i nuovi anticoagulanti orali

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I Nuovi Anticoagulanti Orali Mantova, 1/6/2013 Enrico Capuzzo SIMT - Mantova

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I Nuovi Anticoagulanti Orali. Enrico Capuzzo SIMT - Mantova. Mantova, 1/6/2013. Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti Orali. assenza interazioni con cibo e farmaci effetto dose risposta prevedibile possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratorio - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: I Nuovi Anticoagulanti Orali

I Nuovi Anticoagulanti Orali

Mantova, 1/6/2013

Enrico Capuzzo

SIMT - Mantova

Page 2: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti Orali

assenza interazioni con cibo e farmaciassenza interazioni con cibo e farmacieffetto dose risposta prevedibileeffetto dose risposta prevedibilepossibilità di somministrazione a dosi fisse possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratoriosenza monitoraggio di laboratoriosemplificare terapia anticoagulante a lungo semplificare terapia anticoagulante a lungo termineterminecosto ragionevolecosto ragionevole

Page 3: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Incidenza Fibrillazione Atriale (FA)

Incidenza FA: 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (> con età)

Prevalenza FA: 1-2% della popolazione generale

Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte: varia da 0,4% a 12% a seconda del profilo di rischio del paziente

Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari (CV) o non CV, che incrementano il rischio di complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie, disfunzione del nodo SA, pericardite, cardiomiopatie)

Cause extracardiache di FA (diabete mellito, patologie polmonari, ipertiroidismo, obesità, abuso di alcol e fumo)

Page 4: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 5: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 6: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Profilassi del rischio tromboembolico con warfarin nella FA

Riduzione del 68% del rischio di ictus e del 33% della mortalità rispetto ai non trattati con warfarin

Riduzione del rischio di ictus del 40% rispetto alla terapia antiaggregante

Associazione Clopidogrel+ASA proposta solo quando l’impiego del warfarin e difficoltoso

Page 7: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Antivitamina K – non selettivi Benefici

Reversibilità: possibilescarsi effetti collateralicosto molto basso

Limiti

frequente monitoraggiofinestra terapeutica ristrettainsorgenza d’azione lenta (3-6gg)molte interazioni con farmaci e alimentivariabile sensibilità e resistenza al warfarinsospensione prima di procedura chirurgica difficoltosaemivita lungaetà è un ulteriore fattore di rischio di sanguinamento

Nella pratica clinica tali limiti si traducono insottoutilizzo degli AVKinadeguata anticoagulazionefrequenti interruzioni del trattamento

Page 8: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Schema della cascata coagulativa

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 9: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Nuovi Anticoagulanti Orali - meccamismo d’azione selettivo

Inibizione della Trombina

dabigatran

Inibizione del Fattore Xa

rivaroxabam

apixabam

In Italia attualmente disponibili dabigatran e rivaroxabam

prescrivibili per prevenzione di Trombosi Venosa Profonda ed Embolia Polmonare dopo chirurgia ortopedica maggiore

non ancora rimborsabili SSN nei pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare

Page 10: I Nuovi Anticoagulanti Orali

I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?

Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz

Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz

Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz

Studio AVERROES vs ASA 5300 paz

Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus.

Page 11: I Nuovi Anticoagulanti Orali

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)

Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)

Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran

Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)

Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione

Emivita 12-14 ore

Escrezione renale 85%

Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac)

Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci

induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)

inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,

claritromicina, dronedarone)

Page 12: I Nuovi Anticoagulanti Orali

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)

Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave

Incidenza di stroke ed embolia

Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg

Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg

Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin

inferiore con Dabigatran 110mg

sovrapponibile con Dabigatran 150mg

Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg)

Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico

Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)

Page 13: I Nuovi Anticoagulanti Orali

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY

Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)

Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)

Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica.

No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)

Importante l’educazione paziente

Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)

Page 14: I Nuovi Anticoagulanti Orali

RIVAROXABAN (XARELTO)

Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)

Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.

Effetto dose dipendente con prolungamento del PT

Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica

Elevata biodisponibilità (circa 80%): efficacia della monosomministrazione

Picco di concentrazione plasmatica: 3-4 ore dopo l’assunzione

Emivita 9 ore

Escrezione per 2/3 renale; il resto fecale/biliare

Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450

Possibili interazioni con farmaci metabolizzati a livello del CYT epatico e che interagiscono con Glicoproteina P

Page 15: I Nuovi Anticoagulanti Orali

RIVAROXOBAN (XARELTO) STUDIO ROCKET-AF vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)

Pazienti con almeno 2 fattori di rischio: scompenso cardiaco, ipertensione, diabete mellito, età >= 75 anni

Incidenza di stroke o embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin

Complicanze emorragiche fatali e intracerebrali: inferiori rispetto al warfarin

Complicanze emorragiche minori: nessuna differenza

Complicanze emorragiche gastrointestinali: aumentata incidenza

Migliori risultati in sottopopolazioni: pazienti con precedente stroke, anziani, con insufficienza renale, meno efficacemente in range terapeutico di INR.

Page 16: I Nuovi Anticoagulanti Orali

APIXABAN (ELIQUIS)

Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)

Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.

