Imagen molecular II: Otros radiofármacos PET

Hechos de interés

1. Células stem mesenquimales (MSCs):

Células pluripotenciales que dan lugar a una gran variedad de células de tejido conectivo.

No son hematopoyéticas

Expresan marcadores estromales: CD73, CD105, CD44, CD29 y CD90

No expresan marcadores hematopoyéticas (CD34, CD45, CD149), ni endoteliales (Cd34, CD31 y wWF)

Pueden diferenciarse a: o Células osteogénicas o Células adipogénicas o Células condrogénicas o fibroblastos asociados a tumores, o macrófagos o células endoteliales

Se localizan en el tumor por efecto de las células tumorales que sintetizan sustancias que las atraen (TGFb, IL6, etc.) y por la hipoxia (IL6).

Funciones de las células stem mesenquimales (MSCs)

Migración

Angiogénesis

Inmunosupresión

Resistencia a la quimioterapia

2. FIbroblastos asociados a tumores

Fibroblastos: células derivadas del mesénquima que poseen funciones estructurales en un tejido. Se originan en la médula ósea y el tejido adiposo que rodea el tumor.

Principal fuente: fibroblastos normales

El TGFb juega un importante papel en el paso de MSCs a fibroblastos asociados a tumores

Comparados con los fibroblastos normales, poseen: o Mayor proliferación o Mayor producción de la matriz extracelular o Secretan citocinas: SDF1 (factor derivado de las células estromales), VEGF,

PDGF, HGF)

Funciones: o Tumorigénesis o Angiogénesis o Metabolismo: efecto Warburg o Resistencia a la quimio y radioterapia

Transición epitelio-mesénquima

Proceso por el cual las células epiteliales pierden sus conexiones célula-célula y la polaridad basal-apical, adquiriendo:

Plasticidad

Movilidad

Capacidad invasiva

Características stem

Resistencia a la apoptosis

Mecanismos bioquímicos

TGFb: o El más importante o Proliferación celular o Diferenciación o Apoptosis o Adhesión o Invasión o Interacciones con el microambiente

Wnt: resistencia a la QT

Nocht: pronóstico y quimiorresistencia

Hedgehog

Factores de transcripción: snail/slug, twist, smads, Zeb1/2, microRNAs

Angiogénesis

La red vascular tumoral es dinámica y puede limitar el crecimiento del tumor. Está formada por vasos neoformados (angiogénesis), existentes, etc., que le confieren una heterogeneidad. Ello conlleva alteraciones en el aporte y drenaje vascular: hipoxia y menor aporte de nutrientes. Secretan:

→ LIF, M-CSF, MIP2, VEGF, INFa y TNFa

Promueven la expresión de CXCR4 en las células tumorales

Inmunosupresión

Reclutamiento de células inmunosupresoras. Afectan la proliferación y maduración de las células T, B, dendríticas y NK. Mecanismo: secreción de IL10, TGFb, óxido nítrico, PGE2

Resistencia a la quimioterapia

Puede ser dividida en: mediada por factores solubles (Citocinas, quemocinas, factores de crecimiento, etc.): SDF1mm IL6, NO,, IL3, G-CSF, M-CSF. GM-CSF, HGF, PDGF o mediada por las células de adhesión: Integrinas, Fibroblastos, Fibronectina, Laminina, Colágeno.

CONCENTRACIÓN TISULAR DE OXIGENO

Hipoxia: Situación en la que los tejidos no están adecuadamente oxigenados.

HIF1a: principal regulador de la respuesta a la hipoxia. Único elemento regulador de ADN regulado exclusivamente por el oxígeno. Consiste en una subunidad alfa, sensible al oxígeno (HIF-α) y una subunidad constitutiva beta (HIF-β).

Oxígeno y motilidad/metástasis

ALTAS CONCENTRACIONES DE OXIGENO: Induce fenotipo epiteliales, reducida motilidad y metástasis.

BAJAS CONCENTRACIONES DE OXIGENO: Transición epitelio a mesénquima.

Regulación del metabolismo de la glutamina por la hipoxia

Acidosis extracelular

Mayor característica del tejido tumoral. Diferente de la hipoxia. Consecuencia de la secreción de lactato (fuente principal). Intervienen otros mecanismos bioquímicos (transportadores, bombas iones). → Secreción y activación de enzimas lisosomales a pH ácido, expresión de genes prometastásicos → Efectos biológicos.

