i nuovi coxib: focus on etoricoxib · 2017. 11. 22. · università “g . d’annunzio” - chieti...

Gennaio 2005 Volume 5 Numero 1 Trends in Medicine 69

Rassegna

I nuovi COXIB: focus on etoricoxib

Paola Patrignani, MartaLuciana Capone, Maria GinaSciulli, Stefania TacconelliDipartimento di Medicina e Centro diEccellenza sull’InvecchiamentoUniversità “G. d’Annunzio” - Chieti

Paola PatrignaniSezione di Farmacologia, Dipartimento diMedicina e Scienze dell’InvecchiamentoUniversità di Chieti “G. d’Annunzio”Palazzina delle Scuole di SpecializzazioneVia dei Vestini, 31 - 66013 ChietiTel: 0871-3556775, Fax: 0871-3556718e-mail: [email protected]

Key words:COX-2 selectivityetoricoxibpharmacologyNSAID

Etoricoxib, un nuovo inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi (COX)-2, è stato approvato in Italia ed in altri Paesidella Comunità Europea per il trattamento dell’osteoartrosi (OA), artrite reumatoide (AR) e dell’artrite gottosaacuta. L’etoricoxib mostra una elevata selettività in vitro, infatti ha un COX-1/COX-2 IC

50 ratio di 344. La sommi-

nistrazione di dosi terapeutiche di etoricoxib a soggetti sani non influenza l’attività della COX-1 piastrinica nellepiastrine circolanti e nelle biopsie gastriche. La profonda inibizione dell’attività della COX-2 monocitaria fino a24 ore dopo la somministrazione di etoricoxib e la lunga emivita del farmaco, ~22 ore, supportano un regimeterapeutico di una sola somministrazione al giorno. In studi clinici randomizzati, etoricoxib ha mostrato un’effi-cacia clinica comparabile ai FANS non selettivi. Comunque in due studi (nell’AR e nel dolore dentale post-operatorio), etoricoxib ha evidenziato un migliore effetto analgesico rispetto ai FANS di confronto. Il megatrialEDGE (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation) randomizzato, in doppio cieco, ha valutato la sicurezzagastrointestinale (GI) di etoricoxib (90 mg/die) a confronto con diclofenac (50 mg tid), in 7.111 pazienti con OAed ha evidenziato che l’incidenza di effetti avversi GI era ridotta di circa il 50% rispetto al diclofenac. Il trattamen-to con etoricoxib si è associato ad un maggiore numero di eventi ipertensivi rispetto al gruppo trattato condiclofenac. Lo studio EDGE ha invece mostrato un’incidenza simile di effetti trombotici cardiovascolari.

New COXIBs: focus on etoricoxib

SummaryEtoricoxib, a new selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, has been approved in Italy and in some countriesof European Community for the treatment of osteoarthritis (OA), rheumatoid arthritis (RA) and acute goutyarthritis. Etoricoxib has an in vitro COX-1/COX-2 IC50 ratio of 344. The administration of therapeutic doses ofetoricoxib to healthy subjects does not affect COX-1 activity in circulating platelets and gastric biopsies. Theprofound inhibition of monocyte COX-2 activity at 24 h after administration and a long half-life of the drug,~22 h, supports a once-daily dosing regimen of etoricoxib. In randomized, well-controlled clinical trials,etoricoxib showed to have a comparable clinical efficacy with traditional NSAIDs. However, two studies (in RAand in postoperative dental pain), etoricoxib showed a superior analgesic efficacy than active comparatorNSAIDs. The large-size, randomized, double-blind EDGE study (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evalua-tion) has compared the GI safety of etoricoxib (90 mg/die) to diclofenac (50 mg tid), in 7.111 patients with OAand has shown a GI risk reduction by 50% in etoricoxib vs diclofenac group. Etoricoxib administration wasassociated with a major number of hypertension-related adverse effects, than diclofenac. However, the EDGEstudy showed similar rates of thrombotic cardiovascular event associated with both treatments.

Patrignani P, Capone ML, Sciulli MG, et al. New COXIBs: focus on etoricoxib. Trends Med 2005; 5(1):69-84.© 2004 Pharma Project Group srl

L’aspirina e i farmaci anti-in-fiammatori non steroidei

(FANS) sono un gruppo etero-geneo di composti che mostra-no gli stessi effetti terapeutici(antipiretici, analgesici ed anti-infiammatori) e collaterali, inparticolare, la tossicità gastroin-testinale (GI) e renale, che di-pendono in gran parte dalla ini-bizione della biosintesi dei pro-stanodi1-3. I prostanoidi (prosta-glandina[PG]E

2, PGF

2a, PGD

2,

prostaciclina [PGI2] e trombos-

sano [TX]A2) svolgono impor-

tanti ruoli in molte risposte cel-lulari e processi fisiopatologici:modulazione della reazione in-fiammatoria, erosione della car-tilagine, citoprotezione GI edulcerazione, angiogenesi e can-cro, emostasi e trombosi, emo-dinamica renale, etc2-5. Iprostanoidi sono sintetizzati at-traverso tre reazioni enzimatichecoordinate:• l’idrolisi dell’acido arachidoni-

co (AA) dalla seconda posizio-

70 Trends in Medicine Gennaio 2005 Volume 5 Numero 1

P. Patrignani, M.L. Capone, M.G. Sciulli, et al.

ne (C2) dei glicerofosfolipididi membrana da parte di fo-sfolipasi A

2 ubiquitarie5;

• la conversione dell’AA liberoa PGG

2 ed in seguito a PGH

2attraverso l’azione di 2 isofor-me della PGH-sintasi (chia-mate PGHS-1 e PGHS-2 oCOX-1 e COX-2), dotate di at-tività ciclo-ossigenasica (COX)e perossidasica (HOX)5;

• la conversione di PGH2 a dif-

ferenti prostanoidi da parte disintasi tessuto-specifiche (fi-gura 1)5.

L’espressione delle due isofor-me è regolata in modo diverso5.La COX-1 mostra le caratteri-stiche di un gene “housekee-ping” ed è espressa costitutiva-mente in tutti i tessuti; intervie-ne soprattutto nella biosintesiimmediata dei prostanoidi chesi verifica entro qualche minutodalla stimolazione con mobiliz-zatori del Ca2+.6 Diversamente,la COX-2 inducibile in seguitoa stimoli pro-infiammatori, in-terviene nella biosintesi ritarda-ta dei prostanoidi6 (figura 2).Comunque, il paradigma sempli-ficato della COX-1 costitutiva edella COX-2 inducibile ha mol-te eccezioni: la COX-1 può es-sere regolata durante lo svilup-po e la COX-2 è costitutivamen-te espressa nel cervello, nei tes-suti riproduttivi e nel rene2,5.Le due isoforme della PGHSsono proteine di membrana conelevata omologia strutturale. Ilsubstrato, l’AA, accede al sitoattivo attraverso un canale idro-fobico (canale COX) e i FANSbloccano la biosintesi dei pro-stanoidi poiché occupano il ca-nale idrofobico della COX-1 edella COX-22,5. Diversamentedalla COX-1, la COX-2 è carat-terizzata da una tasca lateraleaccessibile, estensione del cana-le idrofobico2 (figura 3).La scoperta della COX-2 ha for-nito il razionale per lo sviluppo

Figura 1. Biosintesi dei prostanoidi. L’acido Arachidonco (AA), unacido grasso contenente 4 doppi legami è rilasciato dalla posizionesn2 dei fosfolipidi di membrana per opera delle fosfolipasi ed èmetabolizzato a prostanoidi, cioè prostaglandina (PG)E

2, PGF

2a, PGD

2,

prostaciclina (PGI2) e trombossano (TX) A

2. I prostanoidi si formano

attraverso tre diverse vie enzimatiche: - l’idrolisi dell’AA daiglicerofosfolipidi di membrana da parte di fosfolipasi A

2 ubiquitarie;

- la conversione dell’AA libero a PGG2 ed in seguito a PGH

2 attraver-

so l’azione di 2 isoforme della PGH-sintasi (chiamate PGHS-1 e PGHS-2 o COX-1 e COX-2) dotate di attività ciclo-ossigenasica (COX) eperossidasica (HOX); - la conversione di PGH

2 a differenti prostanoidi

da parte di sintasi tessuto-specifiche. I vari prostanoidi svolgono leloro funzioni biologiche interagendo con specifici recettori che sonolocalizzati sulle membrane cellulari e sono accoppiati a proteine G.

di una nuova classe di FANS, gliinibitori selettivi della COX-2,denominati COXIB, con lo sco-po di ridurre la tossicità GI as-sociata ai FANS non selettivi ri-sparmiando l’attività della COX-11-3.Rofecoxib e celecoxib sono sta-ti i primi inibitori selettivi della

COX-2 approvati dalla FDA edalla EMEA per il trattamentodell’artrite reumatoide (AR),dell’osteoartrosi (OA), del dolo-re acuto associato ad estrazionedentale ed alla dismenorrea. Essisono derivati diarileterociclicicontenenti un gruppo fenilsul-fonilico e fenilsulfonamidico, ri-



Figura 2. Biosintesi costitutiva ed inducibile dei prostanoidi. Le duevie di biosintesi dei prostanoidi si differenziano nel coinvolgimentodi sistemi enzimatici costitutivamente espressi (nella biosintesi rapi-da) o inducibili in risposta ad uno stimolo infiammatorio o mitogenico(nella biosintesi ritardata). La via di biosintesi inducibile dei prostanoidiè sensibile ai glucocorticoidi.

