ����������� ���m����� F��d�� >$�������W�

�K��>'%9�����W%������i��C�����J��9W�����.�� 9LL�����3�W�B� 11 ���&�9i�� ��!��I�@�M� ����,��� �56��� ���3� �"�$7��3� ������� ���� �� �m����� F��d�� >$���� ���W%��P�Wa3

�K��>'%9�������q����W%�������i��C����#����<���m����������������[�/�4��3$�4J�K�� �GH�:'M�K��:'��Da�4��T�@�6�H� �L9��³�!L�� �ID"������¿#&�&H� ZY�H� ���M� ;� ZY�H�y��� '�'��� �3����:<o�� W���� K��B

�K�� �GH�:'M�G�Z3���![��� Ka� 4fk���3��� ZY�H� ���M�;� W���� K���L9����y���³�!L�� �ID"���T�PD6��2�����Bc�������a�%����'I�@�6����K�����+���]�)�:<o��03�,���K�3$�L%\���B

������������������

#i��K��+����$�\����m��3���3H�'!���$�L%\�12�(ex vivo protocols)�B�fk��;����������e�%������$�L%\���]�)&�./�Y�%f%�� ZY�HB

�;?�����P/9O�+��6�%��

����� �3�!��f������c:�,%����L,§��<�19�&�F������R��6%���W!,%���$�� �3�P�k�'M�~�"��f:��%���;��./���%�%&�f��Q�@�%M��@�M���S�p��� !"<�9�����5�B��_%�����,�LS�;������v��4w�6d����1�3�

D1%&D��G�6W���#�������;� �3����G�Z3� !"��)$��u3��1W�L[��:%�&�����R��6%�������H�'�'X�@D\��F���!��#��1�����%���B�

���,���$�[��R����'Wa�4��Z����+%��3���!,����a����3GH�g�'p%&��;���_v���&H3��fZH�K��O�\H�������3�!���!%�����&�9i����!��I� ��W���L,§��em�P�k�'M��1�"���W%�����e����&��K��F7�B�<H�v�3

� <�+�_'1%9��� f6��� ��a� f��� <H� K+x3� P��!"� P�5�5��v���&��� ]�)�0� C��W�� 4PDk���R��l������ �����!#"������@�6�H�;������(���P��LS��%Lk����&�9M�����e%&�� |�K�����G��a��P��t/��[�����K�

������J��3'���f6�����������[����������i���T�����g�'p%&�����������3�����5a��L,§���P�k�'M��1�"�� e�%������G:'����Dp!������%��(T-cell epitopes)����ZY������[L�������L�m������"�=���3�B

12 #i��K��+����$�\�F��Z���Ex vivo procedure���"�$��3H���D\�g�'p%&�����&�9i����!��I�$�L%\��~�o��*���

���&�9i��23T���L���G��aH�K���e9�HC��56������3��"�$7��3������������ ���m�����F��d��>$�������W�������q����&�9i����!��I�@�M�����,���K��>'%9����W%������i��BJ

����������� ������������������

�)�����S���������+#�T���U��2�� ��VW�#�������J����:?���;��=�X�/<Y�����<�=�7�898 ������

CAC/GL 46-2003 �;?������H8I#��

�����1�Z�%��� b�[d�� ]�)�� ����q�� �S�p��� f�!X� hG�L�� P���"G� f�+��>:'%9��� K�����W%����k�'i������i�4�����q������%��3���D9���v���Z���,��#)3����i�������+����[��H�@D\�K���e_%���

� �W�I'��l������ ��'�����T1� B3�:'%9��� �������]�)���%��� f,%9������ ��'��� �[������ �W�I'��������+�������W��g�'p%&���P���"���W%���_f��6a�K���k�'i�� ����i��K�u�@�,%&��}�$�%�� X�0'1%9�3�;�

F��������%�/�B�Y�~:�H�4@�,%&D��K�u�}�$�%����W!%���f��6�����1�a�R%%���������!k����;�����I/�v��1%�D&� !"�<�)���2�B�:</���'����[������W�IG������m� !"�2�%X�'I����������Lm��3��������]�)�fk�

>��5!���!��I�Y��3H�>��5!���!��I��'����[������W�IG������m�@�,%&���Yp%����"��1Z�%�/�:%��'I�3H�4�'I����[�������W�I'��������+����1���^!��H�<�+���'�B

���a�4O�\H���+��3H���(�)�fLsI�K���1,��#S�,%���:%��<H�v�����UW���]�)�fk��<o��P�$��I/{�:<./�r:�[%�����W������]�)�

• ��"�$7���;��!,%9����W�I'��������+�����D&C�;�4����i��>'´���4��L�������i��������3H�<���i��*!">:'%9���%������������i��K��À/�4*!,��� !"�O�J��

• �;� �!,%9��3� ��'��� �[������ �W�I'��������+!�� ��(�L�����IDS���� �[L����� �S�p���F��������%�/�

1����d��4��Y%+L���#)���W�L[%���]�)�;���������W�I'��������+����[�d������[���3�4�filamentous fungi�B

C�6%W��<H�<3G�4f%���'I����,%&���]�)3� !"�4��>�:p���V��W����4Á���4v������K_L£!�����%�/��������4natto�4#��+���kimchi�4��L���3�4�_,s���47Ld�BJ

2 �}�$����|�'Z��������M����������%�/�;��!,%9����W�I'�����i�������+���]�)���D&� !"���)�!��g'p%9���$��,���W������]�)�r�[��K"�����K�u��D1%&�B�

������������������

• �����,���3H��a�U��G��m�f,%9�����3��W�I'��������+����1e%�������G�������D&�����1�a����4R��6�F��������%�/�;��!,%9�����x7���

• Ra����>�k+§���$�� ��3H����"7������d����i�������+!�� probiotic effects �������'I3H��F������;��W�I'��������+���g�'p%&��O7,�

• �R�� <�!��,%�� K����� #������� ��%���� ��[I� ;� !��,��� ��D9�� �W!,%��� ���UW����'����[�������W�I'��������+��.

������)�����+���K������HI'�����i�����������R��6��;���'p%9����W��K�u�@�,%&��}�$�%��R%%�#!,��� ��W%���}�$�%��V��&�f��SB�'W��:N�� ��W��oQ�K����!&o��P��!"��W�I'��������+���K��lWa�f�!I�G'"�~

P�������g:'W��<HPD��Q��4~Z�%�/�;�f,%9������ F������� �[L����� �!%����S�p���R���;�f��� ����W�I'��������+����D1%&��4���i���,��>��5!���!��W���B��:<{a�48�T� !"�>G���3�f�!5%��$�%&'���hG�L

��4�S�p��8!�� ��&4�S�p��� ��W%���W!,%�����'I��:^�������+��������+��� !"�VL[�%��.3����Z$'�����!6����������!j3�����q���a�U���G�����fk������d�����3�+����3H�������+������:�!����,��3H�4��'�L��|����� ��)'�'X� K+x� �S�j3� �[\�$G�6��a�hG�L���]�1:6�������,%&��� !"�VL[�%��PD�H�

�����������;�3H�F������R��6��;��W�I'��������+!��>G�6W���:N����3�+�����Y���"��1!��X�B�'W�W�� �7�m$���� ��D9��� �����:N�� �)·��Z/@:3���g�W��� ;� !"��� �[L����� ���6d�� ����� !"� >$'W��

�W�I'��������+���]�)�;�c�������vL9%���]�)��D%���./�O7,�������>:$�U���ª�'M���K"���$�W%�������3��&�$'��� ���%�� ��W�� !"�O�M���� �)7�m��� K�� �kmH�8�T3� 4�W�I'��������+�����1�� ����B�K�� �kmH3�

8�Ta�4�:<{�'I�:G���� !"�2�%X��������K��'�',��3'L�����'�!W��_�)����^,U\§H�����T/�nZ$��� !"�>�[\���D9���$�L%\��Bf��m�F������D&�;������O'��P�7�m���_�kmH�«�1���G�Z3���![���Ka�4���3B

�������)����[��;��1��/��������������!,���#!�����KU%���1���

CHJ��#���������%����;��W�I'�����i�������+������,%&�

C�J�������+���]�)�;�^�'M�'I�<�+��<H�nZ����K����������$���������5%�������H��&�$G

C�J����D9!�� ��W��F��Z��>��a�%������e1��������H

3 � *+,��,��� �56��� ���3� �"�$7��3� ������� ���� �� �m����� F��d�� �������q�� �a�U��� G����� @�M� ����(JEFCA)��;� ��'p%9��� �7���� ���U5%9�� ���"� ��$�L%"�3� ��'�'X�@�M� ��1�Z���b�[\� �,Z���� !"

�R��6��������Bd��]�)�^�'p%&��'I3���1�Z�%���b�[���D&� ��W��;� �7�������U5%9�������+���K��>'%9��P����$3�>$������W�I'��B

����������� ������������������

CGJ���������+���g�'p%&����W�!,%���f��9��3����W�I'#���������%����;���'����[����f�������#U|��8!9!�� �1��[�%&�3� 4�������fW�� !"� �1�$'I3� 4E���� �)$��W%&�C�8!9��

2�,���2',��gastrointestinal tractJ~�a��)F�W�3�4�4�<�+��'I������D\�'%��3R����'���l������V�I'���K��+!��^�L_����2',���#������2�_,s���gastrointestinal

flora ��R��3H*�U§��#�'k���4�"�����g��� !"���'���l������V�I'���K��+!�����H�2H3�B

��:<o��f��W���H'L��� !"��1������)�g�W�����������D&���e_%����g�'p%&����W�IG������m��[�����$�W�����1���W��:%����'��� �R��'�!W%����1��Y�4K�u�@�,%&��}�$�%��R:%%��������F���!��lWa�y�����_%����V�IG�K��m�g�'p%&����'���l����~9���V�I'���K��+!��P�U�H3�f��4B��1������)3����\o�K��PDm$�� ��>G�6W���

>G�6W���Y�3�$�L%"��� ,�� B� F����� �[L�����$�[\��� K�� �[\�:fm� '�'X� K��P�'�3�K��+���� 3H� ,�V�I'��2'�!W%���Y����R����$�W����>$�����3H�>'�'���$�[\���'�'X�O�M�����)�G�6W���0'|��:<{a�4B

����m� �S�p��� ��W��$�S/� K=� ��)���D9��� ��W�� �1����$'���:N��K�����k��� 9W��� ;� ~Q�W�� ����q�� �S�p��� f�!X�hG�L�>:'%9��� K�����W%���k�'i�� ����i��B��� �T/��:N��3H� '�'Z� �[\� '�'X

�:���V!I�:2H�3H�4$�����a�4��D9��� ��W���"����������D&�3H�����%ve���P���'���[d�� ��W��lL�����~�<�9�����56��~%ID"�O'��'�'5%��B�4��D9��� ��W%��P�,L�3�3�2�4>$3�U���'�"��S�p!��;�=/� ��W�

�F��������U\/�:%�&�<:�+���3H#������4��4PDk����%����;�f,%9���V�I'���K��+��m��S�p���>$�G/���$�L%"�� ����q�� �S�p��� f�!X�hG�L��R�� e9��� ��>:'%9��� K�����W%���k�'i�� ����i��8�T3� 4����fLI�

