iii Научно-практическая конференция … · 12 неделя (f3) 8...

Что должны знать врачи других специальностей о лечении

хронического гепатита С

III Научно-практическая конференция«Мультидисциплинарный подход в гастроэнтерологии»

Санкт-Петербург, 13-14 сентября 2019 года

Жданов Константин ВалерьевичНачальник кафедры инфекционных болезней

Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (Санкт-Петербург)Главный инфекционист МО РФ и КЗ СПб

член-корреспондент РАН, профессор

22

Достигнуто беспрецедентное увеличение частоты излечения

1984 2011 2014 2016

>95%

>90%

>70%% излеченных

пациентов2‒56%ПППД, противовирусные препараты прямого действия. Pawlotsky JM, et al. J Hepatol 2016; 62:S87–99; Manns M, et al. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:1–19.

Пангенотипные

ПППД второго поколения от 8 недель терапии

Ранние ПППД

Пероральные и инъекции ИФН до 48 недель терапии

На основе интерферона

Инъекционные препаратыдо 72 недель терапии

ПППД 1-го поколения

Первые полностью пероральные схемы

до 24 недель терапии

33

Упрощение терапии - ключевая черта пангенотипных схем

1984 2011 2014 2016

Длительные сроки терапииКороткая продолжительность

терапии

Инъекционное введение Полностью пероральная схема, прием 1 раз в сутки

Частый мониторинг Минимальный мониторинг

ПППД, противовирусные препараты прямого действия. Pawlotsky JM, et al. J Hepatol 2016; 62:S87–99; Manns M, et al. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:1–19.

Пангенотипные

ПППД второго поколения от 8 недель терапии

Ранние ПППД

Пероральные и инъекции ИФН до 48 недель терапии

На основе интерферона

Инъекционные препаратыдо 72 недель терапии

ПППД 1-го поколения

Первые полностью пероральные схемы

до 24 недель терапии

44

Пангенотипные схемыПангенотипные схемы (пациенты без цирроза)

Пациенты

Статус предшествующей терапии

SOF/VEL(недель)

GLE/PIB(недель)

SOF/VEL/VOX(недель)

LDV/SOF(недель)

EBR/GZR(недель)

OBV/PTV/r + DSV (недель)

GT1a Ранее не получавшие терапию

12 8 Нет 8-12 12 (РНК ВГС <800 000 МЕ/мл)

Нет

Ранее получавшие терапию

12 8 Нет Нет 12 (РНК ВГС <800 000 МЕ/мл)

Нет

GT1b Ранее не получавшие терапию

12 8 Нет 8-12 8 (F0-F2) 12 неделя (F3)

8 неделя (F0-F2)

12 неделя (F3)


12 8 Нет 12 12 12

GT2 Ранее не получавшие терапию

12 8 Нет Нет Нет Нет








12 8 Нет 12 12 (РНК ВГС <800 000 МЕ/мл)

Нет




12 8 Нет 12 Нет Нет




12 8 Нет 12 Нет Нет



Должны использоваться схемы без ИФН

и РБВ на основе ПППД

(A1)

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018. Available at: http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (accessed May 2019).

* Ранее получавшие терапию pegIFN + RBV ± SOF или SOF + RBV.

EASL рекомендует двухкомпонентные схемы как предпочтительные для первичных и ранее леченых* пациентов без цирроза печени

Без цирроза печени

Стабильно высокие показатели эффективности.Обзор данных реальной клинической практики GZR/EBR1-8

0%

20%

40%

60%

80%

100% 97% 97% 98% 97% 97% 97% 97% 98%

УВ

О (

%)

446454

2,1902,257

245253

135139

140144

285294

PP PP PP PP PP mITT mITT PPGT1, 4

(<1% GT2,3)GT1, 4

(<1% GT2,3) GT1 GT1, 4, 3 (<2% GT2, 6) GT1 GT1, 4 GT1, 4 GT1

EBR/GZR±RBV

EBR/GZR±RBV

±SOF

EBR/GZR±RBV

EBR/GZR±RBV

±SOF

EBR/GZR±RBV

EBR/GZR±RBV

EBR/GZR±RBV

EBR/GZR±RBV

140145

6162

aЕсли данные РНК ВГС на 12 неделе и позднее не были доступны, УВО определялся на основании теста на РНК ВГС с 4 по 12 неделю после окончания леченияPP = полная популяци по протоколу; mITT = модифицированная популяция пациентов завершивших назначенную терапию; 1. Kramer et al. EASL 2017. Poster PS-095. 2. Bacon B et al. EASL 2017. Poster THU-239. 3. Nwankwo C et al. AASLD 2017. Poster 1128. 4. Tam et al. HEP DART 2017. Poster 4. 5. Pearlman BL et al. EASL 2017. Poster THU-237. 6. Zuckerman et al. AASLD 2017. Poster 1540. 7. Hernandez-Conde M. AASLD 2017. Poster 1105. 8. Hinrichsen H et al. EASL 2018.

