IL PANCREASIL PANCREAS

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SEZIONE ISTOLOGICA DI SEZIONE ISTOLOGICA DI PANCREASPANCREAS

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PANCREASP.ESOCRINO:• TESSUTO GHIANDOLARE ACINARE DI TIPO SIEROSO, DERIVA

DALL’ENDODERMA, IL SECRETO DI TIPO ALCALINO VIENE RIVERSATO NEL DUODENO INSIEME ALLA BILE

• IL SUCCO PANCREATICO E’ INDISPENSABILE PER LA DIGESTIONE INTESTINALE ED E’ COSI’ COMPOSTO:

• enzimi proteolitici (tripsina e chimotripsina) • enzimi glicolitici (amilasi) • enzimi lipolitici (lipasi) • acidi nucleici (ribonucleasi e desossiribonucleasi) • L’AZIONE SECERNENTE DEL PANCREAS E’ CONTINUA, MA SI SVOLGE AD UN

LIVELLO MODESTO; ESSA AUMENTA SOTTO LO STIMOLO NEUROENDOCRINO DELLA “SECRETINA” E DELLA “PANCREOZIMINA”, PRODOTTE NEL DUODENO E RAGGIUNGONO IL PANCREAS PER VIA EMATICA

P.ENDOCRINO:• DERIVA DALLE CRESTE NEURALI • LE ISOLE DI LANGHERANS RAPPRESENTANO IL 2% DELLA MASSA DELL'

ORGANO (SONO CIRCA 1,500,000) E MISURANO TRA 10 E 400 micron DI DIAMETRO

• SONO PROSSIMALI Al CAPILLARI DOVE SECERNONO I PRODOTTI DI SECREZIONE

• I DIVERSI TIPI CELLULARI (alfa, beta, delta, P) POSSONO ESSERE EVIDENZIATI CON VARI METODI DI COLORAZIONE

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ISOLA DI LANGERHANSISOLA DI LANGERHANS

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TIPI CELLULARI DELL’ISOLA DI TIPI CELLULARI DELL’ISOLA DI LANGERHANSLANGERHANS

• CELLULE α1= FATTORE GASTROSECRETORIO

• CELLULE α2= GLUCAGONE

• CELLULE β = INSULINA

• CELLULE δ = SOMATOSTATINA

• CELLULE PP = POLIPEPTIDE PANCREATICO

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Beta CELLULEBeta CELLULE

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Alfa CELLULEAlfa CELLULE

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Delta CELLULEDelta CELLULE

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Immunofluorescenza di isola Immunofluorescenza di isola pancreaticapancreatica

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INSULINAINSULINA• Ormone polipeptidico di 51 AA PM:5732 - 2 catene alfa e beta con 3 ponti disolfuro, stabile in

ambiente acido• L 'INSULINA PORCINA DIFFERISCE DA QUELLA UMANA PER LA SOSTITUZIONE DELLA

TREONINA AL POSTO DELL' ALALNINA IN POSIZIONE 30. L' ATTIVITA' DIPENDE DALLA CONFIGURAZIONE SPAZIALE DEI GRUPPI ATTIVI

• MONOMERO+ MONOMERODIMERO ESAMERI Zn+ IN CIRCOLO PM = 36000 ED E‘ LEGATA A PROTEINE (GLOBULINE)

• BIOSINTESI: NEL RETICOLO ENDOPL >PROINSULINA > GOLGI IN GRANULI O VESCICOLE > ENZIMI PROTEOLITICI MATURAZIONE GRANULI NEL CITOPLASMA + Zn

• PRONTA PER ESCREZIONE MEDIANTE PROTEINE CONTRATTILI (SISTEMA MICROTUBULARE)

• IL PEPTIDE C, RESIDUO DELLA PROINSULINA DOPO L' AZIONE DEGLI ENZIMI PROTEOLTICI, NON HA ALCUNA AZIONE BIOLOGICA NOTA E VIENE LIBERATO DALLE BETA-CELLULE IN QUANTITA' EQUIMOLARI ALL’INSULINA CON EMIVITA SUPERIORE DI 3-4 VOLTE

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SECREZIONE INSULINICAIl glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina

Beta recettori

Insulina

Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca

L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei granuli

Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti

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SECREZIONE INSULINICAIl glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina

Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca

L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei granuli

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SECREZIONE INSULINICA

Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti)

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LA RISPOSTA INSULINICA ALLO STIMOLO CON GLUCOSIO E’ BIFASICA

1- RIALZO RAPIDO E FUGACE DELL 'INSULINEMIA (SECREZIONE DEI GRANULI MATURI)