R�����������E,���F������P��$�?B

��� 4�S�p��� >$�G/�Y��'�� '"�9�� 'I'��m��V��9%��� ',��8!1%9��� �:5�� !"�$�� �f�L&� !"�@�k���S�p��� ��W����!"�;�4�BY��'%���]�)3�:N��>�W����;��1Q�W��������q���S�p���f�!X�hG�L��K��

>:'%9���K�����W%���k�'i������i��B

������ �)��!�� P���3� ��1�Z�%��� b�[d�� ]�)�g:'W����� ����W�� F��Z�� �1�� ������q�� ��D9��W�IG������m�g�'p%&����_e%�����'����[����2'�!W��Y��R����$�W��'W"�@D\�K��4�B7�m���:v6��&3�

4 L��F�W�Persistence�F�,�q��fW��½#_��a�K���km��#U|��8!9���;���M��W�I'��������+���g�3G�P��=�E,��two

intestinal transit timesC��4>��i�� !,��#�3'���'1,����!,%9���P����$3�>$������W�I'��������+!����D9��� ��W�F���m� 4��������� F��d�� >$���� �f9m3��� 4�@�M� ����,��� �56��� ���3� �"�$7��3� ������� ���� �� �m

�K��>'%9������������W%���4����i��P����$3�>$������W�I'��������+���K��>'%9������������D&� ��W��4������@�!�H��4�%L&������9��&�4*��Z���BJ

������������������

����W�I'��������+�����D&� !"���D9��� ��W���'����[����<�+�����M�8��m3�4F��������%�/�;��!,%9���� �e_%���� ��U�(��� !"� 4P�L&������+���b�����"��� �W�I'��� ����'��� �[���F������ !"�B��b�[d��]�)3

���1�Z�%��X�fk��f,��P���"�V�L[%!���!��W�������!,��3������L���G:']�)����W%���B�'�"�'W"� ����$�W�4��'���l�����V�IG�K��m�g�'p%&����%���F����3H���'���l�����V�IG�K��m��:fm2'�!W%���]Y����\H�ve�a�4

a���H^��m�</��a�,�3�4<�L9i����)'�'X�:%����I3���,����"K>G�6W��Y��3H�>G�6W��$��u�B�K��:'���3�� FD�/F������ >'"�I� �3� ��'���l������V�I'��� K��+��� ���D"��%!�� >YLm� ��)Hfood matrix �3H�

��Y�6��� ^�L_�� microflora �3���:2H� ��D9��8��m3�'M� �1�"��,�������3���� ��H3�P�k�����e_%������� ��U�HB�� ����q�� ^���� 'I� ��1�Z�%���b�[d��]�)�:<H� �$3��W�IG� �����m�g�'p%&��� �_e%���

�[������'��������H� !"�4P���"�4V�L[���<H�K+x�K:�L����1����:<H���/�4�g�'p%&����e_%����:N��W�IG������mX�)���O�\H�����W���"�B�

�;?�������+,�/���

������1�Z�%���b�[d��]�)� !"�VL[���]��GH�>G$����������,%���

ZQ�S5� @�bK �)�������� Z“Recombinant-DNA Microorganism”���p��� ��8�t�� +�/8,��� $O�/�!t�� $O� �\�T6����u�=>5��/��v�>w��M:9�@�� ��_������x�L�y�z�{|� ����y�[$�#���h!���+�#=�[$�#���h!������6 ��{K �)���@��$�+�k����$O��:t��39�5�[$�#���h!����/}6��~�

�Z[�������\"#��Z5�����R�

• V�IG�K��m�3���%�/�;�03�,��K�u�@�,%&��}�$���~���!�6a��~�3�F������R��6��3H��'����[�������!�6������ID"�B�>��5!��PD��I�<�+��'I�V�I'���K��+�����)�3H�F������;

�H�>��5!��f��I�Y��~!,Z�3H�R��6%���;�~%���/�:%��'I��R��6%���F��

• #�������R��6%!����'�!W%����W�I'��������+���g�'p%&����_%���F�����)�3H�'Z������3���>�\�F���m�R�������|�,%&��./�P�G��%&��4�1%�D&���L�B

5 ��+���:<o��$�����fLW%9���:�����a�~��:�W���K��K��>'%9����W�I'���������W%���_����m�f,%9���K���k�'i������i��

��'�!W�B

����������� �����������������

�;?�������������:��;��=�M�N�������

�������%���V��S�K"��e%����������� ,�����a'1%9�$�6,���;��)$3�Z���U���W�I'��������+!��f��S� K�7�� ��D9��� ��W%�� ��!,���v���&��� F���� fLI� ���u���sL%"§�� 'I3� 4�x'W��� B�W�I'��������+��3�

4�,��9��������v9�m�4_���6\�8!%¯�=�����$���������5%���V�L[%��n9��F��&�4>Y6I��������SH�K� 3H� ��'�!W%��� ����W%���g�'p%&�����W%���k�'i�� ����i��� B�� �L9����� �W�I'��������+!���%�/� ;� �!,%9��

F������:'%9���P>G�"�RU����#1a���'�!W������$3�����W��g�'p%&���3��W%�� %���«f+���������m���3H���s®&�3H����LS�3H������_3!��Q��V��9%���fLI�B�g�I�'Wa�48�T�K��P�'�3��:�s��6%\�<��;�g�!"��Z�����3�+s���

���+�3�����[���3��Z���a�,�� ��[�d������[���3� ���d�3� ��Y%+L��� K��P>'�'Z�_f��6a� ��W%�� ��������:�����a�>'��������1����1����#�������g����B

����,��<H�vZ����� K�fD9�������W���@�,%&��V����� !"� ��'��� �[������ �W�I'��������+!�� ����1�"�03�,�����7��������3�4�������;�����W�����T��W�I'��������+���1:�H§��������+����:�%���_L�L_9�

c���q��pathogens�� ��'��� �[������ �W�I'��� �����+��� ;������+��� F��L�� �!,%9��� f��6���� ;� 3HW�I'����'����[��������L��W��� 3H����W!%��������+�����W�!,%���>$�U���ª�'M���8��m3�4�B�48�T� !"� >G���3

:�H��5a�K��:'��Da�4~�a� WL�� 3H� F������ !"��>�Q�L��V�IG�K��m� �:���� ��'�"�F������ ��D&� !"�$��u��E,��B

������%&���%,g�'p�$��u� ��W%�� <���i���T�­���s®9���K��'�',!�� �S�p��� ��W��;�P��9��$�P��6�"�PDk����'�L��m���L�m����B�Y�~:�H�:<{a�4���i�� ,��;3�>:G����f+���P�£�:�_���<�+���165a�O�e�&�����

���p����|�<�9����c:�,��O'��:<H��m�4���\���3������I���T�^9��3�4�a3�,��>3�W��� 9:%�3�4'�ZP���"�B§���Ka�������:���>:',���mH���"�Z�O�%9����L�m����]�)�fk�� !"�������i��������P��L9��*6�

�4�|�<�9����c:�,%���,�I�%�������%9���K��������L9�����<oQ���T��!%��>:$�=���5��$��u��:�H�'�'X���L!��B�����c:�,%�������%9����'W�����i�� ,��;�K+���Ka�4�W��[���]�1�3��MD���)'�"�:%���

�L&�������D9���f���"�V�L[��@D\�K����� ����,�%&�������%9��R=33�>:$�U���$�� �B

�����4�!��+��� �������� �[L����� �S�p���$�L%\�� �!e,�� �1W�L[��K+x���<���i�� !"���&�$'��� 4��L�m���� K��P�'�W,��P��7��f:k����33�3� �:��%�� >G�"�*6:%���3��%��� �1%�I3� �1L�m��� �L9�����R&�B

����+!���L9������!�!I�0�,=o��lWa�������5!��P>G�"��1��,S/�K+�a�4RL���� !"��)��H3��1%a�k+��P�e�%�3<�9�°��#�������g�����;�P>G�Z���<�+��'I�����B3 !"�P>3D"�48����a�:<{�K�HM�2������9������f���,���'

��$�L%"����]�\H�v����q��¡ �3��%��� <���%��3� ��W��� �)� ������� !"� <���i����&�$G� F��Z/�O'%��8�T3� 4�!,%9��� ��������2G����P>�Q�L��lL���� �� >:$�=�$��u�ª�'5%&��>:G����19���� B�8���3�<�+�� 'I

������������������

0��%m�F�����������K��>'M�3���6��P���6M��1[�$3��!%���>$�U���$�� ��4����Â����P���H���,6�B3�����T/:@G�F������*����� !":<H�P��a�m�^9���>�¢a�%��������L����'Wa�4��D9!��V:,�� ��W��f,����<�+�g�D���K�

��F�e!��'��:6���<���i����&�$4 �D��f+���!��+�������������M�;��B£�±��;�:L!����\u�$�L%"����Z�i%�3�<���i����&�$G�./f:km��T/���a��<�m�</��&�$'���]�)�fk����L��?�������M����,��V�D���K��<�

O7�����T�����!,��./�#U���<H��|�n:Z����Y��K�B

�����:<{a�8��m3� <���i����&�$G�����W�� ;�P���"� ��'p%9����s®9�����!e,�� �1W�L[��K+x� �� �[L����� �S�p���$�L%\��/� ;� �!,%9�� �W�IG� �����m�@3��%�F������ ��%� B�K"� >$�L"� �W�I'��� �����+��a

���$�W!���!��I�Y��#1a����3�4>Ykm�������m��������"�K��*��o%��>'�W,��µ ���� !"�2�%X�4��M������m�:�W���� ��L�m����R�B�� �1�+x3� 4 U|�3�R��6%��� �$� �:�M� WL�� <H� �1�+x� �,:�6��� ��������,��<H

� 4ya��%�� 4 WL�� <H3� f��� ;���i���,4�f\�GK�7��� K�� �!��S������� ���,��� �(�L���� B�K��:'�� ��3H�n��!��<�+�������M���'����[�������W�I'��������+�����D&� ��W%���L&�����<���i����&�$G�g�'p%&�

����_%���3H� e!��a�%�������!,���$�L%"����P��\H�8�T3�4F������;�K�u�@�,%&��}�$����n�����w�6�>��*����3>:G��� ����_%��3� >$���� ����$����� B���&�$G�g�'p%&�� K+x�48�T�r�a3� G�'"��� >:'�Z� !"

