i nuovi anticoagulanti orali
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I Nuovi Anticoagulanti Orali. Enrico Capuzzo SIMT - Mantova. Mantova, 1/6/2013. Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti Orali. assenza interazioni con cibo e farmaci effetto dose risposta prevedibile possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratorio - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
I Nuovi Anticoagulanti Orali
Mantova, 1/6/2013
Enrico Capuzzo
SIMT - Mantova
Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti Orali
assenza interazioni con cibo e farmaciassenza interazioni con cibo e farmacieffetto dose risposta prevedibileeffetto dose risposta prevedibilepossibilità di somministrazione a dosi fisse possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratoriosenza monitoraggio di laboratoriosemplificare terapia anticoagulante a lungo semplificare terapia anticoagulante a lungo termineterminecosto ragionevolecosto ragionevole
Incidenza Fibrillazione Atriale (FA)
Incidenza FA: 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (> con età)
Prevalenza FA: 1-2% della popolazione generale
Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte: varia da 0,4% a 12% a seconda del profilo di rischio del paziente
Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari (CV) o non CV, che incrementano il rischio di complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie, disfunzione del nodo SA, pericardite, cardiomiopatie)
Cause extracardiache di FA (diabete mellito, patologie polmonari, ipertiroidismo, obesità, abuso di alcol e fumo)
Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Profilassi del rischio tromboembolico con warfarin nella FA
Riduzione del 68% del rischio di ictus e del 33% della mortalità rispetto ai non trattati con warfarin
Riduzione del rischio di ictus del 40% rispetto alla terapia antiaggregante
Associazione Clopidogrel+ASA proposta solo quando l’impiego del warfarin e difficoltoso
Antivitamina K – non selettivi Benefici
Reversibilità: possibilescarsi effetti collateralicosto molto basso
Limiti
frequente monitoraggiofinestra terapeutica ristrettainsorgenza d’azione lenta (3-6gg)molte interazioni con farmaci e alimentivariabile sensibilità e resistenza al warfarinsospensione prima di procedura chirurgica difficoltosaemivita lungaetà è un ulteriore fattore di rischio di sanguinamento
Nella pratica clinica tali limiti si traducono insottoutilizzo degli AVKinadeguata anticoagulazionefrequenti interruzioni del trattamento
Schema della cascata coagulativa
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Nuovi Anticoagulanti Orali - meccamismo d’azione selettivo
Inibizione della Trombina
dabigatran
Inibizione del Fattore Xa
rivaroxabam
apixabam
In Italia attualmente disponibili dabigatran e rivaroxabam
prescrivibili per prevenzione di Trombosi Venosa Profonda ed Embolia Polmonare dopo chirurgia ortopedica maggiore
non ancora rimborsabili SSN nei pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare
I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?
Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz
Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz
Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz
Studio AVERROES vs ASA 5300 paz
Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus.
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran
Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)
Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione
Emivita 12-14 ore
Escrezione renale 85%
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac)
Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci
induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)
inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,
claritromicina, dronedarone)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)
Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave
Incidenza di stroke ed embolia
Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg
Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg
Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin
inferiore con Dabigatran 110mg
sovrapponibile con Dabigatran 150mg
Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg)
Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico
Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)
Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)
Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica.
No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)
Importante l’educazione paziente
Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)
RIVAROXABAN (XARELTO)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.
Effetto dose dipendente con prolungamento del PT
Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica
Elevata biodisponibilità (circa 80%): efficacia della monosomministrazione
Picco di concentrazione plasmatica: 3-4 ore dopo l’assunzione
Emivita 9 ore
Escrezione per 2/3 renale; il resto fecale/biliare
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450
Possibili interazioni con farmaci metabolizzati a livello del CYT epatico e che interagiscono con Glicoproteina P
RIVAROXOBAN (XARELTO) STUDIO ROCKET-AF vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)
Pazienti con almeno 2 fattori di rischio: scompenso cardiaco, ipertensione, diabete mellito, età >= 75 anni
Incidenza di stroke o embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin
Complicanze emorragiche fatali e intracerebrali: inferiori rispetto al warfarin
Complicanze emorragiche minori: nessuna differenza
Complicanze emorragiche gastrointestinali: aumentata incidenza
Migliori risultati in sottopopolazioni: pazienti con precedente stroke, anziani, con insufficienza renale, meno efficacemente in range terapeutico di INR.
APIXABAN (ELIQUIS)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.