66

EXPEDITION-8, предварительные результаты: эффективность и безопасность 8-недельной терапии G/P у пациентов с ВГС GT1–6 и компенсированным

циррозом печени

* У пяти пациентов отсутствовали данные SVR12 и один пациент преждевременно прекратил лечение; † Один пациент получал лечение в течение <8 недель, достигнув SVR12, 6 пациентов, не отвечающих в популяции ITT. PP, анализ по протоколу: исключает пациентов из популяции ITT с вирусологическим прорывом или прекращением лечения до 8-й недели и отсутствующими данными SVR12.

Brown RS, et al. AASLD 2018;Abstract LB-7 (oral presentation).

Нежелательные явления, n (%)

N = 280

Любое НЯ 134 (48)

СНЯ 6 (2)

СНЯ, связанное с DAA 0

НЯ, приведшее к отмене терапии

0

НЯ у ≥ 10% пациентов 0

ГЦК 0

Смерть 0

ITT PP0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 98 100

УВ

О12

(%

)

274280

273273

†*Не было случаев лекарственного

повреждения печени

Не было случаев лекарственного

повреждения печени

EXPEDITION-8: Продолжающееся исследование фазы 3b у пациентов с ВГС GT1–6 и компенсированным циррозом печени, получающих G/P в течение 8 недель;

пациенты с GT3 были исключены из этого анализа

EXPEDITION-8: Продолжающееся исследование фазы 3b у пациентов с ВГС GT1–6 и компенсированным циррозом печени, получающих G/P в течение 8 недель;

пациенты с GT3 были исключены из этого анализа

Не было вирусологических неудач

Не было вирусологических неудач

nN

77

Сегодня достигнут значительный прогресс в упрощении терапии, но еще остались нерешенные проблемы для отдельных пациентов и отдельных

препаратов

Оценка лабораторных

показателей до лечения*

Функция почек(режимы на основе SOF)

Оценка фиброза печени

Серологический анализ на ВГС

Сопутствующий прием

лекарственных препаратов (для

возможного МЛВ)

Оценка лабораторных показателей во время лечения

Скрининг на употребление

психоактивных веществ

Нежелательные явления и

мониторинг безопасности

Серологический анализ на ВИЧ

Генотип и субгенотип ВГС

Депрессия в психиатрическом

анамнезе

Количественный анализ РНК ВГС

Анализ резистентности при исходной

оценке

ЭКГ (пациенты с ранее

существовавшим заболеванием

сердца)

Приверженность к лечению

Оценка, которая всегда была необходима, но с пангенотипными схемами может не потребоваться у

многих пациентов

* Например, тест на беременность и, при необходимости, основные показатели для определения APRI.APRI, индекс соотношения аспартатаминотрансферазы и числа тромбоцитов; МЛВ, межлекарственное взаимодействие; ЭКГ, эхокардиограмма

88

Клинические руководства предлагают упрощенный подход к оценке резистентности (мутаций) до начала лечения

Рекомендации EASL для пациентов, не получавших лечение, и пациентов с предшествующей неудачей схем лечения на основе pegIFN / RBV ± SOF.

1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69:461–511;2. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, 2018.

Available at: https://www.hcvguidelines.org/ (both accessed March 2019).

EASL не рекомендует оценку исходных мутаций1*

AASLD/IDSA рекомендует оценку исходных мутаций для отдельных пациентов,

получающих некоторые препараты 2

Тестирование NS5A RAS может быть рассмотрено для:

GT1a, леченые ± цирроз В случае значимой устойчивости (> 100 кратном

снижении чувствительности) к препарату, необходимо использовать другие

рекомендованные схемы (I, A)

Тестирование NS5A RAS рекомендовано для:

GT3, первичные + циррозGT3, леченые ± цирроз

В случае наличия Y93H необходимо добавление рибавирина по весу или терапия SOF/VEL/VOX(I, A)

SOF/VELSOF/VEL LDV/SOFLDV/SOF

C-CORAL: частота УВО12 при генотипе 1b не зависит от наличия мутаций резистентности NS5a

Генотип 1bНет

мутаций298/386(77.2%)

88/386(22.8%)

