ihr puls ist sehr sehr schwach · 2018-08-18 · bcr-abl transkript nachweisbar . cml: diagnostik...
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Ihr Puls ist sehr sehr schwach
Myeloproliferative Syndrome
Definitionklinische PräsentationDiagnoseStadieneinteilungPrognosefaktorenTherapie
Myeloproliferative Syndrome
maligne, klonale Erkrankungen der Hämatopoese mit Überproduktion von Blutzellen der myeloischen Zellreihe.
Im Gegensatz zu akuten Leukämien überwiegend normale Funktion und Morphologie der ausgeschwemmten Zellen.
Dameshek, 1951:chronisch myeloische Leukämie (CML)essentielle Thrombozythämie (ET)Polyzythämia vera (P. vera)Osteomyelofibrose (OMF)
Myeloproliferative Syndrome
CML AML Erythro-leukämie
P. vera essentielleThrombozyth.
OMF
KM-Stammzelle
CFU-GM BFU-E CFU-Meg reaktiveFibrose
dominante Zellpopulation
klinischeEntität
70%15%
10%
30%
Chronisch myeloische Leukämie
" Die CML ist die monoklonale Expansion einer transformierten pluripotenten Stammzelle“
dadurch exzessive Vermehrung von Granulozyten + Vorstufen in Knochenmark, Leber und Milz.
Molekulare Basis der Transformation ist das bcr-abl Fusionsprotein
Erstbeschreibung durch Craigie, Bennet, Virchow 1845
CML: Inzidenz
1-1,4/ 100 000 pro Jahr in Europa/USA (>15J.)Altersgipfel 50-60 J. m : w 1.4 : 1Leukämien gesamt: CML 15%
AML 26%
keine familiäre Häufungkeine Zwillingskonkordanz erworbene Erkrankung
CML: Altersverteilung
16-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100
Ost05
10152025303540
16-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100
Ost
Männer: 77Frauen :93
n (170)
Alter (J.)
CML: Ätiologie
überwiegend unbekannt
Strahlenexposition
Radiatio bei M. Bechterew
Atombombenopfer
kein Anhalt für Beteiligung von Viren oder Chemikalien
CML: Pathogenese
Philadelphia-Chromosom (Ph1) in >95% vorhandenreziproke Translokation zwischen 9 q34.1 (abl) und 22 q11.21 (bcr)
fusioniertes bcr-abl Gen in allen Zellreihenbcr-abl 210 kd Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität Wachstumsvorteil
fehlendes Ph1 bzw. bcr/ableigene Krankheitsentität mit schlechterer Prognose
Karyotyp einer Frau mit CML t(9;22)
t(9;22), Philadelphia-Chromosom Bcr/abl fusions-gen
FISH-Analyse
Philadelphia-Chromosom
CML: Krankheitsphasen
chronische PhaseExpansion der myeloischen Zellreihetherapeutisch gut kontrollierbar
akzelerierte Phasezunehmende Expansion und
Entdifferenzierung des malignen Zellklonsterminaler Blastenschub
völlige Entdifferenzierung d. malignen Zellen mit dem Bild einer akuten Leukämie
CML: Symptomatik
chronische Phase cPLeukozytose, ggf. LeukostasesyndromAnämiesymptomeabdominelle Beschwerden durch Splenomegalie
Akzeleration und BlastenschubNachtschweiß, Fieber, LDH↑ (Hypermetabolismus)Hyperurikämiezunehmende Beschwerden durch Splenomegaliekörperlicher VerfallBlutungenInfekte
Symptome und Befunde bei CML: n=598
Alter 50 J.Ph1-Chromosom 90%Allgemeinsymptome 65%Gewichtsverlust 21%Splenomegalie 72%Hepatomegalie 50%Beschwerden d. Hepato-Splenomegalie 33%extramedullärer Befall(Haut, Lymphknoten) 7%
CML: hämatologische ParameterBlutbild peripher
oft extreme Leukozytose mit weiter Linksverschiebungbei 30% der Pat. + Thrombozytose+ Basophilienormochrome, normozytäre Anämieerniedrigter ALP-Index in den Neutrophilen
KMerhöhte ZelldichteHyperplasie, Linksverschiebung der Granulopoesegel. "seablue histiocytes"
Zytogenetik BEWEISENDPhiladelphia Chromosom Ph1+
Molekularbiologie BEWEISENDbcr-abl Transkript nachweisbar
CML: Diagnostik
klinische UntersuchungSplenomegalie HepatomegalieLNN-SchwellungenAnämiesymptomeBlutungszeichen (Petechien)Hautinfiltrateneurolog. Ausfälle
BlutausstrichLeukozytose (bis >100.000/ul)LinksverschiebungThrombozytose (in 40%)Blasten/Promyelozytenanteilggf. ImmuntypisierungMegakaryozytenkerne (Milz)rote Vorstufen extramedulläre BlutbildungALP-Index vermindertZytogenetik
CML: Diagnostik
KM-ZytologieZellularität erhöhtG:E-Verhältnis ↑↑(25:1 statt 2-5:1)linksverschobene GranulopoeseEosinophilieBasophilieMegakaryozytoseZytogenetik/Molekulargenet.
