I principali tipi di droghe

Droghe e basi neuronali della gratificazione

• Tutte le sostanze che danno dipendenza aumentano iltono dopaminergico del sistema mesolimbico, inparticolare dell’accumbens (shell) e della VTA,mediante meccanismi diretti o indiretti.

• Ciò è dovuto alla complessa regolazione del rilascio didopamina da parte dei neuroni di tali strutture.

1 - Analgesici stupefacenti

• IL DOLORE: È causato dall’attivazione di nervi perifericisensoriali ad opera di stimoli meccanici, termici, chimici e daferite che agiscono sui nocicettori. Questi nervi utilizzano comeneurotrasmettitore la sostanza P, un neuropeptide che attiva ineuroni spinali i quali trasmettono lo stimolo doloroso al troncodell’encefalo, al talamo e da qui ai centri corticali che loelaborano e lo portano alla coscienza.

• Neuroni del tronco dell’encefalo inibiscono i neuroni sensorialiche rilasciano la sostanza P rilasciando peptidi oppioidi, altrineuropeptidi che provocando analgesia.

• Gli analgesici stupefacenti sono agonisti dei peptidi oppiodi,poiché agiscono, attivandoli, gli stessi recettori neuronali diffusinel midollo spinale e nelle strutture encefaliche. Tali sostanzehanno perciò azione centrale e provocano analgesia.

Effetti cellulari degli analgesici stupefacenti

• Sono stati largamente studiati sui neuroni del Locus Coeruleusdel ratto.

• Gli oppiacei agiscono sui recettori metabotropi dei peptidioppioidi, che si dividono in tre tipi: (mu), (kappa) e (sigma).

• L’attivazione in acuto di tali recettori inibisce, attraverso laproteina Gi, l’adenilato ciclasi producendo una diminuzione dellaconcentrazione di cAMP e la riduzione dell’attività della ProteinKinasi A.

• Il risultato è una diminuzione dell’attività neuronale per l’aperturadi canali di rettifica per gli ioni K+ che iperpolarizzano lamembrana.

• L’esposizione cronica agli oppiacei produce invece unaregolazione verso l’alto (upregulation) del sistema del cAMP cheaumenta l’attività neuronale di base e richiede maggiori quantitàdi droga perché si osservi un effetto farmacologico (tolleranza).

• Tali cambiamenti coinvolgono l’espressione genica attraversol’attività di un fattore di trascrizione che risponde al cAMP(CREB), e sono perciò a lungo termine.

Gli oppiacei

Comprendono l’oppio e i suoi derivati: Oppio grezzo, morfina,codeina, eroina. Ad essi si deve il nome di oppioidi endogenidato ai peptidi che legano gli stessi recettori.

La parte in rosso della morfina la rende agonistadell’encefalina, un peptide oppioide.

I comuni oppiacei

La morfina stimola i recettori talamici e corticali degli oppiacei eha effetto euforizzante; altera permanentemente il sistema deipeptidi oppioidi.Provoca depressione respiratoria e spesso con essa la morte deltossicodipendente (overdose).Antagonisti degli oppiacei sono il naloxone e il naltrexone.L’agonista terapeutico degli oppiacei è il metadone (orale).

La morfina è il più potente analgesico conosciuto. L’eroina è underivato semisintetico della morfina e attraversa più velocementela barriera ematoencefalica, ma è poi riconvertita in morfina.

Effetti di rinforzo degli analgesici stupefacenti

Esperimenti condotti sui ratti hanno mostrato che:• iniezioni dirette di oppiacei nella VTA producono

rinforzo;• iniezioni dirette di oppiacei nell’accumbens aumentano

notevolmente il livello di DA.Meccanismo: gli oppiacei agiscono riducendo l’attività dei

neuroni GABAergici, che inibiscono i neuronidopaminergici del sistema mesolimbico; tale azioneaumenta il rilascio di DA e produce rinforzo. Ciòdimostra l’associazione fra l’aumento di DA e il concettopsicobiologico di rinforzo.

