IMMUNOGLOBULINE e.v. ad ALTE DOSI in IMMUNOLOGIA CLINICA

F. Puppo

Dipartimento di Medicina InternaUniversità di Genova

Immunoglobuline policlonali per uso e.v.Che cosa sono?

• Pool di plasma da 1.000 – 15.000 donatori

• Diverse popolazioni di donatori (Europa, USA)

• Diversi trattamenti di purificazione e inattivazione di virus- Pepsina, pH4- β-propiolattone- Tripsina, PEG, DEAE- PEG, DEAE, calore- Diafiltrazione, pH 4.25

• Differenze fra lotti di immunoglobuline- titoli anticorpali- livelli di altre molecole solubili

• Differenze nella efficacia terapeutica e nell’effetto immunomodulante

Effetti delle Immunoglobuline e.v.

1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2 delle Ig

2. Effetti mediati dal frammento Fc delle Ig2a. Legame con specifici recettori cellulari2b. Legame con fattori del complemento

3. Effetti mediati da molecole solubili

4. Altre azioni

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2

F(ab’)2

Ponti S-S

Frammento

Fc

Siti di legame con il Complemento

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2

- Anticorpi naturaliSi legano ad epitopi di auto-antigeni e sono in grado di prevenire l’emergere di autoimmunità

- Anticorpi contro patogeni Si legano a superantigeni (TSST-1, Enterotossina stafilococcica) in grado di attivare cellule autoreattive e ne inibiscono l’azione

- Anticorpi anti-idiotipoSi legano ad autoanticorpi presenti in malattie autoimmuni(emofilia acquisita, trombocitopenia idiopatica, S. di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante cronica, miastenia, vasculiti, tiroidite)

- Anticorpi diretti contro molecole di membrana dei linfociti T e B(TCR, CD4, CD5, CCR5, HLA di classe I) Impediscono il legame con autoantigeni e inibiscono la proliferazione a mitogeni ed antigeni senza indurre apoptosi

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2

- Anticorpi anti-Fas (APO1/CD95)Bloccano il legame tra Fas e Fas-ligando e l’apoptosi dei cheratinociti(epidermolisi tossica, dermatite atopica)

- Anticorpi anti-recettore per Fas

Effetto anti-infiammatorio per induzione di apoptosi in cellule infiammatorie (linfociti T attivati, neutrofili, eosinofili)

- Anticorpi anti-citochine (IL-1α, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ)Effetto anti-infiammatorio

- Anticorpi anti-molecole di adesione (ICAM-1, ELAM-1, E-selectina)Effetto sul ricircolo e la migrazione delle cellule infiammatorie

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

2. Effetti mediati dal frammento FcF(ab’)2

Ponti S-S

Frammento

Fc

Siti di legame con il Complemento

F(ab’)2

Ponti S-S

Frammento

Fc

Siti di legame con il Complemento

2aLegame con specifici

recettori cellulari

2bLegame con fattoridel complemento

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

Recettori per il frammento Fc

2a. Legame con specifici recettori cellulari

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

Polimorfismo dei recettori per il frammento Fc

2a. Legame con specifici recettori cellulari

Possono condizionare la efficacia della risposta alla terapia con immunoglobuline e.v.

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

- Legame a FcγRIIA e FcγRIIIA (attivatorio)Saturazione dei recettori Fc sui macrofagiAumento della secrezione di citochine anti-infiammatorie(porpora trombocitopenica idiopatica, LES, vasculiti ANCA+,

malattie demielinizzanti)- Aumento della espressione di FcγRIIB (inibitorio)Trasduzione di segnali inibitori nei macrofagiRiduzione della secrezione di citochine pro-infiammatorie(porpora trombocitopenica idiopatica)

- Legame al recettore FcRn (neonatale)Interferenza con il ricircolo delle IgG intracellulariIncremento del catabolismo degli autoanticorpi

2a. Legame con specifici recettori cellulari

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.2b. Legame con fattori del complemento

- Legame a C4b, C3b e C1qInibizione del danno tissutale da deposizionedel complemento attivato (dermatomiosite, S. di Guillain-Barré, polineuropatiainfiammatoria cronica demielinizzante, miastenia)

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

- Inibitori solubili delle citochine

- CD4 e CD8 solubile

- Molecole HLA solubili di classe I e II (apoptosi dei linfociti)

- TGF-β1 e TGF-β2 (effetti antiproliferativi)

- Fas-ligando

- Zuccheri (inibiscono la proliferazione linfocitaria)

3. Effetti mediati da molecole solubili

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

- Aumento dell’affinità di legame del recettore per i glucocorticoidi ed effetto sinergico con la terapia steroidea

(asma bronchiale)

- Inibizione della induzione da parte del TNF-α di NF-κB e della degradazione di Iκ−Bα in cellule endoteliali coronariche

(M. di Kawasaki)

4. Altre azioni

Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.