!��2��i��'Z��%���3H�F���!�������������W��� ��W��0'1��������i�>:G����L,§��F������;�P�k�'M��1�"�B

���3� $�L%\�� V�L[�� ;� ����,6!�� P�e�%�s®9������������ !"� �S�p��� ��W�� Y��'�3� 2'�!W%���� ������� ��D&� ��W%��P�7�m��� �kmH� �1��� G�Z3�g�D��� Ka� 4�!��+����W�I'��������+���g�'p%&��� �e_%���

��'��� �[�����l������ ��'��� ��T� ����L���� �1�a� ��� 4� B�G:',%�� �1��� ���[�� �"�8�T� ���,��:N� 'W�3W%����6:6p%��K��PD§m�$�L%"��� ,���\o����M�4��D9��� �������G�6W���3�4���5%����,�LS3�4����:��%���>G�6W���Y�3�'��!���!��W���'I�����3H�V�I'���K��+���;�ª'X�~S����@D\ !"F�������g�'p%&���8�T3�4

2�)�����a�+%���g�1��6B

����:<H� �$� ��D9��� ��W�� 7�m���� :v6��&�+��� !"��\��� K��:'�� �� 4��'��� l������ V�I'��� K�g�1���V�L[��O'��<�L9i��;� F������ >'"�I�R��~!"����K"���a�=�������!,��2�)�����a�+%����2����4

6 �g�1��2�)�����a�+%���substantial equivalence�� �)� �m3K"�$G�6��� ���W%��� ;� ¶3������d�� >$���F�

�K��>'%9����������@�M�����,����56������3��"�$7��3������������ ���m�������W%������i�����v���Z������D9�����L�!�P����$3�>$�����4��$��H����������<���7M��4�������9��&�4*��Z�� 9W���;�8��m3�4�.��K��

��d��>$���F�K��>'%9����������@�M�����,����56������3��"�$7��3������������ ���m��������W%������i��������D&� ��W����4P����$3�>$������W�I'��������+���K��>'%9������������@�!�H���4�%L&�����4*��Z��

��9��&BJ

����������� �����������������

����!"�;���9��$�P>�[\��%,�W��D9��� ���B2�)�����a�+%���g�1����<H�_Y���4��f:kx��:'�P���W��~��T��D9!�B� f���)����� ��W��YSo%�� f_,%9������� ���'L���£�[W��O�M��'���l������V�I'��� K��+��� K��:fm�

!�� �L9����'�!W%���Y�4K��+��� ��|�2���3_F������'���l�����V�IG� K��m�g�'p%&��� �_%����!�� �L9�����Y�'�!W%��F������8����2�Bg�1������)�g'p%9��3��W%���;��+����#5:'_~Z3H�G���� ��0D%\��3�~���%������+��

� �)�����./�P�L9s��#�������R��6%���;��!,%9����W�I'��'�!W%����>�W����;�0:�,����)��m���B��'"�9���m�g�1�����_L%,��3�4����%��3���D9���<o����!%������UW���'�'X�;�P�U�H� %M�P��D��_�km���£��e����&��

� ��D&� ��W%��< �� ��������W�I'��������+���g�'p%&��� �e_%���[�������'��� �� B�O�e§��� ��D9��� ��W��:</����W��[���]�1�E,�������D9���f���'�'����_%�!���W![�):<H� !"�O�M����7¢m�������W��K��²2H���D&�

� ��D&� �&�$G� :�9%�� ���� 4>G:'��� ��aD%\��� V�I'��� K��+��l�������'�����D&3���_%���� F�������V�IG�K��m�g�'p%&��l��������'�Äfm�4�]Y��./�P�L9s��'�!W%��2�B��

�_��\��05� ��������"V�WX�0')�����,���a'1%9���´�n��CG�6W����H�J�K:�,��V�IG�K��+4��"���a�={��g��W��

v�����>G�"/�3H�����/�3H����,��3H���,��%����G>G:'��4���fW�����'p%9���8!�� �1�a� ����K��+���./���'��W�/�3H�#�W!%��4~�a�~:%��'Wa�����9%m��a�=/���´�4���i���,��;�4�>G�Z������9����,��:<H��m�

H�)���X�3H��1��'Wa�:%��'I�PD��B��@�,%&�� !"�>G�6W���Y��$��¬��f%���ª3'i���65����3W������23������i������L���B�f�+���8�T�:</�f��O�M����P>�)�¦��$��%�����"3��P�U�H�ª'X�'I����[��@D\

� ����$������F��Z��3�����W%���g�'p%&��� f��6�����'�!W%���b��U�� �W�I'��������+���c:�,��£�e�%�� 3H� 4>G�6W��Y��3H�>G�6W����p%���B3�>G�6W���Y��$�� �<H�K+x�<�+��P�,a���3H�P��T�����a�P>'����3H��:��

��W�I'��������+���$��u3�4�W�I'��������+!��#Z���+����g·D%��3�4�O�\����W�I'��������+���R��ya��%��3� 4�1"D%��� ',�� ��L��� !"� ������� ��D&����W�I'��� �����+��� g�'p%&��� �e%� B� ª'X� 'I3�Y��$��u

�;� >G�6W��W�I'��������+���[�������H� ��'���P�U�@D\�G�6W�� ���X��,��%%����'���� 4�@D\� 3H�>G�"/��'���l������V�I'��� K��+��� ;� ��,�L[���ª�'M��� K��8�T�Y�� 3H�v�m���B� ��W�� f��� <H�v�� ����

������!,��3������L��� !"���D9��������F����_2�%¨�<H�����+�/���!W�� ,�:'%9��K���V�IG�K��m�l�������'��u� !"<�9�����5�� !"��,�I�%��Y��>:$�=�$��B

������G���,��%���D�/�K"��%���'I�>G�6W���Y��$�� �>'�'Z��v9����V�IG�K��m�4���./��g�������3�fW�!���!��W��������������,����b����vsW"�ÅMD�������$�� ��8!��R���1%�$�W��K+x3��#�3�+���

P��,�LS�ª'X�B��D�/�2G���'I3#W!%���g���Z�;��������K"�YL,%���;���Y����./���'��B���D�/�:<H��mK"�]$3'�� ��9��'I� ,�� Z�./��9��e%��Y��$G�6��K����Gl�!j� �3���v�m��� �chimeric

������������������

protein4���2���3��P�U�H� :9�� �3���g�5%�fusion protein�B��\H�K��:'��Da�48�T�v��Z�./3���g'"���o9�$�L%"��� ,���1LI��"3�E����$��W%&�B

����m:<H� �� 'I� >G�6W���Y��$�� ��� K"� ��9�:�+���� 3H� >'�'Z�b�­H���T���U�(��<:��]�� B� !,a��,���������%9�� !"���x7����K"�YL,%����:p%��'Wa�4@�k���f�L&��L9�����'�'Z� �7�H�K"�YL,%���3H

� 4K��+!���� ������m���� $��u� K"�:���� ���� ;� ��Y���� 3H� �����3� ��U������>$���� ����%9�� 3HU(!����B

����"��?�����>G�6W���Y��$�� �� �9W��K+xK� %"�A�./�#��$�������5%������K+x�����$�� �8!�3� �1,�I�����,�I�%���Y��B�� >G�6W���Y��$�� ��K��'�',���1,�I���'�,��:'M�./��P�L������a�,�� !"� µF��

� �9��4�a�U§����1LI��"3�D����RI���3H� ��U����� B�3fU��@�M���9����� >�\ ������!,���������������3�+����3���:6p%�'��7%�����¦3�;����P��$�W��l������ ��'�������W���"� �|�\G/�:%����������$����G���

�@�+Q���O�\��� ��� ���W%�� 'Wa� 43'���K:�,�����5%�� >G�6W���Y��$�� ��� K:1+%���f1&���K�� B��m§�������W%���@�,%&��K+x����:��%���f�!5%��4������m��L��3���Z����L���4��(�7�ª'X�����O�%9�� !"

t��3� ���}9�4~%��¡K��!��3'I>G�6W��Y��$��u�./���:G���B

�������D&� ��W�������������g�'p%&����e%�����W�I'��������+�'�'5%��_v���&H�f�����'����[���3>G�6W���Y��$�� ��]�)�fk��'�$4� !"�f%����)��H3�#Z����L����1�·D�� ��W%��_Y��'��8��m�f��3�

���������D&�B3>G�6W���Y��$�� �� ��W%��P��$3�=�����!,��3������L���K��G'"��%,��4���M�~:�H�y���\��$3'W��!%���>G�6W���Y��$�� ��R�t�K"�*�+��<H�]G����'M�3�$�L%44G�'¨�<H�3H���~Z3� !"

W���<�9�����56���ID,�����T�$�� ��8!��4�B�$�L%"������\H� ����T/�4����!,��3������L���]�)��¢a�����:<o��P���=�4:f+m�O�[�����F���n�Z����~Z3� !"� !"��H�:$�=��������56<�9�B�\o�3�$�� �� ��W���Y�~��L9��>G�6W��������4��Z����7����3� ������m��L���V�I'���K��+������3�� �)$��%\��:%��P��t/�0'1�_f��6a� 9X���,%&���fZH�K���$�e%����������3�F���!���B3�]�)���'�'5%��g:'W�P���:3H�P���a��������+!�

��W�I'��Y�����´��¡1������>G�6W���B3���U\/�v�3���'����[������W�I'��������+����)���%?������$�L%\���������9W���;�K:�L���)��m���D9��B

�1]�;�������:��������

�����F�������D9��� ��W�V�IG�K��m�g�'p%&����%�����'���l������@�,%&����D&�'�'X�./�'�%9�4V�I'���K��+����RL%���)3"���!�Z:$'%��f������3��ID,�����T�f���,������,���

����������� ������������������

CHJ�*�3�K��+���V�I'���l���������'��

C�J�*�3�K��+���V�I'���#W!%���~��,%&�3�;���%�/����F���

C�J�*�3�K��+���n�����3H������+����������

CGJ�*�3����5%���3H����5%���������$�������f���fI�����3o�����

C¸)J�*��������5%���3H����5%���������$����

C3J���W����D9����

CHJ��:G������L,§���1�"����� ��W���s®9��� !"�>$'W�����[L�������9���K���)Y�3��!%���c�������v:L9%����

C�J����9���������:�+!����L�m����D�!X

C�J����U�(��� ��W�

CGJ��$��u�������R��6��

C¸)J����"��£���$�� �� ��W�

C3J���I/3�4�W�I'��������+!��>��i����!��I� ��W��<�9�°��#U|��8!9���;��1%�

C�J�� ���fW��3�2��i��G�U�����3�W�

C¶J��23��%������5%��

����� ����� g7!%9�� 'I� 4���i�� �,�� ;�W�I'��� �����+���3���,:�6��� 3H� �e%���� ������� 3H&��4�W�I'��������+���]�)�g�'p%��lWa��%�����UI����,����a�=/�����!,�3�������� ���[�������+���

�W�I'�������������e%���3HY��<3G�4�,Z�����'�I�)B

��������$�e%���������<H�v����D9�������W%������������[���1���'6W�g�e9�����O�e��3� :6!,���hG�L��3� �)�����R��%p���;�>'�����&$����R��4P�L&���������<�m��k�M3�4�5�56������B�v�3

'�37���� ����%��� ��[!9��v![��� '�"� ���:3��� �����L��� B� �m�g�'p%&��� �����L��� !"�@�6i��v��5�56�����!,���v���&��4� �1!�!X�:��K�3���"��D�������6M�������W%��� BK��8��m�:'���3�V�����

�O'���&�9M ��!�!5%���v���&���R�tB

����K9M�����!,����a�,���F�=� !"�4���=�Ya����)���D9�������W��K�� ��W��:fm�0')�:</�F������:<o��4�M�%��K��4]G�'"/�'�"�µOTH�v:L9���H3�%&�~mD1~��G��§���@�,%&���v9M��K��+���:<H��m�4

������������������

�K��~9���µOTH�v:L9���'�"F������;���M������m�F�W�B�v�3�<H_v��������D9�������W����,�����56���:K9���;�$�L+��3�@��S��3�4�[p!���=:�,����"�����23T��G��a��� 1�a�K��4<�+9���R���B#��1��������

�@�M���D\�K"�>$�L"�<�+�&� ��W%��� ��)�fk��R�I�%��<�m� �T/���F������3�������+���3H��W�I'����<�,:%%���D9������P>�&H��)����'�!W%����� �����$�L%"��� ,���\���R��4#�������g����� !"�;���Y�����:���

|� ��3��%��� ��W��� 3H� O�%���� B�'�"� >��5!�� PD��I� <�+�� <H� V�I'��� K��+!�� nZ���� K�� <�m� �k�M3���R��42'�!W��Y���~%�$�W��ve�a�4�D%����8!9���;���'���l������V�I'���K��+���£���I/�<�L9i����\

� ����'k!�� 2',��� 2�,��� ^�L_���� �3� ~���� s�D"��%��3� 4P�L&���� ����� <�m� %�3� 4#U|�C�P���\<�9���J�$��u�8��m3�4��"�����g��� !"���'���l������V�I'���K��+���B�4#)���D9��� ��W����!"��!6��:</

�;���<H�K���S�p���>$�G/�K"�_ �3�9���K¢+����W��[���&�$'���'�I��_%����*��,��4�)�����T/���a� �3G�'5���Z�M����)�^��m�T��_Y��'����,����L&�������$��W����3�p:%��<H�K��48��m������<�m�</3�4>'�%9���

�./>'�Z��a�,�G'6�����1��.

