immunology a short course nl

8/18/2019 Immunology a short course NL

1/105

3) positieve selectie: associatie met self-MHC en self-peptide

negatieve selectie: T lymfocyten met een

te hoge aniteit voor eigen peptiden gebonden aan MHC gaan in apoptose

1) γ- δ- en β genen herschikken

Splitsing γ- δ en β herschikte cellen= pre-T cel met pre-T cel receptor

2) α genen herschikken tot d!!el positieve cel

"#$% en #$& positie')(1 (2 (3 (% (1%


2/105

(1 ver*icht +mmns,steem

+nnate afweer (aangeboren/non-speciek

- !lle elementen van het imm""nsysteem die vanaf de geboorte aanwe#ig #i$n en

binnen korte ti$d beschikbaar%

c.ired afweer (verworven/specieke

- Meer speciek& v"lt aangeboren respons aan en alleen aanwe#ig in vertebraten(organismen met wervelkolom

!ndere componenten van innate' pH& hoestree)& koorts& interferons etc%

#lonale selectie theorie: celllaire !asis immnrespons

- #elf-reactieve lymfocyten worden "itgeschakeld (a"to-imm""n

- voor contact met het antigen bestaat er al een #eer groot aantal * en T

lymfocyten met verschillende speciteit%

- +ymfocyten hebben antigen-specieke receptoren op h"n oppervlakte

Het antigeenherkenningssysteem van lymfocyten in vertebraten is ontwikkeld omeen individ" te beschermen tegenover tal van steeds evol"erende pathogenen&


3/105

waartegen on#e aangeboren afweer tekortschiet (bvb% omdat #e niet worden

herkend door fagocyterende cellen%

,en naeve lymfocyt die de bloedbaan binnenkomt& draagt receptoren om ..n

bepaald antigeen te k"nnen herkennen% ,lke individ"ele lymfocyt draagt d"s

receptoren met ..n enkele speciciteit% Het geheel van de lymfocyten van een

individ" geeft aanleiding tot mil$oenen verschillende speciciteiten% anneer een

cel 0#i$n0 antigeen ontmoet& gaat #e snel prolifereren% *innen een ti$dspanne van

een aantal dagen is er een voldoende groot aantal om een ade1"ate

imm""nrespons op gang te brengen% Het antigeen selecteert en er worden !g-

specieke klonen van lymfocyten gegenereerd% Het proces wordt de klonale

selectie genoemd en vindt plaats #owel bi$ T als bi$ *-cellen% 2e klonale

selectietheorie staat centraal in de specieke imm""nrespons%

(2 ange!oren/niet speci0eke a'eer

- 3ysische en chemische barri4res

- Cell"laire bescherming' - ,ndocytose en fagocytose


4/105

- 5olymorfon"cleaire

le"kocyten

- Macrofagen

- 67(T cellen

- 8ntsteking/koorts

- *iologisch actieve sto9en - :nterferon

- Complement

+nnate immnit, The innate

system provides the initial

defense against infection and

in$"ry% The primary components of

innate imm"nity are' (1 physical and chemical barriers; (2 phagocytic

cells (ne"trophils and macrophages& nat"ral killer (67 cells and possibly

dendritic cells; (3 blood proteins& incl"ding members of the complementsystem and other mediators of inammation; and (4 cytokines that

reg"late and co-ordinate many of the activities of the cells of innate

imm"nity%

,sische en chemische !arriers

- Meeste micro-organismen en vreemde sti9en k"nnen de hid niet

binnendringen behalve bi$ beschadigingen%

- 4age p( in bi$voorbeeld #weet& talgklieren en maag en de aanwe#igheid

van vet*ren5 h,drol,tische en*,men en proteol,tische en*,men

- ,iwitten als inter'eron en het complement s,steem- !demhalings- en spi$sverterings stelsels #i$n bedekt met sli6m "mcs)

dat micro-organismen


5/105

#ellen !i6 aange!oren a'eer

7ol,mor'oncleaire lekoc,ten

- 6e"troele& basoele& eosinoele gran"locyten en mestcellen%

- 3agocyterende cellen die #eer belangri$k #i$n in de bescherming tegen

infecties%- 2e#e cellen stammen af van hematopoetische processorcellen%

8acro'agen

- fagocyterende cellen die #ich ontwikkelen "it monocyten

- na migratie "it het bloed naar de weefsels di9erentieren monocyten naar

verschillende fagocyterende celtypen

- 7"p9er cellen' in de lever

- !lveolaire macrofagen' in de longen

- 6ier macrofagen

- Microglia cellen' in #en"w weefsel - 5eritoneale macrofagen' in vloeistof t"ssen b"ikvlies

- !l de#e macrofagen #i$n onderdeel van het >etic"lo enotheliale systeem

(>,?%

$endritische cellen (+angerhans cellen in de h"id

- @i$n afkomstig van de#elfde hematopoetische stamcellen als monocyten

- orden actief na contact met pathogeen en gaan antigenen presenteren

en r"stende (naeve T cellen activeren

9atral killer T cellen "9T cellen)

- ,)presseren wel een TC>& maar met minder variabiliteit

- *rengen de marker 67A%A tot e)pressie dat een receptor (C2A herkent

op antigen presenterende cellen en scheiden cytokines en interferon "it

- *evinden #ich t"ssen niet-specieke en specieke imm"niteit


6/105

9atral killer cellen "9 cellen)

- Herkennen veranderde membraan str"ct"ren van abnormale cellen (vir"s

genfecteerde cellen of t"mor cellen

- 3agocyteren niet& maat laten to)ische sto9en vri$

- @i$n waarschi$nli$k actief vroeg in het proces van vir"s infectie of

t"morigenese

- Hebben geen antigen specieke receptoren (#oals bv TC>


7/105

ntsteking

- :ngewikkeld proces dat ontstaat na weefsel schade door factoren van

b"itenaf (e)ogeen of binnen"it (endogeen 5i$n& >oodheid en armte

cte 'ase reactie

- 8ntstaat snel na de schade door de activatie en verhoogde concentratie

van ac"te-fase eiwitten%- @owel lokaal als systemisch


8/105

- *elangri$ke ontstekings mediatoren #i$n de ininen

- ?pierontspanning

- ?tim"leren #en"wen wat pi$n en $e"k geeft

- Berhogen de permeabiliteit van de vaten en verhogen de e)pressie

van adhesie molec"len (+e"kocyt adhesie en e)travasatie

S,stemische acte 'ase reactie

- :nd"ctie van koorts' o%a% veroor#aakt door endoto)inen van bacterin

- Berhoogd aantal le"kocyten en prod"ctie ontstekingseiwitten als

hydrocortisol& !CTH en c-reactive protein (C>5& activeert complement

- Cytokinen spelen een essentile rol

- 2oor macrofagen "itgescheiden

- :+-A& :+-D en T63-a #i$n #eer belangri$k& f"ncties' ind"ctie adhesie

molec"len op endotheel cellen& ind"ceren van stolling& verhogen van de

vasc"laire permeabiliteit

- !ndere cytokinen #oals :+-E en interferon-y trekken le"kocyten aan enverhogen fagocytose%

;eceptoren !i6 aange!oren a'eer

8ndanks gebrek aan speciciteit toch aantal receptoren betrokken'

• 5attern-recognition receptors (herkennen microbiele patronen

- Mannan-binding (M* lectin (complement activatie- ?cavenger receptoren (herkennen anionische polymeren en

geacetyleerde +2+ eiwitten op pathogenen en o"de rode

bloed cellen

• Toll-like receptoren (herkennen e)tracell"laire pathogenen

- Herkennen pathogeen-specieke componenten


9/105

•

• 682-like receptoren (6+>' herkennen intracell"laire pathogenen

- Herkennen pathogeen-specieke componenten als

peptidoglycaan& >6!& to)inen& agelline- !ssociatie met #iekte van Crohn en a"to-imm""n#iekten


10/105

#omplement s,steem "(1%)

lassieke activatie rote

Boornameli$k geactiveerd door antigen-antilichaam comple)en (h"morale

verworven afweersysteem


11/105

4ectine rote

Boornameli$k geactiveerd door mannose resid"en van eiwitten en

polysacchariden op Fram-positieve en Fram-negatieve bacterien%

lternatieve rote

- Feactiveerd door bi$na alle lichaamsvreemde sto9en (bv +5?

