IAS Kapstadt19.-22.07.2009

30.07.2009 Franz Audebert

Globale Schätzung der Todesfälle durch übertragbare Erkrankungen

Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health Organization, Geneva, Switzerland

Mma Bana Studie (PMTCT)• Botswana: n=730• 3 Arme plus Kontrolle• A: Trizivir, B: Combivir/Kaletra, C:

Combivir/Viramune• ART-Beginn: Anfang 3 Trimenon bis

6 Monate postpartum• VL in allen Armen über 92% <400K/ml• MTCT-Rate <1% in allen Gruppen

Fazit: ART mit DOT? zeigt beeindruckende Ergebnisse mit diversen Therapien bei der PMTCT

Mopping the floor while the tap is running

Malaria und HIV• Studie in Uganda (i.R. DART) • 1020 HIV-Patienten über im Median 4.8 Jahre• 2013 Fieberepisoden bei 638 Patienten • 68% der Fieberepisoden aufgrund von Malaria

(n = 1375) – Plasmodium faciparum -Anteil 97.7%

• 521 hatten Malariaepisoden • Durchschnittliche Malariaepisode/Person:

n = 1.3

Malaria und HIVMalaria-Raten sinken mit zunehmender Dauer der

antiretroviralen Therapie• Jahr 1: 591 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 2: 476 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 3: 259 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 4: 153 Episoden/1000 Patientenjahre• Baseline-CD4 HR 1.54 (1.17-2.02) < .001• Cotrimoxazol-Gebrauch 0.40 (0.33-0.48) < .001• Bildung 0.70 (0.63-0.79) bzw. 0.55 (0.43-0.70)

Malaria und HIV

Fazit:• Dauer der ART ist assoziiert mit

niedrigerer Malariainzidenz.• Niedrige CD4-Zellzahl, niedrigers Alter

(<40 Jahre) und niedriger Bildungsstand sind mit höherem Malariarisiko assoziiert.

• Cotrimoxazol-Therapie erzeugt einen relativen Schutz vor Malaria.

HPTN-Study

• Multinationale Studie (Afrika, Asien, Südamerika)

• 1750 diskordante Paare (HIV-pos. Teilnehmer mit 350-500 CD4-Zellen)

• Randomisierung 50/50 mit entweder sofortiger ART oder ART bei 250-200 CD4 bzw. AIDS

• Endpunkte: Transmission, OIs, ART-Tox.• Einschluss April 08 bis April 09Fazit: Schneller am START

HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit

HLA-B*5701• Hintergrund: Ca. 5% der europäischen

Bevölkerung entwickeln unter ABC eine HSR welche streng mit HLA B57.01 assoziiert ist.

• Single-Nukleotid-Polymorphismus mit dem HLA Complex P5 gene (HCP5rs2395029) zeigt eine hohe Assoziation mit HLA B57.01

• HCP5rs2395029 Genotypisierung wurde duchr „allelic discrimination“ mithilfe von TaqMan 5´-nuclease assays durchgeführt.

• High resolution HLA class I Typisierung wurde mithilfe von Micro-SSP durchgeführt.

HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit

HLA-B*5701• In einer span. Arbeitsgruppe wurden 225

Patienten auf beide Merkmale gesceent.• 12 Patienten waren Träger von

HCP5rs2395029 und 11 von diesen waren positiv für HLA-B*5701

• Sensitivität von HCP5snp für HLA-B*5701-Positivität war 100%, Spezifität 99%, neg. präd. Wert 100%, pos. präd. Wert 92%.

• Der einzig diskord. Patient war Afrikaner mit Nachweis von HLA 58 (enger Bezug zu 57.01), ABC-tolerant.

HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit

HLA-B*5701Fazit:• HCP5-Genotypisierung korreliert gut mit

HLA-B*5701 Typisierung und erlaubt ebenfalls eine HSR zu vermeiden.

• Da die Autoren behaupten HCP5-Bestimmung sei billiger, zeitsparender und einfacher anzuwenden als die HLA-Typisierung könnte es diese im klinischen Alltag ersetzen.

