immunità contro i tumori prof.ssa l. malaguarnera
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Immunità contro i tumori
Prof.ssa L. Malaguarnera
Le cellule neoplastiche esprimono Ag propri e quindi
vengono riconosciuti come estranei dal sistema
immunitario
• 1908 Paul Ehrlich• 1963 Burnet
Immunosorveglianza
Obiettivi:
• Antigeni espressi dai tumori maligni
• Come il sistema immunitario li riconosce
• Approcci attuali di immunoterapia
Topo immunizzato con celluletumorali irradiate
Iniezioni di celluletumorali vitali
La risposta specificacontro gli antigeni tumorali elimina il
tumore
La risposta indotta dalle cellule irradiate
del primo tumore non induce l’eliminazione
del secondo tumore
Iniezioni di cellule vitalidi diverso tumore
Cellule tumorali irradiate
Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori
• I tumori esprimono Antigeni riconosciuti come estranei dal sistema immunitario del paziente portatore della neoplasia
C. NORMALI
MUTAZIONE
C. NEOPLASTICHE
C. NEOPLASTICHE ANTIGENICAMENTE DIVERSE DALLE C. NORMALI (TAA)
STIMOLAZIONE SISTEMA IMMUNE
RISPOSTA IMMUNOLOGICA
IMMUNITA' E TUMORI: IMMUNOSORVEGLIANZA
Argomenti a favore dell’ IMMUNOSORVEGLIANZA
• Maggiore incidenza di tumori spontanei negli animali timectomizzati e riduzione del tempo di latenza per quelli indotti
• Nella patologia umana: maggiore incidenza nei periodi in cui vi è l’incompleto sviluppo del sistema immunitario (prima infanzia) o durante la fase involutiva (senescenza)
ARGOMENTI A SFAVORE
• Cellule NEOPLASTICHE SENZA TAA
• TUMORI negli IMMUNODEFICIT
• Tumori maligni in sedi immunoprivilegiate
Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori
• Le risposte immunitarie spesso non riescono a prevenire la crescita dei tumori:
A) Scarsamente immunogeni B) Rapida crescita C) Capacità di sfuggire
La risposta immune frequentemente non riesce a prevenire la crescita del tumore
• Le cellule tumorali derivano dall’ ospite e quindi somigliano alla cellula normale, cioè la cellula esprime pochi Ag che possono essere riconosciute come non proprie
• La rapida crescita di molti tumori può superare la capacità di eradicare del sistema immune il tumore
• Molti tumori sono forniti di speciali meccanismi per evadere la risposta immune
Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori
• Il sistema immunitario può essere stimolato in modo tale da divenire capace di uccidere efficacemente le cellule neoplastiche ed eradicare il tumore:
Gli Antigeni tumoraliche possono essere riconosciuti da linfociti T e
B
• Antigeni Tumore specifici (TSA): Ag espressi unicamente su cellule tumorali
• Antigeni tumore associati (TAA) sono espressi anche in cellule normali, cioè sono normali costituenti cellulari la cui espressione nei tumori è aberrante o sregolata
Gli Antigeni tumorali
• Prodotti di Oncogeni e di geni Oncosoppressori mutati:
Oncogeni: es. Ras (10% Ca umani) p210-bcr/abl Her-2/Neu
Oncosoppressori: p53 (50%)
Gli Antigeni tumorali
• Prodotti di altri geni mutati:Ag tumorali derivati dalla mutazione
casuale di geni (indotti da carcinogeni chimici)
Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC
Una mutazione puntiforme in una proteina autologa permette il legame di un nuovo
peptide alle molecole MHC
Una mutazione puntiforme in un peptide autologo crea un nuovo epitopo riconoscibile
dalle cellule T
Cellula normale
Cellula tumorale Cellula tumorale
Gli Antigeni tumorali
• Proteine cellulari normali espresse in maniera aberrante
Tirosinasi, gp100, MART
MAGE, BAGE, GAGE espresse nei melanomi ed in molti Ca (normalmente espresse nella placenta e nel testicolo)
Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC
La riattivazione di geni della linea germinale Normalmente assenti in cellule differenziate
Induce la presentazione di neoantigenial sistema immunitario maturo
L’ overspressione di proteine autologhenormali in una cellula tumorale cambia la densitàdi peptidi presentati e permette il riconoscimento
da parte della cellula T
Cellula normale
Cellula tumorale Cellula tumorale
Gli Antigeni tumorali
• Antigeni tumorali codificati dal genoma di virus oncogeni:
• Proteine E6 ed E7 dei virus del papilloma (Ca della cervice uterina)
• Proteina EBNA-1 di EBV
Gli Antigeni tumorali• Antigeni Oncofetali: CEA (CD66) AFP
• Antigeni Glicolipidici e Glicoproteici alterati: GM2, GD2, GD3
Mucine: Ca 125, Ca 19-9, MUC-1
. Antigeni Tessuto-Specifici di Differenziamento: CALLA CD20
ANTIGENI TUMORI ASSOCIATI
Nella LLA• CALLANella tricoleucemia• Recettore per l’IL-2Nel Melanoma:• Recettori per diversi fattori di
crescita• Molecole di adesione (ICAM)• Melanotransferrina; S-100• Ag neuroghiandolare ME491
TSTA (Tumor Specific Trasplantation Antigens)