- @onder t"ssenkomst specieke antilichamen (d"s "it aangeboren afweer


12/105

!ctivatie van CG en C

- CG activatie (cleeving is kritische stap in alle drie de ro"tes

- CGa en Ca sterke anaph,lato


13/105

(oo'dstk 3 erorven/Speci0eke a'eer

,igenschappenSpeci0teit' maakt onderscheid t"ssen verschillende sto9en en reageert

alleen tegen hetgeen wat nodig is

daptiviteit "aanpassingsvermogen): kan reageren tegen

Knie"we/onbekendeL molec"len

8aakt onderscheid tssen lichaamseigen "sel') en vreemd "non-

sel'): een imm""nrespons treedt onder normale omstandigheden alleen

op tegen lichaamsvreemd materiaal

>ehegen: vermogen om eerder ontmoette vreemde molec"len te

KherkennenL en hier sneller en beter op te reageren

2rie belangri$ke celtypen bi$ verworven afweerA% T l,m'oc,ten: ontwikkelen #ich in de thym"s (#we#erik


14/105

- scheiden

na contact

met !5C

cytokines

"it

- helpen *lymfocyten

antisto9en

te

prod"ceren

% ?

l,m'oc,ten: ontwikkelen #ich in de beenmerg

- maken specieke antisto9en en scheiden de#e "it@owel * als T cellen #i$n speciek voor A bepaald antigen

G% ntigeen presenterende cellen "7#)

ntigeen presenterende cellen "7#)

- Macrofagen& dendritische cellen

- Berwerken antigenen en presenteren de#e aan T cellen via MHC

molec"len : en ::

?amenspel t"ssen !5C en T-cellen


15/105

twee belangri$ke s"bcellen van T-lymfocyten

- T helper cellen "Th cells5 #$%@)

- prod"ceren cytokines (lymphokines en chemokines die * cellen&

monocyten en

macrofagen activeren

- cytokinen die op andere celtypen werken

- #,toto


16/105

4,m'oide organen

- 7rimair' mat"ratie (ri$ping van * en T lymfocyten

- Thym"s (T lymfocyten

- *eenmerg (* lymfocyten

- Secndair: mat"re lymfocyten herkennen hier antigenen en ondergaan

celdeling en di9erentiatie - Milt (?pleen

- +ymfeklieren

- !ppendi)

- 5eyer=s patches

($STA % +88A9>B9B9 B9 9T+>B9B9

- 2e stof die een imm""nreactie "itlokt is een antigen of imm"nogen

- !ntigen bindt speciek aan een component van het imm""nsysteem

- :mm"nogen is elke stof die een imm""nreactie kan veroor#aken

lle immnogenen *i6n antigenen5 maar niet alle antigenen *i6n

immnogeenC

- ,en hapten is een laag molec"laire stof (bv penicillinem& dr"gs&

kle"r/smaaksto9en& cosmetica die pas na binding aan een hoog

molec"lair carrier eiwit (bv *?! een imm""nrespons geeft%

ooraarden voor immnogeniciteit

1 4ichaamsvreemde sto'

- geen imm""nrespons tegen (deels eigen antigenen

- Nit#ondering #i$n a"toimm""n#iektenO

- Hoe


17/105

!ntigen KprocessingL3 #hemisch comple<

- ?impele molec"len als homo-polymeren van amino#"ren #i$n ondanks

hoog molec"lair gewicht niet imm"nogeen%

- !ls comple)iteit wordt verhoogd door binding van andere molec"len kan

het macromolec""l imm"nogeen worden%

- Hoe hoger de comple)iteit van een molec""l (co-polymeren vanamino#"ren& eiwitten etc hoe hoger de imm"nogeniciteit%

% '!reek!aar

- T cellen moeten reageren met MHC molec"len op !5Cs

- ,en antigen dat niet kan worden afgebroken is niet imm"nogeen (voor T

cellen

- !5Cs breken het antigen af in kleinere st"k$es en brengen de#e aan h"n

oppervlakte gebonden aan MHC

8verige voorwaarden voor imm"ngeniciteit

- Fenetische opmaak van het individ" (MHC genen

- >epertoir aan * en T lymfocyten

- Boldoende hoge dosis antigen

- er is een bepaalde


18/105

Bpitoop !inding door l,m'oc,t

- T lymfocyten binden geen antigenen in oplossing& maar alleen gebonden aanMHC

-


19/105

(D (E (&

(D: ntisto' strctr en 'nctie

!ntisto9en behoren tot de imm"noglob"lines (:gs en komen

membraangebonden en vri$ in oplossing voor

- Membraangebonden' :ga/:gb op * cellen vormt *C>

- Bri$ in oplossing' door plasma cellen (gedi9erentieerde * lymfo=s

Meest belangri$ke eigenschappen #i$n speci0teit en !iologische activiteit- ?peciteit door complementarity determining region (C2>

- *iologische e9ecten' ne"tralisatie to)inen en virale activiteit& immobilisatie van

microorganismen& aggl"tinatie& binding met antigen en vorming precipitaten&

activatie van complement en overschri$ven placenta%

- toe te schri$ven aan verschillende :g isotypen (klassen


20/105

3ab' antigen binding en speciteit

3c' biologische activiteit

*ehandeling van y-glob"line met mercapto-ethanol (verbreekt ??-br"ggen leidt

tot str"ct"ren'

- twee #ware (Heavy& H ketens

- twee lichte (+ight& + ketens

,r bestaan twee soorten + ketens' U en V& waarvan de ratio per diersoort

verschilt%

:n elk :g molec""l #i$n de + ketens alti$d of alleen van het type U& of van het type V

Strctr *are ketens

- ,r bestaan verschillende :g typen (isotypen die verschillen in str"ct""r van de

H ketens%

- W (:gM& X (:g2& Y (:gF& Z (:g!& [ (:g,

- 2e genen van de constante regio=s van de H ketens worden aangegevenmet

een C (CW& CX& CY& CZ en C[

- :n elk :g molec""l #i$n beide H ketens identiek (bv Y of [

2"s een :gF molec""l kan de volgende str"ct"ren hebben'

- 7 (+ ketens / y (H ketens- V ( + ketens / Y ( H ketens

$omeinen

aria!ele $omein ")

(inge region "Fe


21/105

#onstante domeinen "#)

aria!ele domeinen

- Bariabele domein bindt aan

een epitoop

- Meeste variatie vindt plaats

in drie domeinen van de H

en + ketens'

