ICH «Органические растворители»

Приложение ICH «Руководство по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств

Руководство по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств

Международная конференция по гармонизации23 октября 1993

QA-1

Содержание Описание характеристик...................................................Ошибка! Закладка не определена.Введение.........................................................................................................................................2Цель.................................................................................................................................................2Область применения......................................................................................................................2Субстанции.....................................................................................................................................2Введение.........................................................................................................................................2Стрессовое тестирование..............................................................................................................2Стандартные тесты........................................................................................................................3Требования к сериям....................................................................................................................3Процедуры тестирования и критерии..........................................................................................3Спецификации...............................................................................................................................4Условия хранения..........................................................................................................................4Частота тестирования....................................................................................................................4Упаковочные и укупорочные материалы....................................................................................5Оценка.............................................................................................................................................5Указания/Маркировка...................................................................................................................6Готовое лекарственное средство..................................................................................................6Общее..............................................................................................................................................6Требования к сериям ГЛС...........................................................................................................6Анализ и критерии тестов.............................................................................................................7Спецификации...............................................................................................................................7Проверка условий хранения.........................................................................................................7Частота тестирования....................................................................................................................9Упаковочные материалы...............................................................................................................9Оценка.............................................................................................................................................9Указания/Маркировка.................................................................................................................11Словарь терминов и определений..............................................................................................12Дополнительные данные по стабильности...............................................................................12Допускаемые условия хранения.................................................................................................12Истечение срока годности/Срок годности................................................................................13

ВведениеДанное руководство устанавливает требования к данным по изучению

стабильности лекарственных средств (ЛС), предоставляемых в Регистрационном досье в трех зонах: Европе, Японии и США. Оно не является обязательным для регистрационных досье в других частях света.

Руководство устанавливает основные требования к проведению работ по изучению стабильности новых ЛС и субстанций. Им не обязательно пользоваться, если имеются научно обоснованные причины для использования альтернативных подходов.

Данное руководство содержит общие требования к проведению работ по изучению стабильности, однако, в нем оставлено значительное пространство для изменений, необходимых в различных практических случаях, когда требуется оценить специфические научные ситуации и характеристики материалов.

Был установлен принцип, что данные по стабильности, полученные в любой и трех частей света ( в Европе, Японии и США) признаются в двух других, если они соответствуют требованиям этого руководства, а маркировка – в соответствии с национальными/региональными требованиями.

Детали специфических требований для отбора, анализа определенных лек.форм/упаковок и т.д. не рассматриваются в данном руководстве.

ЦельЦель работ по изучению стабильности – представить данные о том, как

меняется качество лек.субстанции или ГЛС в течение времени под воздействием различных факторов окружающей среды, таких как температура, влажность и свет, и выработать рекомендуемые условия хранения, периодичность переконтроля и установить срок годности.

Область примененияРуководство в первую очередь касается информации, представляемой в

Регистрационном досье для новых молекул и изготовленных из них ЛС.Это руководство не предназначено для использования в случае регистрации

генериков, различных изменений, заявок на клиническое проведение и т.д.Выбор условий тестирования, определенный в данном руководстве, основан

на анализе влияния климатических условий в трех частях света Европе, США и Японии. Средняя кинетическая ? температура в любом регионе мира может быть выведена из климатических данных.

Субстанции

ВведениеИнформация о стабильности субстанции является составной частью

системного подхода при оценке стабильности ГЛС.

Стрессовое тестирование

Изучение стабильности в стрессовых условиях помогает определить внутреннюю стабильность молекулы путем определения механизмов распада для идентификации наиболее вероятных продуктов деградации, а также для подтверждения ( валидации) информативной ценности использованных аналитических методов.

Стандартные тестыПервичные данные при изучении стабильности предназначены показать, что

субстанция соответствует требованиям спецификации в течение повторных периодичных анализов при условии хранения в рекомендуемых условиях.

