IgG4 相关性疾病

2014-2-27

定义 又称为 lgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征

是一种与 lgG4 相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病

特征：一个或多个器官弥漫性肿大； 血清高 lgG4 血症； 组织中淋巴细胞和 lgG4+ 浆细胞浸润、伴随纤维化、硬

化改变。

IgG4 IgG 是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白

总含量的 75% 。其中 40 ～ 50% 分布于血清中，其余分布在组织中。

IgG ： IgG1 60 ～ 70% IgG2 15 ～ 20% IgG3 5 ～ 10% IgG4 1 ～ 7%

认识历史 1995 年由 Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为

该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 2001 年首次介绍 AIP 与 IgG4 + 浆细胞的关系，提出

唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显示：大量 IgG4 阳性淋巴细胞浸润。

2003 年 Kamisawa 等首次引入 IgG4 相关性疾病的概念， 又称为 IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。

2010 年在 Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。

Takahashi H ， Yamamoto M ， Suzuki C ， et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity ［ J ］ . Autoimmun Rev ， 2010 ， 9:591-594.

临床表现 中老年易患，男性多见 发热、 CRP 升高 较隐匿 临床谱广泛，包括多种疾病 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、

淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等

泪腺、唾液腺、胰腺最常见 多个器官受累常常不是同时出现

相关疾病谱已知疾病 影响器官组织 已知疾病 影响器官组织

Mikulicz 综合征 唾液腺和泪腺 AIP Ⅰ 型 胰腺

kuttner’s 肿瘤 下颌下腺 硬化性胆管炎 胆管

嗜酸性血管中心性纤维化

眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织

非结石硬化性胆囊炎 胆囊

炎性假瘤 眼眶、肺、肾及其他 肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等

肝脏

纵膈纤维化 纵膈 硬化性乳腺炎 乳房

腹膜后纤维化 腹膜后 前列腺炎 前列腺

主动脉周围炎 主动脉 硬化性脑膜炎垂体炎

中枢神经系统

炎症性腹主动脉瘤 腹主动脉 淋巴结肿大 淋巴结

特发性低补体肾间质小管肾炎

肾间质 炎性假瘤、间质肺炎 肺脏

MD （米库利次病）

1888年，米库利次报道了 1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。

长期以来， MD被认为是干燥综合征的 1 种； 发现 MD仅在累及器官方面与 ss 相近，而在临床症状、

并发症、自身抗体、免疫球蛋白／亚类）和组织病理学 (纤维化和硬化的 IgG4 + 细胞百分比 ) 及治疗方面与 SS 有很大差异

MD 与 SS 比较 (1) 中老年，男性、女性均可发病，而 ss 则较多见于女性； (2) 患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼

干症及关节痛症状相对较轻； (3) 更多的患者合并自身免疫性胰腺炎 (AIP) 、过敏性鼻炎

等自身免疫性疾病； (4)RF 、 ANA 、抗 SS-A/RO 、抗 SS-B/La 抗体发生率较

低； (5) 血清 IgG4 水平显著升高，组织中有大量 IgG4+ 细胞浸

润；总 IgG 、 IgG 1 、 IgG2 、 IgE 均较 ss 显著增高，而lgG3 、 lgA 、 lgM 则显著降低；

(6) 组织具有典型纤维化和硬化； (7) 对糖皮质激素治疗反应敏感。

目前的研究多认为， MD 是 IgG4 相关性疾病

AlP （自身免疫性胰腺炎）

慢性炎症性疾病； 胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄； 多见于老年男性； 轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食； 部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远端越管导致狭窄所致）；

AlP （自身免疫性胰腺炎）

IgG4 相关性胰腺病变组织学特征： (1)胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状； (2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎； (3)胰腺腺泡萎缩； (4)胰腺组织炎症细胞浸润； (5) IgG4 相关性 AIP对激素治疗反应良好。

腹膜后组织（ RPF ） 1905 年由法国学者 Albarran 提出； 多见于老年男性， 早期无明显表现， 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏

器受压发生梗阻症状。 压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。

压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；

RPF 病理组织学： IgG4+ 淋巴细胞广泛浸润； 多中心淋巴滤泡形成； 组织硬化和纤维化。 血清学检查有 IgG4 淋巴细胞显著增高。 CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。 B 超显示肾积水。

腹膜后纤维化患者多合并有 AIP 或 MD 并且多对激素治疗反应良好。

垂体 IgG4 相关性垂体炎； 典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量 IgG

4 阳性淋巴细胞浸润； 多见于老年人， 男性、女性均有发病； 垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累； 临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症；

垂体 合并其他自身免疫性疾病， 如 AIP 、 MD 、 DM 等； 急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重； 垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱； 血清学：血浆 IgG4 + 淋巴细胞显著增高； CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大； 淋巴结活检： 大量 IgG4 + 淋巴细胞组织浸润； 激素治疗后肿胀显著减小， 血浆 IgG4 水平降低；

垂体

垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（ LYH）

但 LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期

垂体活检 IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。

Haraguchi A ， Era A ， Yasui J ， et al. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4 ［ J ］ . Endocr J ， 2010 ， 57:719-725.

诊断高度怀疑1）对称性泪腺或者腮腺或颌下腺肿大；2）自身免疫性胰腺炎；3）炎性假瘤；4）腹膜后纤维化；5）组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑 Castleman’s disease ；

怀疑 IgG4-RD1 ）单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；2 ）眼部肿瘤样病变；3 ）自身免疫性肝炎；4 ）硬化性胆管炎；5 ）前列腺炎；6 ）间质性肺炎；7 ）间质性肾炎；8 ）甲状腺炎或甲减；9 ） 垂体炎；10 ）炎性动脉瘤；11 ）硬脑膜炎；12 ）纵膈纤维化；

诊断化验血清 IgG4 升高（ >135mg/dl ）活检IgG4+ 浆细胞 / IgG4+ 浆细胞 >40%

提示 IgG4-RD1. 不明原因的高丙种球蛋白血症2. 低补体或存在免疫复合物3.IgE 升高或嗜酸细胞增多4.PET 发现瘤样病变或淋巴肿大

诊断标准1. 一个或多个器官出现弥漫性 / 局限性肿胀或肿块的临

床表现2. 血清 IgG4 升高 浓度﹥ 135mg/dl3. 组织病理学检查（ 1 ）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（ 2 ） IgG4+ 浆细胞浸润： IgG4+/IgG+﹥40% ， 且 IgG4+ 浆细胞﹥ 10 个 /HPF 1+2+3 确定诊断 1+3 很可能诊断 1+2 可能诊断

IgG4 疾病病理表现共识2012 年国际病理学界诊断 IgG4-RD 主要依赖其组织病理学特征，其次标准是

其组织内的 IgG4+ 细胞计数及 IgG4+/ IgG+ 细胞比例。

IgG4 组织病理学特征① 大量淋巴浆细胞浸润；② 纤维化，特征性的形态为席纹状；③闭塞性静脉炎。

注 IgG4+ 细胞计数的阳性界点： IgG4+/ IgG+ 大于 40%是 IgG4-RD 诊断的必要条件，但不能作为充分条件。

鉴别诊断 1. 血清 IgG4 升高的疾病： CSS 2. 器官肿大疾病 结节病、韦格纳肉芽肿、

淋巴瘤、 Castleman’s 病等 3. 病理相似的疾病

IgG4 相关性疾病的治疗 糖皮质激素，大部分有效 血清 IgG4 的水平能反应疗效、监测是否

复发

硬化纤维化——难治、不可逆 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、 MMF/CD20 单抗

总结

IgG4 RD是一组可累及多个器官和组织的疾病总称 以显著的 IgG4 + 淋巴细胞浸润和组织纤维化为特征 血清 IgG4 升高，可伴其他自身抗体阳性 激素治疗具有良好疗效

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