- de h,pervaria!ele

domeinen o' #$;15 2 en 3

2e hypervariabele domeinen

komen bi$ elkaar in de

gevo"wen vorm van het

eiwit' de anti!od,-

com!ining site%

#$; ;B>+

- !ntistof molec"len met verschillende speciteit hebben d"s een andere

amino#""r volgorde in de variabele domeinen%

- Het is mogeli$k dat antisto9en met verschillende amino#""r volgorde het#elfde

epitoop herkennen' aGniteit is dan waarschi$nli$k wel anders R #e herkennen

het#elfde epitoop maar binden niet allebei even sterk aan het epitoop%


22/105

+mmnglo!line varianten

- :gF& :g!& :gM& :g2 en :g, - Fenetische verschillen - "nieke

amino#""rvolgorde

- Berschil in biol% !ctiviteit - !mino#""r verschil in constante (en d"s

speciteit van

- !lti$d allemaal aanwe#ig regio=svariabele regio=s

- in sommige individ"en

Bigenschappen +g isot,pen


23/105

Strctr van +g>

- :gF is het voornaamste :g in bloed en lymfe ( A\ van het ser"m eiwit

- Twee y H ketens en twee + ketens (U of V

- Mw ]/- AQ k2a

- s"bklassen' :gFA& :gF& :gFG en :gF

?iologische eigenschappen van +g>

- :gF heeft van alle isotypen de langste halfwaardeti$d (]/- G dagen

>ecycling van :gF door de 3c>p' geremd bi$ overmaat :gF

ggltinatie en de vorming van een precipitaat

- :gF geeft samenklontering (aggltinatie van onooplosbare antigenen #oals

microorganismen

- >eactie van :gF met oplosbare antigenen geeft precipitaten

- onoplosbare antigen-antistof comple)en worden makkeli$k gefagocyteerd

7asseren van de placenta en a!sorptie in neonaten

- :gF kan als enige van de isotypen de placenta passeren en is verantwoordeli$k

voor de bescherming van de foet"s tegen infecties

- 5asseren van de placenta gebe"rt via binding aan de 3c>p receptor op

placentale cellen en wordt gemedieerd door de 3c staart van :gF%

psonisatie

- :gF opsoniseert' het bindt aan epitopen (bv op de membraan van

microorganimsen via de 3ab fragementen& waarna de 3c staart bind aan een 3c

receptor op fagocyterende cellen%


24/105

ntisto'-a'hankeli6ke5 cel gemedieerde c,toto


25/105

immobolisatie en beschermt tegen verdere verspreiding

9etralisatie van virssen

- :gF kan binden aan str"ct"ren op de vir"s coat die gebr"ikt

worden om aan target cellen te binden%

?iologische eigenschappen van +g8- Halfwaardeti$d van dagen en bevindt #ich voornameli$k in de

vaten

- :gM wordt als eerste gevormd ti$dens imm"nisatie' verhoofd :gM

d"idt meestal op recente infectie of blootstelling aan een antigen

- ?lecht in ne"tralisatie van to)inen en vir"ssen

- 7"nnen placenta niet passeren& maar worden maanden na de

bevr"chting door foet"s gevomd%

#omplement activatie

- vanwege pentameer vorm meest eciente complement

activatorggltinatie

- #eer eciente aggl"tinerende antisto9en vanwege grootte en pentameer vorm

+sohemaggltininen

- 6at""rli$k voorkomende antisto9en tegen rode bloed cel antigenen van het !*8

systeem

- !ls gevolg van imm"nisatie door bacterien in maag/dam kanaal met

vergeli$kbare polysaccharide ketens op h"n membraan%

Strctr en !iologische eigenschappen +g

- :g! is het voornaamste :g in secretievloeisto9en (#weet& speeksel& m"c"s&tranen

- ?terk aanwe#ig in moedermelk

- Mw ]/- AD k2a (monomeer& QQ k2a (dimeer

- :g! in ser"m voornameli$k monomeer

- s"bklassen' :g!A en :g!

- Halfwaardeti$d & dagen

- *evinden #ich in m"cosa-geassocieerd lymfoide weefsel (M!+T

Tranc,tose van dimeer +g

nti!acteriele erking

- 7an geen complement activeren& heeft beperkte anti-

bacteriele werking

ntivirale erking en aggltinatie

- ,ciente antivirale antistof die beschermt tegen

binnendringen van het vir"s

- ,ciente aggl"tinator

Strctr en !iologische eigenschappen +g$

- Monomeer met Mw AEQk2- @eer laag aanwe#ig in ser"m doordat het niet door plasma cellen wordt


26/105

geprod"ceerd en gevoelig is voor proteolyse

- Co-e)pressie met :gM op volwassen * lymfo=s en f"nctioneert net als :gM als

antigen-specieke *C>%

- *iologische f"nctie niet compleet d"ideli$k' waarschi$nli$k rol in "itschakelen van

a"to-reactieve * lymfo=s%

Strctr en !iologische eigenschappen +gB

- Monomeer met Mw QQ k2

- @eer korte halfwaardeti$d ( dagen

- @eer lage concentratie in ser"m door lage prod"ctie en binding aan basoelen

en mast cellen

- bi$ binding van antigen komen sto9en vri$ (histamine& heparine&

le"kotrienes die een overgevoeligheidsreactie geven%

- Feen aggl"tinatie en complement activatie& wel afweer tegen parasieten (bv

wormen via overgevoeligheidsreactie%

inetiek antisto' reactie

(E $e genetische !asis van een antisto' strctr

Hoe ontstaat de enorme diversiteit van antigenen^

:eder individ" kan AQA tot AQAE verschillende :g of TC> molec"len prod"ceren

terwi$l het menseli$k genoom slechts "it GQ-Q%QQQ genen bestaat

de oplossing is voor de vorming van een :g molec""l of TC> gebr"ik te maken

van com!inaties van genen


27/105

belangri$ke ontdekkingen'

- 2e variabele en constante regio0s van :g molec"len worden gecodeerd door

verschillende genen

- genen verplaatsen en herverdelen #ich ti$dens di9erentiatie van een cel' geen

enkel ander gen vertoont dit mechanismeOO

>enetica van vorming +g 4-ketens

- ,lke + keten betstaat "it een Bariabele (Bl en een constante Constante (Cl

regio%

- Bl wordt gecodeerd door twee onafhankeli$ke gensegmenten'

- een varia!el (B segment en een 6oining segment (_

- ,en B en een _ gen komen samen in het genoom en coderen samen met een C

regio gen voor een complete :g + keten

- 2e#e genetische herverdeling heet' "$)H-recom!inatie

- "$)H-recom!inase #orgt voor de herverdeling van receptor genen in *en T lymfo=s%

- ;>-1 en ;>-2 genen #i$n essentieel bi$ recombinatie' m"i#en #onder

>!F genen prod"ceren geen * en T lymfo=s%

k-4 keten s,nthese

- k-keten synthese op k locs op chromosoom

- Herverdeling van B en _'


