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Il Dolore neuropatico: la terapiaAngelo Schenone
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia, Genetica e Materno Infantile, Genova
Il Prof. A. Schenone ha ricevuto finanziamenti per progetti di ricerca, organizzazione corsi, partecipazione a congressi da: Agave, Biofutura, Biogen, Boehringer, Epitech, MDM, Lilly, Pfizer.
Dolore nocicettivo
attivazione dei nocicettori – campanello
d’allarme
Dolore neuropatico
provocato da lesione delle vie e centri nervosi
preposti alla trasmissione – elaborazione delle
afferenze dolorifiche.
E’ il dolore inutile, o dolore malattia
Dolore nocicettivoDolore nocicettivo
Nocicettivo Neuropatico
Nocicettore
Primo neurone Secondo neurone Terzo neurone
Ganglio Corno dorsale
Talamo
Corteccia
Dolore neuropaticoDolore neuropaticouna lesione del sistema nervoso provoca attività abnorme
direttamente lungo le vie periferiche o centrali che trasmettono il dolore
I nocicettori periferici svolgono corretttamnte la loro funzione e segnalano al SNC la presenza di uno stimolo doloroso
• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico
• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)
• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)
Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo
Pablo Picasso, 1937
Dolore Neuropatico Dolore Neuropatico
Sensibilizzazione periferica
Sensibilizzazione periferica
Generatore (periferico o
centrale) di impulsi nervosi ectopici
Generatore (periferico o
centrale) di impulsi nervosi ectopici
Deficit della inibizione discendente e locale
Deficit della inibizione discendente e locale
Sensibilizzazione centrale
Sensibilizzazione centrale
Meccanismi FisiopatogeneticiMeccanismi FisiopatogeneticiDeafferentazione
(periferica o centrale)Deafferentazione
(periferica o centrale)
Level: Nerve fibres
• Ectopic generation of high‐frequency discharges (because of fibre “weakness” due to unstable sprouts, compression, demyelination, …)
Mechanisms
• Na‐CBs: CBZ, OXC• Lamotrigine• Lacosamide• Alpha‐2‐deltas (GBP, PGB)
Treatment:
Nei dolori localizzati (soprattutto nella PHN), terapia topica:• Lidocaina blocca canali sodio nella cute• Capsaicina blocca recettori vanilloidi nella cute
CapsaicinLidocaine
Peripheral sensitization / neurogenic inflammation
Courtesy: Prof. G. Cruccu
hyperalgesiahyperalgesia
allodyniaallodynia
hyperalgesiahyperalgesia
allodyniaallodynia
Central sensitization
Level: Synapse
• Central sensitization
Mechanisms
• Alpha‐2‐deltas (GBP, PGB)• Opioids • NMDA‐antagonists• Na+ and Ca++ blockers• SCS
Treatment:
Level: Central neurons (postsynaptic anatomical changes)
• Deafferentation supersensitivity• Aberrant reinnervation
Mechanisms:
Modulating descending system
• GABAAB agonists (benzodiazepines, baclofen)• Opioids • Antidepressants (TCA, SNRI)
Treatment: potentiation of inhibition
• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico
• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)
• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)
Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo
Pablo Picasso, 1937
RCTs studies in Neuropathic Pain (conditions)
• Painful Diabetic Neuropathy
• Postherpetic neuralgia (PHN)
• Classical Trigeminal Neuralgia
• Central pain
• HIV neuropathy
• Post‐traumatic or surgical NP
• Chronic radiculopathy
• Cancer NP
• Phantom pain
•Multi‐aetiology NP
Attal et al, 2010
Final recommendations for first‐line in commonly studied NP conditions
NP condition Level A rating for efficacy Level B rating for efficacy Recommendations for first line
Recommendations for second line
Diabetic NP DuloxetineGabapentin‐morphine
TCAGabapentin
Nicotine agonist*Nitrate derivatives*
OxycodonePregabalin
TCAaTramadol alone or with Paracetamol
Venlafaxine ER
BTX‐A**Dextromethorphan
Gabapentin/Venlafaxine**Levodopa**
DuloxetineGabapentinPregabalin
TCAVenlafaxine ER
OpioidsTramadol
PHN Capsaicin 8% patch*Gabapentin
Gabapentin ERLidocaine plasters
OpioidsPregabalin
TCAa
Capsaicin creamValproate**
GabapentinPregabalin
TCALidocaine plasters
CapsaicinOpioids
Classic TN Carbamazepine Oxcarbazepine CarbamazepineOxcarbazepine
Surgery
Central pain Cannabinoids (oro‐mucosal* oral) (MS)
Pregabalin (SCI)
Lamotrigine (CPSP)TCA (SCI, CPSP)Tramadol (SCI)**
Opioids
GabapentinPregabalin
TCA
Cannabinoids (MS)LamotrigineOpioids
Tramadol (SCI)
Attal et al, 2010
There are still too few large‐scale comparative studies. For future trials, we recommend to assess comorbidities, quality of life, symptoms and signs
with standardized tools and attempt to better define responder profiles to specific drug treatments.
Conclusions
• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico
• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)
• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)
Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo
Pablo Picasso, 1937
Tapentadol
Action on inhibitory/nociceptive pathways
TCAs, SNRIs, Anticonvulsants, Opioids
PEA e Dolore NeuropaticoCourtesy of Epitech
• Trial terapeutico «aperto»• 20 pazienti (10 M, 10 F, età: 45‐82)• Mieloma multiplo• Neuropatia dolorosa da talidomide o bortezomib• DN4 4
• Trattamento• PEA 300 mg BID per 2 mesi
• Metodi di valutazione• NRS per dolore• LEP• ENG sensitiva e motoria
LEP e ENG sensitiva e motoria
Misure di outcome clinico e neurofisiologico
Treatment: PEA, 600 mg twice daily for 3 weeks followed by single daily dosing for 4 weeks (observational, open label)Inclusion criteria Patients having a pain score of 4, as evaluated by the numeric rating scale (NRS) and suffering from more than 6 months,
Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130
Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130
Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130
Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130
Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130
Conclusions
• E’ possibile una terapia farmacologica basata sui meccanismdel dolore neuropatico
• E’ necessario riferirsi alle linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)
• Nei pazienti “non‐responder” (50%) esistono alternative terapeutiche ai farmaci di primo livello, sia in “add‐on” che in singolo trattamento (PEA).
Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo
L’attenzione che poniamo al “problema dolore” sarà l’alba di una nuova era nella ricerca di terapie efficaci?
Grazie per l’attenzione