immunite greffes m1 2010 2011

8/19/2019 Immunite Greffes m1 2010 2011

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IMMUNITÉ DE GREFFE

Dr. F. VELGE-ROUSSELEA 4245 « CDG »

Master 1

Immunologie 2010-2011


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PlanI. Généralités

1. Les lois de la transplantationII. Bases structurales de la réponse allogéniqueIII. La réaction allogéniqueIV. Les traitements immunosuppresseursV. GrossesseVI. La GVHVII. L’avenir de la greffe


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I. Généralités


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Définitions


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1. Les lois de la transplantation


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Les lois de la transplantation


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Les lois de la transplantation


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II. Bases structurales de la réponse allogénique

II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissance

allogénique– Le CMH– Les bases moléculaires– Les bases cellulaires– L’alloréactivité


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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité


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La reconnaissance lymphocytaire


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La présentation allogénique


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La présentation allogénique directe


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La présentation allogénique indirecte


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Les bases cellulaires


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• Pas de pré-sensibilisation

• Réponse puissante in vivoet in vitro

• Pas nécessairementrestreinte par le CMH

II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique


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Les différents mécanismes immunologiques du rejet


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III. Les différents types de rejets de greffe

• Rejet hyper aigu• Le rejet aigu• Rejet chronique• Les diagnostiques


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III.1. Le rejet hyper aigu


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III.2. Le rejet aigu


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III.3. Le rejet chronique


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III.4. Diagnostiques

• ABO (Lewis)• HLA typage• Cross match• Réaction mixte lymphocytaire (MLR)


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DiagnostiquesTest de micro-lymphotoxicité


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Diagnostiques

Antibodies contre alloantigènes• HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques,• Le complément (cytotoxicité)

• Présence Possible d’Ac préformés (transfusion, grossesserépétées)• HLA caractérisation• Anticorps ABO, anti-HLA

• Réaction lymphocytaire mixte (MLR)


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Cross match = mise en évidence d’Ac préformés (sérumdu receveur en présence des lymphocytes du donneurplus complément).

Diagnostiques


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La réaction mixte lymphocytaire (MLR)


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IV. Les traitements immunosuppresseurs


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Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la

co-stimulation lymphocytaire

Molécules de la co-stimulationsur la CPA

Récepteurs lymphocytairesde co-stimulation

Répartition cellulaireRépartition

cellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels

CD, monocytes,Macrophages, LTMémoires LB centresgerminatifs

B7.1 sur CD et LB

B7.2 sur CD, LB, monocytes

CD, LB, monocytes

Induit sur LB et CD par

La liaison CD40/CD40L,Cellules endothéliales

TransitoirementSur LT, LB, après activation

CD maturesEt LB activés

LFA3 CD58 CD2 LFA2

LT

B7.1 CD80

CD28 Tp44 LT4 (95%)LT8 (50%)

B7.2 CD86

ICOSLB7h/B7RP-1

B7-H2 ICOS LT activés

TNFSF4 OX40L CD134 OX40TNFRSF4 LT4 et LT8activés

CD27LTNFSF7

CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB

4-1BBLTNFSF9 CD137

4-1BBTNFRSF9

LT4 et LT8activés

A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

CD40 CD40L

lL i l i


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NFAT-P

calcineurine

calmoduline

NFAT

Noyau

Cytoplasme

cyclophiline

CsAMilieu extracellulaire

Gène IL-2

DiminutionDiminution

synthèsesynthèse

d'IL-2d'IL-2

La ciclosporineLa ciclosporine Mécanisme d Mécanisme d ’ ’ actionaction

texte biblio mémo


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G1 S

Signal 3

• Sirolimus

• Anti IL-2R

Signal 1

• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2

• Anti CD 40-L

• CTLA4-Ig

• Stéroïdes

Signal 4

• Azathioprine

• MMF

• Dérivés du leflunomide

• Cyclophosphamide

Signal 4

Signal 3Signal 2Signal 1

Y.L

Niveaux d’action des immunosuppresseurs


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mab murins1975-1984(m)omab mab chimériques

1984ximab

mab humanisés1988zumab

Humanisation

mab humains1996umab

Immunisation constantefaible fixation FcR et CDemi-vie courte

non antigéniquesPlus actifsVie longue

Histoire des mab

1984Thérapeutique

humaineOKT3

Basiliximab

A CD25

1975 Milstein découverte des mab


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B-alloreactive cells depletion

d down modulation

Partialsignaling

Anergy apoptosis

Effets biologiques des mab recherchés en transplantation

c-cell signaling

Immune regulation Anergie

Destruction

Ou inactivation

des effecteurs


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Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3

Anti CD25

I t d i l ll l d d iti


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Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques


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V. Grossesse = semi allogreffe

La grossesse représente une transplantation semi allogénique


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HLA G et TOLERANCE MATERNO FOETALE


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HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE

V L GVHD


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VI. La GVHD


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Graft-versus-host disease (GVHD)

• Maladie du greffon contre l’hôte

•

secondaire à une allogreffe de moelle osseuse

• aiguë (dans les 2 mois) ou chronique

• réaction immunitaire entre :- cellules immunitaires du greffon (MO)

- antigènes tissulaires du donneur

• mise en cause :

- Molécules du CMH +++

- Antigènes mineurs d’histocompatibilité +


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• incidence entre 10 et 80 % variable :

- degré d’histo-incompatibilité- nombre de cellules T du donneur

- âge du patient- traitement prophylactique anti-GVHD

• organes cibles : peaupeau, foiefoie et intestinintestin principalement

gravité évaluée : stade I à IV• Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)

NKLymphocytes T spécifiques des protéines tumoralesLymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs

d’histocompatibilité

Graft-versus-host disease (GVHD)


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Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes

I Conditionnement

II Activation descellules T du

donneurIII Réactions

effectricescellulaires etinflammatoires

Reddy, Hematol oncol , 2003

La GVHD


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La GVHD

VII Conditions de la greffe aujourd’hui


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VII. Conditions de la greffe aujourd hui

En France,• Pour le donneur, consentement présumé mais demandé,• Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique,

• Don anonyme et gratuit,• Inscription des receveurs sur listes gérées par l’agence de Biomédecine.

VIII L’avenir de la greffe


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VIII. L avenir de la greffe


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http://www.france-adot.org/

http://www.agence-biomedecine.fr/


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- donner son sang, ses plaquettes,…

- s

’inscrire au Registre National des volontaires au don de MO- demander une carte de donneur et en parler à sa famille…..

http://www.don-organe.net

Pour nous et pour les autres…


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FIN

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