Effetti psicofisici degli analgesici stupefacenti

• L’eroina dà un flash di intenso piacere, proporzionale allaquantità assunta e alla velocità di saturazione dei recettori.

• Dopo gli effetti iniziali, solitamente si accusa sonnolenza perdiverse ore per la compromissione delle funzioni mentali(azione inibitoria sul Locus Coeruleus).

• Con lo sviluppo della dipendenza si presentano crisi diastinenza, caratterizzate da dolori diffusi, insonnia, diarrea,vomito, che si riducono solo dopo una settimana.

2 - Psicostimolanti• Cocaina e anfetamine. Agiscono direttamente sui neuroni

dopaminergici aumentando con meccanismi diversi il tonodella DA.

Strutturamolecolare eazione cellularedel-la cocaina.

• La cocaina inibisce la ricaptazione presinaptica della DAbloccandone il trasportatore di membrana (DAT).

Effetti di rinforzo degli psicostimolanti

• Le anfetamine inibiscono la ricaptazione della DA e neprovocano un aumentato rilascio.

• Il risultato è un aumento della stimolazione dei neuroni delsistema mesolimbico, che costituisce l’effetto di rinforzodiretto. Sono potenti stimolanti psicomotori determinandoeuforia, eccitazione, insonnia e inappetenza. Il loro usocronico porta ad aggressività, violenza, psicosi e graveanoressia.

• Inducono dipendenza psicologica da condizionamentopositivo.

Effetti psicofisici degli psicostimolanti

• Spesso, dopo l’euforia iniziale, può manifestarsi disforia fino adattacchi di panico, comportamento violento e disturbidell’umore.

• Gli effetti somatici hanno natura neurovegetativa e dipendonodall’at-tivazione del tono noradrenergico che segue quella deltono della DA (ipertensione arteriosa, tachicardia, nausea,tremore).

• L’azione cronica della cocaina può indurre stati depressivi edisturbi psichiatrici, psicosi, allucinazioni.

• Le crisi di astinenza sono caratterizzate da disforia,rallentamento psicomotorio che interferiscono con ilfunzionamento sociale.

Modificazioni cellulari da uso cronico di psicostimolanti

• L’encefalo di soggetti con storia di abuso di cocaina mostra un aumentodella densità dei recettori della DA nel nucleo accumbens. Il craving perla cocaina perciò è associato alla sovraregolazione di tali recettori e allanecessità di un aumentato tono dopaminergico capace di tenerli attivi.

Densità dei recettori DRD3nel nucleo striato ventrale diun soggetto normale (sn) euno deceduto per overdosedi coca-ina (dx). Cd,caudato; NA nucleoaccumbens; Pt putamen. DaStaley and Mash, 1996).

3 - Eccitanti - I

• La nicotina stimola i recettori nicotinici dell’acetilcolinaproducendo, principalmente, aumento dell’attivitàpsicomotoria.

• I recettori nicotinici nel SNP sono concentrati nelle placchemotrici (le giunzioni neuromuscolari). Nel SNC sono soprattuttonel talamo e nella corteccia: i recettori nicotinici sono presentisui neuroni dopa-minergici e serotoninergici del sistemamesolimbico dove mediano la liberazione di dopamina e conessa la sensazione di gratificazione.

• La dipendenza è sia fisica che psicologica.Strutturamolecolare dellanicotina.

Altri effetti della nicotina• Oltre che sul sistema mesolimbico, la nicotina agisce anche su

alcuni neuroni del Locus Coeruleus, attivandoli. Ciò provocaaumento delle performances intellettive e un miglioramento dellefunzioni cognitive. A differenza di altre droghe, perciò, la nicotinanon genera confusione né turbe psichiche o distacco sociale.

