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“I Nuovi Anticoagulanti Orali,
Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica”
Centro Congressi La BollinaSerravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014
Dott. Sergio AgostiCardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)
NAO: utilizzo pratico nel mondo
reale
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Fibrillazione atriale (FA)FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1
Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1
Nel 2010 erano 6,3 milioni i pazienti di USA – Europa e 700.000 In Italia con una FA diagnosticata 2
A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3
1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
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La prevalenza della FA aumenta con l’età
Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
pre
vale
nza
di FA
(%
)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0Popolazione generale
Età>60 anni >80 anni
0,95%
3,8%
9,0%
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Agosti S, Morelloni S. Investigators
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FAStudi di fase 3: timeline
RivaroxabanEdoxaban
Apixaban
RivaroxabanDabigatran
2009 2010 2011 2012 2013
AVERROES Pubblicato2011
AVERROES Pubblicato2011
ARISTOTLEPubblicato2011
ARISTOTLEPubblicato2011
ENGAGE AF TIMI 48Pubblicato 2013ENGAGE AF TIMI 48Pubblicato 2013
ROCKETPubblicato2011
ROCKETPubblicato2011
RE-LYPubblicato2009
RE-LYPubblicato2009
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Come comportarsi di fronte ad indicazione a NAO…..
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A quali pazienti somministrare NAO
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Selezione all’ingresso
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Criteri di inclusione trials NAO
1. FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
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Piano Terapeutico
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Criteri di inclusione trials NAO
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Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai
NAO
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1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.2.Controlli cliniciControlli clinici
3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
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“Stressare” l’importanza della compliance
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•QD per Xarelto ed Edoxaban
•BID per Eliquis e Pradaxa (durante i pasti)
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18
Evento avverso (%)Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
Dispepsia* 11.8 11.3 5.8
Dispnea 9.3 9.5 9.7
Vertigini 8.1 8.3 9.4
Edemi periferici 7.9 7.9 7.8
Affaticabilità 6.6 6.6 6.2
Tosse 5.7 5.7 6.0
Dolore toracico 5.2 6.2 5.9
Artralgia 4.5 5.5 5.7
Mal di schiena 5.3 5.2 5.6
Rinofaringite 5.6 5.4 5.6
Diarrea 6.3 6.5 5.7
Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6
Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
RE-LY®: eventi avversi più comuni
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Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
How to manage dyspepsiaAll‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPIPrendere in considerazione i PPI
Come gestire la dispepsia
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Cosa fare in caso di dimenticanza
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The 6-hour ruleTime since missed dose Recommendation
<6 hours The patient should take the ‘missed’ dose
>6 hours The patient should wait until their next scheduled dose
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Conoscere la funzione renale (clearance
creatinina) ed epatica del paziente
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Funzione Funzione renale renale prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia
NAO
80% di Dabigatran escreto per via renale30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale
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Peso (Kg) x (140 – età)
Formula di Cockcroft e Gault
Creatininemia (mg/dl) x 72
X 0.85 (donne)GFR (ml/min):
Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min
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Peso (Kg) x (140 – età)
Creatininemia (mg/dl) x 72
X 0.85 (donne)GFR (ml/min):
Sesso: femmina
Età: 89 anni
Creatinina: 1 mg/dl
Peso: 47 kg
GFR 28 ml/min
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NAO
Funzione Funzione epatica epatica prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia
Dabigatran non ha metabolismo epatico70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica
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Decidere la dose giusta
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DABIGATRAN RIVAROXABAN
ClCr <15 ml/min non raccomandato non raccomandato
ClCr 15-30 ml/min non raccomandato (75 mg BID in USA)
ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID
ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die
ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die
Dosaggio NAO nell’IR
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Dosaggio NAO nell’IR
APIXABAN
Se due di tre:• età >80 anni• Creatinina > 1,5 mg/dl• peso <60 Kg
Utilizzare 2,5 mg BID
Altrimenti 5 mg BID
ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID
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1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.3.Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
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Controlli clinici: QUANTI?
![Page 33: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/33.jpg)
Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF
Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice
up to 56 000 patients
2200 sites
up to 50 countries
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Controlli clinici: COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
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Paziente Fragile
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Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere
Controlli clinici:
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NO Monitoraggio - SI NO Monitoraggio - SI MisurazioneMisurazione
Dabigatran etexilato
APTT: qualitativoTT e ECT: quantitativi
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Apixaban e Rivaroxaban
•PT (tempo di protrombina): qualitativo•Test anti-Fxa: quantitativo
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-Dabigatran -Dabigatran -Apixaban-Apixaban-Rivaroxaban-Rivaroxaban
NAO: controlli clinici
-Apixaban-Apixaban-Rivaroxaban-Rivaroxaban
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1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
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Come gestire lo switch
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INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Warfarin NAO
LMWH NAO
Start NAO 0-2 ore prima della
prevista somministrazion
e di LMWH
Start NAO al momento della
sospensione
Infusione continua NAO
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Warfarin NAO
Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità:
• INR<2 per Dabigatran e Apixaban• INR<3 per Rivaroxaban• o unificare tutti a INR<2?