KM-HistologieZellularität erhöhtvermindertes FettmarkKM-fremde Zellen? (Tumor?)Granulome? (TBC?)Faservermehrung (Gomori)
CML: Differentialdiagnose
andere myeloproliferative Erkrankungenchron. myelomonozytäre Leukämie (MDS)reaktive Leukozytose (Tumoren, TBC)bakterielle Infektion
CML: Zeichen der Akzeleration
progrediente Leukozytosezunehmende Linksverschiebungzunehmende SplenomegalieAnämie, BasophilieFieberGewichtsabnahmeKnochenschmerzenThrombozytopenieFaserbildung (PDGF)
CML: Phasen (Definition)
chronische Phase -cP2-4 Jahre
keine klinische Progredienzkeine Kriterien der ff. Phasen
akzelerierte PhaseWochen bis Monate
progrediente Leukozytose (unter Therapie), BasophilieAnämie < 8g/dl Hb, > 10% Blasten im KM und/oder PB> 20% Basophile, Eosinophile im PB, SplenomegalieThrombopenie < 100 000/mm³
terminaler Blastenschubmyeloisch, lymphatisch, megakaryozytär
>30% Blasten + Promyelozyten im PB>50% Blasten + Promyelozyten im KM>20% Blasten im PB
CML: Blastenkrise
Phänotypenmyeloblastisch 60%lymphatisch 30%mixed <5%megakaryozytär<5%erythroblastisch <5%undifferenziert <5%
lymphatischer Blastenschublymphat. MorphologieBlasten TdT positivlymphat. Antigene (CD 10, CD19)IgH-RearrangementCyt-Immunglobuline
Differenzierungsverlust der leukämischen Zellen mit dem Auftreten einerfunktionsunfähigen Blastenpopulation→ Hämatopoetische Insuffizienz: Anämie, Thrombozytopenie, Infekte→ 85% der Patienten versterben innerhalb von 4-6 Monaten
CML:Risikofaktoren
höheres Alterausgeprägte SplenomegalieHepatomegaliehohe Thrombozytenzahlhohe Leukozytenzahlzirkulierende BlastenLDH > 2 x Norm
Therapie der CML (Historie)
1902 Radiumtherapie1930 Milzbestrahlung1952 Busulfan (MyleranR)1960 Hydroxyurea (LitalirR)1979 syngene KMT1981 allogene KMT1983 Interferon-alpha1985 Fremdspender KMT/SCT
CML: Therapieoptionen
Therapiemodalität medianes Überleben (m)
Beobachtung 20-30
Milzbestrahlung 28
Busulfan 30-45
Hydroxyurea 40-45
Milzbestrahlung+Chemo 36-45
intensive Chemotherapie 48-65
Interferon-alpha 60
allogene KMT 40-70 (kurativ)
PlethoraJuckreiz nach dem Baden
Polyzythämia vera
Die P. vera ist die monoklonale Expansion eines transformierten Klons pluripotenter Stammzellen.