Glicerofosfolipidi

Acido Arachidonico

PGH2

PGI2, TXA2, PGE2, PGF2α, PGD2

cPLA2/sPLA2

COX-1

Specificheisomerasi

3

1

2

Glicerofosfolipidi

Acido Arachidonico

PGH2

PGI2, TXA2, PGE2, PGF2α, PGD2

cPLA2

COX-2

Specificheisomerasi

3

1

2

Biosintesi rapidaVia costitutiva

Biosintesi ritardataVia inducibile

Figura 3. Il sito cicloossigenasico è costituito da un canale idrofobico stretto e lungo, al cui apice, vicinoal piano dell’eme, si trova un residuo di tirosina (Tyr) 385. Il canale COX della COX-2 è più largo diquello della COX-1, per la presenza di un singolo aminoacido: alla posizione 523, l’isoleucina nellaCOX-1 è sostituita da una valina (molecola più piccola per l’assenza di un gruppo metilico). (B) Lamaggior parte dei FANS compete con l’acido arachidonico per il legame con l’Arginina120 che è pre-sente sia nella COX-1 che nella COX-2. (C) Gli inibitori selettivi della COX-2, celecoxib, rofecoxib eetoricoxib sono diarileterociclici con un gruppo sulfonammide o sulfonile, rispettivamente, che interagiscecon il canale della COX-2 formando un complesso che coinvolge il riarrangiamento del canale dellaCOX-2 con variazioni conformazionali. Al contrario, gli inibitori selettivi della COX-2 legano la COX-1con una interazione debole e a bassa affinità.

Sito attivoCOX

Isoleucina523

Arginina120Acido Ar

achido

nico

PGH2

Tascaidrofobica

Sito attivoCOX

Valina523

Arginina120Acido Ar

achido

nico

PGH2

Sito attivoCOX

Isoleucina523

Arginina120

Acido Ar

achido

nico

Sito attivoCOX

Isoleucina523

Arginina120Acido Ar

achido

nicoPGH2

Tascaidrofobica

Sito attivoCOX

Valina523

Arginina120

Acido Ar

achido

nico

Tascaidrofobica

Sito attivoCOX

Valina523

Arginina120

Acido Ar

achido

nico

A B

CanaleCOX-1

CanaleCOX-2

C

spettivamente, che interagiscecon la tasca laterale della COX-2 mediante una cinetica lenta-mente reversibile2. Questa inte-razione rappresenta un determi-nante per la selettività verso laCOX-2; rofecoxib e celecoxib,utilizzando il modello del san-gue intero in vitro, mostrano unadiversa selettività biochimica,valutata come rapporto dellaconcentrazione del farmaco ne-cessaria per inibire l’attivitàdella COX-1 e della COX-2 del50% (COX-1/COX-2 IC

50 ra-

tio), cioè 272 e 30, rispettiva-mente (figura 4)7.Il COX-1/COX-2 IC

50 ratio del

rofecoxib valutato in vitro si tra-duce in una specifica inibizione



Figura 4. Selettività biochimica degli inibitori della ciclo-ossigenasinel modello del sangue intero in vitro. Il grado relativo di selettività èespresso come COX-1/COX-2 IC

50 ratio, dove la IC

50 è la concentra-

zione di farmaco richiesta per inibire l’attività della COX-1 e dellaCOX-2 del 50%. A ratio crescente corrisponde dunque selettività cre-scente. La maggior parte dei FANS studiati mostra un rapporto COX-1/COX-2 compreso fra 0,5 e 3,0, mentre i COXIB mostrano un rap-porto

compreso fra 18 e 433.

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

CO

X-1

IC

50

CO

X-2

IC

50

0,5 0,6 0,7 1 1,5 1,6 1,9 3,118 19

29 30

61

272

344

433

Ibupro

fen

S-K

eto

pro

fen

Napro

ssene

Flu

rbip

rofe

ne

6-M

NA

Aceta

min

ofe

ne

Indom

eta

cin

a

Pir

oxic

am

Melo

xic

am

Nim

esulide

Dic

lofe

nac

Cele

coxib

Vald

ecoxib

Rofe

coxib

Eto

ricoxib

Lum

iracoxib

della COX-2 quando il farmacoè somministrato alle dosi tera-peutiche e anche a dosi maggio-ri8,9. Il “risparmio della COX-1”da parte del rofecoxib si è asso-ciato ad una significativa ridu-zione (p<0.001) nell’incidenzadi perforazione GI, emorragiaGI o ulcera peptica sintomaticarispetto al naprossene in ungrande studio clinico randomiz-zato, in doppio cieco, condottoper valutare il rischio di eventiseri GI in pazienti con AR10. Alcontrario, l’inibizione dellaCOX-1 da parte di celecoxib alladose di 800 mg/die2, una dose4-volte più alta della dose mas-sima raccomandata per il tratta-mento dell’OA, può avere con-tribuito almeno in parte alla suaincapacità di ridurre in modosignificativo l’incidenza di ulce-

re perforanti, ostruzione gastri-ca o sanguinamento del trattoGI superiore rispetto all’ibupro-fene (2.400 mg/die) o al diclo-fenac (150 mg/die) nel Celeco-xib Long-term Arthritis SafetyStudy (CLASS)11.Etoricoxib è un nuovo inibitoredella COX-2 dotato di una mi-gliore selettività biochimica ri-spetto a celecoxib e rofecoxib.La migliore selettività biochimi-ca di etoricoxib potrebbe por-tare ad una chiara separazionedegli effetti COX-2-dipendentida quelli COX-1-dipendenti.Rimane da stabilire se questamigliore selettività permetterà diutilizzare dosi maggiori per mi-gliorare l’efficacia, essendo iltrattamento con questi agentiassociato ad effetti collaterali alivello renale dose-dipendenti2.

Recentemente etoricoxib è sta-to approvato in Italia ed in altriStati della Comunità Europeaper il trattamento dell’OA, del-l’AR e dell’artrite gottosa acuta.In Messico, Brasile e Perù, eto-ricoxib è indicato anche per ildolore acuto associato a estra-zione dentale e a dismenorreaprimaria e per il dolore musco-loscheletrico cronico, incluso ildolore cronico lombare.

Chimica

Etoricoxib, [5-cloro-2-(6-metil-piridin-3-il)-3-(4-metilsulfo-fenil)piridina] è un nuovo deri-vato dipiridinico12 che, come ro-fecoxib, contiene un gruppo4-metilsulfonilico legato all’anel-lo centrale, condizione essenzia-le per l’inibizione della COX-2.

Farmacodinamica

La selettività biochimica, spes-so espressa come COX-1/COX-2 IC

50 ratio, è valutata at-

traverso il rapporto tra le con-centrazioni di farmaco richiesteper inibire del 50% l’attività dellaCOX-1 e della COX-2 e si ap-plica a studi in vitro condotti du-rante la fase di screening dei far-maci2. Molti saggi sono stati svi-luppati per valutare la selettivitàverso l’attività ciclo-ossigenasi-ca della COX-2 rispetto allaCOX-1 da parte di FANS in vi-tro.Questi modelli utilizzano siste-mi di enzimi purificati derivatida membrane microsomiali dicellule transfettate con isoenzi-mi murini o umani o colture cel-lulari che esprimono selettiva-mente la COX-1 e la COX-2. Ilgrado di selettività degli inibito-ri della COX varia a secondadelle condizioni sperimentali deisaggi utilizzati2. Per fornire unavalutazione fisiologica della se-lettività verso le due isoforme daparte di inibitori delle COX, è

ratio



stato sviluppato un modello diespressione della COX-2 nelsangue intero umano13 in rispo-sta all’endotossina batterica (li-popolisaccaride, LPS), un notoinduttore della COX-213,14. Lamisurazione della produzione diPGE

2, in risposta a LPS addi-

zionato ad aliquote di sangueintero eparinizzato per 24 ore,riflette l’induzione tempo-di-pendente della COX-2 nei mo-nociti circolanti13,14. La parallelamisurazione della produzione diTXB

2 durante la coagulazione

del sangue è utilizzata come in-dice dell’attività della COX-1piastrinica15. Il modello del san-gue intero permette la valutazio-ne della selettività verso la COX-1 e la COX-2 in vitro, e soprat-tutto dopo la somministrazionedel farmaco (ex vivo)2,3,8,13. Utiliz-zando questo approccio meto-dologico, è stata valutata la se-lettività di molti inibitori dellaCOX in vitro, e i loro COX-1/COX-2 IC

50 ratio sono stati ri-

portati nella figura 4. Gli inibi-tori non selettivi della COX, cherappresentano la maggior partedei FANS esaminati, presenta-no un rapporto di selettività di0,5-3,0, mentre gli inibitori piùselettivi della COX-2 mostranoCOX-1/COX-2 IC

50 ratio di 18-

433.Tuttavia, la selettività biochimi-ca valutata in vitro non chiariscese le concentrazioni circolantidel farmaco, ottenute in seguitoalla somministrazione di dosi te-rapeutiche nell’uomo, siano ingrado di inibire la COX-2 la-sciando inalterata la COX-1. Peravere queste informazioni, ilsaggio del sangue intero deveessere effettuato ex vivo. Dosiorali di un inibitore della COXprodurranno una inibizionedose- e tempo-dipendente dellaproduzione di TXB