2- RIDUZIONE DELLA CURVA GLICEMICA, LENTO E PROLUNGATO AUMENTO CON MATURAZIONE E

TRASPORTO DEI GRANULI DI INSULINA IN SEGUITO AL METABOLISMO INTRACELLULARE DEL

GLUCOSIO

RISPOSTA INSULINICA AL GLUCOSIORISPOSTA INSULINICA AL GLUCOSIO

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EFFETTI DELL’INSULINA SUGLI ORGANI BERSAGLIO

METABOLISMO GLUCIDICO

>Utilizzazione periferica di glucosio

>Gliconeogenesi

<Neoglucogenesi

METABOLISMO LIPIDICO

>Lipogenesi

<Lipolisi

<Chetogenesi

METABOLISMO PROTEICO

>Sintesi proteica

>Assorbimento proteico

>Trasporto di AA

<Proteolisi

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FUNZIONI DELL’INSULINA: REGOLAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE

STATO DI NUTRIZIONE----STATO DI DIGIUNO

(FED) <------- (FASTING)

L’insulina agisce sull’equilibrio omeostatico cellulare con:

1. Penetrazione intracellulare di sostanze semplici (glucosio, ac grassi, AA, elettroliti)

2. Sintesi di glicogeno, trigliceridi, RNA, proteine

3. Velocità di ossidazione periferica del glucosio

EFFETTO GLOBALE DELL’INSULINA: ANABOLICO

PROMUOVE /ATTIVA L’UTILIZZO DEL GLUCOSIO:OSSIDAZIONE – GLICOGENOSINTESI – LIPOGENESI – SINTESI PROTEICA

Nel tessuto adiposo: effetto lipogenetico (degradazione del glucosio)

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AZIONE DELL’INSULINA SUL TESSUTO AZIONE DELL’INSULINA SUL TESSUTO MUSCOLAREMUSCOLARE

NEL TESSUTO MUSCOLARE L’INSULINA INDUCE: L’INGRESSO INTRACELLULARE DI GLUCOSIO, AA, ELETTROLITI CHE PROVOCHERANNO I SEGUENTI EFFETTI:

•GLICOGENOSINTESI

•GLICOLISI

•SINTESI PROTEICA

IN CARENZA DI GLUCOSIO VERRANNO UTILIZZATI ACIDI GRASSI (50%)

L 'INSULINA ENTRA NELLA CELLULA CON IL SUO RECETTORE ED E' SUCCESSIVAMENTE

DEGRADATA

1 -LEGAME ORMONE-RECETTORE SULLA PARETE ESTERNA DELLA MEMBRANA

2 -MODIFICA ZIONE CONFORMAZIONALE DEL RECETTORE

3 -INIZIO DEI SEGNALI DI AMPLIFICAZIONE DEL MESSAGGIO

L 'EFFETTO DI STIMOLO PER LA SINTESI PROTEICA AVVIENE SIA A LIVELLO DI TRASCRIZIONE

(AUMENTO DI rnRNA) SIA A LIVELLO DEI RIBOSOMI (TRADUZIONE)GD

AZIONE INSULINICA SUL AZIONE INSULINICA SUL TESSUTO EPATICOTESSUTO EPATICO

NEL TESSUTO EPATICO L’INSULINA ESPLICA

PRINCIPALMENTE UN’AZIONE SUL TURNOVER

DEL GLICOGENO

- L 'INSULINA FAVORISCE LA SINTESI DEL

GLICOGENO EPATICO PARTENDO DAL

GLUCOSIO (ESOCHINASI E

GLICOGENOSINTETASI)

- BLOCCO DELLA GLICOGENOLISI (=/= G- 6-

FOSFATASI)

- EFFETTO ANTAGONISTA AL CORTISOLO ED

AGLI STEROIDI GLICOATTIVI

- PROMUOVE LA GLICOLISI CON ATTIVAZIONE

DI ENZIMI ( PIRUVATOCHINASI)

- INIBISCE LA GLUCONEOGENESI GD

AZIONE INSULINICA SUL AZIONE INSULINICA SUL TESSUTO ADIPOSOTESSUTO ADIPOSO

• Dopo il pasto sono assorbiti anche i Dopo il pasto sono assorbiti anche i lipidilipidi (grassi come il (grassi come il burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di acidi burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di acidi grassi. Questi sono immagazzinati a livello del tessuto grassi. Questi sono immagazzinati a livello del tessuto adiposo dell'organismo sotto l'influenza dell'insulina adiposo dell'organismo sotto l'influenza dell'insulina ((lipogenesilipogenesi): si dice quindi che l'ormone ha effetto ): si dice quindi che l'ormone ha effetto lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete la lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete la mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia una permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia una loro anomala liberazione dai depositi di tessuto adiposo. loro anomala liberazione dai depositi di tessuto adiposo. Inoltre non essendo utilizzati correttamente dalle cellule Inoltre non essendo utilizzati correttamente dalle cellule essi possono risultare dannosi per l'organismo, essi possono risultare dannosi per l'organismo, depositandosi in organi – es. il fegato - dove provocano la depositandosi in organi – es. il fegato - dove provocano la steatosisteatosi e nelle arterie dove generano l' e nelle arterie dove generano l'aterosclerosiaterosclerosi. .