�;?�������%�+��6�%��

�a-$�Q�S����@�T�������������K �)��

�����v�Ya��*�3���!�6�s���F�'�!��8��m3��[����3H�>Yd��3H� ��Y%+L������:%���#m��1x'W�RU���� ��W%����D9�B�<H�v�3�<�+����)*������%����F������3H�K��+����,�LS� 1a�;�>'"�9!��P��a�m�

��D9��� ��W%��¡ ,=�d��B����+���F������;�>��%���3H�F��������%�/�;��!,%9�����'����[�������W�I'������$�7m��1�M�:%��<H�v�K�7�stock cultures �R����1���,����,�P�L&����P��v���&���g�'p%&���

$����"�A�;� �1�M�f�:U���3�4��(�7§���"�����IB��� ��W�� �,Z������!"�f:19��'I������ ��)����D9#!����B�*�������)�G:'¨_@�6����ª'M3�4Cª�'MH�3HJ�����8��m3�4~%,Z����2�e%&�2����f��5%���

~���������3� ���5%��� B� ��W%��R=�d�� F������ �,�LS� 1a�;� >'"�9!��P��a�m�*����� ��)�<�+��<H�v�3��D9��B����7d���$�7���]�)�fk��Ya���v�3��[!9!����'�"�����%���v![�B

X���������]�y�c�!����$�������Q�S����@�T���a-$�

������5%!��RU��2����V�I'���K��+!�� 3H�#W!%���V�I'���K��+!��*�3�Ya���v��B�#�L��3�<H��<�+���W!%����W�I'��������+!�������;�K�u��D1%&��3H�F��������%�/�;�K�u�g�'p%&��}�$����B������+��

�s%��������3H�g�9�������i����G�U���3H�4F������;�P>G�Z���<�+����<H�v������G�����K���)Y��3H��3H������i����G�U�����3�W��./�3H�4E����$��W%&���g�',���./�2G���'I�����Z�����"�fX�����8!�

�����Z� !"� �)·��%M��nZ���� G�����8!�n�¯�c������ '���%��lL����*��¦3�C�P�U�H� :9�3�'�����$�7�Z

����������� ������������������

c������ pathogenicity islands��� f���"� 3H_"½�£���virulence factorsJ�P�,�t� �1�!m� 4g'"�v�����W!%m� �|�,%&��������B�K:U%��<H�v����$3�U�������!,��3������L������%���4<3G�<H�1�!"��6%W���>$3�U����

CHJ����|���&���#!,��4�&���R�����4��)Y�3�K��F�´����!,%9������'!�� !"�K��+���4V�I'��� �,��4�!�6��������!,��K"��!�6����4�)$'6�3�3H�g�I$H���T�5%9���3H��)Y��K������!,���K��O'��:2H��G�%9���"�$��0�,���~��K+x�@�6i��~��� !"�K��+���3H��4~W���&�

</�<�m�8�T�PD��I�V�L[%!�4�38��m�� �,%��#���6%���

C�J�}�$����"�$7�� 4@�,%&��3�����!,��K"����[���!�6����C�1�U�3�@7"�����[���3H�f��6�����W��9����!,%9���;�F�����!�6���J���\���34�'�'X�s9���������'I��:����P�L!&� !"��5���<�9���

C�J�����!,���K"�v�m����#��$��� v�m���3�2�1�� K��+!��V�I'���#W!%��4���T��ID,���4~%�D9��f��3�8�T�:2H�g�´��a3�,��3H���G�U��f���"4����M���3�W���G�U���4����M�

3H��)Y��K��f���,�������[L��'���%��4c������3H������4#"��£���8��m3�����!,��K"�$��W%&���E����K��+!���V�I'��

CGJ�}�$���@�,%&���K� ��;���%�/�F������3H���D1%&��K� ��;����F���

C¸)J�����!,��K"�Y��,����%������T��!6������3�f,%9��;��"�$��K��+���#W!%��B

����£�������!,���Ya���v�����1�����$���3�K"�y����ID,�����T#W!%���V�I'���K��+���4v95a��K"�8��m3�4P�U�H�����W�����T��������K"3�f�"���H�����$3�����m�Y���&��3����� 19�*��¦3�;�f�6����

�$��u�;��!\�G� 3H� �������;�P�!,%9���������^��m�</�P���6\�4#W!%���_L�L_9���3H� ��L���O'��c���q��O�\H� ������M� B� K"� ����!,����1�U�3� 4$�L%"��� ,�� �)�\H� v�� #W!%��� V�I'��� K��+��� $��W%&�

��� f+����3� 4 �D�1�� G�6W��3� 4�m�5%�� ��G� ����"� G�Z3��� 4�D�/� ��,��%��3��L9�������transposons��Z�a3��3�4��'���D�3�4� prophagesB�

����� �"�$�� ����m�@�M�����!,��f��� 'I�@�,%&���}�$��� K�7�3� fW�3#W!%���V�I'��� K��+������8!���1�a����4>G����<�=���F��Z/�V�L[������m3�4P���"f�6�������)��5��� �,�������6:6�3�

�gH��,:�6����������;��:�M� WL�������+���]�)�^��m��T/����@�M34������3��W�I'��������+!����%����1:�H�3H�@37�R��6%!���e�%�m���M�Y��nL6��B

������������������

a-$�@�T���d����$O�+#�T����e��

����n����� K��+���@�M�����!,��Ya��� #�L��C������������+��� 3HJ�m� ��H3�������</� 4�[&�%�4������1�!"�VL[��P��D��8�T�<�m��k�M�4����W�����T�O�\����������@�M3��B1��8�T3��\����K������'�'X�fZH�<�m��T/�3H������������+���3H�K��+���3H��[&�%���K���)Y��������!��,!������W���>'�'�����

��1��S�f+��#,�L� !"�>$'W!�������:9�����%�/�3H�c�������v:L9%����|�<�m��T/����3H�4�O�\H���´<�9�����5�� !"��:����B������������+���3H�K��+���*�3�f%���<H�v�3��[&�%���3H�#!����� !"�

CHJ����|���&���#!,��4�&���R�����4��)Y�3�K��F�´����!,%9������'!�� !"��K��+��4V�I'��� �,��4�!�6��������!,��K"��!�6����4�)$'6�3�3H�g�I$H���T�5%9���3H��)Y��K������!,���K��O'��:2H��G�%9���"�$��0�,����~�K+x�@�6i��~��� !"�K��+���3H�~W���&4�

</�<�m�8�T�PD��I�V�L[%!�4�8��m3�����!,��"'��~���,��#���6%���

C�J�����!,��@�M�K��+���V�I'���3H������+�����T�����W�����a�:�����D&��F������

C�J�����!,��K"�v�m����#��$����v�m���3�2�1�� K��+!��V�I'���4#W!%�����T��ID,���4~%�D9��f��3�8�T�:2H�g�´��a3�,��3H���G�U��4����M�3H�f���"���3�W���G�U���4����M�3H��)Y��K��f���,����[L������%�'���4c������3H�������#"��£��

CGJ�����!,��K"�}�$�%���#=�����=�i�3�4@�,%&D��</�4'Z�3�;��G�'��������������V��S3�3H�r�S�c:�,%���Y��8!��>G�6W���@�,%&��F������CG�Z3�f%�����:�!!��PDk�BJ

��_������+�/�������$O�/�������a-$�*#��$�3S#����#!k $�

�����K"���a�m�����!,�� �'W��#�L�����5%��#��$���������5%��� 3H����$������:fm�'�'5%��¶�9!��>:G����f%��� ����$�����1:�H4~�a� �)���X�:N�3H�#W!%���V�I'��� K��+���./�^!W�������!,��� �'W��8��m3

���'���*����� "'�����������L���f�!X�fZH�K����$3�U�����./�0�U���3H�4#�3�+����g���§�����a��4~~���0��M�2����3H�4~�a�$:����3H�B

�������!"�*�3�2�%¨�<H�v�f�6����F��� !"��

CHJ�����!,��@�M���!&���3H�v���&�����d���!,%9����;�%�����5�#��$����

C�J�����!,��@�M���'���f,%9���%����5�K��+���4V�I'������f���$'6���Ck�PD��4#��L��4#�3�+���4#&3Ya�¹�m��J4�38��m�@�M����|��3�����¦���,�I�%���;�K��+���V�I'���l������4��'���I$3�}9�����L9�������'���DL!��

����������� ������������������

C�J������+�����W!%����[:&�%�������1�a������+���C��Y%+Lm�3H�����[a�O�\HJ�,%9���!���%���3H�R��6����'���fLI�@�\G/�K��+���#W!%���#��1���B

�������'���G'6������!,���Ya���v�$:����3H�403����3H�4�����3H�40�U��f������4�

CHJ�*�����R�t����:�+�����������1�U�3��������4�´�����������3�4�!I���������,��3��¢�§����)Y�3�K������,��������:���� !"����¦3����'��

C�J�ei�����|�3�

C�J�RI���]�?�3�R��%%���;�fI�����o������#��1���

CGJ����¦���B

�/�������a�-�=��_�������_������+�/�������$O

����� ����n=�3� 1a� �'W�� ����3�#��$���� ���5%��� ������� ��D&3� �L�m��� !"�g�'p%&��� �e%���+����W�I'��������[�������'�����:'��Da�4���K���W�#����m���3�#(�7�Z�*���%��g�f��Q%!����5#��$����B�

���$3�U�����,��%%��� !"�~ZD�/�:%�&�2���� ��'��� �6%W��<H�f:U����K��4��D9��� ��W����!"�f�19%�3>G�������[������g��W!�B

����K"���a�m�����!,�� �'W��#�L�����X�V�I'���K��+���;���'�����'���l������f���<H� !"�4��8�T�

CHJ�*�����*�33�G���������$����4�a�U���3H�§��4����3H�4�a3����3H�>$:����r�[��4O�\H�U�3�1����'���DL���3H�2/���G�fI����\u�f,%9��;�fW����,��%%�������$������������1�aB�

v�3�<H�f%���8�T� !"�f�!X�����+�/�'�M���H���'���D��3H���"�������$3�O�\H�4�!,%9��RI����G���������$����4�a�U���3H�§��4����3H�4�a3����3H�>$:����r�[��O�\H�

CRI���#��&��3�m�3H��$�\�g�&��3�+��J��3I$�}9��4'���DL���</�^��m�G�����RW�� !"�'���D��G:',%���}9���

C�J�G'"�RI������D���

C�J�����>:G���������$���������;�:fm�RI���K��RI����4�D����f��3�8�T�I$�}9����������3�R��%%���!�>:G��������3H�>$:����3H�4�a3����8��m3���'���DL���3H�fI�����'���f,%9���fW�����,��%%�������$�����������4�1�a���,��%%��3��[���B���)3�n9�&��'�'5%���H�:G����:%��%��YL,��"�1��e�%�m�!�>:G��������3H�>$����3H���a3���

������������������

CGJ�'�'X���H��SH��M�%���>F��W���K=���'��������3H�����:%���1���+���"������X���'��$3�A�;�g�&��3�+���3H�;�'���DL��4�����1�a�8!������'I�s%����������3������'���

C¸)J�>$�Q������d��2��R��%��03�,��~�o��f¨�4>���Q�3H��:����;�YL,%���4K"�*��¦3�>$�=��!%�B

������V�I'���K��+���;��1�"��:L,��G����2H�K"�����!,��� �'W��v��f���<H�v�3�4��'���l����8�T�

CHJ��%���3H���e%��� ���C �3���PDk��3H���$�Y��_Z���J�3H�Y��8�T�K������!,���fk��f�!X�}9����3H���e%���YL,%���'�'5%����H�G����>'�'Z�'I�'Z���;�F������

C�J����¦3�_%����� ��

C�J�*�����2�1����9!��3H���9����>'�'��

CGJ�O�%9��RI��3�YL,%���C�1a�l�s���£!½Ls����PERIPLASMIC4�f\�G���Dd����;����U,��4��L9�������Dd�g��Z��L��9������)3��_�¾����SECRETED�;������+�����W�Wi��O�����EUKARYOTICJ�;�K��+���V�I'���_%����3H���e%��� �����L,§���~�"�3H�"�4�1�

����%9�3�~��U�(��;�K��+��4�</�<�m�8�T�P�WL[�����)�

C¸)J���m��%���3H���e%��� ����������T/�^��m����¦3�R��%%��C���J ��C��J���L,§����1�"�#)�X����m������$�@�&���!\�G#�K:�,��3H� �3���K:�,��

C3J�������%���4 ���3H���Y���;���U�(����W!,%������e%�� ��4�</�VL[���8�T� !"����¦����3H�*��¦����>G�6W������5%!��3H������5%�������$���B

��� !"�>G���3�����!,��Ya���v��48�T�fZH�K��

CHJ�<����</�<�m���v���>:G��������$����>$����'I�:N�¦��i��!"~�7�gH�:<H���G�"/�v������:1��'I��H�S�!" �>:G�����',���|�\G/�./���!d��$��%��3��!�6�����[������./�O'�����![���

�|�,%&��3H��1���,%&��;���%�/�4��������1�U�3�8!������'I�ª'X�@D\��1��7��v9M����W%���������i���

7 O�������W�WM� I$��������+�������d��8!��K���kmH�����&��|����3�+�������������eukaryotes�4�:<H� �,�

�#)3�4>Y�%�����(�L���R�� !Io%�3�4��&H�f+������������+���:��%!��P�=�"��kmH�B�����&��3�+���v��������G�"/�,��Q� B��)�\H�v�3� �W�I'��� �����+��� ;�l������ ��'��� !"� ����� 'I� �W�I'��� �����+!�� ���,��� ����$���� ��3'!��

��'����[�������W�I'��������+�����$��W%&�� ��W��'�"�$�L%"���B.

����������� �����������������

C�J�<��������T/�^��m������5%���>G�6W�������^��ZH� !"�R��%���i��E����� �3�!����L,§���~�"�'I�^U:p�K"���Y����;��)���X�',���t����3H��:���� !"�RI�����&�:9M�����L�� �3����3H��~%��¦3

C�J�<����</�'I�:N�V�WX������G�6W���K����5%����H3:<�R�t���9�����L,§����1�"�'I�:N�YL,%����1�"��1k�$��3��W��[��9:%��$��W%&���� !"�O'��$��%������![����|�,%&��3H�

�1���,%&��;���%�/�4��������1:�H3�e9���R�� ���I����$���B�'I3�<�+��K��2$3�U����5a��$������'��������3H�4$:����3H�YL,%���K"�������4f��W��������%��K9�»��I����6���

���1���P>�Q�L�8�

CGJ�<��L������T/�^��m��s9�����9�����L,§����1�"�'I�:N�YL,%����1�"��m��)�R�I�%�4��1�H3�0'1%9��RI����2�£!£d���D��4�3H��1:�H��_������W��[������%9�3�V&��%��R����,��%%�������%����[L�����3����G�W��YL,%���K"� ����f��W��

C¸)J�V�W5%���K��G�Z3�2H�f��G�#M���G�Z��� Z�'M�3�3H�>:'"�����Z�;�K��+���V�I'���#W!%���'I��:�o��K����!"������5%���3H�K��"!���@G�L%���E����

C3J�8��m3�'�mo%!��K�����)���H������3������'���>'�'Z�K�3�l­�YL,%����1�"B

=;�����:?��

����F��Z/�v���D9��� ��W���4>'M� !"����M�fm�»$'��>'"�I� !"�µF����$:����V�I'���K��+!���!\'�����Y��%���O'�3��,�LS� !"�P�G�%"��B��_L%,�����'I��&�$G���s®9�����'�"�P��$3�=���'�!W%�����'I�<�+

��D1%&��:N>:G���� 3H� 4>:G��4�1��� ����W��� >'�'Q�� ���¦3� <�L9i����\���R��4F���m�K�u�f+���>:G�����1=:�,�3�B�4O�\������i��;3��F�e!��>$3�=����)�<�+��'I���&�$'��s®9����)Y��3H��L&�������'�!W%���

�@�M���&�$'���K�>:G���>'�'����B�>'"�I� !"���'���l������V�I'���K��+���$��u����8��m�vZ�����K�3F������ B/�'Wa�4V:,����D&� ��W�� F��Z����a�m�Y��>��a�%��������L���:<H�./�Y��� F������*�����<�m�<�<�+�<�+�� >$3�U���K�F��Z/��� �:6���<���i����&�$Gv&�����f+��������L����;���&�$'��� 3H�R�

3�V�I'���K��+���~��'p%&����_%����F������3HB�

8 9���W��[��>$:����f��6�����M�v�#��$����$��W%&���K��V�W5%����nB

������������������

�5����/f6�g���#%��R=�;����I!j?����/��������� ��S:����+�L�P/9���+!?��$���!�C ��

�����<�+����'�">:G����P>'�'Z����L9�����@�,%&��:<{a�4#�������R��6%���3H�����q���&�$G��s®9������&�$'��� K�� �)Y�� 3H� �L&����� ��'�!W%��� !"�V�L[%!�� �!��W��>:G���P��$3�=� <�+�&� >'�'���B�)3��'I� �

v�![%����:�/�@7">:G����>'�'���"�KV�I'���K��+��l��������'����^��m�</�#��������_%����K"�3H�>:G����4P>�_������:�/3���4>$3�U���'�"�4g��W�����%�/�3H�v�m�>:G����;3�4f�'��$'6��K��]�)�i�����:<H���L�/�v��4>:G����

��3�������m��L�����M�����K��4�(a�+�§���8!%��4����¦���3���L�m�_%��;��eV�I'���K��+���l��������'���2T�B�@�M�����!,�� �'W��v�3�O'�!��R�I�%��� +!1%9���c:�,�>:G���|�f%�����,�%&���@�M�8��m3�4#�������g����� !"��)��H3B

�������¦3�<�L9i����\o��<H�v���1�"���L,§���>:G������D&� ��W�F������;��)7�m��3�>:G�����B�:'���32'�!W%���Y����R��~%�$�W��:%��<H3�4F������;� WL��������i���W�I'��������+���G'"�'�'X�K��8��m�B

�g�'p%&����1!�!X�:%��<H�v���:�+�����&��W���R�t��D�������6M�������W%���B��\H�P�U�H�v���m����"�z ��c:�,��"���u3�>:G�!��#��i��<��+9������!%����)$�1�!"�B

• � ��W�� !"�v��4�����3���� ���M�;��s®9���<H� �!%����������<�L9i����\o��<H3�4~%��¦33� �3�����¢m��R��%��~����� !"�7�si�� �3���� ��E�������1Z�K��g�´3

:U�3� �3���� �a3�,��� ����%��� ��G�C����� fk�� 7���3���� R�'�'i�� �D��M3siderophores� J� 4O�\H� �1Z�K��R��6%��� 3H� >$��i��]�?�$��W%&��� !"�8��m33H�

��f�!5%F�,���3� >',!�� ��D��� ��!�k%��� ��[���� ���� ;�� B�F��Z�� �Z�M����)� <�+�� 'I3� !"� �L&����� ��&�$'����s®9��£����_���9�1�a� <�+�� ���� ���i�� ;�G�Z��� �3����P��;�

F�����4��Y�~:�H���~L����v��I�y���4F������;�K�u�f+����1mD1%&��:N����������3����3�� :%�F������ ;� K�u� f+���P�W��&� ~mD1%&�8�T3� 4�� ���¦3�$�L%"��� ,���\���R�� �3���

���Z����L���W�I'��������+���f\�G�M�4���T�<�m��ka3�,�P�B

• ®9��s:G��!�� �!%��� ��¡��� �����3� �����3����Y���;� K�u� f+��� �1mD1%&��¡3� �1��W��v�� F�����>_'sM� !"� ���M� fm� >'"�W��P�Wa4� ���)� !"� G�%"������ >G����)7�m��3

��¦33�1%� !"3���Z����L����O'��|�#�������g�����c:�,��B�������&�$'�������)·��Z/�v��

9 �b�[d��@�k���f�L&� !"��1��3�4���3'������'%����;��)���[��N������������9�����&�$G�@�M���1�Z�%���b�[d�

���,��%���4g�9���$�L%\����1�Z�%��G�6%I���<3�,%�����2��%��3���OECDB�

����������� �����������������

�f���'I��W�����3�4���7���~LQ���9��3�4��9������m��i�3�4��q®9�������7����!��I�����<�S�9����v:L9%�4���¦3� !"�����3f&��%���¡��3�4Æ�_9���teratogenicity�B

����������K��²2o��P�[L����^9���>$:����3H�P�k�'M��1�"��,������6d��:<H� !"���)����v�������������+��<�9���� �56��P>:�U��<�+�� <H� K+x����� � B3�v��P�U�H� <�U������!,��Ya��:<o��

�������>������ �!��i�G�U��3H�g�´��������������+���;� >G�Z���3� �a3�,��������4��./�fW%��� K���W�I'��������+��[�������'����®9������6���]�)�fk��K"�P>G�"��:L,�����������3H�������%!��>G�UB

• ���a�=/���&�$G�F��Z���Z�M����)�<�+��'I��L����;�3H�#i��K��+���f\�G��<�L9i����\���R��4�1�"���L,���G�������:�&� ��W��0'1��4>'M� !"�����M�:fm�>'"�W��P�Wa3

� f%��� m������o���� 'I����3� �:��9��� ����i����G�U��� 3H���U�(��3� 4:G���� ����£�e�%#��$�������5%��B�

��?��/���+��T!�����6�b)���+:�������

�����D�!X� ��$�W�� :%�� <H� v��7�m������9������ ���:�+���10��g�'p%&��� �e%���� ����q��W�IG������m[�������'�����2'�!W��Y���f�!X�R��4~Z�%�/�:N03����y���Va3��B�����6M�����)��

:�����aD%\�� �� �1%MD�� %�3�0'1��$��,���8���� ��,�L[�����Y�%��� O'��r��&� K=� �1��W��v�%�)H��a�,�~����i���BR=����;4fk������<�+��<H�v��&H�3H�»�&H� ��W%�����)�;��!,%9�����$�W���y

F����K"� >$�L"��g�'p%&��� ~Z�%�/�:N������� f��¯v��W�����¬��F�isogenic parent strainB�%����4��$�W���]�)�K��������2���� ��W��R����w�6Ã�K+x�����G�����:<H���L�/��)�4>$3�U���'�"�c:�,%�

!"�:v����'I��W��[���)���X�¡�����4F��������D&� !"��:����<H<�9�����5�� !"�>:$�=�$��H��1�B

10 ������������G�U�3� ��9����������������H� �|�<�+�� 'I����3� ,�� F����;� >G�Z��������+���8!��#)���9����

#!+���#�������g����� !"�2�)�Z�B� ��&�&H�����+�� �:�/�<�+�� 'I3C��$'��)���m3������3��3� <�)G� J�4�����m����������Lm���3H�������!����G�Um���x7����R����3C������%����3�<G�,��� BJ���9��� G�����8!��#)���9������

�<�+��'I�����G�����8!%m�4�1Z�%�{��g�W��2�����)��W�I'��������+���'MH�:<o��03�,��3�>�[d������9�����T���Lm����56��� !"�¡K��[\�����9����1%���,a3��)��%9��B��1�"�0_�,�����F������R��6��;�P��'�!W���!,%9����W�I'��������+��

����1:�H�P>G�"��%����03�¦�K=���Lm����]�)�fk���%�B

������������������

+k�����;��=

����� �,��W�I'��� �����+�����[���� ��'��� ��$�$:�M� <�+�� �� �W��[��K"� ��9�� <H� �1�oQ� K�����U�(!�� >$:���3H� >'�'Z�����%9����!%p���;�����+���]�)�g�'p%&��� �e%���� ������B� %�� �k�M3�

�����%9��'�'X>$:�����U�H<�9���� �5�� !"��!%���$�� ��;� �����vZ�����Ka�4�������;�4����'�!W%�����F��Z���g�'p%&�����U�(���]�)�fk����D&���L��C�G�������D&� ��W����F��Z{m�������+��

<�9�°���������;BJ

�����W�I'��������+���'MH��1e%�H����3�>$:����3H�>'�'�����U�(�������%9��f,��'I���[������;��W�I'��������+����>Y�"�Y���� !"���'���"$7�4�[�!\�/�2G���'I�����)3�:�­��S�j�>G����.������m�

>:$�=�G���� m����3H�>:$�=B�� ,��V�IG�K��+��#��$�������5%!���!%���$�� �� ��W��v��]�?�K��]Y��W�I'��������+��'�"��g�'p%&��� �"$7��W�I'��������+!�� �[�!\�;� �m� 4F������R��6�� ;��Á��� ��%�/37���3�4#,�L[�����6����6!_�3�4B

�_��������l�# =�

���v���&�$G��� ������� !"�4#�7���� G�'"��� �1�U�3�4F������R��6%�� �!%���$�� ����e%���'����[�������W�I'��������+���g�'p%&��� Ba�4@�k���f�L&� !,���Y���ª'X�'I�2$��i��$��W%&���;

g�9���'M�����!\�'�2��i��'Z��%���;�3H��������'M�R��6%���',�����|������B�����!,��Ya���v������ ��%�/� ;� ��'p%9���R��6%��� 03���P���3�g:'W�����F���� B� ���M� #�av������Á!���Ya���v�� 4PDk��

�K"�����!,��­��"�$7���03�¦3�K��+���B

��%#�����_��;��=�

������<�+�� ��'�" �3����K"��?����������3�������� Z��1"�U\/�ve�a�4F������;�P>G�Z��� ��W%��0'1%9��5a�v:L9%��� !"��1�$'I����&�9B�� 1�'��<�+��'I�G��a���:<H���5Z$H�;������v�

��D"����7��X� !"�f,�&������������G�'����;�'e%9��� �3����<�m�</�3H� �3�!����&�9M�PD�H��&�9M� B�g:'W��V5!��� G$�����)�f�T� ;=�"� �W������]P�PD:6���� ,�� �)�\H�v������ ���UW���@�M�$�L%"��w�6d����1��B�

���� ������� :<H� c��a�� v�>:'%9��� $G�6�� K���_L�L_9�� ZY��� >���Q� fX� ��&�95!���C��&�95!��v:L9�J4����8�T�y+"� !"�#!,���f��'���K)����B��K���������fW��2G����v�������+��

�����03�,���K��1:�H�����1£���c�����_,�4��&�9M�23T�G��aH�./�4 ��!e!����&�9M�~�"� e���2����2�

����������� ������������������

:<o��P�W:����<�m� �T/���/v:L9�� �3���3H� ZY���>���Q�f¨���@�W���� ��� _��P�=��_,�~�"� e���P��� ��!e!����&�9MB

����������W�I'��������+���f"��%��'I�8!9���;��"�����g���R��F������;�P��M� WL��������'����[�#U|��B���'���l������V�I'���K��+��� ����aD%\�������H� !"��D"��%���]�|�V�I'����5����'%,�&3

2'�!W%���]Y�3B

B?�����!k���x�?���y���S����+#�T���X6��$�0������� S�;��=�

������M� ;� 4��'��� �[������ �W�I'��� �����+���g�'p%&��� �e_%���� ������� ��]�)� U|� <�+�� 'Wa�1��W�3������+��11�� !"�$��u��#U|��8!9�C2�,���2',���J<�9�q�B��'�7!���Z�i��'�%9��<H�v�3

S�./3�4�������;�2'�!W%����)Y���G�Z3�./��W�I'��������+���]�)�fk��$�L%\���K��>G�6W���$�� ���,�L����$���������5%!��>G�6W���Y�3�B���i���W�I'��������+�������{��#��1����F������_%���R��6��g�I�</3C��"

PDk��7Ld��R���;�>$��i������,��J�3H�4�K��+!�����&��%,����������1������e%������m����^��I�</�V�I'��Cc�-��3�@�5+��m� J� ����{�£�Z�M� �����'�,a� 4>��i����5��i�� ��!��I3� >����� F�WL�������+!

#�������g�����;��W�I'���B

����;�P��M�4�1Z�%�/�;��!,%9��� ��'����[�������W�I'��������+��� WL��������W�L[%!���L9�����4#��1����F�������_%��C<�L������e%����,��;������+���4PDk�J�<�+��'Wa�4� !"���)����~�a��������K�

�>��i����!��ICF�WL���K���3H�J�;��!��W���F������>'"�I�K=3�]'M3�V�I'���K��+!�� !"�]��H3�#U|��8!9����D��� ���� ;�Y�6��� 2�,��� ^�L_���� B��Z$G3� #��$���� ���5%!�� >G�6W���Y�3� >G�6W���$�� �� �,�LS

�!W%���Y����K"���aD%\��$�L%\�����)�fk��O'��¡<�G�'5�&�<��!����)�2'�B

5k�����$�+��������'���3�$�

����R��6�����,%&�� >$:�[��� �W�I'��������+!�� ��'�!W%��� f��6���� ��W�� 4g�"� ~Z��� 4¡����2��i�� G�U��� ��3�W����� ��a� F������ B��%�/�;� ��'p%9��� �W�I'��������+���K��Yk+���8!% � F������

11 ª3'i��$G����W�I'��������+!��>��i��O'�� !"� ��'���<�[�%&���B��1a��%m��>G�"/�:N������W�I'��������+����,�

�#S�p���F������;�3H�l������;C���m����JF������@3����K��R���&H�',������[�%&���B�V�I'���K��+���<�m�F��&3�$:����P���I�#WL��#�'k���*�U��� !"�3H�Y�6���^�L���� !"�]Y�o������+�/�:<{a�4��gH�#U|��8!9���;�P��W��P����$3

C� K�� >'%9��� �������@�M� ����,��� �56��� ���3� �"�$7��3� ������� ���� �� �m����� F��d�� >$������W%����4����i�9��� ���������D&� ��W�P����$3� >$������W�I'��������+���K��>'%�4�����@�!�H���4�%L&������

��9��&�4*��Z�BJ

�����������������

���,�� ����M���G�U�� ���)�Z� ��3�W�� B�8!�� fk�� F�6I/� !"����6d��]�)� fk�� f,�� �� <H�v��#�L��� �� 4��H� K�� K+�� �1�3� ��'��� �[������ �W�I'��������+��� F���� ;����W!%m� �)$�L%"�� K��f��6���

�����i����G�U�����3�W��7����� !"�2�%X�����f��6����g�'p%&������Z�����"�~!X��|�!W�%��8�T3�� � ���M#��1���� F������ ;�P>G�Z��� ����Z� ����"�]�)�3H� f��6����]�)�fk��<�+�� B,%���v�3� ��)��#S

��3���'���DL���G�Z3�@�M�>$�Q/���H�R��w�\�f+���3��L9�������3�e%���3���integrons�����]�)���3�W�������Z�fk�� !"�2�%XB

�����+%�����3�4�1%�D&� !"�K_)��L���4�!�'L������Z3�"�'%,�������3�W����T�� �3�����Z� !�;���p%����c������|�,%&��v��4�������;�>G�Z�����W�I'�����i�������+���;�����i����G�U!�

��'����[�������W�I'��������+��B�����3�W����´�3�@�,%&��f�+�����4g�"�f+��3��P�$�[\H�����i����G�U�b����4F��������%�/�;� ����1����f��6����g�'p%&�� 's,L%9��<H� �|�K+x� ��)H���T<H��������<�+��

#��1����o�����K��^!��§H�'I�����i����G�U!����3�W�����T��´����B

����+��3�Y�6��� 2�,���^�L_���� ��������3���'���DL��� fW��ª'¨� <H� K+x��W�I'��������,!%L��� ��'����[������ B� �����v�3�P�U�H��[�������W�I'��������+���K�� ���fW��vI��"3�����+�/�;