2 sierico e di

PGE2-indotta da LPS nel san-

gue intero. La misurazione dei

livelli terapeutici del farmaco el’inibizione delle COX doposomministrazione orale permet-terà di costruire curve concen-trazione-risposta di inibizionedella COX-1 e della COX-2, de-finendo la selettività COX-1/COX-2 dell’inibitore ex vivo, alleconcentrazioni plasmatiche rag-giunte in seguito alla sommini-strazione del farmaco alla doseterapeutica ed anche oltre. Nelmodello del sangue intero in vi-tro, abbiamo dimostrato recen-temente per etoricoxib unCOX-1/COX-2 IC

50 ratio di

344±487. In particolare, etorico-xib riduce l’attività della COX-1piastrinica e della COX-2 mo-

nocitaria con valori di IC50

di162±12 µM (media±ES) e0,47±0,06 µM, rispettivamente,valori 2,6 e 3,3 volte più alti diquelli del rofecoxib (49±6 µMe 0,18±0,03 µM, rispettivamen-te, COX-1/COX-2 IC

50 ratio:

272±35).7 Dallob et al.16 hannoriportato che la somministrazio-ne di singole dosi (5-500 mg) dietoricoxib, a volontari sani, eraassociata ad una inibizione dose-e tempo-dipendente dell’attivi-tà della COX-2 monocitaria exvivo senza influenzare in modosignificativo l’attività della COX-1 piastrinica. Un’inibizione mas-sima della COX-2 era presentedopo 1,5 ore dalla somministra-

Figura 5. (A) Curve di inibizione di PGE2 indotta da LPS e di TXB

2

sierico vs concentrazioni plasmatiche di etoricoxib ottenute dopo lasomministrazione di dosi singole di farmaco (5-500 mg) a 16 volon-tari sani, in uno studio randomizzato, doppio cieco, a confronto conil placebo. (B) Effetti di livelli circolanti di naprossene (500 mg bidper 5 giorni consecutivi) e di etoricoxib (120 mg die per 5 giorniconsecutivi) sulla biosintesi di PGE

2 nelle biopsie gastriche.

100

80

60

40

20

0

-200,01 0,1 1 10 100

PGE2 monocitariaTXB2 piastrinico

Concentrazioneplasmatica dopo100 mg/die(media±DS)

Inib

izio

ne (

%)

Concentrazione plasmatica di etoricoxib (µM)

A

B

100

80

60

40

20

0Placebo PlaceboNaprossene

500 mg bidEtoricoxib

120 mg/die

78,01

17,02

72,60 71,03

(p<0,001) (p=ns)

n=10 n=10 n=27 n=27

Sin

tesi di PG

E2 g

astr

ica,

media

(pg/m

g/m

in)



zione, con un lento recupero.Allo stato stazionario, dosi mul-tiple di etoricoxib (25-150 mg/die) somministrate per 9 giorni,hanno causato una inibizionedose-dipendente della COX-2monocitaria ma non della COX-1 piastrinica16,17. Quattro oredopo l’ultima somministrazionedi 100 e 150 mg di farmaco, l’at-tività della COX-2 monocitariaera ridotta dell’82 e del 93% ri-spettivamente, ed era recupera-ta lentamente16,17. Una profon-da inibizione (60 e 80%, rispet-tivamente) della attività dellaCOX-2 monocitaria persistevaa 24 ore dopo l’ultima sommi-nistrazione. Questi risultati sup-portano una posologia di unadose singola di etoricoxib al

giorno. Come mostrato nella fi-gura 5A, la relazione tra l’inibi-zione della biosintesi di PGE

2-

indotta da LPS, valutata ex vivo,e le concentrazioni plasmatichedi etoricoxib disegna una curvaconcentrazione-risposta sigmo-idale, con un valore di IC

50 di

circa 1 µM, simile a quello otte-nuto in vitro nel nostro labora-torio e da Riendeau et al.12, cioè0,47 e 1,1 µM, rispettivamente.Sono stati anche studiati gli ef-fetti di etoricoxib (120 mg/die)e di naprossene (500 mg bid),somministrati per 5 giorni con-secutivi, sulla sintesi di PGE

2,

presumibilmente COX-1-dipen-dente, nelle biopsie gastriche disoggetti sani17. Come mostratonella figura 5B, il naprossene,

Tabella 1. Caratteristiche farmacocinetiche dei COXIB.

*dato non pubblicato; n.a.= non approvato

diversamente da etoricoxib, ini-bisce in modo significativo lasintesi gastrica di PGE

2. Tutti

questi risultati suggeriscono cheetoricoxib potrebbe soddisfarei requisiti di una inibizione se-lettiva della COX-2 a dosi tera-peutiche.

Farmacocinetica e meta-bolismo

Il profilo farmacocinetico dietoricoxib e degli altri coxib èriportato in tabella 1. In segui-to alla somministrazione di sin-gole dosi orali (30-240 mg) difarmaco è stato osservato chela cinetica di etoricoxib è linea-re; l’area sotto la curva concen-trazione-tempo (AUC) e la mas-sima concentrazione osservata

n.a.=non approvato

Chimica

COX-1/COX-2 IC50

ratioin vitro

Biodisponibilità orale (%)

Tmax (h)

Emivita (h)

Legame plasmatico (%)

Vie principali delmetabolismo epatico

Escrezione urinaria (%)

Dosi terapeutiche

Osteoartrosi

Artrite reumatoide

Artrite gottosa acuta

Dolore acuto edismenorrea primaria

Dolore lombare cronico

Poliposi adenomatosafamiliare

Celecoxib

Derivatosulfonamidico

30

22-40

2-4

11

97

Ossidazionedal citocromoP-450(2C9, 3A4)

29

200

200-400

n.a.

Fino a 400

n.a.

800

Etoricoxib

Derivatosolfonilico

344

100

1

22

92

Ossidazionedal citocromoP-450 (3A4)

60

60

90

120

Fino a 120

Fino a 90

n.a.

Valdecoxib

Derivatosulfonamidico

61

83

2,3

8-11

98

Ossidazionedal citocromoP-450(2C9, 3A4)

70

10

10

n.a.

Fino a 40

n.a.

n.a.

Lumiracoxib

Derivatofenil-acetico

433*

74

2-3

3-6

>98

Ossidazionedal citocromoP-450 (2C9)

54

100-200

n.a.

n.a.

400

n.a.

n.a.



nel plasma (Cmax) aumentanoin modo proporzionale alladose17,18. Il Tmax (periodo ditempo necessario per raggiun-gere la concentrazione massima)è di circa 1 ora. Le caratteristi-che farmacocinetiche di etorico-xib allo stato stazionario, rag-giunto dopo 7 giorni di sommi-nistrazione di farmaco (30-240mg/die), sono simili a quelleosservate dopo una sommini-strazione singola. La lunga emi-vita di etoricoxib, T

1/2 ~22 ore,

dose-indipendente, supporta lasomministrazione di una singo-la dose giornaliera.Per studiare il metabolismo dietoricoxib nell’uomo, il farma-co radiomarcato con [14C] è sta-to somministrato a 6 volontari,(come una singola dose: 25 mgper via endovenosa e 100 mg peros) in modo cross-over e ran-domizzato. Il recupero della ra-dioattività nelle urine è pari a cir-ca il 60% dopo somministrazio-ne orale ed a circa il 70% dopoquella endovenosa. Il 20% dellaradioattività è recuperata nellefeci, in seguito ad entrambe levie di somministrazioni. Il deri-vato 6’-carbossilico dell’etorico-xib risulta il principale metabo-lita, ~80% del 14C nelle urine.Meno dell’1% della dose è re-cuperata intatta nelle urine, in-fatti altri 4 metaboliti sono statievidenziati: il 1’N-ossido, il 1’-N-ossido 6’idrossimetil-, il6’idrossimetil- e l’O-β-D-glucu-ronide. Nessuno dei metabolitidi etoricoxib influenza l’attivitàdella COX-1 piastrinica; percontro essi inibiscono l’attivitàdella COX-2 monocitaria conuna potenza 15-volte minoredell’etoricoxib tal quale19. Il de-rivato 6’-carbossilico dell’etori-coxib è prodotto attraverso una6’metil-idrossilazione catalizza-ta dal citocromo P450 (CYP450)epatico, seguita da una ossida-zione, probabilmente mediata

da enzimi citosolici20. Molte iso-forme di CYP450 (CYP3A4,CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2,CYP2C19) possono essere coin-volte nella catalisi della primareazione, sebbene il CYP3A421

sembra svolgere la maggior par-te dell’attività. Il metabolismo dietoricoxib è quindi differentedagli altri inibitori della COX,come celecoxib, meloxicam, ibu-profene, flurbiprofene ed indo-metacina, che sono metaboliz-zati principalmente attraverso ilCYP2C9, nonchè da rofecoxib,che è metabolizzato attraversoun sistema di riduzione epatica.

