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Immunglobulin-Substitution bei lymphatischen Erkrankungen

Manfred HenselSektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim

www.mannheimer-onkologie-praxis.de

Jahrestagung der DGHO

2016, Leipzig

16.10.16

Onkologische Tagesklinik

am Diakoniekrankenhaus OTD

http://www.mannheimer-onkologie-praxis.de/

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine

2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit Advisoryboard Baxalta, Grifols

3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder FondsKeine

4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenzkeine

5. Honorare Referentenhonorar Baxalta

6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Keine

7. Andere finanzielle Beziehungen Reisekostenerstattung Baxalta

8. Immaterielle Interessenkonfliktekeine

Offenlegung Interessenkonflikte

Agenda

- Warum Ig bei lymphoproliferativen Erkrankungen?

- Was bringen Ig (Studien früher/heute)?

- Welche Nebenwirkungen haben Ig?

- Wie gibt man Ig (iv/sc)?

- Dosierung

- Präparate auf dem Markt

- Offene Fragen

Immunglobulin-Indikationen in der Praxis

- Früher bei HIV-Patienten, ITP, Immundefekte, Patienten

nach Transplantation, Autoimmunerkrankungen etc.

- Heute nur noch selten bei refraktärer ITP

- >95% bei Patienten mit primären (CVID) und sekundären

Immundefekten (CLL, Myelom, NHL, …)

SIGNS gesamt (n=675)

65

133

305

172

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pat

ien

ten

NAID

SID

PID ≥18 Jahre

PID <18Jahre

PID, Primärer ImmundefektNAID, Neurologische Autoimmunerkrankung

Patienten mit SID in SIGNS (n=305)

Multiples Myelom

14%

CLL42%

Indolentes Lymphom

26%

HIV2%

andere16%

SIGNS gesamt (n=675)

65

133

305

172

0%

10%

20%

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50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pat

ien

ten

NAID

SID

PID ≥18 Jahre

PID <18Jahre

PID, Primärer ImmundefektNAID, Neurologische Autoimmunerkrankung

Indolente Lymphome, CLL, Myelom

- Bisher keine Heilung möglich

- indolenter, langsam progredienter Verlauf über Jahre

- Meist im Laufe der Jahre Chemo-Immuntherapie nötig

- Häufigste Todesursache: Infekte

Immundefekt und Infektionen

• Antikörpermangel in bis zu 85% der CLL-Patienten

• Korreliert mit Krankheitsdauer und –stadium

• Irreversibel selbst bei Erreichen einer CR

• Resultiert aus verminderte B-Zell-Funktion und

Regulationsdefekt der T-Zellen

• weitere Störungen des Immunsystems (T-Zell-Dysfunktion, NK-Zell-

Dysfunktion, Komplementdefekt, Mukosaler Immundefekt, Neutropenie etc.)

Immundefekt und Infektionen

• 5-J.-Risiko schwerer Infektionen

26 % alle CLL-Patienten

57 % bei niedrigem IgG

68 % bei niedrigem IgG-Spiegel + Binet C Molica, Leuk Lymphoma 1994

• Besonders hohes Infektionsrisiko:

Behandlungsbedürftige CLL

+

IgG < 7,4 g/l + IgA<79mg/dl u./o. IgM<21mg/dl

(Visentin, Hämatologica 2015)

Was kann man tun?

- Impfungen?

Pneumokokken, Hämophilus, Grippe

- Antibiotikaprophylaxe?

senkt effektiv Fieber, Infektionen, Hospitalisierung

während oder nach Chemotherapie (Cullen, NEJM 2005)

Dauereinsatz problematisch (Resistenzen etc.)

- Immunglobulinsubstitution?

Datenlage Ig bei SID

- Effektivität bei primären Immundefekten (PID) sehr gut

belegt

- Bei PID gute Korrelation zwischen Effektivität und

Dosis

- S3-Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangel-

erkrankungen“, AWMF-Register-Nr. 027/052, 1.9.2012

- Bei SID Datenlage sehr dünn, alte Studien, geringe

Fallzahl

- Empfehlungen bei SID weit gehend von PID abgeleitet

Wichtigste prospektive Studie CLL

Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert

81 CLL-Patienten

Therapie:

400 mg/KG IgG alle 3 Wochen über 1 Jahr vs. Placebo

Ergebnis:

23 versus 42 bakterielle Infekte (p= 0,01)

Beste Wirkung bei Patienten in Binet C und bei Patienten

unter Ig-Dauertherapie

Cooperative Group for the Study of

Immunoglobulin in CLL. N Engl J Med 1988

Wichtigste Studie Myelom

Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert

82 Myelom-Patienten

400mg/kg (alle 4 Wo.) vs. Placebo

Ergebnis:

signifikante Reduktion schwerer Infekte in IVIG-Arm (p=.01)

keine lebensbedrohl. Infekte in IVIG-Arm vs. 10 in Placeboarm (p=.002)