28/105

(erschikking in meer detail

I-4 keten s,nthese

- 8p I locs op chromosoom

- Febe"rt in essentie op de#elfde manier als bi$ 7-keten synthese

- Het I locs bestaat "it ongeveer Q BI en _I genen en "it CI genen%

rganisatie en herschikking van (-keten genen

- H keten genen bevinden #ich op chromosoom A

- 2rie gensegmenten' Bh& 2h en _h

- Meerdere genen die coderen voor C region genen%


29/105

;eglatie van +g gene


30/105

- Nniek mechanisme in :g H keten van * lymfocyten

!anwe#igheid van cytokines ti$dens de infectie bepaalt welke C segmenten tot

e)pressie komen% *v :63-y geeft :gFG en :+- geeft :g,%

8echanismen in antisto' diversiteit

- B_ en B2_ gecombineerde associatie

- >andom combinatie van H en + ketens- !mino#""r/n"cleotide veranderingen op bindingsplaatsen t"ssen B& 2 en _

gensegmenten

- ?omatische hyperm"tatie

- 5"ntm"taties in B& 2 en _ genen leiden tot veranderde amino#"ren die

een hogere aniteit

k"nnen hebben #oals optreedt bi$ een sec"ndaire respons%

- >eceptor editing

- onder bepaalde omstandigheden vindt een tweede herschikking plaats op

niet-herschikte elementen ( in dit voor beeld BA en _

- Febe"rt bi$v als een * lymfocyt met een #elf-specieke receptor het


31/105

betre9ende antigen

ontmoet%

(&: ?+4>+B 9 ? 4J8#JTB9

H en + ketens afkomstig van slechts een van beide chromosomenOO llelic

e


32/105

$e "pre)-? cel receptor

!% 5re-*>C *% *>C

- 2e H-keten van de pre-* cel receptor is "& die van de *C> "& o& y& a of e%

- Bpre* en V vormen srrogaat 4 ketens

- :ga en :gb spelen rol in signaaltransd"ctie

- 5re-* cel' stop prod"ctie s"rrogaat + ketens& start + keten prod"ctie en

stop H keten

herschikking% - * cel' doorgeven signalen na binding antigen

+mmatre ? l,m'oc,t

- :mmat"re * lymfocyt heeft monomeer-:gM op membraan

- *elangri$k proces in dit stadi"m is de ontwikkeling van #elf-tolerantie' dit proces

wordt ook wel negatieve selectie genoemd%


33/105

:n beenmerg

;eceptor editing

- B(2_ recombinase wordt opnie"w geactiveerd op + keten loc"s

- Febe"rt als een * lymfocyt met een #elf-specieke receptor het betre9ende

antigen ontmoet%

- * lymfocyt wordt op de#e manier (mogeli$k gered van inactivatie

8atre ? l,m'oc,ten

- :nteractie van antigen met de mat"re * lymfocyt leidt tot activatie en vindt

voornameli$k plaats in de sec"ndaire lymfoide organen (lymfeklieren en milt- Beel antigenen (eiwitten #i$n th,ms-speci0ek: hebben helper T lymfocyten

nodig voordat * lymfocyten antistof prod"ceren%

- 6a activatie worden * lymfocyten groter (?-l,m'o !lasten) en gaan delen%

- ?ommige geactiveerde * lymfocyten di9erentieren verder in plasma cellen

(eindstadi"m& waarin antisto9en worden geprod"ceerd en "itgescheiden

- Broeg in de respons wordt :gM geprod"ceerd' later onder invloed van cytokinen

van helper-T lymfocyten ook andere isotypen (isot,pe/klasse sitching)

>erminal centers "kiemcentrm) ?- en T cel interactie


34/105

(,permtatie en gehegen in germinal center

!:2 eiwit betrokken bi$ aanbrengen m"taties%

>erminal center: over*icht

- +aat in de respons tegen th,ms-a'hankeli6ke antigenen vormen een aantal

geactiveerde * lymfocyten speciale regio=s in de sec"ndaire lymfoide organen' germinal centers

- Hierin bevinden #ich' geactiveerde * lymfo=s& helper-T lymfo=s en

dendritische cellen%

- @eer grote * lymfo proleratie (en m"tatiefre1"entie

- ?omatische hyperm"tatie leidt tot selectie van kloons met hogere

aniteit voor antigen'

aGniteits matratie

- Feactiveerde * lymfo=s k"nnen #ich ook ontwikkelen tot gehegen T-

l,m'oc,ten

- Berlaten de lymfoide organen en gaan naar de weefsel - 5rolifereren niet verder en hebben een lange levensd""r


35/105

- :g isotypen anders dan :gM en :g2

ntisto' prodctie in mcosa "84T)

- Boornameli$k door plasma cellen die :g! prod"ceren

- *eschermen o%a% l"chtwegen& en maag-darm kanaal tegen infectie

in de darm ">4T)

?-l,m'oc,t mem!raan eiitten


36/105

? cel co-recepter


37/105

Signaaltransdctie in ? cellen

(K hoe T cellen antigen herkennen/de rol van 8(#

- !ntistof herkennen met name antigenen aan de !itenkant van cellen

- T cellen k"nnen antigenen van vir"ssen& parasieten en bacterien die in een

targetcel #itten herkennen%

- T cellen herkennen met name eiitten "o' peptiden) via h"n T#; en 8(#


38/105

ntigen processing door hostcel o' 7#

+nteractie 8(# en T#;


39/105

- ,en MHC eiwit kan verschillende peptiden binden

- 2e com!inatie van 8(# en vreemd peptide #orgt voor T cel activatie

+nteractie met T cellen 8(#+ en 8(#++

B


40/105

MHC: genen vertonen genetische pol,mor0smen: er komen meerdere stabiele

vormen van de H+! genen voor in de pop"latie

- 2e kans dat MHC molec"len van twee willeke"rige personen identiek #i$n is

#eer klein' pro!leem !i6 orgaantransplantaties

MHC: en :: genen komen co-dominant tot e)pressie

- !lti$d e)pressie van #owel het gen van de vader als van de moeder

- :edere cel heeft dan ook tot L verschillende 8(#+ molec"len (drie van

vader en die van

moeder en 8(#++ molec"len

Braag' aarom is het voor een soort


41/105

Strctr van 8(#++: peptide !inding groove

- Twee transmembraan ketens' a en b (beiden onderdeel van variabele regio

- 2e binding groove kan grotere peptiden binden (A tot Q amino#"ren

8(# 'nctie: e


42/105

afkomstig van bacterien& vir"ssen of vremde eiwitten #oals vaccins%

Selectieve !inding van peptiden

- 5eptiden G-E en AAQ-A #i$n immnodominant in de#e persoon& terwi$l

peptide A-AG geen T cel respons kan ind"ceren

- 5eptide A-AG is #eer waarschi$nli$k wel imm"nodominant in een ander individ"

met andere H+! opmaak%

Bndogene antigenen

- Bndogene antigenen worden gesynthetiseerd binnen in de cel (in

cytosplasma en #i$n afkomstig van bacterien& vir"ssen en parasieten die een celhebben gein'ecteerd


43/105

,igenschappen en f"ncties MHC: en ::

- 8ver het algemeen geldt dat eiwitten van bacterien& vir"ssen en allergenen

(e)ogeen een C2] T cell respons geven terwi$l eiwitten van pathogenen die

cellen infecteren een C2E] T en C2] T (endogeen& via cross-priming cel

respons geven%

8(# !indt ook *el'-peptiden

- +ichaamseigen eiwitten worden op de#elfde manier afgebroken als vreemde

eiwitten en ook gepresenteerd aan MHC

- Toch vindt tegen de#e peptiden geen imm""nrespons plaats'