Interazioni con altrifarmaci

Sono state studiate le potenzialiinterazioni di etoricoxib con al-tri farmaci che potrebbero es-sere utilizzati contemporanea-mente, e che potrebbero avereconseguenze cliniche se la lorofarmacocinetica fosse sostan-zialmente alterata: la maggiorparte dei risultati di tali studi nonè stata ancora pubblicata. Eto-ricoxib non induce cambiamentinella farmacocinetica plasmati-ca del prednisone/prednisolone,del chetoconazolo e degli antia-cidi.Al contrario, può influenzare lafarmacocinetica di contraccettiviorali, digossina, metotressate edegli anticoagulanti orali: 1) lasomministrazione di etoricoxib120 mg con un contraccettivoorale contenete 35 µg di etinile-stradiolo e 0,5-1 mg di noretin-drone per 21 giorni, sia contem-poraneamente che dopo 12 ore,aumenta l’AUC

0-24h di etinil

estradiolo del 50-60%, mentrele concentrazioni di noretindro-ne non aumentano in modo si-gnificativo; 2) la somministra-zione di etoricoxib 120 mg/dieper 10 giorni a volontari sani haindotto un aumento della con-centrazione massima della

digossinemia (~33%), un au-mento che non è tuttavia risul-tato significativo per molti pa-zienti. Comunque, pazienti conun elevato rischio di tossicità dadigossina dovrebbero esseremonitorati qualora la digossinae l’etoricoxib siano sommini-strati contemporaneamente; 3)due studi hanno valutato gli ef-fetti di etoricoxib (60, 90, 120mg/die per 7 giorni) in pazientiche ricevevano anche singoledosi settimanali di metotressate(7,5-20 mg) per l’AR. La som-ministrazione di 60 e 90 mg dietoricoxib, la dose approvata peril trattamento dell’AR, non hamostrato effetti sulla concentra-zione plasmatica del metotres-sate e sulla sua clearance renale,mentre la dose più alta (120 mg/die) ha determinato risultaticontrastanti: in uno studio nonsono stati osservati effetti, men-tre nell’altro aumentava la con-centrazione plasmatica di meto-tressate del 28% e ne riducevala clearance renale del 13%.Così, un adeguato monitoraggiodel metotressate è raccomanda-to quando le dosi più alte di eto-ricoxib e metotressate sonosomministrate contemporanea-mente; 4) nei pazienti in terapiacronica con warfarin la sommi-nistrazione cronica di etoricoxib120 mg/die si associava ad unaumento di circa il 13% del tem-po di protrombina (INR). Quin-di, i pazienti che ricevono anti-coagulanti ed etoricoxib dovreb-bero essere monitorati per que-sto parametro.Poiché il trattamento con iFANS può aumentare gli effettinefrotossici della ciclosporina edi livelli plasmatici del litio, quan-do i COXIB e questi farmacivengono co-somministrati biso-gnerebbe monitorare la funzio-ne renale ed i livelli plasmaticidi litio. In modo simile ai FANSnon selettivi e ad altri inibitori



selettivi della COX-2, etoricoxibpuò causare una lieve riduzionedegli effetti terapeutici di moltifarmaci antiipertensivi, inclusigli inibitori dell’enzima che con-verte l’angiotensina (ACE) e lafurosemide. Il possibile antago-nismo dell’etoricoxib con l’inat-tivazione irreversibile dellaCOX-1 piastrinica da parte del-l’aspirina è stato studiato in unostudio in doppio-cieco, rando-mizzato a confronto con il pla-cebo19. Nei soggetti sani, le con-centrazioni plasmatiche di eto-ricoxib allo stato stazionario(120 mg/die per 12 giorni con-secutivi) non influenzavano l’ef-fetto inibitorio dell’aspirina (81mg/die, somministrata durantei primi 6 giorni dello studio) sullabiosintesi ex vivo di TXB

2 e sul-

l’aggregazione piastrinica in ri-sposta all’AA (1,6 µM) o al col-lagene (1 mg/mL).

Efficacia clinica

L’efficacia clinica di etoricoxibè stata valutata in studi clinicirandomizzati per le seguenti in-dicazioni:• osteoartrosi• artrite reumatoide• artrite gottosa acuta• dolore lombare cronico• dolore acutoNel contesto del dolore acuto,l’efficacia clinica di etoricoxib èstata valutata in pazienti condolore da estrazione dentale edismenorrea primaria.

Osteoartrosi

Per selezionare la dose di etori-coxib e valutarne l’efficacia cli-nica rispetto ad un FANS nonselettivo nel trattamento del-l’OA del ginocchio, è stato con-dotto uno studio di dose-fin-ding, randomizzato, in doppio-cieco, a confronto con il place-bo in 617 pazienti. Lo studio èstato condotto in due fasi: nella

prima parte dello studio, etori-coxib (5, 10, 30, 60 e 90 mg) o ilplacebo sono stati somministratiper 6 settimane consecutive22;nella seconda fase dello studio,i pazienti ricevevano 30, 60, 90mg/die di etoricoxib o diclofe-nac (50 mg tid) per 8 settimane.Gli end-point primari erano: ildolore durante la passeggiata,valutata utilizzando l’indice VASsu scala WOMAC (WesternOntario McMaster UniversitiesOsteoarthritis Index) da 100mm; la valutazione globale dirisposta alla terapia data dal pa-ziente con scala Likert (da 0=ec-cellente a 4=nessun migliora-mento); la valutazione globaledello stato del paziente data dal-l’investigatore.Dopo 6 settimane tutte le dosidi etoricoxib hanno determina-to una migliore efficacia rispet-to al placebo su tutti e 3 gli end-point primari (figura 6A). Lamassima efficacia si è avuta conla dose da 60 mg. Nella secondafase dello studio, il trattamentocon 30, 60 e 90 mg/die di etori-coxib ha determinato un’effica-cia simile al diclofenac, efficaciamantenuta fino alla quattordice-sima settimana. I risultati di que-sto studio hanno indicato che 60mg/die di etoricoxib sono ladose di scelta per il trattamentodell’OA.L’efficacia clinica di etoricoxib(60 mg/die, n=224) è stata va-lutata in pazienti con OA delginocchio e dell’anca in un altrostudio randomizzato, in doppio-cieco, a confronto con il place-bo (n=56) e con il naprossene(500 mg bid, n=2219), di 12 set-timane (figura 6B).Gli end-point primari conside-ravano il dolore valutato con lascala WOMAC e con la scalaVAS (da 0 a 100, dove 0=nes-sun miglioramento e 100=mas-simo miglioramento, valutandoil dolore e la capacità di condur-

re specifiche attività della vitaquotidiana) e la valutazione glo-bale di risposta alla terapia datadal paziente (scala Likert, da0=eccellente a 4=nessun miglio-ramento). Gli end-point secon-dari includevano la valutazioneglobale di risposta alla terapiadata dal paziente e dall’investi-gatore, la scala WOMAC, la va-lutazione globale di risposta allaterapia data dall’investigatore(scala Likert, da 0=eccellente a4=nessun miglioramento), l’uti-lizzo di acetaminofene e la per-centuale di pazienti che nonconcludevano lo studio permancanza di efficacia. Dopo 12settimane, sia etoricoxib (60mg/die) che naprossene (500mg bid) dimostravano una mag-giore efficacia rispetto al place-bo (p<0.05), considerando gliend-point primari e secondari.Nessun miglioramento è statoosservato per etoricoxib perquanto riguarda l’utilizzo di ace-taminofene (etoricoxib vs place-bo, p=0.063). Per etoricoxib enaprossene, il massimo effettosi è evidenziato dopo 2 settima-ne di trattamento e si è mante-nuto fino alla fine dello studio23.

Artrite reumatoide

Due studi randomizzati, in dop-pio cieco, a confronto con il pla-cebo della durata di 12 settima-ne sono stati condotti per la va-lutare l’efficacia clinica di etori-coxib 90 mg/die vs naprossene500 mg bid. I due studi eranosimili per quanto riguarda i cri-teri di inclusione dei pazienti ed

Nel trattamento del doloreda osteoartrosi (60 mg uid)o da artrite reumatoide (90mg uid), etoricoxib ha di-mostrato di possedere effi-cacia pari al naprossene(500 mg bid).



end-point. In uno studio, i pa-zienti sono stati arruolati in 67centri clinici di 28 Paesi, inclusigli USA24, mentre nell’altro, ipazienti sono stati arruolati in88 centri clinici degli USA25. Icriteri di inclusione erano: età>18 anni e diagnosi di AR daalmeno 6 mesi prima di entrarenello studio; la classificazionedella malattia era in accordo coni criteri stabiliti nel 1987 dal-l’American College of Rheuma-tism (ACR)26. I pazienti doveva-no presentare risposta nota allaterapia con FANS; i criteri diesclusione erano: storia di angi-

na o insufficienza cardiaca con-gestizia con sintomi a riposo,storia di infarto miocardico, an-gioplastica, o bypass coronari-co nell’anno precedente lo stu-dio o storia di stroke o attaccoischemico transitorio nei prece-denti 2 anni, ipertensione noncontrollata allo screening, storiadi altra artrite infiammatoria;sanguinamento GI.Gli end-point primari erano lavalutazione globale di rispostaalla terapia data dal paziente(scala VAS), la valutazione glo-bale dello stato del paziente datadall’investigatore (scala Likert),