Lactato

Origen: glicolísis anaeróbica aún en presencia de suficiente oxígeno (Warburg). Induce:

Metástasis

Recidivas tumorales

Factor pronóstico en ciertos tumores

Escape del sistema inmune: o +++ IL17A por células T y macrófagos: INFLAMACION CRONICA EN EL

MICROAMBIENTE o ---- activación células dendríticas

+++ motilidad

+++ angiogénesis: (+ IL8, HIF1, VEGF)

Radiorresistencia por sus propiedades antioxidantes

Acidez: efectos

Activación de proteasas:

MMP9, MMP2, MMP8

Catepsinas B, L, K

Expresión de genes: MMP9, PDGF, NOS, VEGFA, IL8

Efectos biológicos:

Destrucción uniones célula-célula: degradación caderina E, + motilidad celular

Mayor potencial metastático

Activación de sistemas bioquímicos sensibles al pH (canales, bombas)

Aumento glutaminolisis y beta oxidación de a. grasos

Resistencia a la quimio/radioterapia

¿CÓMO PODEMOS ESTUDIAR ESTOS CAMBIOS? PET

Es muy útil para la elección del sitio de la biopsia.

La colina es un precursor de la fosfatidilcolina, un fosfolípido necesario para la síntesis de la membrana celular. Los tumores malignos se caracterizan por presentar un incremento en la síntesis de membranas celulares, reflejando indirectamente la proliferación celular. Debido a ello, muestran elevada captación de colina en relación a los tejidos sanos, permitiendo la identificación y localización de las lesiones. [18F-Colina y 11C-Colina, safan para cáncer de próstata, también el 18F-fluordihidrotestosterona]

Metabolismo aminoácidos → 11C-Metionina, se suele usar para tumores cerebrales (glioma).

tumores cerebrales.

sobre todo para tumores neuroendocrinos (receptor de somatostatina).

Perfusión tumoral/Metabolismo glucosa

15O-agua: mide el flujo sanguíneo tumoral

(ml/minuto/gramo)

Predictor de respuesta a la terapia

Perfusión y metabolismo:

Predictor respuesta a la terapia

Predictor comportamiento del tumor

18F-fluor-17b-estradiol (FES) para el receptor de estrógenos (RE).

Demencias

epilepsias

Tumores

Otras: o Desórdenes del movimiento o enfermedad vascular cerebral o Trastornos psiquiátricos

Proporciona información sobre: consumo cerebral (global y regional), es un parámetro metabólico.

13N-amonio → se usa en el estudio de isquemia, mide la perfusión.

En el caso de la epilepsia, el área de la corteza que produce las descargas eléctricas patológicas suele presentar al PET una disminución de la captación de glucosa respecto a la corteza cerebral normal, que normalmente consume elevadas cantidades de azúcar.

El Alzheimer también se estudia con 18F-FDG, donde las zonas afectadas expresan hipometabolismo.

Raclopide: antagonista selectivo de los receptores D2 de dopamina (prolactinoma y otros adenomas secretores de homonas, también para Huntington y Parkinson).

Se usa el 11C-RTI-32 para el estudio del Parkinson.

18F-FPWAY es una antagonista del receptor de serotonina 5HT-1A (para el sistema serotonérgico)

Depresión: descenso cortical global en relación a las estructuras subcorticales. Descenso del flujo cerebral.

11C-Hidrpxiefedrina (análogo de la noradrenalina): fundamento metabólico: inervación miocárdica adrenérgica.

Indicaciones: estudio de muerte súbita e insuficiencia cardíaca.

DESAFÍOS PARA LA PRÓXIMA DÉCADA

Desarrollo de nuevas sondas y de agentes de contraste.

Desarrollo de nuevas modalidades de imagen.

Desarrollo de nuevos sistemas de imagen múltiples, capaces al mismo tiempo de visualizar la función y la estructura.

Desarrollo de aplicaciones bioinformáticas potentes para manejar la enorme cantidad de

datos.

La transición a aplicación clínica de la investigación en nuevas tecnologías.

La enseñanza de una nueva generación de especialistas para utilizar estas tecnologías de imagen complejas e interdisciplinarias.

Retos

Evidenciar, mediante una imagen, un aspecto/s específicos de un proceso:

Profundizar en la biología molecular/celular

Buscar el radiofármaco adecuado

Imagen BIOQUÍMICO-MOLECULAR