1920

46

226226

3839

C-CORAL: частота встречаемости NS5A мутаций и УВО12

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100100

94.3

Без мутаций С мутациями

УВ

О1

2, %

298298

8388

Wei L. et al. J. Gastroentorol. Hepatol. 2019 Jan;34(1):12-21. doi: 10.1111/jgh.14509. Epub 2018 Dec 9

10

Задчаи ВОЗ: снижение смертности, обусловленной вируснымы гепатитами, и числа новых случаев инфицирования к 2030 году

10,0

9,0

8,0

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,5

0

Гепатит В + С

30% снижение



2015 2020 2025 2030


Но

вые

сл

учаи

ин

фи

ци

ро

ван

ия

и л

етал

ьн

ые

исх

од

ы (

в м

ил

ли

он

ах)

Новые случаи инфицирования

Летальные исходы

Годыhttp://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/en (доступ: май 2018 года)

ВОЗ Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 годы (WHO. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016–2021);

Как далеко мы продвинулись

?

Как далеко мы продвинулись

?

11

2020

2025

2030

2035

2040

2045

2050Ожидаемый срок элиминации

Элиминация к 2030 Элиминация к 2040 Элиминация к 2050 Элиминация позднее 2050

Глобальные сроки элиминации ВГС: оценка временной точки, в которой страны достигнут целей Всемирной организации здравоохранения по элиминации ВГС

Марковская модель оценки прогресса в достижении целевых показателей ВОЗ по ликвидации ВГС 2030 по заболеваемости, смертности, диагностике и лечению в 45 странах мира с высоким

уровнем дохода

Марковская модель оценки прогресса в достижении целевых показателей ВОЗ по ликвидации ВГС 2030 по заболеваемости, смертности, диагностике и лечению в 45 странах мира с высоким

уровнем дохода

80% стран с высоким уровнем дохода не достигнут цели, намеченной ВОЗ на 2030 год, а 67% не достигнут цели по крайней мере в течение 20 лет. Необходимы

немедленные действия по улучшению скрининга и лечения ХГС.Razavi H, et al. EASL 2019; poster presentation (SAT-260).

Цель ВОЗ к 2030

Число стран с высоким уровнем дохода, которые не смогли достичь каждой цели ВОЗ, составило: 34 (заболеваемость), 30 (смертность), 20 (диагностика) и 26 (лечение)

Число стран с высоким уровнем дохода, которые не смогли достичь каждой цели ВОЗ, составило: 34 (заболеваемость), 30 (смертность), 20 (диагностика) и 26 (лечение)

+

12

Впереди долгий путьВпереди долгий путь

Перспективы элиминации ВГС в России

13

Ключевые положения рекомендаций ВОЗ 2018

ключевых положения в рекомендациях ВОЗ 2018 г

http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/ обращение в марте 2019

1. Использование препаратов прямого действия у всех пациентов, включая больных с начальными стадиями фиброза дает наилучшее соотношение пользы и риска, в т.ч. по сравнению с лечением только поздних стадий

2. Новые пангенотипные препараты снижают или исключают необходимость в проведении генотипирования при выборе тактики противовирусной терапии

3. Породолжающееся снижение цен на препараты прямого противовирусного действия сделало их доступными для широкого применения в странах со средним и низким доходом

3

14

Переход с ИФН на безИФН схемы в России (прогноз 2018-2024)

2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024

64%55%

35%26% 24% 20% 17%

36%45%

65%74% 76% 80% 83%

Без ИФН На основе ИФН

Source: “Cursor database”, Internal estimation 2019

Ключевые факторы:

1.Расширение ЖНВЛП

2.Снижение цен на ПППД

3.Выход новых ПППД

4.Смена ментальной установки лиц, принимающих решения

Использование схем на основе ИФН и ППД в России (прогноз)

15

Макроэлиминация Макроэлиминация Микроэлиминация Микроэлиминация

Единые принципы

Возможный подход к элиминации в российских условиях

16

Примеры групп для микроэлиминации ВГС

Lazarus JV et al, Semin Liver Dis. 2018 Aug;38(3):181-192

Коренные народности

Коренные народности

Пациенты на гемодиализе

Пациенты на гемодиализе

Коинфицированные ВИЧ/ВГС

Коинфицированные ВИЧ/ВГС

Реципиенты органовРеципиенты органов

Пациенты с гемофилией

Пациенты с гемофилией

ДетиДети

1717

ИФН в ведущих мировых рекомендациях по лечению ХГС

В настоящее время ИФН исключен из детских разделов ведущих мировых рекомендаций по