Требования к сериямИнформация по стабильности в режимах ускоренного и длительного ( далее-

естественного) старения должна быть представлена по крайней мере для 3 серий. Тестирование при естественном старении должно быть проведено как минимум в течение 12 месяцев по крайней мере на 3 сериях на момент подачи заявки на регистрацию.

Серии, изготовленные в небольших экспериментальных объемах, должны иметь тот же путь синтеза и тот же технологический процесс, что будет использоваться в промышленных масштабах.

Общее качество серий субстанции, использованных при изучении стабильности, должно быть таким же, как качество материала, использованного в преклинических и клинических испытаниях, так и качество материала, производящегося в промышленных масштабах.

Дополнительная информация может быть представлена при использовании данных по стабильности серий субстанции, произведенных в экспериментальных количествах.

Первые три промышленные серии субстанции, выпущенные после регистрации, если данные по ним не были представлены в досье, должны быть заложены на естественное старение, с использованием такого же протокола изучения стабильности, как и в представленном протоколе изучения стабильности в одобренном регистрационном досье.

Процедуры тестирования и критерииТестирование ( анализ) должен отражать те показатели качества, которые могут

изменяться в процессе хранения и вероятно влиять на качество, эффективность и безопасность. Данные по стабильности должны содержать все необходимые физические, химические и микробиологические критерии. Валидированные методы контроля, подтверждающие стабильность субстанции, должны быть приложены. Необходимость для расширенного повторного анализа будет зависеть от результатов валидации.

СпецификацииПределы норм должны быть получены из характеристики материала,

использованного в сериях для преклинических и клинических испытаний. Необходимо включить индивидуальные и общие верхние пределы для примесей и продуктов распада, пояснение того, на что могут влиять уровни согласно информации, полученной при доклинических и клинических испытаниях.

Условия храненияДлительность исследований и условия хранения должны быть достаточны для

отражения реальных условий хранения, транспортировки и использования Применение тех же условий хранения, как и к ГЛС, повлечет за собой сравнительный анализ и оценку. Другие условия хранения возможны, если доказаны. В частности, термолабильные субстанции должны храниться при альтернативных, более низких температурах, которые затем становятся назначаемыми условиями при естественном хранении. Ускоренное изучение в течение 6 месяцев должно проводится при температуре как минимум на 15 С больше этих определенных температур при естественном хранении. Желательные температуры для естественного хранения могут быть отражены на этикетках и в дате переконтроля.

Длительное изучение 25-2С, 60% влажности, + 5% 12 мес.Ускоренное 40+ 2 С, 75% влажности + 5 6 мес.

Если в течение 6 месяцев хранения в условиях ускоренного старения при 40+2С, 75 влажности + 5 отмечаются значительные изменения, дополнительное исследование в промежуточных условиях ( таких как 30+2С, 60% влажности + 5) должно быть проведено для субстанций, используемых для производства ГЛС, тестированных в условиях естественного хранения при 25С 60% вл., и эта информация должна быть включена в Регистрационное досье. В начальном досье должна быть информация как минимум о 6 месяцах из 12-мес. исследования.

Испытание в естественных условиях хранения должно проводится в течение достаточного времени свыше 12 месяцев , чтобы установить все приемлемые сроки для проведения переконтроля, и дальнейшая полученная информация может быть подана в Орган контроля в течение процесса оценки Регистрационного досье.

Данные ( полученные при исследовании методом ускоренного старения или старения в промежуточных условиях) могут быть использованы для оценки влияния кратковременного превышения условий хранения, указанных на этикетке, которое может произойти при транспортировке.

Частота тестированияЧастота тестирования должна быть достаточной для определения

характеристик стабильности субстанции. Тестирование в указанных длительных условиях ( естественных) должно проводиться в норме каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение 2 года и затем ежегодно.

Упаковочные и укупорочные материалыКонтейнеры, используемые при изучении стабильности при естественном

старении, должны быть такими же или иметь те же характеристики, как и контейнеры, используемые при хранении и продаже.