• La nicotina agisce anche sull’ipotalamo, aumentando la sintesi diLH e prolattina, e quella di ACTH, con conseguenze rapide sullasintesi di cortisolo, l’ormone dello stress, e benefici sullapercezione di situazioni stressanti.

• La crisi d’astinenza è dovuta a meccanismi compensatori,compresa un ’ aumentata ricaptazione di DA mesolimbica edesensibilizzazione/ sensibilizzazione recettoriale, con disforia,depressione, fame, agitazione, irritabilità (già osservate per lacocaina).

3 - Eccitanti - II

• La caffeina è un antagonista dell’adenosina, una purina cheproduce normalmente sedazione del comportamento, inibendo laliberazione di molte classi di neurotrasmettitori (NA, DA, ACh, Glu).

• Bloccando i recettori purinergici, la caffeina determina unastimolazione comportamentale dovuta soprattutto all’aumento deilivelli di adrenalina e noradrenalina.

4 - Allucinogeni o psichedelici

• Sono sostanze con struttura simile a quella dei principali neuro-trasmettitori. Comprendono:

• ANTICOLINERGICI: (ad es. la scopolamina) produconointossicazione, amnesia e delirio bloccando i recettoridell’acetilcolina.

• CATECOLAMINICI: sono agonisti dei recettori dellecatecolamine. La mescalina, ottenuta dal peyote, è molto similealla noradrenalina. Ha ef-fetti di tipo lotta/fuga/spavento.

• SEROTONINICI: Ad ed., LSD e psilocibina. Sono agonisti dellaserotonina. L’LSD attiva in particolare i recettori 5-HT2A deineuroni del proencefalo.

• I derivati sintetici delle anfetamine, come l’extasy (MDMA)causano deplezioni acute di serotonina e distruzioneirreversibile di neuroni serotoninergici nel proencefalo: l’altatossicità dell’MDMA ne impedisce anche l’uso farmacologicosull’uomo.

Nella marijuana e nell’hashish esistono oltre 400differenti composti, 61 dei quali sono cannabinoidi.

Marijuana - I

Una foglia di Cannabisindica da cui si produce lamarijuana.

L’unico cannabinoide ad accertataattività psichica è il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Le comunipreparazioni superano raramenteconcentrazioni del 7% di THC.

Strutturalmente la molecola èsimile agli steroidi, ma agisce suuna classe di recettorimetabotropi denominati CB1 eCB2.

Marijuana - II

Il THC lega recettori endogeni diffusi nell’intero encefalo, chealterano il funzionamento delle cellule bersaglio, producendo effettidi tipo motorio, cognitivo, psichedelico e analgesico. I recettori,CB1 e CB2, sono recettori di tipo metabotropo accoppiati alleproteine Gi, che inibiscono l’adenilato-ciclasi. Oltre chenell’encefalo, sono diffusi anche in diversi organi.

Marijuana - III

I ligandi endogeniidentificati di questirecettori sono l’ananda-mide (ANA) e il 2-arachido-noilglicerolo (2-AG),neurotra-smettitori lipidicinon canonici chesembrano agire comemessaggeri retrogradi.

Il THC induce il rilascio di DA nel nucleo accumbens. È probabile chela droga agisca mediante interazione con il sistema oppioideendogeno, capace di modulare il rilascio di dopamina. La dipendenzada THC è principalmente di tipo psicologico.Si prospetta da tempo la possibilità di un uso terapeutico del THC edei suoi derivati per:

dolore, glaucoma, inappetenza, sclerosi multiplaTuttavia, l’uso cronico di THC provoca un declino cognitivo,apparentemente dovuto a neurotossicità (induzione di morte perapoptosi). Un simile mecca-nismo potrebbe agire nelle gonadi nellaquali gli endocannabinoidi sembrano coinvolti in processi dicontrollo della proliferazione/morte cellulare insieme a ormoni, i.e.l’FHS. In particolare, mentre l’FSH stimola la vitalità e la proli-ferazione di cellule follicolari e del Sertoli, mentre l’ANA induce lamorte cellulare per apoptosi. L’uso cronico di marijuana potrebbeessere un fat-tore di rischio per la sterilità.