- @elf-reactieve T lymfocyten worden verwi$derd of geinactiveerd in de

thymys via

selectieproced"re

men vindt wel potentieel #elf-reactieve T cellen b"iten de thym"s

@elf peptiden ind"ceren niet de nood#akeli$ke co-stimlatoire signalen op


44/105

!5Cs%

8(# overerving

- ?et aan MHC: en :: genen in #i$n geheel overgedragen aan nakomelingen

MHC (H+! incompatibiliteit groot probleem bi$ orgaantransplantaties

(1M: !iologie van T l,m'oc,ten

- !ntisto9en geprod"ceerd door * cellen #i$n voornameli$k e9ectief tegen

antigenen aan de b"iten#i$de van cellen en ine9ectief tegen antigenen binnen in

cellen

- 2e T-cel receptor (TC> is de antigen-specieke receptor van T-l"mfocyten

- 2iversiteit ontstaat door B(2_ gen herschikking op vri$wel identieke wi$#e

als bi$

* lymfocyten%

T#; en ?#; strctr erschillen T#; en ?#;

- TC> bestaat "it ketens met een enkele bindingsplaats voor antigen

(monovalent en li$kt op de 3c staart van :g

- >eageert alleen met peptiden ( kleine fragmenten van eiwitten op het

oppervlak van host-cellen ge!onden aan 8(#

- !ctivatie van T lymfocyt leidt niet tot de itscheiding van T#; (#oals bi$ :g&

maar tot cytokine prod"ctie en/of celdood van de targetcel%- 2e TC> ondergaat geen veranderingen ti6dens de respons (*C>

ondergaat hyperm"tatie& aniteits mat"ratie en isotype switching%


45/105

#$; ;egioNs in T#;

T#; receptor comple<

- TC> geassocieerd met C2G en (#eta polypeptiden' vormt ge#amenli$k het

T#;-comple over de celmembraan

- C2G en #eta polypeptiden binden geen antigenen& maar ver#orgen


46/105

signaaltransd"ctie%

#o-receptor moleclen ncties #$% en #$&

- *inding aan MHC (C2-MHC:: en C2E-MHC:

- !dhesie molec"len voor binding T lymfo en !5C

- ?ignaal transd"ctie

- C2 is receptor voor H:B vir"sO

#$%/#$& ratio !i6 (+/+$S

- >atio C2 ' C2E normaal rond de 'A

- *i$ H:B patienten is de ratio sterk verlaagd (ipped ratio door afname C2%

?elangri6ke moleclen op T l,m'o mem!raan


47/105

T#; diversiteit

olgens de*el'de principes als +g diversiteit "recom!inatie)

- @elfde eiwitten betrokken' >!F-A en >!F-

- 2iversiteit even groot of groter dan voor :g ( AQA-AQAE

- 6aast alfa/beta-TC> bestaan ook oy-TC>s& waarvan de f"nctie niet compleet

d"ideli$k is%


48/105

α en γ = H

β en δ = $ H

T l,m'oc,t diOerentiatie in de th,ms


49/105

7ositieve en negatieve selectie

1 7ositieve selectie' d"bbel positieve cel bindt aan self-MHC pl"s self peptide

op epitheliale cellen in corte)

- geen binding leidt tot apoptose

2 9egatieve selectie: T lymfocyten met een te hoge aniteit voor eigen

peptiden gebonden aan MHC gaan in apoptose%

- T cel die "it thym"s komt is geselecteerd voor self-MHC en een self-peptide

Braag' hoe is het mogeli$ke dat die#elfde T cel later ook een non-self peptide kan

herkennen

!ntwoord' A bepaald MHC molec""l kan veel verschillende peptiden binden enpresenteren%

(11: ctivatie en 'nctie van T en ? l,m'oc,ten

ctivatie van #$%@ T l,m'oc,ten

- Fespecialiseerde !5Cs& #oals dendritische cellen en macrofagen& nemen

antigenen op& verwerken de#e& presenteren peptiden op h"n oppervlak en #orgenvoor co-stim"latoire signalen voor de activatie van T cellen


50/105

$endritische cellen initieren de primaire of naive T cel respons

- hoge e)pressie van MHC:: (en MHC:

- #i$n #eer mobiele cellen

- opname en verwerking van antigenen stim"leert co-stim"latoire signalen

ctivatie t-cellen meerdere signalen nood*akeli6k

$endritisch cel matratie en T cel activatie

+nteractie tssen 7# en #$%@ T l,m'o


51/105

Berste signaal voor T lymfo activatie

Berhoogt gevoeligheid voor antigen en

geeft signaaltransd"ctie

Teede signaal voor T lymfo

activatie

Berhoogt e)pressie van *S op !5C

Bersterkt binding van !5C aan T

lymfocyt


52/105

+ntracelllaire ge!ertenissen na T cel activatie

A% *inding van peptide-MHC

aan TC> geeft signaal de

cel in via C2G en #eta%

% !ctivatie van tyrosinekinases 3yn& +ck en P7-EM

"essentieel voor

activatie) en vorming van

een signaal comple)

- +ck activeert @!5-SQ

- !dapter eiwitten naar de

celmembraan

G% !ctivatie van

intracell"laire signaalro"tes

(transcriptie'actoren)

- 57C63-k*

-

:5GCa]Calcine"rine9

-T

- M!5 kinase 7-1

% Cytokine secretie en proleratie

genen - Transcriptiefactoren

actgenen%

- :+- en :+- receptoren

#orgen

voor proleratie

- !ndere cytokinen

beinvloeden

celtypen

+4-2 gemedieerde proli'eratie van #$%@ en T cel

4

3

3

2

2

2

1


53/105

67 cells and dendritic cells

?eeindigen van de respons

8ok eiwit 7rogrammed cel death protein "7$1) betrokken bi$ beeindigen van

de respons (door remming van signaaleiwit P7-EM)

T l,m'oc,t 'nctie

- *elangri$kste e9ector f"nctie van geactiveerde C2] lymfocyten is de prod"ctie

van cytokinen

- !anwe#ig cytokinen (afkomstig van cellen van de aangeboren afweer ti$dens Tcel activatie bepalen de s"bset'

$erde signaal voor T cel activatie


54/105

Samenerking tssen T en ? l,m'oc,ten

- *i$na alle eiwitten #i$n Thym"s-afhankeli$ke antigenen' C2] T lymfocyten


55/105

4+9B$ ;B#>9+T+9


56/105

:sotype switch

Co-stim"latoire eiwitten opgereg"leerd

sterke binding * en T lymfocyten

cytokinen R Feeft T en * lymfo proliferatie en * lymfo prod"ctie van :g

nctie #$&@ T l,m'oc,ten

- *elangri$kste f"nctie van C2E] T lymfocyten is het doden van cellen die

geinfecteerd #i$n met bacterien of vir"ssen - T killer of cytoto)ische T lymfocyten (CT+

- 2e te doden cel is de Target cel: !5C& #oals dendritische cel of elke andere cel

in het lichaam

- CT+ herkent comple) van peptide met MHC:

- CT+ prod"ceert ook cytokinen

- :36y en TF3b' ook geassocieerd met ThA C2] respons

- :+-' geassocieerd met Th C2] respons

ctivatie van #$&@ T l,m'oc,ten


57/105

$oden target cellen door #$&@ T l,m'oc,ten

Tee rotes in celdoding

A% Bia perforine en gran#ymes in gran"la

% Bia 3as-3as ligand (C2ASE interactie

6a celdoding laat C+T los van target cel om nie"we target te #oeken


58/105

andachtspnten

- CT+ herkent alleen een specieke combinatie van een bepaald peptide met een

bepaald type H+!' bv griep vir"s peptide gebonden aan H+!-!