numero delle articolazioni dolo-rose (totale di 68 articolazioni),conta delle articolazioni gonfie(totale di 66 articolazioni). Gliend-point secondari consisteva-no nella valutazione globale dirisposta alla terapia data dal pa-ziente, nel grado di invaliditàdeterminato con il questionarioStandford Health AssessmentQuestionnaire (HAQ), e nellapercentuale di pazienti che noncompletava lo studio e che in-contrava i criteri dell’ACR peruna risposta clinica rilevante(miglioramento del 20% nellaconta di articolazioni dolorosee gonfie, e miglioramento del20% in 3 delle 5 misure stabilitedall’ACR).Nello studio internazionale, 891pazienti sono stati randomizza-ti a ricevere placebo (n=357),etoricoxib (n=353) o naprosse-ne (n=181); 687 hanno comple-tato il trattamento di 12 setti-mane (n=242, 294 e 151, rispet-tivamente). Per tutti gli end-point primari, etoricoxib e na-prossene erano significativa-mente superiori al placebo (fi-gura 7A). Gli effetti dovuti altrattamento sono apparsi evi-denti già dopo 2 settimane epersistevano fino alla fine dellostudio. Per gli end-point secon-dari, sia etoricoxib che napros-sene avevano un’efficacia supe-riore al placebo24.Nel secondo studio condotto inUSA, 816 pazienti sono statirandomizzati a ricevere i seguen-ti trattamenti: placebo (n=323),etoricoxib (n=323) e naprosse-ne (n=170) per 12 settimane.Hanno completato lo studio 448pazienti (n=122, 230 e 96, ri-spettivamente). Per tutti gli end-point primari, etoricoxib è risul-tato significativamente superio-re al placebo (p<0.01) e al na-prossene (p<0.05) (figura 7B).Inoltre, etoricoxib è risultato si-gnificativamente superiore a na-

Figura 6. (A) Studio di dose-finding di etoricoxib nell’OA attraversol’indice WOMAC Pain Subscale (VAS). (S)=screening;(R)=randomizzazione; scala VAS=da 0 a 100-mm; *P<0.05,**P<0.01, ***P<0.001 per etoricoxib vs placebo. (B). Cambiamentodal basale (R) dell’indice WOMAC Pain Subscale (VAS) in seguito allasomministrazione di etoricoxib (60 mg), naprossene (1000 mg) eplacebo per 12 settimane a pazienti con OA; P<0.001 vs placebo siaper etoricoxib che per naprossene.

5

0

-5

-15

-25

-35

0

-5

-15

-25

-35S R 2 4 8 12

S R 1 2 4 6

Settimane dopo la randomizzazione

Settimane dopo la randomizzazione

Placebo (n=56)

Etoricoxib 60 mg(n=224)

Naprossene1000 mg(n=221)

Placebo

Etoricoxib 10 mgEtoricoxib 5 mg

Etoricoxib 30 mg

Etoricoxib 60 mg

Etoricoxib 90 mg

A

B

Variazio

ne m

edia

Variazio

ne m

edia

dal basale



prossene per gli end-point se-condari25.I risultati di questi studi dimo-strano che la somministrazionedi 90 mg/die di etoricoxib de-termina un significativo miglio-ramento clinico rispetto al pla-cebo sia nella mobilità che nel-l’abilità a svolgere le attività divita quotidiana oltre che sullaqualità della vita.

Artrite gottosa acuta

L’efficacia clinica di etoricoxibin pazienti con artrite gottosaacuta è stata valutata in uno stu-dio clinico randomizzato, indoppio cieco27. Etoricoxib 120mg/die (n=75) ed indometaci-na 50 mg tid (n=75) sono statisomministrati per 8 giorni a pa-zienti con artrite gottosa acuta.I pazienti ammessi allo studioerano maggiorenni e presenta-vano gotta acuta, insorta entro48 ore, associata a dolore di gra-do moderato, severo o estremo.Tutti incontravano i criteri dia-gnostici per l’artrite gottosa de-finiti dall’Associazione di Reu-matologia Americana.I criteri di esclusione erano i se-guenti: 1) gotta acuta poli-arti-colare coinvolgente più di 4 ar-

ticolazioni; 2) concomitante ma-lattia che avrebbe potuto inter-ferire con la valutazione dell’ef-ficacia del trattamento; 3) con-troindicazioni all’uso di indome-tacina; 4) storia di cancro neiprecedenti 5 anni; 5) storia dieventi cerebrovascolari, infartodel miocardio o bypass corona-rico nel precedente anno.Gli end-point primari include-vano la valutazione, da parte delpaziente, del dolore nella giun-tura studiata (scala di Likert0→4); gli end-point secondariincludevano la valutazione, daparte dell’investigatore, del gon-fiore e dell’eritema. I pazienti ar-ruolati nei due bracci dello stu-dio mostravano valori di con-trollo simili relativi all’end-pointprimario. Entrambi i gruppi ditrattamento hanno evidenziatouna riduzione del dolore simileper l’intero periodo dello studio.Etoricoxib ha inoltre agito conefficacia simile all’indometacinasu tutti gli end-point secondari.Nonostante l’efficacia clinica deidue farmaci fosse tempo-dipen-dente, un significativo sollievodal dolore era evidente già allaprima valutazione, cioè 4 oredopo la prima dose27.

Dolore acuto

Dolore dentale post-operato-rioDue studi randomizzati, con-trollati con placebo, sono staticondotti per valutare l’effettoanalgesico di etoricoxib nel do-lore dentale post-operatorio. Ilprimo studio ha valutato l’effi-cacia di etoricoxib 60 mg(n=75), 120 mg (n=76), 180 mg(n=74) e 240 mg (n=76) in con-fronto a placebo (n=49) e ibu-profene (n=48)28. Il secondostudio ha valutato etoricoxib 120mg (n=50) verso placebo(n=50), naprossene sodico 550mg (n=51) o acetaminofene/co-deina 600/60mg (n=50)29. L’ef-fetto analgesico globale è statodeterminato attraverso il temponecessario per raggiungere l’ef-fetto analgesico e come duratadi tale effetto. Uomini e donnecon dolore moderato-severodopo rimozione di almeno 2 ter-zi molari hanno ricevuto i diversitrattamenti citati. L’end-pointprimario era il sollievo totale daldolore entro le 8 ore (TOPAR8).Per il TOPAR8 e per tutti gli al-tri end-point di efficacia, i trat-tamenti attivi sono apparsi signi-

Figura 7. Variazioni rispetto al basale relative alla valutazione globale da parte dell’investigatore dellostato del paziente (0-4 Scala Likert) dopo somministrazione di etoricoxib, naprossene o placebo per 12settimane in pazienti con AR arruolati in 28 Paesi, inclusi USA (A) o solo in USA (B). Nello studio interna-zionale, p<0.001 per etoricoxib (linea arancione) e naprossene (linea verde) vs placebo (linea azzurra);nello studio condotto in USA, p=0.001 per etoricoxib vs naprossene e p<0.001 per etoricoxib e naprossenevs placebo. (S): screening, (R): randomizzazione.

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

-1,8

-2,0

Variazio

ne m

edia

(±

ES)

Settimane

S R 2 4 8 12

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

-1,8

-2,0

Variazio

ne m

edia

(±

ES)

Settimane

S R 2 4 8 12



ficativamente più efficaci delplacebo (p<0.001). Il primo stu-dio ha dimostrato che la dosepiù bassa di etoricoxib (120 mg/die) mostrava già il massimo ef-fetto analgesico; dosi maggiori(180 e 240 mg) non evidenzia-vano effetti analgesici aggiunti-vi. Etoricoxib alle dosi di 120,180 e 240 mg ha determinato unrapido effetto analgesico (24 mi-nuti) che si è mantenuto per piùdi 24 ore. Un rapido effetto anal-gesico (30 minuti) è stato ancheosservato dopo somministra-zione di ibuprofene ed etorico-xib alla dose minore (60 mg/die), ma la durata dell’effettopersisteva solo per 10 e 12 ore,rispettivamente. Etoricoxib (120mg) ha determinato a 8 ore dal-la somministrazione un effettoanalgesico superiore al placebo,all’etoricoxib 60 mg e all’ibupro-fene.I risultati del recente studio diChang hanno mostrato che eto-ricoxib 120 mg determina un ra-pido effetto analgesico confron-tabile con quello del naprosse-ne e dell’acetaminofene/codei-na29. Il massimo sollievo dal do-lore persisteva per più di 8 oredopo la somministrazione dietoricoxib e naprossene. Al con-trario, la durata dell’effetto anal-gesico della combinazione ace-taminofene/codeina era di cir-ca 4 ore. In conclusione, il rag-giungimento dell’analgesia erarapido per etoricoxib 120 mg esi otteneva 24 minuti dopo lasomministrazione. In questostudio si è mantenuto l’effettoanalgesico per più di 24 ore, inaccordo con un regime terapeu-tico di una singola dose giorna-liera di etoricoxib nel trattamen-to del dolore acuto29.Uno studio randomizzato, indoppio cieco, a confronto conil placebo è stato condotto perconfrontare gli effetti analgesicidi una singola dose di etorico-

xib 120 mg con la singola dosedi oxicodone/acetaminofene(10/650 mg) nel trattamento deldolore dentale post-operato-rio30. Etoricoxib è risultato su-periore alla combinazione oxi-codone/acetaminofene, comedeterminato dal totale sollievodal dolore nelle prime 6 ore dal-la somministrazione, l’end-pointprimario dello studio (p<0.001),ed anche dalla valutazione glo-bale del paziente a 6 ore(p<0.05). Inoltre, sia l’etorico-xib che l’oxicodone/acetamino-fene presentavano un effettoanalgesico maggiore del place-bo per tutti gli end-point30.