• Abgleich mit PREDICT-Proben sinnvoll.

TMC278-C204: Psych. Neben-wirkungen und Lipid-Parameter

Patient Outcome

RilpivirineEFV 600 mg

(n = 89)25 mg

(n = 93)75 mg

(n = 95)150 mg(n = 91)

AE, regardless of causality, %[1]

Any psychiatric disorder 14 13 13 16

• Insomnia 7 5 6 5• Depression 4 6 3 2• Abnormal dreams/nightmares 1 6 0 10

Mean lipid change from baseline[2]

TC, mg/dL (SD) 8 (27) 3 (35) 5 (28) 31 (30)

LDL-C, mg/dL (SD) 3 (24) 1 (28) -1 (24) 15 (23)HDL-C, mg/dL (SD) 5 (8) 6 (9) 5 (10) 12 (10)

TC-to-HDL-C ratio -0.4 (1.0) -0.6 (1.0)

-0.4 (0.9) -0.3 (0.9)

TG, mg/dL (SD) -5 (76) -19 (76) -5 (85) 18 (66)

ARIES Trial• Hintergrund: Norvir Vermeidung• 36 Wochen Induktionstherapie mit ABC/3TC + ATV/r (n=515)• Zu Wo 36 1:1 Randomisierung der virologisch kontrollierten

Patienten (VL <50cps/ml) zu ABC/3TC + ATV/r (n=209) vs. ATV (n=210)

• Kein signifikanter Unterschied im Anteil der Patienten mit VL <50cps/ml zu Woche 84: 81% vs. 86% im ATV/r bzw. ATV-Arm (TLOVR; p=0.14)

• Geringe Rate an virologischen Versagen in beiden Armen: 0.5% vs. 3% im ATV bzw. ATV/r-Arm

• Geringe Rate an Grad 2-4 AEs zu Woche 84 in beiden Armen (30% vs. 33%)

ARIES TrialWoche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))

ARIES TrialWoche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84

Study Week

Prop

ortio

n of

Sub

jects

(%)

ATV ATV/r

Induction PhaseNon-Randomized Results

Simplification PhaseRandomized Results

81%

86%

ARIES Trial

0

50

100

150

200

250

300

350

0 12 24 36 48 60 72 84

Study Week

Med

ian

CD4+

Cou

nt, c

ells

/mm3

ATV ATV/rQ1-Q3 Q1-Q3

CD4+ Zell- Anstieg von Baseline, Randomized Population (ITT-E, Observed)

ARIES TrialFazit:

Mit Kivexa als Backbone scheint eine ungeboostete Reyataz-Therapie nach initialer geboosteter Suppressiontherapie virologisch und in puncto Nebenwirkungen sicher.

Truvada kommt aufgrund der erniedrigten Atazanavirspiegel ungeboostet (Kontraindikation) hier als Backbone nicht in Frage.

Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244

• ART for ≥12 months, VL below limits of detection for ≥6 months (<50 c/ml) but detectable viremia (plasma VL>0.2 c/mL)

• cross-over design: alternative agent for an additional 12 weeks while continuing pre-study ART

• The primary endpoint was plasma VL• N=53, median age 49 y; median CD4 count was

589/ml; median screening VL was 1.7 c/mL.

Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244

• Median VL at week 10/12 did not differ between the RAL-intensified (n=25) and placebo-intensified (n=24) groups (1.1 vs. 1.7 c/mL, p=0.80, Wilcoxon test). No significant change in VL from weeks 10/12 and to weeks 22/24 after cross-over from RAL to placebo or from placebo to RAL.

Fazit: Diese saubere Studie widerspricht der Hypothese, dass komplette Zyklen der viralen Replikation und Integration der Grund für die residuale Virämie sind. Das Problem der viralen Reservoirs benötigt weitere Ansätze.