- Boor CT+ celdoding is geen MHC:: nodig - 2oordat MHC: op alle kern-ho"dende cellen voorkomt en al de#e cellen

peptiden van

infecterende vir"ssen en bacterien presenteren kan bi$na iedere

geinfecteerde cel worden

herkend en gedood

- !lleen bacterien en vir"ssen die cellen infecteren veroor#aken een CT+ respons

- 2e#e pathogenen activeren ook C2] T lymfocyten en via * cel activatie

antistof prod"ctie%

?eeindigen van de T cel responsFebe"rt via !ctivation-ind"ced cell death (!:C2

- (Herhaaldeli$k geactiveerde T lymfocyten #i$n gevoelig voor apoptose via

3as (C2J 3as

ligand (C2ASE& geind"ceerd op T cel door activatie

7lein percentage T lymfo=s overleeft' de gehegen T cellen

8emor, T cel eigenschappen

- +anglevende cellen met levensd""r van $aren

- Feven #eer snelle respons bi$ tweede aanraking met #elfde antigen

- BOector memor, cellen gaan richting de perifere weefsels


59/105

- #entrale memor, cellen recirc"leren

door de sec"ndair lymfoide

? l,m'oc,t 'nctie *onder T l,m'o hlp

- Th,ms-ona'hankeli6ke "T+)

antigenen: activeren * lymfocyten totantistof prod"ctie #onder t"ssenkomst van

T lymfocyten

- Frote& polymere molec"len met

herhaaldeli$k voorkomende antigene

determinanten (+5? en caps"le

polysacchariden

- T:-A antigenen #i$n mitogeen: ind"ceren

proliferatie en :g prod"ctie

vanverschillende * lymfo kloons #onder

antigen speciteit- Boorbeel in m"i#en is +5? van gram

negatieve bacterien als ,%coli

- ,igenschappen respons tegen T: antigenen

- Fenereren voornameli$k :gM prod"ctie en geen gehe"gen

- ,en imm""nrespons kan worden gegenereert #onder T cellen

(12 #,tokinen

- Cytokinen #i$n oplosbare& laag molec"laire signaalsto9en die hetimm""nsysteem reg"leren via h"n verschillende e9ectorf"ncties

- :n de $aren DQ voor het eerst beschreven' l,mphoc,te-activating 'actor

"45 +4-1) "itgescheiden door macrofagen

- Froeifactor afkomstig van T cellen' T cell growth factor (TCF3& :+-

4,m'okinen: Cytokinen geprod"ceerd door lymfocyten

8onokinen: Cytokinen geprod"ceerd door monocyten/macrofagen

+ater is de naam +nterlekine (naar de signalering t"ssen le"kocyten ingevoerd

- Beel cytokinen hebben f"ncties ook b"iten het imm""nsysteem (bv :+-

stim"latie van osteoblasen - Cytokinen #i$n d"s pleiotroo'


60/105

- Beel cytokinen (bv :+- en :+- die beiden T cellen k"nnen stim"leren hebben

vergeli$kbare f"ncties

- Target cellen worden blootgesteld aan een milie" van verschillende

cytokinen en de

k"nnen additie'5 s,nergistisch of antagonistisch #i$n%

nctionele eigenschappen c,tokinen

Cytokinen hebben korte halfwaardeti$d en #i$n& netals hormonen& werk#aam in

#eer lage concentraties%

- Cytokinen k"nnen synergistische of antagonistische werking hebben en werken

lokaal of systemisch


61/105

ThA activeert macrofagen terwi$l Th

macrofagen $"ist afremt%

>emeenschappeli6ke receptoren

- Cytokinen k"nnen overlappende f"ncties

hebben doordat #e (deels gebr"ik maken van een#elfde ketens in receptoren

(common , keten die #orgt voor signaaltransd"ctie


62/105

"ar!itraire) indeling c,tokinen

A% Cytokinen die de imm""n respons reg"leren

% Cytokinen die de aangeboren afweer onderste"nen

G% Chemokinen' beinvloeden van le"kocyt migratie

% Cytokinen die hematopoese stim"leren

#,tokinen die de immn respons regleren

#,tokinen erken in het algemeen alleen op antigen-gestimleerde ?-

en T l,m'oc,ten

- Cytokine receptoren komen meestal alleen tot e)presie na antigen-stim"latie

- direct cel-cel contact is nood#akeli$k

- korte halfwaardeti$d cytokinen in bloed en weefsels

+ndceren diOerentiatie T celli6nen- Type antigen bepaalt afgifte cytokinen door 2Cs en richting van imm""nrespons

:ntracell"laire bacterien en vir"ssen'

- ThA' :+-A en :36-y& cel-gemedieerde respons

5arasieten als wormen'

- Th' :+- en :+-& h"morale imm"niteit

,)tracell"laire bacterien en f"ngi

- ThAS' :+-A& cel gemedieerde respons en fagocytose


63/105

#,tokinen in aange!oren a'eer

- *elangri$kste cytokinen bi$ aangeboren afweer' +4-15 +4-L5 T9a5 +9a en +9!

- :+-A& :+-D en T63a #i$n endogene p,rogenen - geven koorts

- initieren ac"te fase respons (oa via C>5 en M*+

- verhogen aantal circ"lerende ne"troelen

- stim"lere migratie van 2C=s naar lymeklieren

- :36a en :36b

- blokkeren vir"s replicatie

- ind"ceren MHCA e)pressie op niet-geinfecteerde cellen

- activeren 67 cellen

ntstekingsreacties

- Boorbeelden van proinammatoire cytokinen #i$n' +4-15 +4-L en T9a

- Berhogen vasc"laire permeabiliteit

$e rol van netro0elem !i6 ontsteking

8preg"latie adhesiemolec"len

9etro0el chemota


64/105

#,tokinen die hematopoese stimleren

Colonie-stim"lerende factoren' #S

- 8-#S: macrofagen

- >-#S: gran"locyten

- >8-#S: gran"locyten en macrofagen

+4-3' stim"leert proliferatie meerdere celpop"laties

+4-E: di9erentiatie van lymfoide cellen

#,tokinen receptoren

Cytokine receptoren onderverdeeld in klassen en sterk gereg"leerd

#,tokinereceptor-gemedieerde signaal transdctie


65/105

- Hak =

kinase

- S#S

"?"pres

sor of

cytokine signaling) remmen respons door signaaleiwitten te

laten afbreken

#,tokinen "receptoren) en *iekten

To


66/105

- ?+,' relatie met verhoogde concentratie :+-AQ

Therapetische mogeli6kheden

#,tokine inhi!itors/antagonisten

- Cytokine receptoren komen in bloed en e)tracell"laire

vloeisto9en voor

Boorbeeld' T63 inhibitors (oplosbare receptoren als

adalim"mab& inicimab en etanercept bi$ re"ma

(erstellen verminderde prodctie celli6nen

- C?3s worden gebr"ikt om na chemo- of radiotherapie beenmerg aan te #etten

tot prod"ctie van bv gran"locyten of monocyten

?ehandeling immnde0cientie

- :+- toedining bi$?C:2 en :+- deciente

- F-C?3 toediening bi$ ne"tropenie door agammaglob"linemie%

?ehandeling allergie en astma

- !nti :+- antilichamen en oplosbare :+- receptoren verlagen drastisch de

hoeveelheid :+- (betrokken bi$ de klasse switch van * cellen naar :g, prod"ctie

+ntrodctie tolerantie


67/105

B

T(J8AS

8echanismen voor tolerantie: anerg,

!nergy is het proces van 'nctioneel inactiveren van lymfocyten

- onstaat wanneer het co-stim"latoire signaal (C2Q-C2Q+ voor * cellen& *S met

C2E op !5C voor T cellen ontbreekt

T cel h"lp (C2Q+ binding niet aanwe#ig


68/105

?it"atie voor T cel activatie


69/105

Feen *S-C2E binding

8echanismen voor tolerantie: receptor editing>eceptor editing van *C> voorkomt a"to-reactiviteit