Dismenorrea primariaNell’ambito della dismenorreaprimaria (moderata-severa), eto-ricoxib è stato confrontato connaprossene sodico 550 mg inuno studio cross-over, rando-mizzato, in doppio cieco, a con-fronto con il placebo; 73 don-ne, di età compresa tra 19 e 45anni, sono state randomizzate aricevere i 3 differenti trattamen-ti31. Lo stesso soggetto ha rice-vuto i 3 trattamenti nel corso ditre cicli consecutivi. Settantadonne hanno completato lo stu-dio e 67 hanno ricevuto ognitrattamento. L’end-point prima-rio era il TOPAR8. Il TOPAR8per etoricoxib e naprossene èapparso significativamente piùelevato (p<0.001) che per il pla-cebo. Inoltre, i pazienti nei grup-pi trattati con etoricoxib e na-prossene sodico hanno benefi-ciato di un effetto analgesico si-mile, significativamente maggio-re del placebo. Sia i pazienti trat-tati con etoricoxib (120 mg), siaquelli con naprossene sodico,hanno evidenziato sollievo daldolore in modo rapido e piùduraturo rispetto al placebo.

Dolore lombare cronico

Pallay et al.32 hanno confrontato

l’efficacia clinica del trattamen-to con 2 dosi di etoricoxib, 60 e90 mg/die, somministrate per12 settimane, rispetto al place-bo in pazienti con dolore lom-bare cronico, la causa più comu-ne di invalidità nella popolazio-ne con meno di 45 anni di età.I pazienti sono stati arruolati in48 stati USA ed inclusi in unostudio randomizzato, a gruppiparalleli, a confronto con il pla-cebo, in doppio-cieco. I criteridi inclusione erano: uomini edonne con età compresa tra 18e 75 anni; dolore lombare cro-nico nei 3 mesi precedenti lo stu-dio; utilizzo di FANS o aceta-minofene come terapia per ildolore lombare cronico.L’end-point primario era la va-lutazione dell’intensità del dolo-re lombare cronico (scala VAS0-100 mm) nelle prime 4 setti-mane di trattamento. La sommi-nistrazione di etoricoxib 60 e 90mg/die ha evidenziato un’effi-cacia clinica superiore al place-bo già dopo una settimana di te-rapia farmacologica, era massi-ma a 4 settimane e persistevafino alla dodicesima settimana32.

Sicurezza e tollerabilità

Sicurezza gastrointestinaleNegli studi randomizzati con-dotti per valutare l’efficacia del-l’etoricoxib in pazienti con OA,AR, dolore acuto e dolore lom-bare cronico, il farmaco è risul-tato ben tollerato. Una analisicombinata di 10 trial clinici incui sono stati arruolati in totale3.142 pazienti ha suggerito cheetoricoxib, rispetto ai FANS nonselettivi, dimezza sia le perfora-zioni, le ulcere e i sanguinamen-ti (PUB) non confermati, che iPUB confermati33. Un’altra ana-lisi combinata ha suggerito cheetoricoxib riduce di circa il 40%,rispetto ai FANS non selettivi,il bisogno di agenti gastropro-



tettivi, di co-medicazioni GI edil numero di sospensioni deltrattamento per effetti avversiGI34. L’incidenza di ulcere valu-tate endoscopicamente e dieventi clinicamente importanti acarico del tratto GI superiore(perforazioni, ulcere e sanguina-mento) è stata valutata in pazien-ti trattati con etoricoxib vs FANSnon selettivi. Un’analisi endo-scopica del tratto GI superioreè stata condotta in 680 pazienticon OA ai quali erano stati som-ministrati etoricoxib 120 mg/die, ibuprofene 800 mg tid o pla-cebo per 12 settimane in unostudio randomizzato, a gruppiparalleli, in doppio cieco. L’in-cidenza cumulativa di ulcere≥3mm di diametro dopo 12 set-timane di trattamento con ibu-profene (17%) è risultata signi-ficativamente più elevata(p<0.001) rispetto al gruppotrattato con etoricoxib (8.1%);simili risultati sono stati ripor-tati per le ulcere ≥5 mm33.Recentemente, sono stati pub-blicati in forma di abstract i ri-sultati di uno studio di grandidimensioni, lo studio EDGE(Etoricoxib Diclofenac Gastro-intestinal Evaluation), un trialrandomizzato, in doppio cieco,multicentrico, volto a valutare lasicurezza GI di etoricoxib 90mg/die (una dose 1,5-volte piùalta della dose raccomandatanell’OA) a confronto con diclo-fenac 50 mg tid in 7.111 pazien-ti con OA del ginocchio, dell’an-ca, della mano, o della colonnavertebrale. I pazienti sono statitrattati fino a 16,5 mesi (duratamedia 9 mesi). Era consentitol’uso di basse dosi di aspirina edi agenti gastroprotettori.L’end-point primario dello stu-dio era l’incidenza cumulativa dipazienti che interrompevano iltrattamento a causa di effettiavversi GI evidenziati sia clini-camente che tramite test di la-

boratorio. L’incidenza di effettiavversi GI è risultata ridotta dicirca il 50% nel gruppo trattatocon etoricoxib rispetto a quellotrattato con diclofenac (RR:0,50, intervallo di confidenza al95%: 0,43-0,58, p<0.001). Sonostati infatti riportati 9,4 eventiper 100 pazienti/anno nel grup-po trattato con etoricoxib e 19,2eventi per 100 pazienti/anno nelgruppo trattato con diclofenac35.In questo studio è stata valutataanche la sicurezza epatica di eto-ricoxib e diclofenac. Il tratta-mento con diclofenac si è asso-ciato ad un numero maggiore dipazienti che interrompevano iltrattamento farmacologico pertossicità epatica rispetto ad eto-ricoxib.E’ in corso lo studio EDGE II,uno studio randomizzato, mul-ticentrico, in doppio cieco, agruppo paralleli per valutare latollerabilità e l’efficacia di etori-coxib 90 mg/die rispetto a di-clofenac 75 mg bid in 4.078 pa-zienti con AR (a differenza del-lo studio EDGE I che ha arruo-lato pazienti con OA). L’end-point primario dello studio è ilconfronto tra etoricoxib e diclo-fenac sulla sicurezza GI.

Sicurezza renaleI primi inibitori selettivi dellaCOX-2, rofecoxib e celecoxib,hanno evidenziato un effettodose-risposta di tossicità renalesimile a quello associato aiFANS non selettivi, in partico-lare edema, aumento della pres-sione sanguigna, attenuazionedegli effetti dei farmaci anti-ipertensivi e, meno frequente-mente, insufficienza renale acu-ta2. Una analisi combinata diotto studi di fase III in pazienticon OA, AR e dolore lombarecronico ha valutato il profilo disicurezza nefrovascolare di eto-ricoxib rispetto al placebo o aiFANS non selettivi36. Millequa-

trocentonovantuno pazienti ri-sultavano trattati con placebo,658 con etoricoxib (60 mg/die),889 con etoricoxib (90 mg/die),472 con etoricoxib (120 mg/die), 1.034 con naprossene(1.000 mg/die) e 226 con ibu-profene (2.400 mg/die). L’ede-ma agli arti inferiori riportatodagli investigatori, l’ipertensio-ne ed altri marker di sicurezzanefrovascolare (creatinina nelsiero e variazione della pressio-ne sanguigna) sono stati valuta-ti e confrontati tra i diversi grup-pi di trattamento. L’incidenza ela sospensione del trattamentoa causa dell’edema agli arti infe-riori non sono risultati signifi-cativamente diversi tra tutte ledosi di etoricoxib e placebo otra le dosi di etoricoxib ed iFANS di confronto. Al contra-rio, una significativa differenzaè stata osservata tra etoricoxib90 mg e placebo relativa all’inci-denza dell’ipertensione, ma nonalla sospensione del trattamen-to a causa dell’ipertensione. L’in-cidenza globale di edema agli artiinferiori è risultata di 1,9, 3,2,1,5, 1,3, 2,3 e 4% nei pazientitrattati con placebo, 60, 90, 120mg di etoricoxib, naprossene edibuprofene, rispettivamente. Lasospensione del trattamento acausa di edema agli arti inferioriè risultata frequente in tutti igruppi trattati. Ipertensione èstata registrata nel 2, 4, 3,4, 4,7,2,9 e 6,6% dei pazienti trattaticon placebo, con 60, 90, 120 mgdi etoricoxib, naprossene ed ibu-profene, rispettivamente. Pochipazienti hanno sospeso il trat-tamento a causa dell’ipertensio-ne. Non è stato registrato nes-sun caso di incidenza di insuffi-cienza renale acuta nei vari grup-pi di trattamento. Sulla base diquesta analisi combinata, il ri-schio di edema agli arti inferiorie di ipertensione con etoricoxibè apparso simile ai FANS di con-



fronto, senza evidenza di unarelazione dose-risposta da par-te di etoricoxib sull’incidenza dieffetti avversi renali.Recentemente lo studio EDGEha valutato, oltre alla sicurezzaGI, anche il profilo di sicurezzarenale di etoricoxib rispetto adiclofenac35. E’ stato infatti va-lutato il numero di pazienti chehanno interrotto il trattamentofarmacologico a causa di edemadegli arti inferiori e ad eventi av-versi correlati all’ipertensione. Iltrattamento con etoricoxib 90mg/die si è associato ad un mag-giore numero di pazienti chehanno interrotto lo studio pereventi avversi correlati all’iper-tensione rispetto al gruppo trat-tato con il diclofenac 50 mg tid(2,3% vs 0,7% rispettivamente,p<0.001).