ОценкаПорядок проведения исследования стабильности должен быть определен с

учетом тестирования как минимум 3 серий субстанции и потребности получения информативных данных ( все необходимые физические, химические и микробиологические показатели качества), установление срока переконтроля, применимого ко всем остальным сериям субстанции, которые будут произведены по этой технологии и в одинаковых производственных условиях. Степень изменчивости отдельных серий влияет на уверенность в том, что последующие промышленные серии будут соответствовать спецификации в течение периода до следующего переконтроля.

Приемлемым подходом для оценки стабильности количественных характеристик, которые, предположительно, должны уменьшаются с периодом времени, является определение времени, при котором кривая средних значений деградации с 95% односторонним пределом достоверности пересечется с нижним пределом значения в спецификации ( FDA руководство есть график). Если анализ показывает, что изменчивость от серии к серии незначительна, считается приемлемым комбинировать индивидуальные данные в одну общую величину, и это может быть сделано путем использования первичных соответствующих статистических методов ( например , р значения для уровня достоверности неприемлемости более 0,25) к углу наклона линий регрессии и нулевым временным отрезкам для индивидуальных значений по сериям. Если данные от различных серий комбинировать нельзя, общий период до переконтроля может быть определен по минимальному времени, в течении которого качество любой серии будет соответствовать спецификации.

Природа любых зависимостей ( закономерности) при деградации вызывает необходимость преобразования данных с целью их обработки методом линейной регрессии. Обычно зависимости можно выразить линейной, квадратичной и кубической функцией на арифметической или логарифмической шкале. Статистические методы должны быть использованы для проверки статистической степени согласия данных по всем сериям и комбинированным сериям ( где это возможно) с предполагаемой линией или кривой деградации.

Данные могут выявить очень маленькую деградацию и незначительную изменчивость, что уже при первом изучении данных можно одобрить требуемые сроки переконтроля. При таких обстоятельствах, в норме не следует проводить весь стандартный статистический анализ, а просто представить полное подтверждение об отсутствии исключений (? По-видимому подтверждение того, что серии не исключались из работы).

Допускается ограниченная экстраполяция данных при естественном старении сверх имеющегося изученного периода, для расширения срока годности ( при регистрации), особенно если данные при ускоренном старении согласуются с этим.

Однако, при этом считается, что те же зависимости будут работать и в период свыше уже изученного, и поэтому возможность использования экстраполяции должна быть доказана в каждом конкретном случае при учете того, что известно о путях распада, статистической степени согласия любой математической модели, размера серий, наличия дополнительных данных и т.д.

Любое изучение должно включать не только количественное определение, а также содержание продуктов распада и другие соответствующие показатели.

Указания/МаркировкаИнтервал температур хранения может быть использован в соответствии с

национальными/региональными стандартами. Интервал должен быть основан на данных по изучению стабильности субстанции. При необходимости, должны быть указаны специфические требования, особенно для субстанций, которые нельзя замораживать. Использование терминов « хранение в условиях окружающей среды» или «комнатная температура» не приемлемы.

Период для переконтроля должны быть установлен исходя из данных по стабильности.

Готовое лекарственное средство

ОбщееПринципы программы по изучению стабильности ГЛС должны базироваться

на знании поведения и особенностях субстанции, из которого оно изготовлено и опыте, полученном при клиническом изучении, и изучении стабильности субстанции. Должны быть указаны предполагаемые изменения по условиям хранения и обоснования по выбору переменных продукта, которые должны быть включены в программу изучения.