Effetto dose dipendente con prolungamento del PT

Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica

Elevata biodisponibilità (> 50%): 2 somministrazioni/die

Picco di concentrazione plasmatica: 3 ore dopo l’assunzione

Emivita 9-14 ore

Escrezione renale (25%) e fecale (75%)

Metabolizzato da CYTP3A4: interferenza con farmaci come rifampicina ketoconazolo; interazione con inibitori della P glicoproteina (cautela)

Page 17: I Nuovi Anticoagulanti Orali

APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO AVERROES vs ASA (paz non idonei a warfarin)Dose 5 mg x 2/dieDose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5

Almeno 1 fattore di rischio

Incidenza di stroke ed embolia sistemica inferiore rispetto ad ASA

Rischio emorragico equivalente ad ASA

Mortalità lievemente inferiore (ma non significativa)

Nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con precedente stroke si confermano questi dati

Page 18: I Nuovi Anticoagulanti Orali

APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO ARISTOTLE vs warfarin Dose 5 mg x 2/dieDose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5

Almeno 1 fattore di rischio

Incidenza di stroke ed embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin

Incidenza di emorragie maggiori e minori: < 31% rispetto a warfarin

Minori sanguinamenti intracranici nei paz con HAS-BLED 3

Incidenza di sanguinamenti gastrointestinali = a warfarin (trend <)

Mortalità inferiore

Page 19: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Vantaggi dei NAO rispetto al warfarin

Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire ictus e altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA.

Riduzione di ictus emorragico del 40-70%

Riduzione della mortalità di circa il 10%

È possibile ridurre la dose in pazienti che lo necessitano

Non necessitano di monitoraggio né di aggiustamenti di dosaggio

Rapido inizio d’azione

Emivita breve (8-15 ore): vantaggio in caso di emorragia grave

Non serve terapia ponte in caso di intervento invasivo

Eliminazione renale (dabigatran) o misto epatico/renale (apixaban, rivaroxaban): scelta del farmaco in base al paziente

Page 20: I Nuovi Anticoagulanti Orali

In quali pazienti i NAO sono da preferirsi al warfarin

Pazienti con storia di emorragia intracranica o alto rischio ictusPazienti con problemi logistici per il monitoraggioPazienti con INR mal controllato (TTR <55%)Pazienti che assumono farmaci che interferiscono con gli AVKPazienti che desiderano ricevere i NAO

Quali pazienti è opportuno restino in terapia col warfarin

Pazienti INR stabile e a basso rischio di sanguinamentoPazienti con dispepsia ricorrenteFarmaci (vedi specifici)FA reumatica e portatori protesi vascolari meccanichePazienti che preferiscono continuare con gli AVK

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 21: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Raccomandazioni generali prima di iniziare una terapia con NAO (usciranno linee guida)

Rispettare le indicazioni e controindicazioni riportate in scheda tecnica

Tenere una scheda di identificazione personale con dati personali, la terapia anticoagulante in corso, riferimento telefonico per emergenze

Prima di iniziare controllare: ematocrito, PT, TT, funzionalità epatica e renale

Visite di controllo (usciranno linee guida)

Assicurarsi che il paziente rispetti la posologia (controllo della confezione)

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 22: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Come passare dal Warfarin ai NAO

INR </= 2: il trattamento con i NAO può essere iniziato immediatamente dopo la sospensione del warfarin

INR tra 2 e 3: si raccomanda di attendere 48 ore.

INR > 3: effettuare un controllo di INR dopo 48 ore dall’ultima dose di warfarin

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 23: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Controlli di laboratorio della coagulazione

Dabigatran: Tempo di Trombina

Rivaroxaban/Apixaban: Tempo di Protrombina

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 24: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Controlli della funzione renale

Funzionalità renale normale: nessun controllo

Insufficienza Renale lieve: controllo annuale

Insufficienza Renale moderata: controllo ogni 6 mesi

Insufficienza Renale grave: NAO controindicati o non raccomandati

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 25: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Grandi anziani (> 80 anni)

Età > 80 anni è un fattore di rischio emorragico

Somministrazione NAO valutata con cautela (non sono stati arruolati negli studi)

Valutare funzione renale più spesso

Dabigatran: ridurre la dose a 110mg x 2/die

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 26: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Cosa fare in caso di mancata assunzione di una dose

Dabigatran/Apixaban:

assumere dose dimenticata fino a 6 ore prima della dose successiva (NO se meno di 6 ore)

Rivaroxaban (una somministrazione /die):

assumere dose dimenticata immediatamente, proseguendo il giorno dopo con la dose raccomandata. Mai assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 27: I Nuovi Anticoagulanti Orali

FUTURE RICERCHE

Nessuno studio in popolazioni con insufficienza renale ed epatica, cancro e comorbidità

Ancora da accertare l’uso in corso di gravidanza, soprattutto per quanto riguarda il Dabigatran

Nessun dato per l’uso in bambini o paz < 48 kg o > 110 kg

Da valutare la loro applicabilità in caso di trombofilia o valvole cardiache meccaniche

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Page 28: I Nuovi Anticoagulanti Orali

GRAZIE

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Page 30: I Nuovi Anticoagulanti Orali

Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Alcuni dei farmaci a più ampio utilizzo che potrebbero interferire con Dabigatran e Rivaroxaban

Page 31: I Nuovi Anticoagulanti Orali

RIVAROXOBAN (XARELTO) vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)

Indicazioni: Artroprotesi totale di anca e ginocchio

Dose: 10mg (iniziare da 6 a 10 ore dopo la fine dell’intervento)

Precauzioni

Insuff. renale lieve e moderata fino a 30ml/min di ClCreat DOSE UGUALE

Cautela tra 15 e 30 ml/min di CL Creat

No in pazienti con Cl Creat < 15 ml/min

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