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  • Immunglobulin-Substitution bei lymphatischen Erkrankungen

    Manfred HenselSektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim

    www.mannheimer-onkologie-praxis.de

    Jahrestagung der DGHO

    2016, Leipzig

    16.10.16

    Onkologische Tagesklinik

    am Diakoniekrankenhaus OTD

    http://www.mannheimer-onkologie-praxis.de/

  • 1. Anstellungsverhltnis oder Fhrungsposition keine

    2. Beratungs- bzw. Gutachterttigkeit Advisoryboard Baxalta, Grifols

    3. Besitz von Geschftsanteilen, Aktien oder FondsKeine

    4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenzkeine

    5. Honorare Referentenhonorar Baxalta

    6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Keine

    7. Andere finanzielle Beziehungen Reisekostenerstattung Baxalta

    8. Immaterielle Interessenkonfliktekeine

    Offenlegung Interessenkonflikte

  • Agenda

    - Warum Ig bei lymphoproliferativen Erkrankungen?

    - Was bringen Ig (Studien frher/heute)?

    - Welche Nebenwirkungen haben Ig?

    - Wie gibt man Ig (iv/sc)?

    - Dosierung

    - Prparate auf dem Markt

    - Offene Fragen

  • Immunglobulin-Indikationen in der Praxis

    - Frher bei HIV-Patienten, ITP, Immundefekte, Patienten

    nach Transplantation, Autoimmunerkrankungen etc.

    - Heute nur noch selten bei refraktrer ITP

    - >95% bei Patienten mit primren (CVID) und sekundren

    Immundefekten (CLL, Myelom, NHL, )

  • SIGNS gesamt (n=675)

    65

    133

    305

    172

    0%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    Pat

    ien

    ten

    NAID

    SID

    PID 18 Jahre

    PID

  • Patienten mit SID in SIGNS (n=305)

    Multiples Myelom

    14%

    CLL42%

    Indolentes Lymphom

    26%

    HIV2%

    andere16%

    SIGNS gesamt (n=675)

    65

    133

    305

    172

    0%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    Pat

    ien

    ten

    NAID

    SID

    PID 18 Jahre

    PID

  • Indolente Lymphome, CLL, Myelom

    - Bisher keine Heilung mglich

    - indolenter, langsam progredienter Verlauf ber Jahre

    - Meist im Laufe der Jahre Chemo-Immuntherapie ntig

    - Hufigste Todesursache: Infekte

  • Immundefekt und Infektionen

    Antikrpermangel in bis zu 85% der CLL-Patienten

    Korreliert mit Krankheitsdauer und stadium

    Irreversibel selbst bei Erreichen einer CR

    Resultiert aus verminderte B-Zell-Funktion und

    Regulationsdefekt der T-Zellen

    weitere Strungen des Immunsystems (T-Zell-Dysfunktion, NK-Zell-Dysfunktion, Komplementdefekt, Mukosaler Immundefekt, Neutropenie etc.)

  • Immundefekt und Infektionen

    5-J.-Risiko schwerer Infektionen

    26 % alle CLL-Patienten

    57 % bei niedrigem IgG

    68 % bei niedrigem IgG-Spiegel + Binet C Molica, Leuk Lymphoma 1994

    Besonders hohes Infektionsrisiko:

    Behandlungsbedrftige CLL

    +

    IgG < 7,4 g/l + IgA

  • Was kann man tun?

    - Impfungen?

    Pneumokokken, Hmophilus, Grippe

    - Antibiotikaprophylaxe?

    senkt effektiv Fieber, Infektionen, Hospitalisierung

    whrend oder nach Chemotherapie (Cullen, NEJM 2005)

    Dauereinsatz problematisch (Resistenzen etc.)

    - Immunglobulinsubstitution?

  • Datenlage Ig bei SID

    - Effektivitt bei primren Immundefekten (PID) sehr gut

    belegt

    - Bei PID gute Korrelation zwischen Effektivitt und

    Dosis

    - S3-Leitlinie Therapie primrer Antikrpermangel-

    erkrankungen, AWMF-Register-Nr. 027/052, 1.9.2012

    - Bei SID Datenlage sehr dnn, alte Studien, geringe

    Fallzahl

    - Empfehlungen bei SID weit gehend von PID abgeleitet

  • Wichtigste prospektive Studie CLL

    Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert

    81 CLL-Patienten

    Therapie:

    400 mg/KG IgG alle 3 Wochen ber 1 Jahr vs. Placebo

    Ergebnis:

    23 versus 42 bakterielle Infekte (p= 0,01)

    Beste Wirkung bei Patienten in Binet C und bei Patienten

    unter Ig-Dauertherapie

    Cooperative Group for the Study of

    Immunoglobulin in CLL. N Engl J Med 1988

  • Wichtigste Studie Myelom

    Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert

    82 Myelom-Patienten

    400mg/kg (alle 4 Wo.) vs. Placebo

    Ergebnis:

    signifikante Reduktion schwerer Infekte in IVIG-Arm (p=.01)

    keine lebensbedrohl. Infekte in IVIG-Arm vs. 10 in Placeboarm (p=.002)

    Chapel et al., Lancet 1994

  • Autoren N** Design Dosis InfektionsartInfekte pro Patientenjahr

    IgG-Gruppe | Kontrollgruppep-Wert

    [Cooperative ... 1988]* 81randomisiert 400 mg/kg KG

    alle 3 Wochen

    alle 1,61 2,03

  • Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Leuk Lymphoma. 2009 May;50(5):764-72. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis.

