icaro 2015 ghio

In attesa delle nuove linee guida ESC 2015 dell’ipertensione polmonare:

i possibili nuovi suggerimenti in tema di diagnosi e terapia.

Stefano Ghio

Divisione di Cardiologia

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo

Pavia

Corso di Aggiornamento sull’Ipertensione Polmonare. Pavia, 14 -15 aprile 2015

<vecchie o nuove LG?>

I messaggi principali in tema di:

definizione / diagnosi / epidemiologia /

classificazione / prognosi / terapia

del gruppo 1 di Dana Point

sono INVARIATI


qualche gap of evidence in tema di diagnosi è

stato colmato

(riportati nei position statement delle diverse

task forces del congresso mondiale di Nizza.

Sono peraltro estremamente specifici).


ci saranno novità in tema di terapia

(come queste saranno inquadrate

nell’algoritmo terapeutico è tutto ancora da

scoprire).

Definizione di Ipertensione Polmonare.

Definizione emodinamica

Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di

IP da sforzo?

Dobbiamo evitare di prendere decisioni

cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.

Perché non abbiamo ancora definizioni chiare

di cosa è l’IP da sforzo.

Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter

(in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per

prendere decisioni cliniche.

L’interesse all’IP da sforzo nasce da una

necessità clinica: la diagnosi precoce.

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi

(per esclusione).

cardiologo

Pneumologo/radiologo

medico nucleare


(per esclusione).

La classificazione è utile per capire chi va curato e come

(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia

chirurgica).


(per esclusione).

La classificazione è utile per capire chi va curato e come

(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia

chirurgica).

La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

Alterazioni istopatologiche delle arteriole di

resistenza nel gruppo 1

proliferazione

intimale

fibrosi

avventiziale

ipertrofia

della media

Normale IAP

lesioni plessiformi

UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE

DELL’IP:

La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE

della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cui

l’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):

• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).

• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entità

dell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).

• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare

(classe 2 ed 1). ……

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

Corollario di una classificazione che include più

di 30 malattie come causa di IP, molte delle quali

richiedono approcci terapeutici specifici,

completamente diversi da caso a caso?

È importante raggiungere in ogni singolo

paziente una diagnosi eziologica precisa.

DD Specific Diagnosis Further Measures, if necessary

Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives

Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies

• Extractable Nuclear Antigens

• Thyroid Function and Thyroid Antibodies

• Urine Analysis

• Platelet Antibodies

• Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test

• Skin Biopsy

Chronic Viral Infection • HIV Test

•Cytomegalus virus (CMV)

•Hepatitis B + C

• Liver Biopsy

Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography

• Angiography

Liver Disease • Blood Chemistry

• Epigastric Sonotopography

• Oesophageal Gastroscopy

• Liver Biopsy

Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test

• Blood Gas Analysis

• CO Diffusion

• High Resolution CT

• BAL

• Lung Biopsy

Pulmonary Venous

Hypertension

• Echocardiography

• High resolution CT

• Exercise Testing (Catheter/RNV)

• Coronary Angio

• LV Angio

• Lung Biopsy

Pulmonary Embolism • Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning

• Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography

• High resolution CT

• Deep Vein Diagnostics

• Thrombophilia Diagnostics

Other Disease • Differential Blood Count

• BAL

• Specific Tests

• Histology

Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare

Una figura medica

• che coordini l’iter diagnostico

• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli

esami effettuati e quindi si faccia carico delle

decisioni cliniche.

“Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:

• Coordinamento cardiologico, in quanto:

il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).

• Non solo: coordinamento “dedicato”!

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e

modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco

e cath dx) sono specifici della malattia IP

http://www.emedicine.com/cgi-bin/foxweb.exe/makezoom@/em/makezoom?picture=%5Cwebsites%5Cemedicine%5Cmed%5Cimages%5CLarge%5C32033203swan_ganz_catheter.jpg&template=izoom2

Following the Nice 2013 World symposium on PH

Simonneau G et al. JACC 2013;62:D 34-41

Prognosi

dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

PROGNOSI DELL’IAP

An American Registry supported by the National

Institute of Health (NIH) (1981-1985)

SOPRAVVIVENZA MEDIA:

2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

a 1 anno sopravvivenza del 68%

a 3 anni sopravvivenza del 48%

a 5 anni sopravvivenza del 34%

D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349

Prognosi dell’IAP nel 2010

survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%

• Come valutare la prognosi del pz con IAP?

• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita

poco negli ultimi anni.

• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati

segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come

definire bene la prognosi e come usare gli indicatori

prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il

f-up del paziente).

- Clinici: classe NYHA

- Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT

- Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS

- Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId

- Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT

- Indicatori bioumorali di malattia: endotelina

- Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC …

- Indicatori genetici?

Un gran numero di parametri è risultato

associato alla prognosi:

Prognosi: lo studio del ventricolo destro

• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343

• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733

P(t) = H(t)A

H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2

A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)

(x=PAPm, y=RAP, z=CI)

“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess

right ventricular function”

Un gran numero di indicatori ecocardiografici di

funzione destra è risultato associato alla prognosi:

• Pericardial effusion • TAPSE • RV area change • Degree of tricuspid regurgitation • Right atrial area • TDI/strain of the RV … • IVC estimate of right atrial pressure Quale è il migliore? La ricerca del <magic bullet> ha poco senso;

l’approccio giusto è quello multifattoriale.

59 IPAH pts; median f-up 52 months

Int J Cardiol. 2010;140(3):272-8

3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-d

Prognosi: lo studio del ventricolo destro

• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343

• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733

P(t) = H(t)A

H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2

A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)

(x=PAPm, y=RAP, z=CI)

“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess

right ventricular function”

L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente.

Corollario:

1) è necessario iniziare la terapia il più

precocemente possibile (dopo aver fatto la

diagnosi corretta) e

2) è necessario usare tutti i farmaci a

disposizione nel follow-up.

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD

- classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.

Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW

Relative risk reduction = 47%

p=0.0114

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

Come è possibile una diagnosi precoce di IP?

1: screening dei pazienti a rischio

• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP

in variante CREST fino al 30%)

• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)

• pregressa embolia polmonare

• infezione HIV

• ipertensione portale

• familiari di pz con IAPI

• alterazioni ematologiche

Terapia

dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

Quali i messaggi principali delle LG?

1) L’approccio prima della terapia.

2) La terapia precoce e

3) La terapia “goal oriented”.

Check of diagnostic accuracy


PAVIA multidisciplinary team for PAH patients

• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Visconti

• Reumatologia R Caporali, L Cavagna, V Codullo, C Montecucco

• Pneumologia F Meloni, T Oggionni,

• Infettivologia A Di Matteo

• Radiologia R Dore

• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco

• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini

• Ematologia, Epatologia, Otorino …

ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”

Goal-oriented treatment and combination

therapy for PAH

Diagnosis of PAH

Vasoreactivity test negative

NYHA III or IV

Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals

6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to

intravenous iloprost

Highly urgent lung

transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

Accredo Database: drug provider in US; data relate

to 821 pts who started bosentan as monotherapy

Mid-2006 characterized by shift in treatment

patterns

Accredo began focusing on combination

therapy and evaluating therapy escalation

Observation of disproportionately high

number of patients dying on bosentan

monotherapy

By mid-2007, this number had reached 89%

of all patients dying on bosentan or other oral

therapy

This retrospective study determined survival

rates for patients initiated on bosentan

monotherapy and percentage of patients dying

on non-escalated therapy for a known cohort

Escalated to prostacyclin therapy, 11%

169 Deaths, of whom:

Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th

International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:

1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente

nei pazienti che hanno la malattia);

2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per

impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del

paziente.

(con il supporto di un centro di riferimento)

La terapia dell’ipertensione

arteriosa polmonare

Screening, sospetto eco di IP

Valutazione clinica iniziale

ed inizio percorso diagnostico

(diagnosi di gruppo)

Completamento percorso

diagnostico (diagnosi di sottogruppo)

Indicazione terapeutica

Ecografisti/

cardiologi:

pneumologi

reumatologi

infettivologi

epatologi …

“riferimento”

locale

Centro riferimento di 3°

livello

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DIAGNOSTICA

Gestione della stabilità

Gestione delle criticità controlli dilazionati

(con cath dx)

Pavia:

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DI FOLLOW-UP

Spoke

Ospedale di

appartenenza

controlli ravvicinati

Galiè N et al. JACC 2013;62:D 60-72

Following the Nice 2013 World symposium on PH

New drug in 2015: Macitentan

Potential for optimised ET receptor

antagonism

The physicochemical properties of macitentan may

favour its penetration into tissues.