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INSULINA E METABOLISMOINSULINA E METABOLISMO- L'INSULINA E' COINVOLTA NEL METABOLISMO DI CARBOIDRATI -LIPIDI -AMINOACIDI -IONI

- L'INSULINA NELLA CELLULA BERSAGLIO REGOLA TRE PRINCIPALI SITI METABOLICI:

1- EVENTI DI MEMBRANA

2- ATTIVAZIONE DELLA CASCATA ENZIMATICA

3 -SEGNALI DI TRASCRIZIONE

R

1

2

3ATTIVAZIONE ENZIMATICA

DNA- RNA

EVENTI DI MEMBRANA

UNA SERIE DI SEGNALI TRANS MEMBRANA SEGUE ALL’INTERAZIONE INSULINA-RECETTORE :

1 - AUMENTO DEGLI EVENTI DI MEMBRANA (AD ES. IL TRASPORTO DEL GLUCOSIO)

2 - ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI CITOPLASMATICI E/O DI ORGANELLI CITOPLASMATICI

3 - REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI RNA E DNA

MECCANISMI COINVOLTI:

- FORMAZIONE DI UN SECONDO MESSAGGERO SULLA SUPERFICIE CELLULARE

- INIZIO DI UNA FOSFORILAZIONE A CASCATA

- TRASLOCAZIONE DEL COMPLESSO INSULINA-RECETTORE NEGLI ORGANELLI INTRACELLULARIGD

R

IL RECETTORE INSULINICOIL RECETTORE INSULINICO• IL RECETTORE DELL 'INSULINA E' UNA GLICOPROTEINA TETRAMERICA

COMPOSTA DA DUE ALFA SUBUNITA’ E DUE BETA SUBUNITA’, LEGATE TRA LORO MEDIANTE 2 PONTI DISOLFURO

• PRESENTA UNA PORZIONE EXTRACELLULARE (CONTENENTE IL DOMINIO LEGANTE L'INSULINA), UNA PORZIONE TRANS-MEMBRANA, ED UNA PORZIONE INTRACELLULARE

• IL LEGAME CON L’INSULINA NE MODIFICA LA CONFORMAZIONE STIMOLANDO L'ATTIVITÀ CHINASICA (CHE RISIEDE NELLA PORZIONE INTRACELLULARE)

• IL RECETTORE FOSFORILA IL SUBSTRATO IRSs SU RESIDUI DI TIROSINA• ALCUNI DI QUESTI RESIDUI TIROSINICI, UNA VOLTA FOSFORILATI, POSSONO

ESSERE RICONOSCIUTI E LEGATI DA PROTEINE CELLULARI SIMILI PER LA PRESENZA, NELLA PROPRIA SEQUENZA, DI REGIONI OMOLOGHE AL PRODOTTO DELL'ONCOGENE VIRALE SRC (SONO DENOMINATE PROTEINE CONTENENTI DOMINI SH2)

• IN QUESTO MODO, LA FOSFORILAZIONE DI IRSs DA PARTE DEL RECETTORE PER L'INSULINA CONSENTE IL RECLUTAMENTO DI DIFFERENTI EFFETTORI INTERMEDI

• ALCUNI DI QUESTI SONO ENZIMI LA CUI ATTIVITÀ AUMENTA IN SEGUITO AL LEGAME CON IRSs FOSFORILATA

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INSULINA E RECETTORE INSULINICOINSULINA E RECETTORE INSULINICO

Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per l'insulina.l'insulina.

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MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E TRASPORTO DEL GLUCOSIOTRASPORTO DEL GLUCOSIO

Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. attraverso la membrana cellulare.

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IL GLUCAGONE• Ormone polipeptidico -29 AA, PM 3485 - Scarsa solubilità in acqua -

emivita biologica =10 min• Sintesi nel reticolo plasmatico, trasporto nel Golgi, viene accumulato in

granuli secretori che, dopo stimolo migrano verso la periferia della cellula• Metabolizzato dal fegato e dal rene per proteolisi enzimatica . La sintesi e

regolata dalla glicemia (ipo) (ipotalamo?)• La sua azione principale consiste nella regolazione dei livelli di glicemia

(controregolatore dell'insulina)• Effetti:• 1- metabolismo dei carboidrati : attiva la glicogenolisi epatica• 2-metabolismo proteico : aumento della neoglucogenesi (AA

