immunità mediata da cellule t -...
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Incontro delle cellule T naïve con l’antigene avviene negli organi linfatici periferici
• Le cellule T naïve ricircolano attraverso gli organi linfoidi periferici.
• L’ingresso negli organi periferici (linfonodi, ecc.) è mediato da chemochine specifiche
• Le cellule T che non incontrano l’antigene specifico lasciano il linfonodo attraverso I vasi linfatici e ritornano alla circolazione
• Quelle che hanno incontrato l’antigene specifico (presentato da APC come le cellule dendritiche) non sono in grado di lasciare il linfonodo ma proliferano e differenziano in linfociti T effettori
• Dopo diversi giorni, I linfociti T effettori riesprimono recettori richiesti per la fuoriuscita dal linfonodo e rientrano in circolo in gran numero per avviarsi verso il sito di infezione
Intrappolamento ed attivazione delle cellule T naïve nei tessuti linfoidi
Tutte le cellule T naïve specifiche per un particolare antigene possono essere intrappolate in un singolo linfonodo in 2 giorni dall’infezione
L’ingresso dei linfociti nei linfonodi occorre in stadi distinti e richiede l’attività di diverse
molecole di adesione e di chemochine
Incontro con l’antigene e modalità di attivazione dei linfociti T da parte delle cellule dendritiche
(esempio: cute)
Processo generale di attivazione delle cellule dendritiche per diventare potenti APC negli organi linfoidi periferici
L’interazione transiente delle cellule T naïve con le APCs (necessaria per il sampling delle molecole di
MHC/peptidi) è mediata da molecole di adesione
Le APCs inviano 3 tipi di segnali richiesti per la espansione clonale e la maturazione delle cellule T
naïve in cellule T effettrici
Il riconoscimento dell’antigene in assenza di co-stimolazione porta alla inattivazione funzionale o alla
delezione delle cellule T
Le cellule T proliferanti differenziano in cellule T effettrici che non richiedono co-stimolazione
• Dal momento che non richiedono co-stimolazione, le cellule T effettrici (per esempio linfociti T citotossici) possono agire su cellule infettate che esprimono solo complessi MHC/peptidi antigenici e non esprimono segnali co-stimolatori
L’attivazione delle cellule T causa cambio del pattern di espressione di molte molecole di superficie
• Nelle cellule naïve sono espresse molecole che favoriscono il passaggio nei linfonodi per la ricerca dell’antigene specifico (esempio selettine)
• Nelle cellule attivate sono espresse molecole che favoriscono il legame all’endotelio vascolare attivato (siti di infiammazione e di infezione, come VLA-4)
Le cellule T CD4+ differenziano in diversi tipi di effettori funzionali
• TH1: attivano macrofagi potenziando la loro attività di killing di microrganismi intracellulari
• TH2: attivano eosinofili, basofili e mast cells, promuovendo l’azione barriera delle mucose
• TH17: stimolano gli epiteli a produrre citochine che reclutano I neutrofili a siti di infezione
• TFH: localizzate nei follicoli (cellule B) contribuiscono alla maturazione ed attivazione delle cellule B
• Treg: sono dei soppressori della attivazione delle cellule T mediante vari meccanismi
Variazioni nel segnale 3 dalle APCs porta le cellule CD4+ ad acquisire tipologie distinte di funzioni effettrici
• Il tipo di segnale dipende dalle condizioni ambientali (esempio: presenza o meno di antigene, timing dall’inizio dell’esposizione all’antigene
La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule
• Antigeni leganti il BCR sono internalizzati, attivano le cellule B e sono processati in peptidi che a loro volta attivano le cellule T Helper
• Le cellule B sono difficilmente attivate da solo antigene • Le T Helper (TCR + costimolatore CD40L+altre citochine) inducono le cellule B a
proliferare e differenziare in plasmacellule • Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule agiscono contro agenti infettivi in 3 maniere:
• Neutralizzazione • Opsonizzazione • Attivazione del sistema del complemento
Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti
• Sono necessari due segnali per l’attivazione delle cellule B
• N1: legame al BCR • N2:
• Antigeni timo-dipendenti: dato dalle T helper cells che sono presentate con antigene/MHC di classe II
• Antigeni timo-indipendenti: cellule B stimolate anche da ligandi dei Toll receptors, come l’LPS batterico
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione
di citochine specifiche
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione
di citochine specifiche
L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari
• L’incontro tra un linfocita B e T che riconoscono lo stesso antigene non è molto probabile: 1: 1,000,000,000,000!!!
• Inoltre le cellule B e T sono localizzate in aree diverse negli organi secondari linfoidi • Cellule B naïve esprimono CXCR5, mentre diverse cellule dei follicoli linfoidi primari
secernono il suo ligando, CXCL13, favorendo così il reclutamento delle cellule B • Anche gli antigeni arrivano ai follicoli linfoidi primari con varie modalità • Quando la cellula B trova il suo antigene, comincia ad esprimere il recettore CCR7 e così
comincia a migrare verso l’area delle cellule T che esprimono CCL21 (ligando di CCR7) • Quando le cellule T incontrano l’antigene, alcune diventano T-FH cells e migrano nell’area
di incontro con le cellule B, dove dopo legame con le cellule B/peptide/MHC II promuovono l’attivazione completa delle cellule B
• Le cellule B attivate migrano a formare foci primari di espansione clonale e differenziamento
Le cellule B attivate migrano nei follicoli e formano I centri germinativi
• Nella prima fase della risposta umorale che occorre nei foci primari, le cellule B e T proliferano ed alcune cellule B differenziano in plasmablasti che cominciano a secernere anticorpi (IgM)
• Alla fine di questa fase I plasmablasti differenziano in plasmacellule o muoiono
• Altre cellule B attivate ritornano ai follicoli primari e continuano a proliferare formando I centri germinativi e follicoli secondari
• Mantello di cellule B non attivate • Zona chiara e zona scura di cellule B attivate
• Nei centri germinativi avviene la maturazione anticorpale (ipermutazione) e “class switching”
Centri germinativi • Inizialmente le cellule B dei centri germinativi proliferano
estesamente (ogni 6-8 ore) nella “dark zone” e sono chiamate centroblasti
• Attraverso cambio di espressione di molecole di superficie I centroblasti -> centrociti e vanno alla zona chiara dove proliferano meno estesamente e sono in esteso contatto con T-FH cells
• Nei centri germinativi le cellule B che vanno incontro ad ipermutazioni negative vengono eliminate x apoptosi dai macrofagi del centro germinativo
• Le cellule con anticorpi ottimizzati sopravvivono e quindi vengono selezionate
• Su 100 cellule B diverse che tipicamente formano il centro germinativo, alla fine viene selezionata solo la progenie di 1-2 cellule B
• Quando escono dalla zona chiara, I centrociti cominciano a differenziarsi in plasmacellule
• Down-regolazione dei fattori di trascrizione Pax5 e Bcl6 • Induzione di BLIMP-1 che spegne I geni associati a
proliferazione delle cellule B • Alcune plasmacellule migrano al midollo osseo (lungo-termine),
altre migrano alla zona midollare dei linfonodi o nella polpa rossa della milza
• Alcune cellule B diventano cellule “memoria”