Chapel et al., Lancet 1994

Autoren N** Design Dosis InfektionsartInfekte pro Patientenjahr

IgG-Gruppe | Kontrollgruppep-Wert

[Cooperative ... 1988]* 81randomisiert 400 mg/kg KG

alle 3 Wochen

alle 1,61 2,03<0,05

schwere Infektion 0,32 0,38

[Griffiths H 1989] 12randomisiert 400 mg/kg KG

alle 3 Wochen

alle 3,44 6,69<0,05


[Jurlander J 1994] 15historische

Kontrolle

10 g

alle 3 Wochen

alle 2,20 4,50<0,05


[Boughton BJ 1995] 42randomisiert 18 g

alle 3 Wochen

alle 0,29 0,61<0,05


[Molica S 1994] 42Cross over 300 mg/kg KG

alle 4 Wochenalle 0,45 0,93 <0,05

* [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988]** Patientenanzahl

Studien zur Effektivität der IgG-Substitution bei CLL

Hensel M., Substitution von Immunglobulinen, in „Supportivtherapie bei malignen Erkrankungen“,

2. überarbeitete Auflage, Deutscher Ärzteverlag 2012

Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Leuk Lymphoma. 2009 May;50(5):764-72. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis.

Meta-Analyse Cochrane-Collaboration

Raanani P et al. Leuk Lymphoma 2009

Infektionen

16

73

182 159 130 106 28

72128

100 80 79 76 18

6 6 3 3 3 39 5 7 4 103 1

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

beiEinschluss

IgG neuinitiiert(n=94)

beiEinschluss

IgGfortgeführt

(n=207)

Follow up6 Monate(n=288)

Follow up1Jahr

(n=245)

Follow up1.5 Jahre(n=220)

Follow up2 Jahre(n=188)

Follow up2.5 Jahre

(n=47)

keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen

Seite 20Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie

Anzahl (antibiotikapflichtiger)Infekte - Mittelwerte

1,9

0,9

0,8

0,8

0,7

0,5

0,4

1,4

0,7

0,5

0,5

0,5

0,4

0,3

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

t0 (n=74)

t1 (n=61)

t2 (n=50)

t3 (n=38)

t4 (n=28)

t5 (n=22)

t6 (n=22)

Anzahl Infekte

Anzahl antibiotika-pflichtiger Infekte

Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation

Seite 21Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie

Ergebnisse EQ-5D: HeutigerGesundheitszustand – Mittelwerte

56

63

63

62

65

68

63

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

schlechteste Gesundheit beste Gesundheit

t0 (n=74)

t1 (n=61)

t2 (n=50)

t3 (n=38)

t4 (n=28)

t5 (n=22)

t6 (n=22)

Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation

Sicherheit

- i.d. Regel gute Verträglichkeit

- Gelegentlich Sofortreaktionen während der Infusion

und Spätreaktionen nach Stunden bis Tagen (Fieber,

Gliederschmerzen etc.)

- Sehr selten anaphylaktoide Reaktion ausgelöst durch

patienteneigene Anti-IgA-AK, z.B. bei selektivem IgA-

Mangel, IgA-Mangel plus IgG-Subklassenmangel oder

CVID (iv > sc)

- Übertragung von Pathogenen seit über 15 Jahren nicht

mehr nachgewiesen (AWMF-Leitlinie PID 2012)

Art der Anwendung

1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-729. | 2. Jolles S. Immunotargets Ther. 2013:2;125-133. | 3 IDF guide for nurses: Immunoglobulin therapy for primary immunodeficiency diseases. Abrufbar unter:

http://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2012/07/2012-IDF-Guide-for-Nurses-FINAL.pdf. Aufgerufen am 22. September 2014. | 4. Wasserman RL, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-

957.

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

1952

Erste Anwendung von

Ig‘s durch Bruton

8-jähriger Junge; subkutanzur leichteren Anwendung

von Ig1

1980er Jahre

IV-Verabreichung

Entwickelte sich zur häufigsten Art der Anwendung, nachdem dank

verbesserter Ig-Aufreinigungs-verfahren die UEs reduziert werden

konnten3

1990er

SC-Verabreichung

Wurde durch die Entwick-lung höher konzentrierter Ig-Produkte wiederentdeckt2

2013

Hyaluronidase-unterstützte

Infusion von SCIg

Verwendung von rHuPH20 für eine bessere Verteilung und

Resorption von Ig4

1950er bis 1970er

IM-Verabreichung

Schmerzhaft und bei vielen Patienten mit systemischen Neben-

wirkungen verbunden2

Intravenös oder subcutan ?