A higher pKa corresponds to greater lipophilicity and thus greater tissue targeting potential

Adapted from Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:736-45. pKa: ionisation dissociation constant

Macitentan displays sustained binding to its

target receptors

Experimental system:

Determination of changes in inhibitory potency after antagonist wash-out

(calcium flux in PASMC)

Macitentan displays a 15-fold increased receptor residence time (t1/2)

compared to ambrisentan and bosentan *p < 0.05

* * * *

*

Bosentan

0.1

Kb a

fter

wa

sho

ut

(nM

)

1

10

100

1000

0 20 40 60

t1/2~70 sec

0 20 40 60

* *

* * *

Ambrisentan

t1/2~40 sec

Time after

wash-out (minutes)

Time after

wash-out (minutes)

In vitro data

*

Macitentan

60 40 20 0

t1/2~17 min

Time after

wash-out (minutes)

Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.

Potent and sustained ET receptor binding by macitentan

results in effective antagonism of elevated ET-1

Sustained endothelin receptor binding

Complete blockade of elevated ET-1 concentrations during occupancy time

More effective antagonism: Blockade cannot be overcome by increases in ET-1

Macitentan:

Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.

Pulido T et al.

• Primary endpoint

– Time from treatment initiation to the first morbidity or

mortality event up to end of treatment

• Secondary endpoints

– Change in 6-minute walk distance (6-MWD) at month 6

– Change in WHO functional class (FC) at month 6

– Mortality due to PAH or hospitalisation for PAH

– All-cause mortality up to end of treatment

– All-cause mortality up to end of study

– Safety and tolerability

• Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary

arterial Hypertension to Improve cliNical outcome

– SERAPHIN is a multi-centre, double-blind, randomised

phase III clinical trial

– Global, event-driven study investigating long-term

benefits of macitentan in patients with PAH

– Has a novel and robust endpoint, measuring time to the first

morbidity or mortality event

Pulido T et al.

Pulido T et al.

Similar improvement in

primary end point for pts:

-on background PAH therapy

-not on background PAH

therapy

Primary end-point

Treatment difference 3 mg 10 mg

Hazard ratio (HR) 0.70 0.55

Log-rank p-value 0.01 < 0.001

Macitentan 10 mg: 45%


Risk reduction of combined

morbi- mortality vs placebo

Secondary endpoint:

all-cause mortality

Patients at risk

0 18 24 30 36 6

0

5

10

15

20

Pati

ents

wit

h t

he

even

t (%

)

Time from treatment start (months)

12

25

242 209 188 172 157 91 41

250 216 191 170 148 80 32

250 198 163 139 123 67 24

Macitentan 10 mg

Macitentan 3 mg

Placebo

Macitentan 3 mg: 3%


Treatment difference 3 mg 10 mg

Hazard ratio (HR) 0.97 0.64

Log-rank p-value 0.92 0.20

Risk reduction of all-cause

mortality vs placebo

New drug in 2015: Riociguat

Potential for optimised NO

stimulation

•Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

•cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.

Riociguat sensitizes sGC to endogenous NO by stabilizing the NO–sGC binding

cGMP GTP

cGMP

cGMP

cGMP GTP

cGMP

cGMP

cGMP

cGMP

GTP

GTP

GTP

GTP

sGC sGC

•Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

•cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.

Riociguat directly stimulates sGC via a different binding site, independently of NO

sGC

cGMP GTP

sGC cGMP

cGMP

cGMP GTP

GTP

GTP

GTP

GTP

New therapeutic approaches

for PAH in 2015?

-Upfront Combination Therapy-

What we know in 2014 is that the AMBITION trial

succeeded in demonstrating the superiority of upfront

c.t. with ambrisentan and tadalafil vs monotherapy.

The study has not yet been published, we have to wait

for full data and interpretation (2015).

2015 - The only pathway to improve long-term

outcomes in pulmonary arterial hypertension:

Humbert M, et al. Eur Respir Rev 2012;21:126,306-312

E

C

H

O

E

C

H

O

icaro 2015 ghio

Health & Medicine