Требования к сериям ГЛСИнформация по стабильности в условиях ускоренного и естественного

старения должна быть представлена на 3 сериях одной лек.формы с одинаковой дозировкой в упаковочных и укупорочных материалах, предназначенной для продажи на рынке. Две из 3 серий должны быть по крайне мере экспериментально-промышленного размера (pilot). Третья серия может быть меньше ( например 25000-50000 таблеток или капсул для твердых пероральных форм). Изучение при естественном старении должно быть проведено по крайней мере в течение 12 месяцев на момент подачи досье. Производственный процесс для их изготовления должен быть таким же как и при производстве промышленных серий. Технологический процесс должен обеспечить выпуск продукта такого же качества, как и планируемого для продажи, соответствующего требованиям спецификации

продукта, планируемого для продажи. Там, где необходимо, серии ГЛС должны быть произведены из различных серий субстанции.

Данные о стабильности серий лабораторного производства неприемлемы в качестве первичной информации о стабильности продукта. Информация о взаимосвязанных лек.формах и упаковках может быть представлена как дополнительный материал. Первые три промышленные серии, произведенные после регистрации, если информация о них не подавалась, должны быть заложены на ускоренное хранение с использованием той же программы изучения стабильности, поданной в досье.

Анализ и критерии тестовТестирование должно включать все характеристики, подверженные

изменению в процессе хранения и могущие повлиять на качество, эффективность, безопасность. Аналитические методы должны быть полностью валидированы, и количественное определение должно быть показателем стабильности. Необходимость для расширенных повторных анализов зависит от результатов валидации.

Количество тестов должно включать не только данные по химической и биологической стабильности, но также уменьшение содержания консервантов, физические параметры и характеристики, органолептические показатели, и при необходимости микробиологические. Тестирование эффективности консервантов и их количественное определение в хранящихся образцах должно проводиться с целью оценки содержание и эффективности противомикробных консервантов.

СпецификацииПределы норм должны быть связаны с нормами при выпуске продукта ( при

необходимости) и получены при обзоре все доступной информации по стабильности. Спецификация в процессе срока годности может включать допустимые и доказанные отклонения от спецификации при выпуске ГЛС, которая основана на данных по стабильности и изменениях, возникающих в процессе хранения. Необходимо включать специфические верхние пределы для продуктов деградации. При обосновании этих пределов должны быть использованы данные, полученные при доклиническом и клиническом испытаниях. При обосновании для норм, предлагаемых для других показателей, таких как размер частиц и/или скорость растворения, должны быть приведены ссылки на результаты, полученные при испытаниях биоэквивалентности и/или клинических испытаниях. Любые различия между требованиями к содержанию противомикробных консервантов в спецификациях на момент выпуска и в процессе хранения должны быть подтверждены данными по проверки эффективности консервантов.

Проверка условий храненияДлительность проведения испытаний и условия хранения должны быть

достаточными для подтверждения условий хранения, транспортировки и

последующего использования ( например, реконституции или растворения в соответствии с указаниями на маркировке).

См. таблицу для ускоренного и естественного хранения и минимальные сроки. Заявителем должны быть представлены гарантии, что изучение стабильности в условиях естественного хранения будет проведено в течение всего предполагаемого срока хранения.

Другие условия хранения допускаются при наличии их обоснования. ГЛС, чувствительные к высоким температурам ( жаре), должны храниться при альтернативных более низких температурах, которые в последствие станут условиями хранения в длительных –испытаниях стабильности. Особое внимание следует обратить на продукты, которые могут меняться физически или даже химически при низких температурах, например суспензии или эмульсии, которые могут расслоиться или загустеть, масляные и полу-твердые препараты, которые могут дать увеличение вязкости. Если используются боле низкие температуры хранения, изучение ускоренным методом должно быть проведено как минимум в течение 6 месяцев при температуре на 15 и более градусов выше, чем температура предназначенная для естественного хранения ( вместе с соответствующими параметрами влажности для этой температуры). Например, для продукта с естественными условиями хранения в холодильнике, ускоренные испытания должны быть проведены при 25С+2/60% + 5 влаж. Определенные при естественном хранении условия должны быть указаны на этикетке и сроке годности.