Exzessive Proliferation aller drei myeloischer Zellreihen mit Prädominanz der Erythropoese
Erstbeschreibung 1892 durch Vaquez
Erythromelalgie
P. vera: Inzidenz
5-17/ 1.000.000 pro Jahr (Europa, USA)Amerikanische Juden ↑ , Schwarze ↓extrem selten in Japan (außer Hiroshima/Nagasaki)
Altersgipfel 60 J. (5% sind < 40 J.)m : w 1.2 : 1
P. vera: Ätiologie
StrahlenexpositionAtombombenopfer, Amerik. Militär
genetische Faktorenfamiliäre Häufung
Umwelteinflüsse geografische Unterschiede
organ. Lösungsmittel
P. vera: Pathogenese
maligne Transformation (Stammzelle)
EPO-unabhängige Proliferation (Kultur)
erhöhte Erythrozytenproduktion (2-3x)
normale Erythrozytenlebenszeit
erhöhte Erythrozytenmasse
erhöhte Blutviskosität, Hämatokrit (HK) ↑
P. vera: klinische Präsentation
↑ HämatokritPlethoraJuckreiz (Bad)HypertonieErythromelalgieLeukozytoseThrombozytoseSplenomegalie
Plethora
P. vera: hämatologische Parameter
Blutbild peripherErythrozytose, HK>54% (49%)mäßige Leuko + Thrombozytose + BasophilieALP-Index in den Neutrophilen erhöht oder normal
KMerhöhte ZelldichteHyperplasie insbesondere der Erythropoese
P. vera: Differentialdiagnose
ExsikkoseDiuretika, Hypertonie, Diarrhoen, C2-Abusus
HypoxieLungenerkrankungen, CO-Vergiftung, Raucher
NierenerkrankungNierenarterienstenose, Glomerulonephritis
TumorenNierenzell-Ca, Leberzell-Ca, cerebelläres Hämangiom
Androgentherapie (Doping)
Erythrozytose durch
P. vera: Diagnosekriterien
Erythrozytose >6 x 1012/lerhöhtes Blutvolumen (>36 ml/kg (32), 51CR-Markierung)
normaler arterieller pO2
Splenomegaliebegleitende Leukozytose + ThrombozytoseHyperzelluläres KM, Eisenmangelerniedrigtes Serumerythropoetin (<30 mU/ml)
P. vera: Stadien
AsymptomatischErythrozytotische PhaseInaktive Phase
keine Behandlungsnotwendigkeit mehr
postpolyzythämische myeloische Metaplasie5-15%, im Median 10 J. nach DiagnoseAnämie, KM-Fibrose, leukoerythroblast. BB,
zunehmende Splenomegalie, Thrombozytopenie, Allgemeinsymptome
Akute myeloische Leukämie25-50% nach Metaplasie
P. vera: Verlauf
inkurable Erkrankungmediane Überlebenszeit 10-15 Jahrehäufige Todesursachen
Thrombosen 40%Blutungen 10%Transformation
P. Vera: Therapie
Thrombozyten
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Synonyme: primäre Thrombozythämie,
idiopathische Thrombozythämie, essentielle
Thrombophilie, essentielle Thrombozytose,
Megakaryozytenleukämie
MPS mit überwiegender Beteiligung der
Megakaryozytopoese (klonale Erkrankung)
Erstbeschreibung 1934 d. Epstein & Goedel
ET: Epidemiologie
Inzidenzca. 1/ 100 000 pro Jahr
Uni München 1974-87: 61 FälleUni Padua 63 Fälle in 10 Jahren
Altersgipfel 50-60 J., Frauen um 30 J. (im Alter seltener)m : w 1 : 1,7keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung
ET: Symptomatik
thromboembolische EreignisseRaynaud-Symptomatikcerebrale AusfälleEmbolien, Thrombosen
BlutungenBeschwerden durch SplenomegalieNachtschweißkörperlicher VerfallPseudohyperkaliämie
"bleeder or clotter", je nach Plättchenfunktion
ET: Symptomatik*
Symptom bei Diagnose Häufigkeit (%)
periphere Mikroembolien 67cerebrale Mikroembolien 28Arterielle Thrombosen 48Venöse Thrombosen 7ischämisches Duodenalulkus 40Blutungsereignisse 13keine Symptome 12
*: nach Hehlmann et al., 1988
ET: hämatologische Parameter
Blutbild peripheroft extreme ThrombozytoseRiesenthrombozytenmäßige Leukozytosenormaler ALP-Index in den Neutrophilen
KMerhöhte ZelldichteHyperplasie der MegakaryopoeseMorphologische Auffälligkeiten der Megakaryozyten
Anordnung in GruppenFormanomalien, Hypersegmentation"Riesenformen"
funktionell: alterierte Thrombozytenfunktion (Blutungszeit)
KM-Histologie: Vermehrt Megakaryozyten
ET: hämatologische Befunde*
Parameter Häufigkeit (%)
Hb >16 g/dl 6Hb < 12 g/dl 24Leuko < 8 G/l 24Leuko 8-20 G/l 66Leuko > 20 G/l 8Thrombo < 1 Mio/ul 38Thrombo 1-1,5 Mio/ul 39Thrombo > 1,5 Mio/ul 22pathol. Plättchenfunkt. 94normale Zytogenetik 99
*: nach Bellucci et al., 1986
ET: Diagnosekriterien
Plättchenzahl >600.000/ul ohne erklärbare Ursache (Infektion, Blutung, Malignom)
Vermehrung von in Gruppen gelagerten Megakaryozyten im KMSplenomegalienormale Erythrozytenzahl, kein Eisenmangelkeine ausgeprägte KM-Fibrosekein Philadelphia-Chromosom, keine bcr/abl-Translokationklonale Hämatopoese (RFLP)abnorme Plättchenfunktion (normale Blutungszeit = 2-5 min.)