- Inibizione della differenziazione e della maturazione

delle cellule dendritiche indotte da IFN-α

Blocco di IL-12 e incremento di IL-10

Ridotta espressione di molecole HLA e costimolatorie (CD80/86)

Inibizione della proliferazione dei linfociti T auto-reattivi e della incorporazione dei nucleosomi

(LES)

Inibizione della proliferazione dei linfociti T allo-reattivi

(trapianti)

4. Altre azioni

Patologie nelle quali sono utilizzate le Immunoglobuline e.v.

1. Immunodeficienze

Terapia sostitutiva

2. Malattie immunomediate

Effetto immunomodulante

Patologie nelle quali l’utilizzo delle Immunoglobuline e.v. è approvato dalla FDA

a. Immunodeficienze primarieAgammaglobulinemia “X-linked”Id. “X-linked” con iper-IgMId. grave combinataId. comune variabileS. di Wiskott-AldrichAtassia-teleangiectasia

b. Immunodeficienza secondaria a LLC

c. Infezione da HIV pediatrica

d. Prevenzione della GVHD e delle infezioni nel trapianto di midollo

• 300-400 mg/kg al mese

• 250 mg/Kg al mese

• 400-800 mg/kg ogni 2-4 settimane

• 500-1000 mg/kg alla settimana

1. Immunodeficienze

Patologie nelle quali l’utilizzo delle Immunoglobuline e.v. è approvato dalla FDA

2. Malattie immunomediate

Porpora trombocitopenicaidiopaticaTerapia di prima linea

Malattia di KawasakiTerapia di prima linea

0.8-2 g/kg x 2 giorni (acuta)0.4-0.8 g/Kg ogni 2-8 sett. (cronica)

2 g/Kg x 1 giorno + ASA 8-100 mg/Kg x 10 gg.

MALATTIA DOSAGGIO EFFICACIA

85% di risposte

Riduzione:febbreaneurismiospedalizzazione

Altre patologie immunomediate nelle quali sono state utilizzate le Immunoglobuline e.v.

Polineuropatia infiammatoriacronica demielinizzanteTerapia di prima linea

S. di Guillain-Barré

Miastenia gravis

Neuropatia motoria multifocale

Sindrome stiff-person

Sclerosi multipla

2 g/Kg x 2-5 gg+ 0.4-1 g/Kg

ogni 2-6 sett.

0.4 g/Kg x 5 gg

2 g/Kg x 2-5 gg+ 1 g/Kg

ogni 2-4 sett.

Malattie neurologiche

Superiore a plasmaferesi e steroidi~ 80% di risposte

Analoga alla plasmaferesi~ 50-70% di risposte

Efficacia dimostrata~ 80% di risposte

Efficace (1 studio)

30-70% riduzione di ricadute

MALATTIA DOSAGGIO EFFICACIA

1 g/Kg x 2 ggal mese x 3 mesi

Non definito

a. Pemfigo (volgare, foliaceo, bolloso)

b. Epidermolisi tossica (S. di Lyell)

c. S. di Steven Johnson

c. Epidermolisi bollosa acquisita

d. Fascite necrotizzante

e. Pioderma gangrenoso

• Efficace (2 g/Kg x 3-5 gg)

• Efficace se precoce

• Efficace se precoce

• Efficace (non studi controllati)

• Risposte in casi singoli

• Efficacia discussa

Malattie dermatologiche

Altre patologie immunomediate nelle quali sono state utilizzate le Immunoglobuline e.v.

a. S. da anticorpi anti-fosfolipidicon aborti ricorrenti o “stroke”

b. LES

c. Dermato-polimiosite

d. Sclerosi sistemica

e. Vasculiti ANCA-positive

f. M. di Basedow (oftalmopatia)

g. Artrite reumatoide

• Efficace + ASA + eparina

• Sono riportate risposte

Mancano protocolli e

studi controllati

• Efficacia discussa

Malattie immunoreumatologiche

Altre patologie immunomediate nelle quali sono state utilizzate le Immunoglobuline e.v.

a. Inibitori acquisiti del fattore VIII

b. Porpora post-trasfusionale

c. Anemia da Parvovirus B19

d. Anemia e neutropenia autoimmuni

e. Trombocitopenia alloimmune fetale

• Risposta rapida

• Trattamento di scelta

• Efficacia dimostrata

• Mancano studi controllati

Malattie ematologiche

Altre patologie immunomediate nelle quali sono state utilizzate le Immunoglobuline e.v.

a. Trapiantocontrollo del rigetto e delle complicanze infettive

c. Shock tossico, sepsi

d. Asma

• Efficacia dimostrata, ma

mancano studi controllati

• Effetto discusso

Altre malattie

Altre patologie immunomediate nelle quali sono state utilizzate le Immunoglobuline e.v.