Effetti cardiovascolari dellainibizione della COX-2La prostaciclina, il principaleprodotto della COX nell’endo-telio, causa vasodilatazione, ini-bizione dell’aggregazione pia-strinica e della proliferazionedelle cellule della muscolaturaliscia vascolare in vitro. Studi invitro e nell’uomo suggerisconoche la COX-2 è la isoforma del-la COX maggiormente coinvol-ta nella biosintesi della prosta-ciclina2,37. Recenti studi sui topihanno dimostrato che la prosta-ciclina è in grado di modularegli effetti cardiovascolari delTXA

2 in vivo, prostanoide pro-

aggregante e vasocostrittorecoinvolto nelle sindromi vasco-lari occlusive. Infatti, la delezio-ne del recettore della prostaci-clina (IP) induce un aumentodella proliferazione cellulare edell’attivazione piastrinica neitopi in seguito alla induzione diuna lesione carotidea. Le con-seguenze della delezione del re-cettore IP possono essere com-pletamente annullate dalla con-

comitante delezione del recetto-re del TXA

22,37. Diversamente

dall’aspirina e dai FANS nonselettivi, che inibiscono sia iltrombossano che la prostacicli-na, i COXIB riducono la forma-zione in vivo della prostaciclinama lasciano inalterata quella delTXA

22,38. Comunque la delezio-

ne del recettore IP nel topo nonmima l’inibizione della prosta-ciclina nell’uomo che è profon-da, ma incompleta, dopo som-ministrazione di un COXIB. Leconseguenze cardiovascolaridell’inibizione selettiva dellaCOX-2 sono attualmente mol-to discusse. Una maggiore inci-denza di infarto acuto del mio-cardio associata al trattamentocon rofecoxib verso il napros-sene, (0,4 verso 0,1%, rispetti-vamente) è stata evidenziata nel-lo studio VIOXX Gastrintesti-nal Outcomes Research (VI-GOR), un trial condotto su cir-ca 8000 pazienti con AR volto avalutare la sicurezza GI di rofe-COXIB verso naprossene10. Ilmeccanismo coinvolto nell’au-mentato rischio cardiovascola-re, in seguito al trattamento coninibitori selettivi della COX-2non è stato ancora definito; èstato tuttavia suggerito che l’ini-bizione della prostaciclina va-scolare e/o l’aumento dellapressione sanguigna possanoavere giocato un ruolo nell’au-mentata incidenza di eventi car-diovascolari. Per contro, un ef-fetto cardioprotettivo del na-prossene potrebbe aver contri-buito alla divergente incidenzadi eventi avversi cardiovascolarinei due bracci dello studio. In-fatti, uno studio di farmacolo-gia clinica ha evidenziato che ilnaprossene, somministrato adalte dosi 500 mg bid ed in modocontinuo, può inibire profonda-mente ed in modo persistentel’attività della COX-1 piastrini-ca similmente all’effetto causa-

to dalla somministrazione dibasse dosi di aspirina, un farma-co che ha mostrato di ridurresensibilmente l’incidenza di in-farto del miocardio e stroke. Sideve comunque sottolineare chela cardioprotezione causata dalnaprossene è inferiore a quelladell’aspirina a causa della rever-sibilità dell’effetto di inibizionedella COX-1 da parte del na-prossene39. Rofecoxib è statorecentemente ritirato dalla com-mercializzazione in seguito ai ri-sultati dello studio Adenoma-tous Polyp Prevention on Vio-xx (APPROVe) che era stato di-segnato per determinare l’inci-denza di adenomi colon-rettaliin pazienti a rischio di sviluppa-re cancro del colon trattati cro-nicamente con rofecoxib (25mg/die) verso placebo per unperiodo di 156 settimane. Inquesto studio si è evidenziato unaumento significativo di eventiavversi tromboembolici nelgruppo che riceveva rofecoxibrispetto al placebo. L’incidenzadi infarto del miocardio e di ic-tus trombotico iniziava a diver-gere progressivamente tra i duegruppi dopo 18 mesi di tratta-mento. Rofecoxib ha indotto inquesto studio un aumento dellapressione sistolica e diastolica ri-spetto al placebo. La profondainibizione della sintesi di prosta-ciclina da parte di rofecoxib puòaver contribuito all’aumento deivalori pressori ed aver predispo-sto alcuni pazienti ad eventitrombotici. La tossicità cardio-vascolare di rofecoxib potrebbeessere comune ad altri inibitoriselettivi della COX-2, per cui sisconsiglia il loro uso in pazientiad alto rischio cardiovascolare.In pazienti a rischio cardiova-scolare medio-alto che necessi-tano di una terapia analgesicaper il trattamento di disordinimuscolo-scheletrici, basse dosidi aspirina devono essere co-



somministrate con FANS non-selettivi o COXIB. E’ stato re-centemente dimostrato che laconcomitante somministrazionedi ibuprofene ma non di rofe-coxib, di diclofenac e di parace-tamolo, antagonizza l’inibizioneirreversibile della COX-1 piastri-nica da parte di basse dosi diaspirina, limitando così il suoeffetto cardioprotettivo40. Unostudio in doppio-cieco, rando-mizzato, a confronto con il pla-cebo è stato quindi condotto pervalutare la potenziale interazio-ne farmacodinamica tra etorico-xib ed aspirina19. Concentrazio-ni plasmatiche di etoricoxib, rag-giunte dopo la somministrazio-ne di 120 mg/die di farmaco avolontari sani per 12 giorni con-secutivi, non hanno influenza-to l’effetto inibitorio di bassedosi di aspirina, somministratadurante i primi 6 giorni dellostudio sulla biosintesi ex vivo diTXB

2 e sull’aggregazione pia-

strinica in risposta all’AA (1,6mM) o al collagene (1 µg/ml).La sicurezza cardiovascolare dietoricoxib è stata valutata daFisher et al41 che hanno esegui-to una analisi combinata dei ri-sultati di diversi studi clinici inpazienti con OA, AR o con do-lore lombare cronico. L’inciden-za di eventi trombotici confer-mati (per 100 pazienti per anno)è risultata maggiore nei pazientiche usavano etoricoxib (60 mg/die, n=1.707) verso naprossene

(1.000 mg/die, n=1.370), ma erasimile al placebo (n=1.674). Re-centemente lo studio EDGE, havalutato la sicurezza cardiova-scolare dell’etoricoxib comeend-point secondario35. In que-sto studio, il 37% dei pazienti eraconsiderato ad alto rischio dieventi cardiovascolari ed il 28%faceva uso di basse dosi di aspi-rina. Il trattamento con etorico-xib (90 mg/die, n=3.593) e di-clofenac (50 mg tid, n=3.518) siè associato ad un’incidenza si-mile di effetti trombotici cardio-vascolari. E’ attualmente in cor-so un megatrial (EDGE II) perverificare la tollerabilità e l’effi-cacia di etoricoxib 90 mg/dierispetto a diclofenac 75 mg bidin pazienti con AR. Inoltre, lostudio MEDAL, uno studio ran-domizzato, multicentrico, dop-pio cieco, a gruppi paralleli, con-fronterà la tollerabilità cardiova-scolare di etoricoxib 90 mg ediclofenac 75 mg bid in pazien-ti con OA o AR caratterizzati daun ampio spettro di rischio car-diovascolare basale. L’arruola-mento dello studio è stato com-pletato ed è costituito da 23.578pazienti con più di 50 anni di età.L’end-point primario dello stu-dio è il confronto della tollera-bilità cardiovascolare tra etori-coxib e diclofenac. Inoltre, unodegli obiettivi secondari dellostudio sarà la conferma dellasuperiorità GI di etoricoxib ver-so diclofenac. La durata media

dello studio sarà di 18 mesi. Idati di sicurezza cardiovascola-re degli studi EDGE I e II edello studio MEDAL origine-ranno un pool complessivo dicirca 32.000 pazienti che con-sentirà di ottenere risultati pro-banti per la sicurezza GI e car-diovascolare.

Conclusioni

Numerosi studi hanno dimo-strato la sicurezza GI degli ini-bitori selettivi della COX-2.Maggiori informazioni sononecessarie sugli effetti cardiova-scolari di questi farmaci, comun-que in assenza di Linee Guidachiare da parte della FDA, l’usodei COXIB rimane ancora unascelta razionale in pazienti a bas-so rischio cardiovascolare conprecedenti eventi GI che neces-sitano di una terapia analgesica.Etoricoxib rappresenta un ini-bitore selettivo della COX-2 diseconda generazione. In studiclinici randomizzati, etoricoxibè risultato più efficace comeanalgesico rispetto ai FANS tra-dizionali e, nello studio EDGEI, non ha mostrato una differen-za significativa nell’incidenza dieventi cardiovascolari rispetto adiclofenac. La sicurezza cardio-vascolare di questo coxib dovràessere confermata negli studiEDGE II e MEDAL in pazien-ti a più alto rischio cardiovasco-lare. TiM

Bibliografia

1 . Vane J. Towards a better aspirin.Nature 1994; 367:215-216.