Хранение в условиях повышенной влажности относиться главным образом к твердым лек.формам. Для продуктов, таких как растворы, суспензии и т.д., упакованные в упаковку, специально предназначенную для обеспечения постоянной защиты от потери воды, специфические испытания в условиях повышенной влажности не обязательны, но тот же интервал температур должен быть выдержан. Низкая влажность ( например 10-20 %) может негативно повлиять на продукты, упакованные в полу-проницаемые контейнеры ( например растворы в пластиковых мешках, назальные капли в маленьких пластиковых контейнерах и т.д.), поэтому необходимо проведение соответствующих тестов в таких условиях.Таблица

Условия Минимальный период на момент подачи досье

Естественное хранение

25 С +2/60% + 5 12 месяцев

Ускоренное старение 40 С + 2/75 + 5 6 месяцев Если отмечаются «значительные» изменения в процессе ускоренного

старения, дополнительное тестирование должно быть проведено в промежуточных условиях, например 30С+2/60% + 5. Под «значительными» изменениями подразумеваются:

1. 5 % уменьшение количественного содержания ( или активности) от первоначального значения

2. Любой указанный продукт деградации превышает установленные спецификацией пределы

3. рН продукта превышает установленные нормы4. Растворение превышает установленные спецификацией нормы для 12

капсул или таблеток.5. Несоответствие органолептических и физических показателей, например

цвет, разделение фаз, resuspendibility, delivery per actuation ( высвобождение ?), комкование ( слипание), прочность и т.д.

Если значительные изменения произошли при условиях 40 С/75% влаж., тогда в

регистрационном досье должны быть включены данные по стабтльности как минимум за 6

месяцев из годового испытания при 30С/60 % влаж.; применяются те же критерии значительности

изменений.

Изучение в условиях естественного старения должно быть проведено в течение достаточного периода времени свыше 12 месяцев для подтверждения срока годности. Дальнейшие полученные данные должны быть представлены властям в течение рассмотрения регистрационного досье.

Первые три промышленные серии, произведенные после регистрации, если не были поданы в досье, должны быть заложены для изучения стабильности обоими способами по такому же протоколу, как и представленному в досье.

Частота тестирования Частота тестирования должна быть достаточной для определения

характеристик стабильности субстанции. Тестирование в указанных длительных условиях ( естественных) должно проводиться в норме каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение 2 года и затем ежегодно.

Могут быть применены методы матрицирования или группирования, при достаточном обосновании ( См Словарь терминов)

Упаковочные материалыИзучение стабильности должно проводиться в упаковке, предназначенной для

выпуска на рынок. Дополнительное тестирование незащищенного (упаковкой) лекарственного средства может стать информативной частью тестирования в стрессовых условиях и оценки упаковочных материалов, так же как и данные, полученные при тестировании препарата в родственных упаковочных материалах в дополнение к заявленной в досье упаковке(ах).

ОценкаПри представлении и оценке данных по стабильности должен применяться

системный подход. Данные должны включать все необходимые физические, химические, биологические, микробиологические показатели качества, а также специфические характеристики для данной лекарственной формы ( например, скорость растворения для твердых пероральных форм).

План работы по изучению стабильности должен быть разработан с учетом следующего:

Тестирование не менее 3 серий препарата Предполагаемого срока годности Предполагаемые условия хранения для всех остальных серий,

производимых по данной технологии и упакованной в одинаковых условиях

Степень изменчивости характеристик отдельных серий влияет на уверенность в том, что последующие промышленные серии будут соответствовать требованиям спецификации в течение

срока годности.Приемлемым подходом для оценки стабильности количественных

характеристик, которые, предположительно, должны уменьшаются с периодом времени, является определение времени, при котором кривая средних значений деградации с 95% односторонним пределом достоверности пересечется с нижним пределом значения в спецификации ( FDA руководство есть график). Если анализ показывает, что изменчивость от серии к серии незначительна, считается приемлемым комбинировать индивидуальные данные в одну общую величину, и это может быть сделано путем использования сначала соответствующих статистических методов ( например, р значения для уровня достоверности неприемлемости более 0,25) к углу наклона линий регрессии и нулевым временным отрезкам для индивидуальных значений по сериям. Если данные от различных серий комбинировать нельзя, общий период срока годности может быть определен по минимальному времени, в течении которого качество любой серии будет соответствовать спецификации.