• I° gruppo: antigeni la cui biosintesi è la conseguenza di un
fenomeno di mutazione puntiforme e/o delezione genica (neoantigeni-tumore specifici)
• II° gruppo: Antigeni codificati da geni normali espressi
durante lo sviluppo ontogenico (Ag oncofetali)• III° gruppo: Antigeni presenti nei tumori da virus oncogeni• IV° gruppo: antigeni che derivano da una produzione
abnorme di molecole proteiche che sono espresse fisiologicamente dalle cellule normali da cui derivano (Fattori di crescita e loro recettori, molecole di adesione etc:
Antigeni dei tumori indotti da cancerogeni chimici
Antigeni dei tumori da virus oncogeni
• Antigeni dei tumori da retrovirus
• Antigeni dei tumori da oncodnavirus
Antigeni dei tumori da retrovirus
Virionici Da differenziazione Non virionici
Di rivestimento Intravirali
VEA Transcriptasi TL Oncofetali(viral antigens inversaenvelope
VCSA Da mutazione
(viral antigens
Surface Antigens)
Antigeni dei tumori da oncodnavirus
Da herpesvirus Da Adeno, Papova e Poxvirus
EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigens)Sede nucleare; precoce
VCA (Viral Capside Antigens)Sede nucleare e citoplsamtica; Tardiva
EA(Early Antigens)
LMP (Latent Membrane Protein)
MA (Membrane Antigens)
TSede nucleare nei papovavirusnucleare e citoplsamtica negli Adeno e Poxvirus U nella membrana nucleare
TSTA di vario tipo S sulla superficie cellulare
Risposte immunitarie contro i tumori
Il principale meccanismo di immunità è rappresentato dall’uccisione delle cellule
neoplastiche da parte dei CD8+
Cellule NKUccidono cellule con ridotta espressione di MHC I che possono sfuggire alla lisi di CTL
Macrofagi
Cross-priming
Evasione della risposta immunitaria
Una cellula tumorale che Espone nuovi antigeni
Le varianti tumorali nonEsprimono MHC I
Varianti privi di MHC sonoTransfettati con il gene MHC
Crescita del tumore in topi normali e nudi
Attività citolitica delle CTL e NK diretta contro le cellule tumorali
Fenomeno dell’ ”escape”
Solo le cellule tumorali che sfuggono alcontrollo del sistema immunitario
dannoorigine ad una neoplasia
Meccanismi di evasione della risposta immunitaria utilizzati dai tumori
Bassa immunogenicità Modulazione antigenica Immunosoppressione
Indotta dal tumore
Nessun ligando peptide:MHCNessuna molecola di
adesioneNessuna molecola di
costimolazione
Gli Ab contro gli Agtumorali di membrana
inducono endocitosi e degradazione
dell’Ag. Si selezionano varianti che non hanno L’Ag
Fattori (e.g. TGF-beta) secreti
dalle cellule tumorali inibiscono
direttamente le cellule T
Cause di "ESCAPE"
Cause insite nell’organismo ospite:
• Tolleranza• Immuno-inadeguatezza
TUMORI: MECCANISMI DI "ESCAPE" C. NEOPLASTICHE non esprimono Ag o sono forniti di debole
antigenicità
C. NEOPLASTICHE rilasciano sostanze che inibiscono le cellule del sistema immunitario (es. PGE, LT attivano l’adenilatociclasi con incremento di cAMP che blocca l’attività dei Linfociti e Macrofagi)
C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI NASCOSTI:Antigeni affondati nella membrana cellulareAntigeni intracitoplasmatici
C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI MASCHERATIIperproduzione di Ab bloccanti gli Ag neoplastici, nascondendoli all’azione dei CTL
BLOCCO DA IMMUNOCOMPLESSIAnticorpi legati a TAA circolanti formano I.C. che per meccanismo di Feedback negativo inducono una soppressione della risposta immune anti-tumore
C. NEOPLASTICA rilasciano Ag solubili
Veloce accrescimento
MECCANISMI DI "ESCAPE"
Per fenomeni di progressione: • sopravvento moltiplicativo di altri cloni
cellulari forniti di Ag diversi• Selezione di cloni cellulari con antigeni del
MHC alterati nella loro struttura
Gli Ag tumorali possono preferenzialmente stimolare la produzione di Linf T suppressor pittosto che di CTL
Organismo opsite diventa tollerante
Approcci attuali di immunoterapia
Gli Ab monoclonali che riconoscono gli TAA
potrebbero essere usati per eliminare il tumore: Anticorpo specifico
per il tumore
Gli anticorpi legano la Cellula tumorale
Anticorpo tumore specifico coniugato con una tossina
AB tumore specifico coniugato con un radioisotopo
I coniugati Ab- tossinalegano le cellule tumorali
Gli anticorpi radioattivilegano la cellula tumorale
NK attivate con recettori Fc(CD16) uccidono
Le cellule tumorali I coniugati internalizzati
Uccidono la cellula
Le radiazioni uccidono leCellule tumorali
Interazione del sistema immunitariocon le cellule neoplastiche
• Citolisi complemento-mediata• Citotossicità ADCC (Antibody Dependent
Cell-Mediated Cytotoxicity)• Citotossicità mediata dalle NK e dai CTL• Cellule LAK (Lymphokyne acivated Killer) e
TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes)• Macrofagi