>zuccheri), aumento del catabolismo degli AA• 3- metabolismo lipidico: diminuzione sintesi dei grassi con

aumento della mobilizzazione• 4- metabolismo idro-salino: aumento del K ematico (solo

transitorio) --->dim. di K e aum. secrez. renale di PO4, Na, CI, H20• L 'effetto biologico principale e la conversione del glicogeno epatico a

glucosio ( scarso invece a livello muscolare)• Partecipa con altri ormoni e sostanze alla regolazione della glicemia GD

MECCANISMO D'AZIONE DEL GLUCAGONE

• Glicogenolisi: glicogeno epatico trasformazione in glucosio. Azione che avviene con passaggi consecutivi di attivazioni enzimatiche (attivazione di ADC, formazione di cAMP, attivazione della proteina regolatrice della protei-chinasi, attivazione della protein-chinasi, attivazione della fosforilasi b-chinasi, conversione della fosforilasi b in fosforilasi a, trasformazione del glicogeno a G-1-P, defosforilazione del G-1-P glucosio liberato dagli epatociti

• Meccanismo a cascata (sistema di amplificazione del segnale)

• Poco noti i fattori per la secrezione del glucagone, sicuramente l'ipoglicemia (ipotalamo?) ne accelera la secrezione. Il glucagone partecipa con insulina, GH, Cortisolo e adrenalina, alla regolazione del metabolismo glucidico. A livello epatico mostra sinergismo con adrenalina, rimanendo antagonista dell'insulina

GD

INDUZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA DA PARTE DEL GLUCAGONE

L’insulina aumenta dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucagone (l’insulinemia aumenta prima della glicemia)

Le cellule D dell’insula producono somatostatina (secrez. indotta dal cibo)Effetti inibitori della somatostatina:

Localmente deprime la secrezione di insulina e di glucagoneDiminuisce la motilità dello stomaco e del duodeno

Inibisce la secrezione e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale

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INSULINO RESISTENZAINSULINO RESISTENZAL 'INSULINO-RESISTENZA E' UNA CONDIZIONE METABOLICA CARATTERIZZATA DA UNA

RIDOTTA RISPOSTA CELLULARE ALL' AZIONE DELL ‘INSULINA. DIVERSE EVIDENZE SPERIMENTALI

SUGGERISCONO CHE L 'INSULINO-RESISTENZA SIA IL RISULTATO DI UNA SERIE DI DIFETTI

LOCALIZZATI A DIFFERENTI LIVELLI LUNGO LA CATENA DI EVENTI CELLULARI CHE SOTTENDONO

ALL' AZIONE DELL 'ORMONE. MOLTI DI QUESTI DIFETTI SONO LA CONSEGUENZA DI ALTERAZIONI

METABOLICHE OPERANTI IN VIVO QUALI L'IPERGLICEMIA, L'IPERINSULINEMIA ED ELEVATI

LIVELLI DI ACIDI GRASSI

INSULINORESISTENZA QUALE MANIFESTAZIONE DI PRECOCE RISCONTRO NEL DIABETE MELLITO DI TIPO II

I FATTORI AMBIENTALI POSSONO CONTRIBUIRE AL MANIFESTARSI DELLA MALATTIA, SOMMANDOSI A FATTORI GENETICI; LA DIMINUITA RISPOSTA INSULINICA AGLI ELEMENTI STIMOLATORI DELLA BETA CELLULA PUO’ ESSERE SUCCESSIVA ALLO STATO DI INSULINO-RESISTENZA E CONTRIBUIRE ALL’ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO NEI SOGGETTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO II GD

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica• Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi

dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome di "chetoacidosi ricorrente“di "chetoacidosi ricorrente“

CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI MANIFESTA:MANIFESTA:

• In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed utilizza, In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed utilizza, in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo. in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo. Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi denominati "corpi chetonici" e che sono: denominati "corpi chetonici" e che sono:

l'acetonel'acetone , l'acido beta-idrossibutirrico e  l'acido aceto-acetico.   La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi". La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi". Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone. adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone. Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di "respiro di Kussmaul". "respiro di Kussmaul". La presenza di corpi chetonici può comportare l'insorgenza di nausea e talora vomito. La presenza di corpi chetonici può comportare l'insorgenza di nausea e talora vomito. I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco appendicolare. appendicolare. La debolezza muscolare e la stanchezza completano, di solito, il quadro della chetoacidosi.La debolezza muscolare e la stanchezza completano, di solito, il quadro della chetoacidosi.

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Patogenesi della chetoacidosi diabeticaPatogenesi della chetoacidosi diabetica

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EMOGLOBINA GLICATAEMOGLOBINA GLICATA

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AZIONE DELL’INSULINA AZIONE DELL’INSULINA

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COMPLICANZE NEL DIABETECOMPLICANZE NEL DIABETE

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