Effetti indesiderati delle Ig e.v.

• Aggregati di IgG e attivazione del complemento (ridurre la velocità di infusione)

• Dimeri di IgG, callicreina, trombossano B2, IL-6

• Saccarosio, maltosio• Aumento della viscosità e

presenza di sostanze procoagulanti (FXIa)

• Presenza di IgA

• ??? (pazienti emicranici)• Trasmissione di virus

(HIV, HAV, HBV, HCV, CMV, ecc.)• Trasmissione di prioni

• Cefalea, febbre, lombalgia, tremore, nausea, dolore toracico, eruzioni cutanee

• Ipotensione

• Insufficienza renale acuta• Episodi tromboembolici

(anziani, crioglobulinemia, gammapatie)

• Reazioni anafilattiche gravi nei soggetti con deficit di IgA(IgE anti-IgA)

• Meningite asettica• Minima

(test di screenig, inattivazione)• Teoricamente assente

Velocità di infusione: 0.5 mL/Kg/h 4mL/Kg/h

Conclusioni e prospettive1. L’impiego delle Ig e.v. ha alcune indicazioni nelle quali è stata dimostrata una

sicura efficacia unita a un soddisfacente profilo di sicurezza

2. In altre patologie, considerati anche gli alti costi, il trattamento con Ig e.v. deve essere proposto soltanto nei casi in cui gli approcci terapeutici standard abbiano fallito, siano controindicati o non possano più essere tollerati

3. Gli schemi ottimali di terapia e la durata o ritmicità della stessa non sono sempre definiti e non è noto se dosi più basse di Ig e.v. possano essere utilizzate per il mantenimento della remissione

4. Una conoscenza più approfondita dei meccanismi di malattia e delle modalità di azione delle Ig e.v. permetterà un approccio più razionale al loro impiego clinico

5. Le diverse preparazioni disponibili oggi sul mercato debbono essere considerate sostanzialmente equivalenti

6. Nuove modalità di preparazione dovrebbero consentire una maggiore sicurezza per quanto riguarda la trasmissione di agenti virali ed in particolare del virus dell’epatite C

7. Una prospettiva importante potrebbe essere quella di disporre di anticorpi anti-idiotipo in grado di raggiungere un bersaglio specifico ed altamente selettivo

Riferimenti bibliograficiMeccanismo di azione

Sewell WAC and Jolles SImmunomodulatory action of intravenous immunoglobulinImmunology 107:387,2002Simon HU and Späth PJIVIG – mechanisms of action Allergy 58:543,2003Bayry J et al.Mechanisms of action of intravenous immunoglobulins in autoimmune and inflammatory diseasesTransfusion Clinique et Biologique 10:165,2003Knezevic I and Kruskall MSIntravenous immune globulins: an update for clinicians Transfusion 43:1460,2003Nimmerjahn F and Ravetch JVThe anti-inflammatory activity of IgG: the intravenous IgG paradoxCite by DOI: 10.1084/jem.20061788Lemieux R, Bazin R, Néron STherapeutic intravenous immunoglobulinsMolecular Immunology 42: 839, 2005

Riferimenti bibliograficiIndicazioni terapeutiche

Knezevic I and Kruskall MSIntravenous immune globulins: an update for clinicians Transfusion 43:1460,2003Laghi-Pansini F et al.Le indicazioni al trattamento con immunoglobuline endovena nelle malattiereumaticheReumatismo 55:209,2003Dalakas MCThe use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile Pharmacology & Therapeutics 102:177,2004Toubi E, Kessel A, Shoenfeld YHigh-Dose Intravenous Immunoglobulins: An Option in the Treatment of Systemic Lupus ErythematosusHuman Immunology 66:395,2005Gürcan HM and Ahmed AREfficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in autoimmune and chronic inflammatory disordersAnn Pharmacother 41: 812, 2007