Природа любых зависимостей ( закономерности) при деградации вызывает необходимость преобразования данных с целью их обработки методом линейной регрессии. Обычно зависимости можно выразить линейной, квадратичной или кубической функцией на арифметической или логарифмической шкале. Статистические методы должны быть использованы для проверки статистической степени согласия данных по всем сериям и комбинированным сериям (где это возможно) с предполагаемой линией или кривой деградации.

Данные могут выявить очень маленькую деградацию и незначительную изменчивость, что уже при первом изучении данных можно одобрить требуемый срок годности. При таких обстоятельствах, в норме не следует проводить весь стандартный статистический анализ, а просто представить полное подтверждение об отсутствии исключений (? По-видимому подтверждение того, что серии не исключались из работы).

Допускается ограниченная экстраполяция данных при естественном старении сверх имеющегося изученного периода, для расширения срока годности ( при регистрации), особенно если данные при ускоренном старении согласуются с этим. Однако, при этом считается, что те же зависимости будут работать и в период свыше уже изученного, и поэтому возможность использования экстраполяции должна быть доказана в каждом конкретном случае при учете того, что известно о путях распада, статистической степени согласия любой математической модели, размера серий, наличия дополнительных данных и т.д.

Любое изучение должно включать не только количественное определение, а также содержание продуктов распада и другие соответствующие показатели. Где возможно, следует также оценивать адекватность массового баланса ( см.Словарь), различную стабильность и процесс деградации.

Стабильность лекарственных средств после реконституции или растворения согласно инструкции по применению, должна быть изучена и представлена.

Указания/МаркировкаТемпературный интервал можно указывать в соответствии с региональными/национальными стандартами. Интервал должен быть установлен на основании данных по стабильности. Где возможно, специальные требования должны устанавливать, что продукт нельзя замораживать.

Использование надписей типа « хранение в условиях окружающей среды» или «комнатная температура» не приемлемы.

Должна быть прямая связь между условиями хранения, указанными на этикетке лекарственного средства, и представленными в досье данными по стабильности.

Словарь терминов и определенийСледующие обозначения и понятия использовались в руководстве приводимая ниже интерпретация должна помочь в понимании руководства.

Активная субстанция; Активный ингредиент; Фармацевтическая субстанция; Основное

действующее вещество

Лекарственное вещество без лекарственной формы, которое может быть затем смешано с вспомогательными веществами для получения готового лекарственного вещества.

Вспомогательное вещество

Все вещества, содержащиеся в лекарственной форме, помимо активной субстанции.

Дата переконтроля

Дата, когда образцы субстанции должны быть переконтролированы, чтобы подтвердить пригодность субстанции к использованию. Длительное изучение ( естественное старение) Оценка стабильности физических, химических, биологических и микробиологических характеристик лекарственного средства и активной субстанции, в течение периода не менее ожидаемого срока хранения и срока переконтроля, которые заявлены при подаче досье на регистрацию и будут указаны в маркировке.

Дополнительные данные по стабильности

Другие данные ( не первичные данные по стабильности), такие как данные стабильности по лабораторным сериям субстанции, небольшим сериям материала, по стабильности экспериментальных лек.форм, не предназначенных для регистрации, родственным лек.формам, по препарату, упакованному в упаковку и/или укупорочные материалы, отличающиеся от материалов, не предназначенных для регистрации; и других научных данных, которые подтверждают аналитические методы, предлагаемый период переконтроля или срок годности и условия хранения.