    Meta-Analyse Cochrane-Collaboration

    Raanani P et al. Leuk Lymphoma 2009

  • Infektionen

    16

    73

    182 159 130 106 28

    72128

    100 80 7976 18

    6 6 3 3 3 39 5 7 410

    3 10%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    beiEinschluss

    IgG neuinitiiert(n=94)

    beiEinschluss

    IgGfortgefhrt

    (n=207)

    Follow up6 Monate(n=288)

    Follow up1Jahr

    (n=245)

    Follow up1.5 Jahre(n=220)

    Follow up2 Jahre(n=188)

    Follow up2.5 Jahre

    (n=47)

    keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen

  • Infektionen

    16

    73

    182 159 130 106 28

    72128

    100 80 7976 18

    6 6 3 3 3 39 5 7 410

    3 10%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    beiEinschluss

    IgG neuinitiiert(n=94)

    beiEinschluss

    IgGfortgefhrt

    (n=207)

    Follow up6 Monate(n=288)

    Follow up1Jahr

    (n=245)

    Follow up1.5 Jahre(n=220)

    Follow up2 Jahre(n=188)

    Follow up2.5 Jahre

    (n=47)

    keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen

  • Infektionen

    16

    73

    182 159 130 106 28

    72128

    100 80 7976 18

    6 6 3 3 3 39 5 7 410

    3 10%

    10%

    20%

    30%

    40%

    50%

    60%

    70%

    80%

    90%

    100%

    beiEinschluss

    IgG neuinitiiert(n=94)

    beiEinschluss

    IgGfortgefhrt

    (n=207)

    Follow up6 Monate(n=288)

    Follow up1Jahr

    (n=245)

    Follow up1.5 Jahre(n=220)

    Follow up2 Jahre(n=188)

    Follow up2.5 Jahre

    (n=47)

    keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen

  • Seite 20Lebensqualitt von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie

    Anzahl (antibiotikapflichtiger)Infekte - Mittelwerte

    1,9

    0,9

    0,8

    0,8

    0,7

    0,5

    0,4

    1,4

    0,7

    0,5

    0,5

    0,5

    0,4

    0,3

    0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

    t0 (n=74)

    t1 (n=61)

    t2 (n=50)

    t3 (n=38)

    t4 (n=28)

    t5 (n=22)

    t6 (n=22)

    Anzahl Infekte

    Anzahl antibiotika-pflichtiger Infekte

    Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation

  • Seite 21Lebensqualitt von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie

    Ergebnisse EQ-5D: HeutigerGesundheitszustand Mittelwerte

    56

    63

    63

    62

    65

    68

    63

    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    schlechteste Gesundheit beste Gesundheit

    t0 (n=74)

    t1 (n=61)

    t2 (n=50)

    t3 (n=38)

    t4 (n=28)

    t5 (n=22)

    t6 (n=22)

    Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation

  • Sicherheit

    - i.d. Regel gute Vertrglichkeit

    - Gelegentlich Sofortreaktionen whrend der Infusion

    und Sptreaktionen nach Stunden bis Tagen (Fieber,

    Gliederschmerzen etc.)

    - Sehr selten anaphylaktoide Reaktion ausgelst durch

    patienteneigene Anti-IgA-AK, z.B. bei selektivem IgA-

    Mangel, IgA-Mangel plus IgG-Subklassenmangel oder

    CVID (iv > sc)

    - bertragung von Pathogenen seit ber 15 Jahren nicht

    mehr nachgewiesen (AWMF-Leitlinie PID 2012)

  • Art der Anwendung

    1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-729. | 2. Jolles S. Immunotargets Ther. 2013:2;125-133. | 3 IDF guide for nurses: Immunoglobulin therapy for primary immunodeficiency diseases. Abrufbar unter:

    http://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2012/07/2012-IDF-Guide-for-Nurses-FINAL.pdf. Aufgerufen am 22. September 2014. | 4. Wasserman RL, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-

    957.

    1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

    1952

    Erste Anwendung von

    Igs durch Bruton

    8-jhriger Junge; subkutanzur leichteren Anwendung

    von Ig1

    1980er Jahre

    IV-Verabreichung

    Entwickelte sich zur hufigsten Art der Anwendung, nachdem dank

    verbesserter Ig-Aufreinigungs-verfahren die UEs reduziert werden

    konnten3

    1990er

    SC-Verabreichung

    Wurde durch die Entwick-lung hher konzentrierter Ig-Produkte wiederentdeckt2

    2013

    Hyaluronidase-untersttzte

    Infusion von SCIg

    Verwendung von rHuPH20 fr eine bessere Verteilung und

    Resorption von Ig4

    1950er bis 1970er

    IM-Verabreichung

    Schmerzhaft und bei vielen Patienten mit systemischen Neben-

    wirkungen verbunden2

  • Intravens oder subcutan ?

    - AWMF-Leitlinie PID 2012

    Kernaussage 6: Die subkutane Applikation

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