лечению хронического гепатита С

В настоящее время ИФН исключен из детских разделов ведущих мировых рекомендаций по

лечению хронического гепатита С

1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-5112. 2. AASLD Recommendations for HCV Testing of Perinatally Exposed Children and Siblings of HCV-Infected Children

https://www.hcvguidelines.org/unique-populations/children. Обращение Мар 2019

1818

Эффективность терапии ХГС Г/П у детей 12-17 лет (исследование DORA)

MJ Jonas et al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Pediatric Patients with Genotypes 1-6 Chronic HCV Infection: Part 1 of the Dora Study HEPATOLOGY, VOLUME 68, NUMBER 1

(SUPPL), page 1347A, Abstr 2379

Ни у одного ребенка не развилось серьезных нежелательных явлений, ни один ребенок не прекратил терапию досрочно в связи с НЯ

Хронические болезни почек

Сердечно-сосудистые заболевания

Сахарный диабет

Злокачественные новообразования

Внепечёночные заболевания

Все причины

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

2.77

1.5

1.49

1.32

1.35

1.89

Повышение риска смерти при наличии HCV-инфекции по сравнению с популяцией

R.E.V.E.A.L. – HCV Study GroupКогортное наблюдательное исследование (n=23 820)

Средний период наблюдения – 16,2 лет

Lee M.H. et al., J Infect Dis. 2012 Aug 15;206(4): 469-77.

Хроническая ВГС инфекция достоверно увеличивает риск смерти от соматических заболеваний

Влияние противовирусной терапии на выживаемость и риск развития терминальной стадии болезни почек

Когорта из 37,152 ВГС-инфицированных пациентов (12,384 леченых Peg-IFN/RBV 2003-2010)

Выживаемость Кумулятивная частота развития ТСБП

Hsu, Gut 2015, 64:1495

НелеченыеЛеченые

НелеченыеЛеченые

Терминальная стадия болезни почек р<0,001

Годы Годы

21

Достижение УВО снижает резистентность к инсулину

• Мета-анализ: 12 исследований, 1100 пациентов

• Снижение показателя HOMA-IR при достижении УВО на 0,68 (ДИ 95% 0,40-0,95)

в общей популяции исследования

Rassameehiran S. ASSLD 2018, Abstract 1561 Poster

22

Достижение УВО улучшает состояние сосудов при атеросклерозе

• Пациенты с ХГС и F3-F4, получавшие агенты ПППД от 12 до 24 недель (УВО12=100%)

• УЗИ сонных артерий до терапии ХГС и через 9-12 месяцев после

Снижение толщины ИМ Уменьшение доли пациентов с ИМ ≥1 мм

Параметр Показатель

Мужской пол 56%

Средний возраст 63,1 года

Средний ИМТ 25,6 мг/м2

СД 2 типа 19,8%

Цирроз печени 65,9%

ИМ – интима медиаИМТ – индекс массы телаАСБ – атеросклеротические бляшки

Petta S. et al Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 18–24

23

Достижение УВО снижает риск внепеченочной патологии

• Представлены данные из базы данных Британской Колумбии (Канада), n=10 566• Пациенты на пИФН• УВО =57%

Rossi C. et al. ASSLD 2018, Abstract 148 Poster

24

Превентивная стратегия в популяции пациентов с ХГС

Shiffmann M. et al. Liver International 2017; 37(Suppl. 1): 13–18

РИ –резистентность к инсулинуСД – сахарный диабетНАБП – неалкогольная болезнь печениНАСГ – неалкогольный стеатогепатитХБП – хроническая болезнь почекТСБП – терминальная стадия болезни почекИБС – ишемическая болезнь сердцаОКС – острый коронарный синдромССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияГЦК – гепато-целлюлярная карцинома

25

Полифармация у пациентов с ХГС

zu Siederdissen CH et al. Clin Infect Dis. 2015 Nov 26. pii: civ973

261 пациентов с ВГС, 78% с циррозом и 19% с декомпенсированным циррозомСредний возраст 55. Среднее количество лекарств на одного пациента 2 (0-15)

Число лекарств

До

ля

кого

рты

исс

лед

ова

ни

я

Распределение числа регулярно амбулаторно принимаемых лекарств в начале

Telaprevir (TVR)Boceprevir (BOC)Simeprevir (SMV)Paritaprevir (PTV)Grazoprevir (GZR)Glecaprevir (GLP)Voxilaprevir (VOX)

Daclatasvir (DCV)Ledipasvir (LDV)Ombitasvir (OMV)Elbasvir (EBR)Velpatasvir (VEL)Pibrentasvir (PIB)

Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV)

От умеренного до высокого

От низкого до умеренного

Низкий

Потенциал межлекарственного взаимодействия FDA-одобренных ПППД

Back, D. Personal communication, 2017.DAA, direct-acting antiviral; DDI, drug–drug interaction.