Effetto dose dipendente con prolungamento del PT
Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica
Elevata biodisponibilità (> 50%): 2 somministrazioni/die
Picco di concentrazione plasmatica: 3 ore dopo l’assunzione
Emivita 9-14 ore
Escrezione renale (25%) e fecale (75%)
Metabolizzato da CYTP3A4: interferenza con farmaci come rifampicina ketoconazolo; interazione con inibitori della P glicoproteina (cautela)
APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO AVERROES vs ASA (paz non idonei a warfarin)Dose 5 mg x 2/dieDose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5
Almeno 1 fattore di rischio
Incidenza di stroke ed embolia sistemica inferiore rispetto ad ASA
Rischio emorragico equivalente ad ASA
Mortalità lievemente inferiore (ma non significativa)
Nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con precedente stroke si confermano questi dati
APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO ARISTOTLE vs warfarin Dose 5 mg x 2/dieDose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5
Almeno 1 fattore di rischio
Incidenza di stroke ed embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin
Incidenza di emorragie maggiori e minori: < 31% rispetto a warfarin
Minori sanguinamenti intracranici nei paz con HAS-BLED 3
Incidenza di sanguinamenti gastrointestinali = a warfarin (trend <)
Mortalità inferiore
Vantaggi dei NAO rispetto al warfarin
Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire ictus e altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA.
Riduzione di ictus emorragico del 40-70%
Riduzione della mortalità di circa il 10%
È possibile ridurre la dose in pazienti che lo necessitano
Non necessitano di monitoraggio né di aggiustamenti di dosaggio
Rapido inizio d’azione
Emivita breve (8-15 ore): vantaggio in caso di emorragia grave
Non serve terapia ponte in caso di intervento invasivo
Eliminazione renale (dabigatran) o misto epatico/renale (apixaban, rivaroxaban): scelta del farmaco in base al paziente
In quali pazienti i NAO sono da preferirsi al warfarin
Pazienti con storia di emorragia intracranica o alto rischio ictusPazienti con problemi logistici per il monitoraggioPazienti con INR mal controllato (TTR <55%)Pazienti che assumono farmaci che interferiscono con gli AVKPazienti che desiderano ricevere i NAO
Quali pazienti è opportuno restino in terapia col warfarin
Pazienti INR stabile e a basso rischio di sanguinamentoPazienti con dispepsia ricorrenteFarmaci (vedi specifici)FA reumatica e portatori protesi vascolari meccanichePazienti che preferiscono continuare con gli AVK
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Raccomandazioni generali prima di iniziare una terapia con NAO (usciranno linee guida)
Rispettare le indicazioni e controindicazioni riportate in scheda tecnica
Tenere una scheda di identificazione personale con dati personali, la terapia anticoagulante in corso, riferimento telefonico per emergenze
Prima di iniziare controllare: ematocrito, PT, TT, funzionalità epatica e renale
Visite di controllo (usciranno linee guida)
Assicurarsi che il paziente rispetti la posologia (controllo della confezione)
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Come passare dal Warfarin ai NAO
INR </= 2: il trattamento con i NAO può essere iniziato immediatamente dopo la sospensione del warfarin
INR tra 2 e 3: si raccomanda di attendere 48 ore.
INR > 3: effettuare un controllo di INR dopo 48 ore dall’ultima dose di warfarin
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Controlli di laboratorio della coagulazione
Dabigatran: Tempo di Trombina
Rivaroxaban/Apixaban: Tempo di Protrombina
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Controlli della funzione renale
Funzionalità renale normale: nessun controllo
Insufficienza Renale lieve: controllo annuale
Insufficienza Renale moderata: controllo ogni 6 mesi
Insufficienza Renale grave: NAO controindicati o non raccomandati
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Grandi anziani (> 80 anni)
Età > 80 anni è un fattore di rischio emorragico
Somministrazione NAO valutata con cautela (non sono stati arruolati negli studi)
Valutare funzione renale più spesso
Dabigatran: ridurre la dose a 110mg x 2/die
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Cosa fare in caso di mancata assunzione di una dose
Dabigatran/Apixaban:
assumere dose dimenticata fino a 6 ore prima della dose successiva (NO se meno di 6 ore)
Rivaroxaban (una somministrazione /die):
assumere dose dimenticata immediatamente, proseguendo il giorno dopo con la dose raccomandata. Mai assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
FUTURE RICERCHE
Nessuno studio in popolazioni con insufficienza renale ed epatica, cancro e comorbidità
Ancora da accertare l’uso in corso di gravidanza, soprattutto per quanto riguarda il Dabigatran
Nessun dato per l’uso in bambini o paz < 48 kg o > 110 kg
Da valutare la loro applicabilità in caso di trombofilia o valvole cardiache meccaniche
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
GRAZIE
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Alcuni dei farmaci a più ampio utilizzo che potrebbero interferire con Dabigatran e Rivaroxaban
RIVAROXOBAN (XARELTO) vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)
Indicazioni: Artroprotesi totale di anca e ginocchio
Dose: 10mg (iniziare da 6 a 10 ore dopo la fine dell’intervento)
Precauzioni
Insuff. renale lieve e moderata fino a 30ml/min di ClCreat DOSE UGUALE
Cautela tra 15 e 30 ml/min di CL Creat
No in pazienti con Cl Creat < 15 ml/min