MONET-Studie

Follow-upphase 96 weeks

256 subjects

DRV/r 800/100 mg OD+ 2 NRTI (re-optimised at baseline)

n = 129

DRV/r 800/100 mg ODn = 127

Follow-upphase 96 weeks

No run-in period

-Taking 2 NRTI + either NNRTI or boosted PI at screening (stratified)-No prior use of darunavir (DRV)-HIV RNA <50 copies/mL for at least 6 months, -No history of virological failure

MONET: Baseline Characteristics (ITT)MONET: Baseline Characteristics (ITT)

57912%

6.4 (4.0)57%

43%48%28%

2 (1.6%)14 (11.2%)

571 14%

7.4 (4.2)56%44%35%23%

1 (0.8%)24 (19.0%)

Disease characteristics CD4 count (median, cells/uL) CD4 <350 cells/uL (%)Duration of prior ARVs, years (mean, sd) Use of PI at screening (%) Use of NNRTI at screening (%) On their first NRTI combination PI naïve Hep B Surface Antigen, positive, n (%) Hep C Antibody, positive, n (%)

43 (24-72)83%90%

43 (25-67)78%92%

Age, years (median, range) Male (%) Caucasian (%)

DRV/r + 2NRTI (n=129)

DRV/r (n=127)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)

HIV RNA <50 copies/mL at Week 48HIV RNA <50 copies/mL at Week 48

Table EFF 4-5

HIV RNA<50 byWeek 48(%)

Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%

J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

MONET-StudieFazit: • Non-Inferiorität gezeigt nach 48 Wochen• Die meisten Viruslasterhöhungen war low-

level (50-400K/ml) und nach Fortsetzung supprimierbar (mehr Blips im Monoarm)

• Keine Nadir-Angaben• Keine relevanten Unterschiede bei

Nebenwirkungen• Keine Unterschiede bzgl. CD4• Unkl. Bedeutung der HCV-Co-Infektion

MONOI-Studie- 242 Patienten mit ART und VL unter

400 Kopien/ml in den letzten 6 Monaten und unter 50 Kopien/ml bei Einschluss.

- Initial erhielten alle 600/100 mg BID Darunavir/r plus 2 NRTIs für 8 Wochen, dann Randomisierung entweder Fortsetzung der Kombinationtherapie oder Stopp der NRTIs (Prezista-Monotherapiearm).

- 225 Teilnehmer wurden randomisiert. • Patienten: 76% männlich, medianes Alter 46

Jahre, mediane CD4-Zellen 599 /mcl

MONOI-Studie• ITT: 87% im Monotherapiearm und 92% im

Kombinationtherapiearm behielten ein VL<50K/ml in Woche 48.

• Per Protocol:94% bzw. 99% erlangten kein „Treatment failure“, definiert als 2 konsekutive VL-Messungen über 400K/ml

• In beiden Analysen keine Inferiorität• 3 Patienten im Monotherapiearm erlitten eine

„Virological failure“ im Ggs. zu keinem im Kombinationarm!

• Es konnten keine „Darunavir-Resistenzen“ bei Viral-Rebound-Pat. festgestellt werden.

MONOI-Studie• Beim Wiederbeginn der NRTIs konnte immer

eine VL<50K/ml erreicht werden.• Serious adverse events (SAEs) zeigten sich

gleich häufig in beiden Armen (14 bzw. 15). • 1 Fall von HIV-Encephalitis und 1 Fall mit

neurologischen Symptomen trat im Monotherapiearm auf (mit HIV-RNA-Nachweis im Liquor)

• Nach NRTI-Zugabe ließ sich die Liquor-Viruslast wieder vollständig unter die Nachweisgrenze senken.

MONET-MONOI

Fazit:• Darunavir/r-Monotherapie zeigte Non-Inferiority

zur Kombinationtherapie (im Down-Step-Verfahren)

• NRTI-Toxizitäten können vermieden werden.• Kosten werden reduziert.• Liquorgängigkeit scheint reduziert!• Low-level-Replikation scheint erhöht (EKAF,

Resistenz!) (96 Wochen sind besser als 48)• CD4-Nadir-Status nicht berücksichtigt.

Fazit

Das Leben ist eine sexuell übertragbare Krankheit mit 100%er

LetalitätHerzlichen Dank

für Ihre Aufmerksamkeit!