� �W�I'��������+���./� 4��'��� �[������ �W�I'��������+����"� �e%�§��� �����������e%���3� ��'���3H� ���,������L�����Dd��BÅ�5�����<H�nZ����K��@�W������'����p%���l�=������;�#�B�f)�?�#�L�����48�T� �$

P�:����PD)�?�ª�'M���]�)�fk������+�/B

���������4 ���fW������+�/�K��'i��$�L%"��� ,������%������[d���\H�K��:'���B

CHJ�f:U�������'����#��&��3�+���>G�!������$����������0'1��'�'X�RI���� !"�'���D��� ,�

C�J����M� WL��K��+���V�I'���l��������'���P��M�;�8!9���4#U|��v��2G�����������;�o�����#��$����2����'I���a���>7�����p%�������6���+��������W!%�������:N�fW��>G����

����$����K"�Y���'6I�

C�J�8��m3�P�U�H�v��2G������,��%%�������l&�%�����'����;����������O�\���@D\�F����>G��������$�����!\'§��B

/�������[$�����

���v�� 2���3� 4��9������ ������!�� �!%��� ��L�m���� ���:��%��� ��W%�� P���u�r�[%��� :N� 'W�� R���]·��Z/��'��� �[������ �W�I'��� �����+��� g�'p%&��� �e%�§��� ������� ^X� 4� <���"���D�!5%��

����������� �����������������

��9���������:�+!����L�m���B���4��3��%��������5%���]�)�fk��V�L[��O�Z�'I�<�m��T/��<H�ve�a�RU�F������ ��W��0'1��;�=/� ������ ��W%�����,�%&������%9��n:Z���� K��<�m�</� �a�,�3���Y��%��� ���%2�����/��������]�)�fk��@�\G/�@D\�K���:��%��<H������������G�'����.B

����@�M3� 4K:�,�� F���� �D1%&�3� @�,%&�� �a3�,��� b�­��� @�M� ����!,��� g�'p%&�� #�L��� F���!��n:Z������,�%&��� ��'W��fZH�K��4~��W%���4��'��� �[�����V�IG�K��m�g�'p%&��� �%�§��l������B

U��� ��W%�� ~��'p%&�� v�� F���!�� R�I�%��� ��,�%&��� �fes9�� ��3��%��� ���"�� ��,_��;� ����§��� 2��§���D1%&D��O�6W��3���G��%"�������%9���B���a���n:Z���� !"����D1%&���»�&H� !"���'W%���y�&o��</

�1�a�������Y����3����$��u���H�G�Z3�����+�/�K"�*�+���:%�&�~:�o��P���=�B�g�%)���FD�/�K��:'���3������6!��F�9���3�@��S��3�R=���m�<�+9���K�����,����"�z ���U������L![%��3����d����Z����7��

�[p!���=��,����"���� ���K��3H����7��c���H�K��<���,��K�����8(�3H3�K9���$�Lm3���,=���3�f���i��B���33���3��%���$�� ��f�!X� !"�µF�,����"�a���"�z �#�������g�������Z�M�<�+��'Wa�4<�+9���K����

��a�=/���3��������W��F��Z/�<�+��>$3�U���K��B�$�����2�����<�m�O'��K��V�W5%���P�U�H� 1���K�3K�7p%��3�R��6%��3�^I����$3���R��P�:�W%9��~��W��O'�3�P����M�P�'Z��%�B

��� g�'p%&�� ��9�� 'I���W%��� Y���� fZH� K�� �k�'i�� ����i����� ����%9;� ��3��%������������'����[�������W�I'��������+���g�'p%&����e%�§��23��%���:fes9!���,&�3���Y����K"�4�B�G�6W������5%��

�����+��;V�I'���K��+���:%�!��#!+���23��%���fe9����������<H�K+x�4�4]$3'��2���3����i��;������'I����<�+!1%9��K�����G��aq����3��%��F����B���H�'�'X�v�3#�!+���23��%���fe9��� !"���Y�%���B

���� ��9��� ��'�"��� ���5%�K"�#������_%��2T�'Wa� 42'�!W%���]Y��K"�P���)�Z�*!%����L�m��������������:�+��3H���'�!W%����������K��'�7���@�,%&�� �D���K��<�+�C������������+��3H��������fk�

�<�+������ F������� ���d�� �L�m�!����IH� ��3��%��� �1%L�m�����V�I'��� K��+���g�'p%&���"��_%�l��������'���J�D��y&om�8�T3��K����$�W!��F���!��23��%�������� ��W��fZHB

����'I���������,�;�=/�$�L%\���g��W���g7!%9��B���&�$'����\���n���K+x�4@�k���f�L&� !,ai��������<����w�6Ã�;����Y�%���^��m�</���'����[�������W�I'��������+���g�'p%&����e%�§���������

��'�!W%����������R����$�W!��f��I�Y��v�m����<�m�</�3H�4P�,�I�%�������!��2��i��'Z��%���B�48��m3� 'I� ��56��� Ra��!�� ��6��� ������� :<{a� K"� ���� P���W�� v�![%�s�r�[4��1�Z�%��� b�[d�� ]�)��

��m���&�$'�@�M����d���D�����&�$'���K���)Y��3H���s®9���3H�����%���B�Y���F������*�����<�m��T/3�'Wa�4V:,����D&� ��W%����a�m��Y��>��a�%��������L���:<H�./g7!��':�Z�f+����:6��<���M���&�$G�F��Z/�

�������� !"�!��+��B

�����������������

��<�/��+!��=���:?��

����� F������ <�m�@�M� ��D\�K"� >$�L"� �)� ��D9��� ��W��0')�:</�K��+���g�'p%&���"� �_%���4��'���l������V�I'���P���u���P>�&H�R��42'�!W%���]Y���������$�L%"��� ,���\�g����� !"��:���#������

�;���Y������%O��23��%���3H���W��3��%�����B�F�=� !"���D9��� ��W���,Z����K��:'��Da�48�T� �$3@·�9%���R=���#!������D9��� ��W�����%��R=3�#U%W������>:'e%9�����!,�������!,��.

����������� �����������������

�Q����R���?������!�C ����� ���;��=

�;?���G���>��

���� ��W��v��R�t�����3���12�P�k�'M��1�"���L,§����_e%�����"���W�I'��������+���[������'������#��1����F������;�P>G�Z���<�+��'I����3�a�,���&�9M��D"����;�v:L9%��� !"��1�$'I�@�%M���B�v�3

���&�9M�G��a����,L��<�+����$� �3����)�P�k�'M�~�"���L,§��� �3����<�m��T/�����a�,��8�T�f���<H����K��<�m��T/���3�4~)�?�O'����&�9M��D"����v:L9��<H������������G�'����;�'�'��� �3�!��nZ

G��a����,�B

���4'Z��� ��$�L%\�� 4�=�i�� ^I���� ;'M�3�~�!"� G�%"��� K+x� #��1����� �:L�%!���e%&�������&�9i�g�'p%&���#��������4P�k�'M�~�"���L,��� �3���]�?���L���O'��3��:$'%�3�f��+%���1���»$'

���M�:fm��1%����fZH�K��4]��GH�f:6����)� �m� 4� ��W���� �!%��� ��!��W�� ��&�95!�]�?������3���P�k�'M� �1�"� ��L,§��� B�3� <H�v�����!,��� K������H� >'"� K�� >:'%9��� ��G��� <�L9i��� �1���� ��)��\o�

'M�3�$��,��'Z�����~:�H���M�4�����L��3��%��� !"�]G����$G�I�0�m�f+����:LB

����_'MH� �3���� <�m� ��5Z$H� @�M� ��D\� ./� @������� f:k%�� ��W%!�� #��1���� 0'|��������������ZY���B�

�;?����G�;��������V�=�)���

�������'�'X�;�':9e%��P�k�'M��1�"���L,��������3���������&�9i����!��I� ��W%�����:3������[d�#!�������$'6�����d����,��%%��� �3� �3�!��E������si��R��%�� ��:1��~�����:2H��f_\'§��� �3

12 ��V�L[%!�� �!��I�^9���]�)� ��W%��� ��e����&�¼��������3����^��m� ��� �T/� ��W%����1�� !"� >$G�I�P�k�'M� �1�"� ��L_,

���,���c������K��]Y��3H� ��!e!��»�9i��2�,���c���B�$�� �� ��W��@D\�c������]�)���o9��r�[%���:N�'W���>�W����;�4��"��£�����[������W�IG������m�g�'p%&����e%�������������D&� ��W��F��Z����1�Z�%���b�[d��K��

��'��� B���� ��� ��e%��� �1�a� <�+������ ������� ��W�� !"� ��e����&���VL[��� �� 48����P�a�=/3�f+��� � ZY����w�W�/�c�������p��B

�����������������

�4#x7���� :f!5%��� ]�?� ]G�',%&�� �1�U�3� 4 �3�!�� ��L�m���� ���6d�� ��a3�,��� ����ZY����3�2$��i��$��W%&��3�)� !"�$�6%I���<3G�8�T3�4��x7����3H���Ui�����,���3H���6d��]�B�

��������e%&����:L�%���]$3'W��'M�3�$�L%\��G�Z3�g'"�vL9�3 �����!��#"������<�9�°�(IgE)�4 ����V��S� K"�c:�,%!���R��%�� �� ��$�W�� 'W"� #)� �3����*���%��.3��� >�[d�� <�+�� <H�ve�a

~�"� ��L,§��� �3�!�� ������m��7����� ���6��� �,�3� E����� �i�����d�� 8!�3� �1Z� K�� P�k�'M�f��'���fWs���1����"�8�T3�4�a3�,��������Y����� B��1�"� ��L,��������3��� ��H�@7"�v�![%�� ����� ��)3

�]�)�;3�4f�'��$'6��K���1Z�%�/�3H�>:G����v�m���g��W���3H�4��'����[�������W�I'��������+����"��e_%��3:<H� !"� ��)����v��4���i�������+����"� �e%����8!%�� 4P������m���3�P����¦33�P������� 4�(a�+�� >:G����

��'����[�������W�I'���B�',����������X�<H���M�4*�U§���YL,��$��d�w�\�g�%)��FD�/�K��w�����3�����U����,���1��n9�����3��t���C� ��f��W��O������W�Wi�������$�+��� �����fk����$�m3����J�'I

�3�!����&�9i��'�����>$'I� !"������|�<�+�B�

�����&�9M��D"����;�v:L9%���~�"�P�a3�,��$'6���<�m�</�^:Lk%��� 1���K��B�:<H�c��a��v�3������8�T�y+"� !"�#!,���f��'���K)�������� ZY���>���Q�fX�����Y�H�$G�6��K��>:'%9���B�

�;?��������>$���;�������

;?����G����� ��'=$o���

����[������ �W�I'��� �����+��� g�'p%&��� �e%���� ������� ��D&� "'�� ���� �����L��� K�� F7emn����� K��+���� �[L����� ��&�9i�� ��!��I� K"� ��$�W�� ����P���3�����!,���g:'W�� <H�v��4��'��� B�K+x3