ET: Differentialdiagnose
von 279.000 Patienten hatten 512 Thrombozytose >800.000/ul (Mayo, 1979)
ca. 30% MPSca. 30% postoperativca. 30% parainfektiösca. 15% solider Tumor
reaktive Thrombozytosen verlaufen reaktive Thrombozytosen verlaufen reaktive Thrombozytosen verlaufen i.d.Regel ohne Komplikationeni.d.Regel ohne Komplikationeni.d.Regel ohne Komplikationen
Thrombozytose bei:InfektionAnämie (Blutung)chron. EisenmangelKollagenoseZ.n. SplenektomiePostoperativ
ET: Prognose
inkurable Erkrankung (ausser SCT)10-Jahresüberleben um 70%häufige Todesursachen
kardial (Koronarischämie)Transformation in ALMesenterialarterieninfarktLungenembolieNierenversagenTherapie: Litalir, Anagrelide, SCT
Osteomyelofibrose (OMF)
Osteomyeloskleroseidiopathische myeloische MetaplasieAgnogenic Myeloid Metaplasiaklonale ErkrankungErstbeschreibung 1879 durch Heuck
KM-Histologie: Faservermehrung
OMF: Klassifikation/Epidemiologie gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen
CMLPolyzythämia veraEssentielle ThrombozythämieOsteomyelofibrose
Inzidenznicht genau bekannt (Ohio University: 100 Pat/16J.)Altersgipfel um 60 J. m:w = 1:1keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung
OMF: Ätiologie/Pathogenese
Vermehrung von RetikulinfasernKollagen Typ I und III, Fibronectinzerstörte SinusarchitekturFibrosierung des Knochenmarkesextramedulläre Hämatopoese
SplenomegalieHepatomegalie
weitgehend unbekannt, diskutiert werden:Strahlenexposition (16 faches Risiko A-Bombe), ThorotrastLösungsmittel (Benzol), Viren
Faserbildung
KM-Fibrose
extramedulläre Blutbildung
Splenomegalie
Hepatomegalie
leukoerythroblastischesBlutbild
PDGF ?
PDGF
OMF: klinische Präsentation (1)
Hämatopoetische InsuffizienzAnämie
Schwäche, Müdigkeit, Dyspnoe, TachykardieGranulozytopenie
Infektionen (Abszesse, Pneumonien)Thrombozytopenie
petechiale Blutungen
OMF: klinische Präsentation (2)
extramedulläre BlutbildungLeukoerythroblastisches Blutbild (DD: ?)
Splenomegalieportale Hypertension mit Aszites, ÖdemenHepatomegalie
HypermetabolismusNachtschweissGewichtsverlustFieberHyperurikämie
OMF: hämatologische Parameter
Blutbild peripherLeukopenie (25%), Leukozytose (30%)Leukoerythroblastisches Blutbild
rote Vorstufen, Granulozytäre Vorstufen, Pseudopelgerformen
MegakaryozytenkerneTränentropfenformen der ErythrozytenALP-Index in den Neutrophilen variabel
OMF: hämatologische Parameter
KnochenmarkPunctio sicca (50-90%)KM-Biopsie (Jamshidi-Nadel)
vermehrt Megakaryozyten (PDGF?)fokale Faservermehrung (argentophil, Gomori)Osteosklerose, verdickte Knochenbälkchenerhöhte Zellularität in nicht befallenen
Markräumenkeine signifikante Blastenpopulation
OMF: Differentialdiagnose
benigne Erkrankungen mit MyelofibroseTuberkuloseLupus erythematodesSklerodermieNebenschilddrüsenerkrankungenOsteopetroseVit. D MangelZ.n. Strahlentherapie
OMF: Verlauf
inkurable Erkrankungmediane Überlebenszeit 5 JahreTodesursache
33% kardial26% Blutungen22% Transformation in AL13% Infektion6% andere
OMF: Prognosefaktorenbessere Prognose
keine Hepatomegaliekeine Allgemeinsymptomekeine Anämiekeine Thrombozytopenie
nicht prognostisch relevantSplenomegalie, KM-Zellularität,
Megakaryozytenzahl, Grad der KM-Fibrose