Допускаемые условия хранения

Допускаемые изменения в температуре и относительной влажности в помещениях для изучения стабильности.Оборудование должно иметь способность контролировать температуру с интервалом 2 С и относительную влажность до 5%. Реальные величины температуры и относительной влажности должны фиксироваться в течение всей работы . Короткие отклонения в результате открывания дверей в хранилище

принимаются как неизбежные. Эффект отклонений в результате поломки оборудования должен быть рассмотрен заявителем и сообщен, если это могло повлиять на данные по стабильности. Отклонения, превышающие указанные интервалы ( т.е. 2 С и /или 5 % отн.влаж.) в течение более 24 часов должны быть описаны в отчете об испытаниях, и их влияние оценено.

Истечение срока годности/Срок годностиДата, указанная на контейнере/этикетке лекарственного средства, обозначающая время, в течение которого серия продукта должна соответствовать утвержденной спецификации ( на период использования) при условии хранения в установленных условиях, и после которой препарат не должен использоваться.

Климатические зоны

Концепция разделения мира на 4 климатические зоны основана на определении превалирующих в течение года климатических условий.

Комбинирование

Особый график работ по изучению стабильности, при котором в любой интервал времени тестируются только образцы с предельными значениями ( например, веса контейнера и/или активности). Данный вариант работ предполагает, что стабильность образцов с промежуточными характеристиками отражается пробами с предельными показателями.

При изучении интервала активности, комбинирование может быть наиболее приемлемо, если активность очень тесно связана с составом препарата ( например, интервал в таблетках, сделанных с различными прессованными весами при общем базовом грануляте, или интервал капсул, наполняемых в зависимости от размера капсул различным количеством одинакового базового состава). При оценке интервала размеров промежуточных контейнеров, метод комбинирования может быть применен, если материал состава контейнера и тип укупорки одинаков во всем интервале.

Лекарственная форма

Тип лекарственного средства, например, таблетки, капсулы, растворы, кремы и т.д., который содержит активную субстанцию и обычно, но не обязательно, вспомогательные вещества.

Лекарственное средство, готовое лекарственное средство

Лекарственная форма в конечной упаковке, предназначенная непосредственно для продажи.

Массовый баланс; материальный баланс

Метод сложения значений количественного содержания и содержания продуктов деградации с целью определить, как близко сумма приближается к 100% от начального значения с учетом пределов аналитической точности.

Матрицирование

Статистический дизайн графика изучения стабильности , при котором какой-то показатель качества проверяется только на части общего количества образцов. На следующем этапе ( например через 3 месяца) , этот показатель проверяется у другой части образцов. Такой график предполагает, что стабильность тестируемых образцов отображает стабильность всех образцов. Разница в образцах одного и того же продукта должна быть идентифицирована, например, различные серии, различная активность, разный размер упаковки ( флакона, банки) и крышки ( пробки) и возможно в некоторых случаях разные системы флакон-крышка.

Матрицирование может применяться для сокращенных исследований, когда исследуются несколько показателей. Таким образом, дизайн матричной таблицы будет зависеть от показателей, которые необходимо исследовать и оценить. Это крайне сложный план исследования мешает включению специфических деталей и примеров, и при возможности его применение данного метода следует обсудить с Органом регулирования. В каждом случае необходимо, чтобы все серии тестировались в начале и в конце исследования методом естественного старения.

Новая молекула; Новая активная субстанция

Субстанция, которая не была зарегистрирована ранее соответствующим национальным или региональным Органом как новое лекарственное средство.

Первичные данные по стабильности

Данные по стабильности субстанции, хранившейся в предлагаемой для регистрации упаковке в соответствующих условиях хранения, подтверждающие дату переконтроля. Данные по стабильности ГЛС, хранившегося в предлагаемой для регистрации упаковке в соответствующих условиях хранения, подтверждающие срок годности.