Marijuana - VI

5 – Benzodiazepine (ansiolitici)

Le benzodiazepine (BDZ) - ad es.Diazepam – sono farmaciutilizzati nel trattamentodell’ansia, ad azio-ne ipnotica.

Il bersaglio molecolare di talifarmaci è il recettore ionotropodel GABA, detto GABAA.

Il loro effetto consistenell’intensifica-zione dell’azionedel GABA, con au-mentatasedazione neuronale.

Sezione del recettoreGABAA

Alcune benzodiazepi

ne

Formula generale delleBDZ

Caratteristiche delle benzodiazepine

Proprietà:

sedative ipnotiche ansiolitiche anticonvulsivant

i anestetiche miorilassanti

Differenze farmacodinamiche efarmacocineti-che determinano sostanzialidifferenze cliniche, ma solo in termini di:

PotenzaInizio e durata degli effetti cliniciTipo e frequenza degli effetti avversi

A dosaggi adeguati tutte le BDZ sonoequivalen-ti nell’attività ansiolitica e inquella sedativo-ipnotica.

Complicanze delle benzodiazepine - I

ABUSOConsiste nell’uso eccessivo, persistente o sporadico, eincongruente con una pratica medica accettabile.

Alcuni pazienti aumentano spontaneamente il dosaggio eassumono un comportamento di richiesta insistente delfarmaco.

Il rischio di dipendenza da BDZ differisce fra i vari composti edè tanto più alto quanto più veloce è l’inizio dell’azionefarmacologica (rinforzo positivo).

ASSUEFAZIONEBisogno di aumentare la dose per mantenere lo stesso effettosedativo (già entro la prima-seconda settimana di uso), ipnotico(più lento).

Complicanze delle benzodiazepine - II

DIPENDENZA FISICADopo alcuni mesi di uso, si sviluppa la dipendenza, con iseguenti sintomi d’astinenza:

irrequietezza, irritabilitàansiainsonniadepersonalizzazionecefaleafotofobiaiperacusiaipersensibilità visiva

Si risolvono spontaneamente in poche settimane.La sospensione della terapia dev’essere graduale.

6 - Alcool etilico

• L’alcool etilico rappresenta, probabilmente, la più antica ediffusa sostanza psicoattiva di abuso.

• La dipendenza patologica da alcool, pur avendo basineurobiologiche ed aspetti di predisposizione geneticamentedeterminati, si correla, nel tempo, a disturbi della sfera psico-affettiva, mentale e sociale.

• L’etanolo è agonista indiretto dei recettori GABAA. L’etanolo èanche antagonista indiretto dei recettori NMDA del glutamato indiverse aree cerebrali compreso l’ippocampo, che è la sededelle funzioni mnestiche, alterando la memoria.

• Ciò modifica l’attività di numerose popolazioni neuronali: nelsistema mesolimbico, stimola l’attività elettrica dei neuronidopaminergici ed il rilascio di DA, con rinforzo positivo.

‘Alcool etilico

• L’alcolista non può fare a meno dell’alcool poiché in sua assenzaegli sente fortemente la sindrome d’astinenza, uno statocaratterizzato da sintomi psicofisici quali ansia, depressione,tremori, delirio e convulsioni. Per l’alcolista, perciò, l’alcoolproduce un potente rinforzo negativo.

• Nel craving alcolico è principalmente coinvolta la regolazioneglutamatergica (NMDA) della VTA che si sposta verso l’altodiminuendo in assenza di etanolo il rilascio di DA.

• L’abuso di alcool è spesso associato a quello di altre droghe, conconseguenze molto più gravi dell’abuso separato delle singolesostanze. Questo è tuttavia, un problema comune a diversedroghe.