Потенциал межлекарст-

венного взаимодействия

HCVDrug

Co-Med

Токсичность

Снижение эффективности

Концентрация лекарственного

средства в терапевтическом

окне

Узкое терапевтическое окно имеют:Антикоагулянты, антиаритмические средства, противосудорожные препараты, оральные контрацептивы, статины, иммунодепрессанты

Ко

нц

ентр

аци

я п

реп

арат

а в

пл

азм

е кр

ови

Терапевтическое окно - важность понимания верхних и нижних границ для каждого ПППД (и совместного лечения, если оно зарегистрировано)

EJ Smolders et al. United European Gastroenterology Journal 2017, Vol. 5(5) 648–657

Препараты наиболее часто вызывающие клинически значимые МЛВ n

Категория 2МЛВ

1. Бензодиазепины 61

2. Антидепрессанты 43

3. Ингибиторы протонной помпы (омепразол) 42

4. Респираторные глюкокортикоиды 30

5. Селективные бета-блокаторы 29

Категория 3МЛВ

1. Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, пантопразол) 52

2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) 19

3. Антипсихотики 13

4. Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов респираторного тракта 12

5. Дополнительные и альтернативные препараты 2

356 пациентов (77%) применяли сопутствующую терапию

Всего 1329 назначений (260 препаратов)

Оценка риска МЛВ для шести режимов терапии ВГС

Большинство пациентов с ВГС получающие терапию ПППД находятся в группе риска значимых МЛВ

EJ Smolders et al. United European Gastroenterology Journal 2017, Vol. 5(5) 648–657

нет взаимодействия

потенциальное взаимодействие

совместный прием противопоказан

взаимодействия неизвестны

Оценка риска МЛВ для шести режимов терапии ВГС

Прогнозируемое число межлекарственных взаимодействий ПППД и сопутствующей терапии

• Софосбувир (SOF)• Симепревир (SIM) • Даклатасвир (DCV)• Паритапревир (PTV)/ритонавир(r),

омбитасвир (OBV) + дасабувир (DSV),• Ледипасвир (LDV) + SOF,• Велпатасвир (VEL) + SOF • Элбасвир (EBR) + гразопревир (GZR)

HEP Drug Interactions. Available at: www.hep-druginteractions.org (accessed July 2017).

Эффективность ГРА/ЭЛБ у пациентов с ХГС генотипа 1b, принимающих ингибиторы протонной помпы

Дизайн исследования

• Данные исследований EBR/GZR 3 фазы

• Популяции пациентов: – Генотип 1 или 4– Без опыта терапии или с неудачей

предыдущей схемы лечения– С компенсированным циррозом

печени и без него

• Длительность терапии:

12 недель без РБВ или 16 недель с РБВ

• Постоянным считался приём ИПП в течение не менее чем 7 дней подряд за неделю до включения или в течение первой недели исследования

Unnamed Seri...0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 96 97

Постоянное примение ИПП

До

ля

пац

иен

тов

с У

ВО

12

Reau N et al. Concomitant Proton Pump Inhibitor Use Does Not Reduce the Efficacy of Elbasvir Grazoprevir: A Pooled Analysis of 1,322 Patients With Hepatitis C Infection. Hepatology Communications 2017;1:757-764

155162

1,1291,160

УВО12 в зависимости от приёма ИПП

ИПП – ингибитор протонной помпы

Эволюция терапии ХГС – «игра» окончена!?

Antonio Graxi PHC 2018

3333

Заключение

• Эволюция противовирусной терапии ХГС практически завершена, дальнейшее развитие связано с упрощением и сокращением длительности терапии

• Новая глобальная задача состоит в улучшении каскада оказания помощи пациенам с ХГС и обеспечении широкой доступности лечения

• Пангенотипные схемы последнего поколения с возможностью проведения короткого 8-недельного курса – важное звено этой парадигмы

• Для России в современных условиях наиболее актуальной представляется стратегия микроэлиминации в отдельных группах

• Лечение детей с ВГС-инфекцией является хорошей отправной точкой для инициирования каскада программ микроэлиминации в России

• При обеспечении достаточного числа пациентов современным лечением можно ожидать соматического оздоровления значительной субпопуляции страны

iii Научно-практическая конференция … · 12 неделя (f3) 8...

Documents