Переконтроль/период переконтроля

Период времени, в течение которого субстанция считается соответствующей требованиям спецификации и, следовательно, пригодной к использованию в производстве определенного ГЛС, если она хранилась в определенных условиях; после этого периода серия должна быть повторно отконтроллирована на соответствие спецификации и затем немедленно использована.

Спецификация при выпуске

Сочетание физических, химических, биологических и микробиологических критериев ( показателей), по которым определяют возможность выпуска препарата на рынок.

Спецификация – контрольная/на срок хранения

Сочетание физических, химических, биологических и микробиологических критериев ( показателей), которым должен соответствовать препарат в течение его срока годности, а субстанция – до даты переконтроля.

Срок хранения/ Окончание срока

Временной интервал, в течение которого ГЛС считается соответствующим требованиям одобренной спецификации для срока хранения, если ГЛС хранился в условиях, указанных на этикетке в предлагаемых упаковочных материалах.

Средняя кинетическая температура

При установлении среднего значения температуры, может быть использована формула д-ра Дж.Д.Хейнса ( J.Pharm.Sci.60, 927-929, 1971) для вычисления средней кинетической температуры. Она выше чем средняя арифметическая и учитывает уравнение Аррениуса, из которого вывел свою формулу Хейнс.

Стандартные ( системные) работы

Стандартные работы представляют собой работы, проводимые в до-регистрационный период в соответствии с протоколом изучения стабильности, составленным в соответствии с принципами этого руководства.

Стрессовое тестирование ( для субстанций)

Эти работы проводятся с целью прояснить внутреннюю стабильность. Такое изучение является частью стратегии при разработке новой молекулы и обычно проводится при более тяжелых условиях, чем условия при ускоренном старении.Стрессовое тестирование проводится для получения данных по принудительным (неестественным) продуктам распада и механизмам распада субстанции. Тяжелые условия, которым могут подвергаться препараты при хранении и продаже, могут быть изучены при стрессовом тестировании отдельных серий субстанции.В этих работах должны быть определены характеристики стабильности, присущие молекуле, такие как механизмы распада, идентифицированы продукты деградации, а также подтверждена приемлемость предлагаемых аналитических методов. Детальное описание работ будет зависеть от особенностей субстанции и типе лекарства.Это изучение обычно проводиться с использованием одной серии материала и включает тестирование в температуре превышающей условия ускоренного метода на 10 С и далее ( т.е. 50 С, 60 С и т.д.) и влажности , при необходимости ( например 75% или больше); влияние окисления и фотолиза на субстанцию, а также ее подверженность ( в виде раствора или суспензии) гидролизу в широком интервале рН.Результаты этих исследований должны подаваться Органам регулирования лекарств как составная часть досье.Изучение влияния света должно быть одной из частей стрессового тестирования ( См. Руководство ICH).Естественно, что некоторые механизмы распада могут быть сложными, и что в стрессовых условиях могут быть найдены продукты распада, которые не появятся при ускоренном или естественном методе. Данная информация может быть полезна при экспериментальных или проходящих валидацию аналитических методах,

однако, не всегда обязательно проводить специальное изучение всех продуктов распада, если было доказано, что в норме все они не образуются.

Стрессовое изучение ( для ГЛС)

Исследование светочувствительности должно быть одной из частей стрессового изучения .Специальные условия тестирования для отдельных препаратов ( например, дозированные ингаляторы, кремы и эмульсии) могут привести к дополнительным стрессовым испытаниям. Ускоренное изучение ( ускоренное старение)Работы, спланированные так, чтобы увеличить скорость химической деградации или физических изменений активной фарм.субстанции или ГЛС путем использования значительно завышенных условий хранения

Экспериментальные объемы производства

Производство любой субстанции или ГЛС с применением технологии, полностью повторяющей процесс, который может быть использован при промышленных масштабах.Для твердых пероральных форм экспериментальным считается производство в минимальных размерах одной десятой промышленной серии или 100000 таблеток или капсул, или еще больше.