- AWMF-Leitlinie PID 2012

Kernaussage 6: „Die subkutane Applikation mit einem 16%igen

oder 20%igen polyvalenten Immunglobulinpräparat wird im

Vergleich mit der intravenösen Applikation in Bezug auf

Effektivität als gleichwertig angesehen.“ Evidenzgrad: Ia;

Empfehlungsgrad: A

- Vorteile IV: Patient wird von Praxis gesehen, Kommunikation, für

manche alte Patienten einfacher durchführbar

- Vorteil SC: kein i.v.-Zugang nötig, mehr Patientenautonomie,

weniger UW

Präparate auf dem Markt

Hersteller Produkt € pro 10g

(Rote Liste 2016)

Baxalta/Shire Kiovig i.v.10% 905

HyQvia s.c. 10% 959

Biotest Intratect i.v. 10% 979

CSL Behring Privigen i.v. 10% 997

Hizentra s.c. 20% 748

Grifols Gamunex i.v. 10% 986

Flebogamma DIF i.v. 10% 851

LFB IQYMUNE i.v. 10% 984

Octapharma Octagam i.v. 10% 979

Gammanorm s.c. 16,5% 720

AWMF-Leitlinie PID 2012:

„Polyvalente Immunglobulinpräparate sind in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig

anzusehen.“ Evidenzgrad: III; Empfehlungsgrad: A

Wann behandeln?

Welche Dosierung?

Leitlinien der Bundesärztekammer

- Klinisch relevantes Antikörpermangelsyndrom liegt vor bei

subnormaler Immunglobulin-Serumkonzentrationen

(nach Definition der Mehrzahl der oben genannten Studien <6 g/dl)

und

Auftreten von mind. 3 schweren bakteriellen Infektionen des

Respirations-, Verdauungs- oder Urogenitaltraktes oder 1 Sepsis/J.

- „Bei CLL- und multiplen Myelom-Patienten mit einem

sekundären Antikörpermangelsyndrom und einer klinisch

relevanten Infektanfälligkeit soll eine ivIg-Substitution

durchgeführt werden.“ (höchster Empfehlungsgrad, Level of Evidence 1A)

- IgG-Dosierung von 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche

(=15-30 g bei 75 kg KG)4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014

IgG-Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit

pro 1 g/L Anstieg im Talspiegel ->27% Reduktion von Pneumonien

Orange JS. et al. Clin Immunol 2010;137:21–30Meta-Analyse, 17 Studien zu Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit

I.V.-Gabe

Kiovig Privigen Intratect

Behandlungsdauer (Monate) 21,4 11,9 28,3

Dosierung (mg/kg) 207 195 242

Ig Infusionsdauer (h/d) 2,0 1,9 2,0

Intervall (alle … Wochen) 4,7 4,0 3,6

Ø Dosierung (mg/ kg KG / 4 Wochen) 178 212 284

Dosierung der 3 häufigsten Immunglobuline

empfohlene IgG-Dosierung 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche (Leitlinie BÄK 2012)

i.v. Ig-Dosierung bei SID

2

11

33

136

88

23

0% 10% 20% 30% 40% 50%

n.a.

<50

50- <100

100- <200

200-400

>400

mg/kg KG/4 Wochen

i.v. Ig-Dosierung bei PID

5

4

12

25

28

22

0% 10% 20% 30% 40% 50%

n.a.

<50

50- <100

100- <200

200-400

>400

mg/kg KG/4 Wochen

Dauer der Immunglobulinsubstitution

- Versuch der Beendigung der Immunglobulinsubstitution kann

bei stabilen Bedingungen z.B. nach 1 Jahr erwogen werden

- Substitution nur über den Winter?

- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen (Ibrutinib,

Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab etc.)

unbekannt

Offene Fragen Immunglobuline bei SID

- Effektivität intravenös vs. subkutan, randomisierter Vergleich

- Optimale Dosierung

- Substitution parallel zu Chemotherapie?

- Effektivität unter heutigen Therapiebedingungen

- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen

(Ibrutinib, Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab

etc.) unbekannt

Zusammenfassung

- Reduziert wahrscheinlich Anzahl und Schwere von

Infektionen, bessert Lebensqualität

- Ig-Substitution bei CLL, falls: IgG < 6 g/l und mindestens 3

Infekte/Jahr und/oder Sepsis

- intravenös vs. subkutan wahrscheinlich gleich effektiv

- Optimale Dosierung unklar (Tipp: Beginn 20 g/4 Wo.)

- Dosierung nach Ig-Talspiegel und Klinik erscheint sinnvoll

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