8echanismen voor tolerantie: deletie

to-reactieve ? en T cellen orden via apoptose geelimineerd

- 6egatieve selectie in thym"s en beenmerg via apoptose

- 5erifere self-antigene komen o%i%v% het gen !:>, tot e)pressie in de thym"s

Sterk signaal: veel crosslinks' deletie

Pakker signaal: ' anergie

poptose via as-as ligand

- 3as-3as ligand interactie belangri$kste mechanisme van apoptose bi$ deletie

volwassen lymfocyten%

*elang bli$kt "i st"dies met m"i#en die 3as/3as + m"taties hebben' acc"m"leren

enorme aantallen (a"to-reactieve lymfocyten%


70/105

?v: geactiveerde T cel

o' epitheel cel

#lonal ignorance

@elf-reactieve lymfocyten reageren niet met a"to-antigenen bi$ te lage

concentratie antigen of te lage aniteit%

- 2e lymfocyten worden hierbi$ niet gedeleteerd of anergisch& maar !li6ven

aane*ig en #i$n potentieel gevaarli$k en k"nnen bv bi$ in'ecties5

ee'selschade weer geactiveerd worden

7eri'ere tolerantie

?oms ontsnappen a"to-reactieve lymfocyten aan negatieve selectie en komen in

de periferie

- Mechanismen perifere tolerantie' anerg,5 +#$ en reglatoire T cellen

- cellen in weefsels van belangri$ke organen brengen meestal niet de co-

stim"latoire

signalen tot e)pressie%

;eglatoire/Spressor T cellen

?peciale s"bset C2] cellen #i$n T s"pressor cellen

- C2] en C2] (:+ >a keten

- 5rod"ceren geen tot bi$na geen :+- en prolifereren niet na stim"latie

- >emmen proliferatie van C2 en C2E cellen

- Transcriptie factor o


71/105

rale tolerantie en immn privilege Tolerantie tegen ingenomen voedsel antigenen

- voonameli$k door Th3 cellen (die TF3-b prod"ceren en c,tokine milie (:+-&

:+-AQ en TF3-* in F"t-assosiated lymfoid tiss"e (F!+T

8p sommige plaatsen in het lichaam (ogen& testis& hersenen& ovaria en placenta

komt geen imm""nrespons tot stand' immn privilege

- 2oor verhoogde e)pressie van 3as + en "itscheiden s"ppresieve cytokinen als

:+-AQ en TF3-* door cellen in de#e weefsels%

- bi$ transplantatie van de cornea hoeft geen rekening geho"den te worden

met weefselt- typering%

to-immniteit en *iekte

to-immniteit: een imm""nrespons tegen lichaamseigen antigenen%

or*aken ato-immn *iekten: vaak meerdere factoren betrokken

1 >enetische aanleg: vaak meerdere gende'ecten

- gendefecten in H+! veel onder#ocht

- defecten in apoptose ro"te

- overe)pressie pro-inammatoire cytokinen (bv :+-AQ

- overmatige co-stim"latoire signalen of verminderde remming co-stim"latie

(CT+!-

- overmatige T cel h"lp

- defecten in complement en opr"imen imm""ncomple)en

2 mgevings'actoren


72/105

- na orgaanschade komen a"to-antigenen die normaal worden a'geschermd in

contact met het imm""nsyteem%

- 7r"isreactiviteit van microbieel antigen met a"to antigen' moleclaire

mimicr, (re"ma& diabetes type A etc%

- Sperantigenen k"nnen a"to-reactieve T cellen activeren%

8echanismen ato-immniteit


73/105

oor!eelden ato-immn*iekten

to-immn hemol,tische anemie

ntistoOen reageren met eigen rode !loedcellen

Mechanismen

A% !ctivatie van complement

% 8psonisatie door antistof na binding CGb complement+( veroor*aakt door tee t,pen antistoOen


74/105

A% arme' :gF soms tegen >h& slechte complement activatie

% 7o"de' :gM tegen : of i& sterke complement activatie& maar alleen bi$ verlaagde

lichaamstemp%

8,asthenia >ravis en >raves $isease

!ntisto9en tegen acetylcholine (!ch receptor of T?H receptoren

?pier#wakte& mogeli$k dood door respiratoir- Hyperactieve schildklier

falen

T cellen: T,pe 1 dia!etes mellits

- :nammatoire vernietiging van ins"line-prod"cerende beta-cellen in de

pancreas

- 2oor CT+s& cytokinen en a"to-antisto9en

- Meerdere genetische factoren ( waaronder associatie met sommige H+!::

typen

betrokken%

T cellen: ;hematoide arthritis

- Fekarakteriseerd door chronisch ontsoken s,novim (vlies van een cellaag dik


75/105

dat gewrichten omkapselt

- inltratie van lymfocyten& antistof-antigen comple)en& complement

geactiveerde

macrofagen en cytokinen geven afbraak van bot en kraakbeen%

- inammatoire processen geiniteerd door :gM antisto9en speciek voor de

3c staart van eigen :gF molec"len' ;ema actor ";)

- andere factoren als infectie met ,*B& bacterien en een associatie met

H+!-2> spelen rol%

S,stemische lps er,thematoss

?+,

S4B: oor*aken

- stoornis in het opr"imen van dode cellen (apoptose

- imm""nrespons tegen n"cleaire antigenen (!6!

- vorming en depositie van imm""ncomple)en in weefsels en organen

- binding aan heparans"lfaat-achtige str"ct"ren

- initiatie ontstekingsreacties& o%a in'

-bloedvatwand (vasc"litis - nieren (glomer"lonefritis

- gewrichten (artritis

8ogeli6ke s,stemische verschi6nselen S4B


76/105

Therapie ato-immn*iekten

A% Cytoto)ische dr"gs die (niet speciek 26! replicatie verstoren

- Cyclofosfamide en a#athioprine

% 2r"gs die intracell"laire signalen blokkeren en activatie remmen

- Cyclosporine !