�ZY���� $G�6��� *��,���1L:L9�� !"� #W[��� f��G� ��a�%�� ���� �����+��� 8!�� �)$�L%"��� ����e!�� ��������&�9� �����!�#"������(IgE)�y!���3H�y��%���3H� �����[&����B�f\'§��� �3����$'6���a�,��:</

i����!��I� ��W��;�$�L%"��� ,���\o�%&������ID,�����T������L��3���3G���'�'5%��n9���&�9�B�]�)3�f��������6������&�9i���D"����$��+�3�>:'Q��V:������������������c�����@�6�q��2��i��'Z��%��

� ��"����3� ������m��7����� ���6d�� �E����� �i�� R��%�3� ��L�m���C�)��a��� O'�� J������3�!�$'6�����)�K���a3�,�������ZY����B

����������� ����������������

;?����G���3_���=l �h!���p������

����R��P�k�'M� ~�"� ��L,§��� �3���� �_�½���� ~����� O'�� ��W�� �)�R��%%��� f�� � ��$�W�� K��0'|�03�,�� ZY�H�B����ZY�H�>$'I� �3����8����<�m��T/����n=���'I����!,���]�)3�B�ª��o��g��W���v�

�������3����R�t�������<$�W������R��%%���f��¯�a3�,�������ZY����R�t�R��P�k�'M��1�"���L,§��B�v�3�����9M�g�'p%&���ª�����F��Z/C��k�$��H�J�fk��>G:',%�FASTA� 3H�BLASTP�~Z3o���:L�%!��

��!+��� ������L��� ~L���� B�$3�e%��3�f��%���E������i��R£[¾W_��ª��H�fk�����e����&���g��W��� K+x�0'1���:$'%��3�3H�����%��H�f:k�'I�������,��%%���'�'XC e�%�H���G�'5�� �:�[\�BJ�'%,��<H�v�

���L!9������%��������+�/�f�!W��������P��!"�>$���L��>'"�I� !"�$3�e%���E������i���w�d���5L��� eM�(S�d����������3H13� BH�K���|�,%&��v��>:�W��� ��W%��3��5L�����F��Z/���T����%����3�d��fZ

��Z����L�����M�����K��O7��B�

������f"����./� �����#�L�� �����!�#"������(IgE)�P�k�'M� ~�"� ��L,§��� �3���� ��f\�'%����K���kmH�G�Z3�'�"�P��+º�P��%M��]$�L%"���03�,�� ZY�H� �3��¿�K��<�+��R£[W_��;����|��K����

H�P�����H�P�U-�_�kmH� 3(FAO/WHO 2001)�P��!"� >$:����O�\���Y��,���K�� �)Y��3H� B�R=3�v�� �3� P�k�'M� ~�"� ��L,§��� �3���� �� R��%%��� f�� � ��$�W�� K"� �?����� ����!,��� R�t� K"� _��$�W�

>_'sM� !"����M�fm�@3��%��#!"� ��W%��¶�9!���a3�,�������ZY���B�

����� ª���� :</G3'i�� �,�� R��%%��� f��� B���,��%%���� �65��� ���$�W��� :<{a� 4�\���3��!,�����������;3�g�,!��>��a�%��������L���'"��I�;��a3�,�������ZY�q��B�>$'W��;�P�U�H�G3'M����)3

�'�$� !"����$�W���]�) e�%������G:'5����P���6\��19���l�$� !"�>$G�W��3�>$3�e%���Y���g�9ZH�R�� �����!#"������>G�U����(IgE antibodies)B�

13 �g�,���m�����>$�����<o��~��:�W���K������K��@�W%����^M�I��'I��"�$7��3������������ ����./���_RS�W��ª�����;�E������5!����!��%��B�m���!m�4_���H��Z$'%�����$�W���;�g'p%9���2'�%LL���R��%%���<�m� ��!+a�^�

�^��m���!m�4_�mH�f,%9���2'�%LL���R��%%���<�m���!m�48�T�K��y+,���3���mH��(S�d�����������'�'X���5Z$H��$�W���O3'Z�K��f�!W������)3�4�mH��(S�d�����L!9���'�'X���5Z$HB

�����������������

����� ZY�H�K"� >$�L"�y���P�k�'M� ~�"� ��L,§��� �3����:<H�E,��R��%%���f��%�� ��L!9��� �e�%����a3�,�������ZY����R��RS�W%��f"����~��<�+��<H�nZ����K��y��3�03�,��B�./�Y��������e�%�����:�H

G�Z3� g'"�]�)� K=� �5=���� �����L��� K�� �)Y�� v��Z� ./� �)$�L%"�� ve�a� 1�� R��%�� f�� �P�k�'M��1�"���L,§��������3�!������ZY����>$'W��� ��W%����e����&���B���&�$'���K��'�7���F��Z/�#�L����m

�v&�����)��mC� 9W��������3��BJa�R��%%���f��%�����������e�%�����:�H� �3����:<H� !"�:@'��#1��&�95!��P�LL:9��<�+��<H�~��nZ����K��P�k�'M�~�"���L,§���B�:%��<H�ve�a�4�kmH��_%�����5a�'�$§H�����T/3

�E�ZY����$'6!����&�9M�23T�G��aH�K��T�\o��f½6_��@�,%&���~��W�C��&�95!��vL9��BJ�

�;?���G���'?6I6�����$��

����MD��:N��ID"�£�:ka� ��+)3� ���������� ����ZY���� K�� '�',��� ;� 9½LsL��� U)� ��3�W�� �

����ZY����>$'W��� �3� U1!�� 9½LsL�����3�W�� ����G�L%�14�B�f�!5%!�� ,�� �3�����3�W��:<{a�48���3$H� '�'5%�� ��a�=/� f���5%��g��W��� >$3�=�E,�� �L&�����03���� K=� 9½LsL��� G�Z���<�+�� <H� ��5Z

E�ZY�H�R��S�3T�P�k�'M�~�"���L,§��� �3����B�'I� 9½LsL���f�!5%��P�'�Z�^Lk�3�V&��%��@�m��3���R=3�:</��!&�����)�O3'Z�K��'�7��B��� 9LL!����3�W����W��:<H�$�L%"��� ,���\���K��:'��Da�4@�M�:fm� !"

�L,§��� �3����<�m�@�%M��G�,L%&��E,��ID"�3T� ZY�H��)�P�k�'M�~�"��B�

��������m��3���G�Z3�03�,���K��:<H��/�4>:'���~�� ������H��)� 9½LsL�����3�W��@�m�����:<H� �$�7�q��G�',%&D��O�\H�B8����v&��������%�����a����k�M��!�'�����m��3���g�'p%&��K+x315B�

�;?������3� W!���q9�r/s��

����9�����f�� �~��3H�4��&�95!��v:L9��~:�H�~�"�03�,��$'6��K����%�_�����������3����8!%���L8����@�6�������a��� �k�M� ��"��_�� >���,��$�L%\�� F��Z/�ve�a� 403�,�� ZY�H�R��R��%�� B�K+x3

14 ;��:p!����!&��� ��)�U.S. Pharmacopoeia (1995)� !"� ��)�!�� ~��,%&��:N� 'I3��G�L%��� �ID,����

(Astwood et al. 1996)B 15 ����,����56������3��"�$7��3������������ ���m�����F��d��>$���� !"���)�G�,��>$�Q��C�����BJ

����������� ����������������

$�L%\�� fZH� K�� 4 �3����$'6��]�?�P�:�LS� �%Lk�� ��&�9i�� 23T� G��aH� K��@�6����g�'p%&��l��������g�9ZH� �WLS�R��w�d� �����!��L����;� >���,§�����$�L%\��;� �3�!�� >G�U��� #"������� B�O'M/

G��a��� K�� ��a�m� G�'"H� K�� ����L���@�6���� �a���� ;�f:k%��$�L%\D�� �Z�i��f��9��16� B�48�T�r�a3>���,��� $�L%\�� ��F��Z/3� @�6���� ��"���� y���W��� '�M��� v���5�5�� �e�%��� �3�d�� fZH� K��

$�L%\D�� B�PD�� � �1��������3�4��&�95!�� �_L�L_9����1:�H� �1�"�0�,�����_$G�6��K�������3�!�� �L9����3�]�)�fk�����a��� �k�M�<�L9i���]�\H�:%��'I�0_'1%9���f6�����a�:<{a�403�,�� ZY�H�R��R��%%!�

���;�n:=����)��m�4��$�L%\���>�W��B�

������$�L%\��P��L!&�P�e�%��:<{a� 403�,��E�ZY�H�$'6�� K��:'%9�� '�'Z� �3��� ���M� ;�g�'p%&��fk��4��a�=/���$�L%\��F��Z/� !"�®�5_��'I�f��4P��a�m��%,�����'I��"��!������L����>���,��

#i��K��+����$�\����m��3���3H�'!���$�L%\�17�(ex vivo protocols)�B�fk��;����������e�%���f%�� ZY�H�./�Y�%&���$�L%\���]�)B�

�;?������P/9O�+��6�%��

�����f:��%���;�<�19��&�F������R��6%���W!,%���$�� �3�P�k�'M�~�"���L,§��� �3�!��f������c:�,%��<�9�����5�� !"��S�p���@�%M��@�M�f��Q���%�%&��./�Bd����1�3��_%�����,�LS�;������v��4w�6

����G�Z3� !"��)$��u3��1W�L[��:%�&�����R��6%�������H�'�'X�@D\��D1%&D��G�6W���#�������;� �3F���!��#��1�����%���B�

16 ���&�9i�� ��!��I�@�M� ����,��� �56��� ���3� �"�$7��3� ������� ���� �� �m����� F��d�� >$���� ���W%��P�Wa3

q������i����Z����+%���K��>'%9�������C����#����<���m����������������[�/�4��3$�4J� �GH�:'M�K��:'��Da�4�K����L9��³�!L���ID"���T�@�6�H����¿#&�&H� ZY�H����M�;� ZY�H�y���'�'��� �3����:<o�� W����K��B

�K�� �GH�:'M�G�Z3���![��� Ka� 4fk���3����T�PD6��� ZY�H� ���M�;� W���� K���L9����y���³�!L�� �ID"�2�����B$�L%\���c�������a�%����'I�@�6����K�����+���]�)�:<o��03�,���K�3B

17 �����,����56������3��"�$7��3������������ ���m�����F��d��>$���� !"�G�,�� ��)�>$�Q��C�����J�@�M�+����$�\�F��Z���*���#i��K��Ex vivo procedureB

�����������������

����fZH�K��O�\H�_v���&H3����3GH�g�'p%&��;���©��'Wa�4��Z����+%��3���!,����a�,���$�[��R���I� ��W���W%�����e����&��K��F7em�P�k�'M��1�"���L,§��������3�!���!%�����&�9i����!�B�<H�v�3

� 0_'1%9��� f6��� ��a� f��� <H� K+x3� P��!"� P�5�5��v���&��� ]�)� <�+�� C�R��l����� ��W�� 4PDk��� �����!#"������P��LS��%Lk����&�9M�����e%&�� |�K�����G��a���@�6�H�;��K��P��t/��[�������(���

������J�P�k�'M��1�"���L,§��������3�����5a��������i���T�����g�'p%&������3'���f6�����������[��������%�����Dp!�� e�%������G:'�(T-cell epitopes)����ZY������[L�������L�m������"�=���3�B