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O unificare tutti a INR<2?
• ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO-experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1
• nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE2
1 Ann Inter Med 2013; 158; 861-8682 Circulation 2010; 122: 2246-53
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NAO Warfarin
NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione dei NAO
Funzione renale (ClCr)
Start Warfarin 3 gg prima
della sospensione di
NAO
Start Warfarin 2 gg prima
della sospensione di
NAO
ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min
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Switching tra i NAO
• dispepsia con il Pradaxa• mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo Ischemico)• scarsa compliace (da BID a QOD)• allergie
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Cardioversione
![Page 48: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/48.jpg)
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM
BID = twice daily.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
n: 672 664
Dabigatran150 mg BID
Warfarin0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
Str
oke/s
yste
mic
em
bolism
(%
)
P=0.71
P=0.40
647
Dabigatran110 mg BID
0.3
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Quale gestione in ambito chirurgico
![Page 50: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/50.jpg)
• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni
• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti
• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco
• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)
NAO: chirurgia elettiva
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Sospensione NAO: pre intervento
![Page 52: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/52.jpg)
Sospensione NAO: pre interventoIN SINTESI
• sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima
• per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina
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Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)
![Page 54: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/54.jpg)
Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD)
Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8
•Studio su 25 pazienti
•Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH
•Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg
•Ultima dose pre impianto 16 ore in media (range 1-48 h)
•Prima dose post impianto 17 ore in media (range 2-48)
•11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran
•Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica
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Pazienti con SCA
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Nello studio RE-LY®:3,4
– Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio
– Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel
L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID
� I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze
RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti
1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40
Dabigatran: SCA
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Gestione dei pazienti con SCA in NAO
In caso di STEMI:
PCI primaria (approccio radiale)Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO
In caso di NSTEMI:
Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAOScoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina)
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
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Interazioni farmacologiche
![Page 59: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/59.jpg)
Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
![Page 60: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/60.jpg)
Cellule intestinali
P-gp
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
Metab
Dabigatran etexilato
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran
![Page 61: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/61.jpg)
Dabigatran
Metab
Livelli plasmatici di Dabigatran
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
P-gp
Cellule intestinali
![Page 62: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/62.jpg)
Dabigatran etexilate e glicoproteine-P
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoproteinDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Verapamil (forte P-gp inibitore)Amiodarone (forte P-gp inibitore)Chinidina (forte P-gp inibitore)Claritromicina (forte P-gp inibitore)
UTILIZZO CON CAUTELA
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• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
• DRONEDARONE
CONTROINDICAZIONE
Dabigatran etexilato
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• CYP3A4 and P-GP inhibitors-May ↑ the serum concentration of rivaroxaban and
apixaban (Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir)
• CYP3A4 and P-GP inducers -May ↓ the serum concentration of rivaroxaban and
apixaban
• Anticoagulants-↑ risk of bleeding
• NSAIDs and platelet aggregation inhibitors-↑ risk of bleeding
Rivaroxaban e ApixabanDrug Interactions
![Page 65: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/65.jpg)
Protesi meccaniche?
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![Page 67: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/69.jpg)
Cosa fare in caso di complicanza emorragica
![Page 70: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/70.jpg)
Pazienti con emorragia
Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave
con pericolo di vita
Posticipare la successiva
somministrazione o interrompere il
trattamento
• Trattamento sintomatico• Compressione meccanica • Emostasi chirurgica • Reintegrazione dei liquidi e
supporto emodinamico • Trasfusione di emoderivati • Assunzione orale di
carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima)
• Emodialisi
• Considerare rFVlla o PCC*
• Filtrazione su carbone*
*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.
PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinanteVan Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
E l’antidoto…?
Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti
![Page 71: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/71.jpg)
Esiste un antidoto?
![Page 72: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/72.jpg)
•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)
•Ha conformazione simile alla trombina
•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
•Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea
•Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto)
dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
AHA Congress 19/11/2013
• Fase II (145 volontari sani) • ben tollerato • immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione • nessun effetto procoagulante
![Page 73: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/73.jpg)
Antidoto Fattore X
• Andexanet alfa• Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X
• Bolo e infusione ev per 2 h• Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante
• Nessun effetto procoagulante
![Page 74: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/74.jpg)
Sanguinamenti intracranici
![Page 75: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/75.jpg)
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie Emorragie cerebralicerebrali
Ictus emorragico
![Page 76: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/76.jpg)
Managing xarelto
![Page 77: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/78.jpg)
![Page 79: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/79.jpg)
![Page 80: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/80.jpg)
![Page 81: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/81.jpg)
![Page 82: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/82.jpg)
![Page 83: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/83.jpg)
![Page 84: “I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 Dott. Sergio](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081514/5542eb77497959361e8e1e7d/html5/thumbnails/84.jpg)
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