2. Fitzgerald GA, Patrono C. TheCoxibs, selective inhibitors ofcyclooxygenase-2. N Engl J Med2001; 345:433-442.

3. Patrono P, Patrignani P, Gar-

cia Rodriguez LA. Cyclooxyge-naseselective inhibition of prosta-noid formation: transducing bio-chemical selectivity into clinical

read-outs. J Clin Invest 2001; 108:7-13.

4. Dubois RN, Abramson SB,

Crofford L, et al. Cyclooxygena-se in biology and disease. FASEB J1998; 12:1063-1073.

5. Patrono C, Patrignani P. Lacascata dell’acido arachidonico. In:UTET. Farmacologia generale emolecolare. Seconda edizione, 510-527.

6. Fitzpatrick FA, Soberman R.

Regulated formation of eicosanoi-

ds. J Clin Invest 2001; 107:1347-1351.

7. Tacconelli S, Capone ML,

Sciulli MG, et al. The selectivityof novel COX-2 inhibitors in hu-man whole blood assays of COX-isozyme activity. Curr Med Res Op2002; 18:503-511.

8. Ehrich EW, Dallob A, De Le-

peleire I, et al. Characterizationof rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstra-tion of analgesia in the dental pain



model. Clin Pharmacol Ther 1999;65:336-347.

9. Wight NJ, Gottesdiener K,

Garlick NM, et al. Rofecoxib, aCOX-2 inhibitor, does not inhibithuman gastric mucosal prostaglan-din production. Gastroenterology2001; 120:867-873.

10. Bombardier C, Laine L, Reicin

A, et al. A double-blind compari-son of rofecoxib and naproxen onthe incidence of clinically impor-tant upper gastrointestinal events:the VIGOR trial. N Engl J Med2000; 343:1520-1528.

11 . Silverstein FE, Faich G, Gold-

stein JL, et al. Gastrointestinaltoxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugsfor osteoarthritis and rheumatoidarthritis. The CLASS study: a ran-domized controlled trial. JAMA2000; 284:1247-1255.

12. Riendeau D, Percival MD, Bri-

deau C, et al. Etoricoxib (MK-0663): preclinical profile and com-parison with other agents that se-lectively inhibit cyclooxygenase-2.J Pharmacol Exp Ther 2001;296:558-566.

13. Patrignani P, Panara MR, Gre-

co A, et al. Biochemical and phar-macological characterization of thecyclooxygenase activity of humanblood prostaglandin endoperoxidesynthases. J Pharmacol Exp Ther1994; 271:1705-1712.

14. Masferrer JL, Reddy ST, Zwei-

fel BS, et al. In vivo glucocorti-coids regulate cyclooxygenase-2 butnot cyclooxygenase-1 in peritonealmacrophages. J Pharmacol ExpTher 1994; 270:1340-1344.

15. Patrono C, Ciabattoni G, Pin-

ca E, et al. Low dose aspirin andinhibition of thromboxane B2 pro-duction in healthy subjects.Thromb Res 1980; 17:317-327.

16. Dallob A, Hawkey CJ, Green-

berg H, et al. Characterization ofetoricoxib, a novel, selective COX-2 inhibitor. J Clin Pharmacol 2003;43:573-585.

17. Agrawal NGB, Porras AG,

Matthews CZ, et al. Dose pro-portionality of oral etoricoxib, ahighly selective cyclooxygenase-2inhibitor, in healthy volunteers. JClin Pharm 2001; 41:1006-1110.

18. Agrawal NG, Porras AG, Mat-

thews CZ, et al. Single- and mul-tiple-dose pharmacokinetics ofetoricoxib, a selective inhibitor ofcyclooxygenase-2, in man. J ClinPharm 2003; 43:268-276.

19. Rodrigues AD, Halpin RA,

Geer LA, et al. Absorption, me-tabolism, and excretion of etorico-xib, a potent and selective cycloo-xygenase-2 inhibitor, in healthymale volunteers. Drug Metab Di-spos 2003; 31:224-232.

20. Chauret N, Yergey JA, Bride-

au C, et al. In vitro metabolismconsideration, including activitytesting of metabolites, in the disco-very and selection of the COX-2inhibitor etoricoxib (MK-0663).Bioorg Med Chem Lett 2001;11:1059-1062.

21. Kassahun K, Mcintosh IS,

Shou M, et al. Role of human li-ver cytochrome P4503a in the me-tabolism of etoricoxib, a novelcyclooxygenase-2 selective inhibi-tor. Drug Met Disp 2001; 29:813-820.

22. Gottesdiener K, Schnitzer T,

Fisher C, et al. Results of a ran-domized dose-ranging trial of eto-ricoxib in patients with osteoarthri-tis. Rheumatology 2002; 41:1052-1061.

23. Leung AT, Malmstrom K, Gal-

lacher AE, et al. Efficacy and to-lerability profile of etoricoxib inpatients with osteoarthritis: a ran-domized, doubleblind, placebo andactive-comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med ResOp 2002; 18:49-58.

24. Collantes E, Curtis S, Lee KW,

et al. A multinational randomized,controlled, clinical trial of etorico-xib in the treatment of rheumatoidarthritis. BMC Fam Pract 2002;3:10-20.

25. Matsumoto AK, Melian A,

Mandel DR, et al. A randomi-zed, controlled, clinical trial of eto-ricoxib in the treatment of rheu-matoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1623-1630.

26. Felson DT, Anderson JJ, Boerss

M, et al. American College ofRhematology preliminary definitonof improvement in rheumatoid ar-thtritis. Arthritis Rheum1995;38:727-735.

27. Schumacher HR, Boice JA,

Daikt DI, et al. Randomised dou-ble blind trial of etoricoxib and in-domethacin in treatment of acutegouty arthritis. Biol Med J 2002;321:1488-1492.

28. Malmstrom K, Sapre A, Cou-

glin H, et al. Etoricoxib in acutepain associated with dental surge-ry: a randomized, double-blind, pla-cebo- and active comparator-con-trolled dose-ranging study. ClinTher 2004; 25:667-679.

29. Chang DJ, Desjardins PJ, King

TR, et al. The analgesic efficacyof etoricoxib compared withoxycodone/acetaminophen in anacute postoperative pain model: arandomized, double-blind clinicaltrial. Anesth Analg 2004; 99:807-815.

30. Malmstrom K, Kotey P, Cou-

ghlin H, et al. A randomized,double-blind, parallel-group studycomparing the analgesic effect ofetoricoxib to placebo, naproxensodium, and acetaminophen withcodeine using the dental impactionpain model. Clin J Pain 2004;20:147-155.

31. Malmstrom K, Kotey P, Cicha-

nowitz N, et al. Analgesic effi-cacy of etoricoxib in primary dys-menorrhea: results of a randomi-zed, controlled trial. Gynecol Ob-stet Invest 2003; 56:65-69.

32. Pallay R, Seger W, Adler J, etal. Etoricoxib reduced pain anddisability and improved quality oflife in patients with chronic lowback pain: a 3 month, randomized,controlled trial. Scand J Rheuma-tol 2004; 33:257-266.

33. Hunt RH, Harper S, Watson

DJ, et al. The gastrointestinal sa-fety of the COX-2 selective inhibi-tor etoricoxib assessed by both en-doscopy and analysis of upper ga-strointestinal events. Am J Gastro-enterol 2003; 98:1725-1733.

34. Hunt RH, Harper S, Callegari

P, et al. Complementary studiesof the gastrointestinal safety of thecyclo-oxygenase-2-selective inhibi-tor etoricoxib. Aliment PharmacolTher 2003; 17:201-210.

35. Baraf H, Fuentealba C, Gre-

enwald M, et al. Tolerability andEffectiveness of Etoricoxib Com-pared to Diclofenac Sodium in Pa-tients with Osteoarthritis: a Ran-


domized Controlled Study (EDGEtrial). American College of Rheu-matology 2004; 832:212.

36. Curtis SP, Ng J, Yu Q, et al.Renal effects of etoricoxib andcomparator nonsteroidal anti-in-flammatory drugs in controlled cli-nical trials. Clin Ther 2004; 261:70-83.

37. FitzGerald GA. COX-2 andbeyond: approaches to prostaglan-din inhibition in humane disease.Nature Rev 2003; 2:879-891.

38. FitzGerald GA. Coxibs and car-diovascular disease. N Engl J Med2004; 351:1709-1711.

39. Capone ML, Tacconelli S,

Sciulli MG, et al. Clinical phar-macology of platelet, monocyte,and vascular cyclooxygenase inhi-bition by naproxen and low-doseaspirin in healthy subjects. Circula-tion 2004; 109:1468-1471.

40. Patrono C, Coller B, FitzGe-

rald GA, et al. Platelet-activedrugs: the relationships among

dose, effectiveness, and side effects:the Seventh ACCP Conference onAntithrombotic and ThrombolyticTherapy. Chest 2004; 126:234S-264S.

41. Fisher C, Curtis S, Resnick H,

et al. Results of a one-year studyof etoricoxib in patients with oste-oarthritis of the knee or hip. Ame-rican College of RheumatologyAnnual Scientific Meeting. S. Fran-cisco, USA (11-15 November2001).

i nuovi coxib: focus on etoricoxib · 2017. 11. 22. · università “g . d’annunzio” - chieti...

Documents