- tacrolim"s (37QD

G% !nti-cytokine therapie

- !ntilichamen tegen T63a en :+A* bi$ reima

- 6adeel is imm""ns"ppressie

% Febr"ik maken van T s"ppressor cellen/ ThAS cellen%


77/105

(L: +mmnologische assa,s

ntigen-antisto' interactie

- >eactie t"ssen antigen en antistof in ser"m "serologie) ligt aan de basis van

veel imm"noassays en wordt in de diagnostiek veel toegepast%- Fevolgen van antigen-antistof interactie'

- precipitatie' bi$ antigenen in oplossing

- aggl"tinatie' antigen als deelt$e

- activatie van complement

- 2e#e processen treden op als er cross-linking is van verschillende m"ltivalente

(meerwaardige antigen molec"len met antisto9en%

7rimaire antigen-antisto' interactie

- !ntigen en antistof bi$ elkaar geho"den door #wakke krachten'

anderQaals5 electrostatische en h,dro'o!ische krachten

- 2oor de kleine hoeveelheid energie moeten het antigen en de antistof dicht bi$

elkaar komen (sle"tel in slot principe

- Comple)en ook makkeli$k te verbreken door lage pH en hoge #o"tconcentratie


78/105

weefsel

!6!(kernantigeen

complement

vlindervormig erytheem discode l"p"s

kAk-A#4ta-potentiaal

L nm

ssociatie constante

!ssociatie snelheid

2issociatie snelheid

2e ratio kA/k-A is de associatie constante 7& een maat voor de aniteit van deantistof voor het epitoop%

Gniteit: intrinsieke associatie constante t"ssen antistof en antigen

viditeit: totale bindingsenergie t"ssen antisto9en en m"ltivalente antigenen%

Secndaire antigen-antisto' interactie

ggltinatie reacties

- >eactie van m"ltivalent niet-oplosbaar antigen met antistof geeft cross-linking

en aggl"tinatie%

- 2e titer is de hoogste verd"nning antiser"m die nog aggl"tinatie geeft

- 7linische toepassingen' - erytrocyt (bloedgroep typering in bloedbanken

- diagnostiek hemolytische #iekten

- test voor re"ma factor

- test voor syphillis

- etc& etc

!ggl"tinatie reacties

- Feladen deelt$es (en cellen liggen in een #o"toplossing op een vaste afstand

van elkaar af' probleem voor aggl"tinatie door :gF%


79/105

#oom!s test

Maakt gebr"ik van anti-(h"maan :gF om aggl"tinatie te verkri$gen

7recipitatie reacties

- *inding van antisto9en aan antigenen in oplossing

- !ls het comple) groot genoeg wordt& precipiteert het "it de oplossing (en is niet


80/105

meer oplosbaar

Qestern !lot "immno!lot)

@eer veel gebr"ikte techniek #owel op diagnostiek als research laboratoria

+mmnoassa,s: B4+S


81/105

@eer veel gebr"ikte techniek (ook gea"tomatiseerd voor de bepaling vanantisto9en en/of antigenen' bv detectie van H:B antisto9en%

+mmnoForescentie

$irect

- 2etecteert direct antigenen mbv "orescent gelabelde antistofen

- Toegepast bi$ identicatie van lymfocyt s"btypen en eiwit neerslagen in nieren

en h"id%

+ndirect

- ,erst reactie van target aan ongelabelde specieke antisto9en- Bervolgens reactie met gelabeld anti-imm"noglob"line

- Baker gebr"ikt' maakt gebr"ik van een enkel type gelabedle antistof

- o%a% toegepast bi$ screening op anti-26! antisto9en (?+,& !6!& !6C!

+mmnoForescentie: #S


82/105

Toepassing o%a% typeren en sorteren van lymfocyt pop"laties met bepaalde cel

oppervlakte markers (bv stamcel isolatie

#elllaire assa,s

+ymfocyt f"nctie en proliferatie

- reageren * en T lymfocyten op mitogene en antigene stim"li door antisto9en

(,+:?58T assay of cytokinen te prod"ceren

,9ector assays voor T en 67 cellen

- cytoto)iciteits assays

#elkeek assa,s: monoclonale antisto' prodctie


83/105

B


84/105

(1K Transplantaties

- !fstoting onder invloed van MHC:-receptoren

- Transplantatie' probleem afstoting (graft re$ection' transplantaatafstoting

- Meest s"ccesvolle transplantaties^^^

- Fenetische polymorsmenOOO

Meest s"ccesvolle transplantaties #i$n bloedtransf"sies >*Cs brengen MHC

antigenen niet tot e)pressie% MHC antigenen e)pressed op cellen& weefsels en

organen #i$n highly pol,morphic in de pop"latie& d"s matchen van donor en

ontvanger is erg lastig% 8n#e kennis over cell"laire en molec"laire mechanismen

in combinatie met graft re$ection en e9ectieve imm"nos"pressive therapies

maakt het mogeli$k om transpantaties "it te voeren met een hoge kans op

s"cces%

;elatie tssen donor en ontvanger

togra't: transplantant van een gebied naar een ander gebied op de#elfde

individ"% *v normale h"id van een individ" naar een verbrande plek op de#elfde

individ" (h"idtransplantaties atologos (self geen imm""nrespons de

transplantaat overleeft%

+sogra't: transplantaat van cellen& weefsel of organ van een individ" naar een

andere individ" die syngeneic (genetisch identiek is met de donor% Transplantatienieren van een identiek (homo#ygoot tweeling naar de ander% 2e twee

individ"en (donor en recipient #i$n histocompati!le

llogra't: Transplantant van een individ" naar een ongeli$ksoortige MHC inidivd"

van de#elfde soort% >e$ection van transplantant (histoincompati!le)%


85/105

Renogra't' transplantant t"ssen donor en recipient van verschillende soorten%

2e transplantant wordt als lichaamsvreemd ge#ien re$ection transplantant%

+mmn mechanismen verantoordeli6k voor allogra't re6ection

irst-set re6ection: afstoting na weken

Second-set re6ection: na confrontatie met weefsel van *el'de 8(# D-E

dagen versnelde afstoting second-set re$ection is een e)pressie van

specieke gehe"gencellen voor antigenen e)pressed door de graft

(transplantaat%

Transplantaat a'stoting is een T cel-gemedieerde respons

T cellen #orgen voor een versnelde afbraak%

?ei6*en immnologische a'!raak

- inltratie van lymfocyten (C2] en C2E] en monocyten%

- dieren die geen lymfocyten prod"ceren stoten allografts niet af (2iFeorge

?yndroom

- *ehandeling met imm""ns"pressiva remt of voorkomt afstoting #onder

imm""ns"pressiva stoten alloreactieve T cellen en antisto9en de graft af%

#ategorieen van llogra't re6ection

- hyperac"te afstoting

- ac"te afstoting

- chronische afstoting

(,peracte a'stoting

- antisto9en al aanwe#ig tegen MHC antigenen donor

- Complement activatie en thrombocyt activatie

- geen cel-gemedieerde imm"niteit in hyperac"te re$ectie

cte a'stoting

- Febaseerd op activatie T-lymfocyten

#hronische a'stoting


86/105

- +ang#ame ontstekingsreactie (en "iteindeli$k afstoting door cel gemedieerde en

h"morale imm"niteit%

$e rol van 8(# moleclen in

allogra't a'stoting

aarom MHC voornaamste target

bi$ orgaanafstoting^

- MHC eiwitten #i$n

membraanewitten en komen (in

ieder geval MHC: op alle

kernho"dende cellen tot e)pressie%

-


87/105

(erkenning alloantigen door T cel op tee manieren

$irect recognition: Host T cell herkent combinatie van donor MHC enlichaamsvreemd peptide%

+ndirect recognition: Host T cell herkent combinatie van host MHC met

lichaamsvreemd peptipde%

;ol van T cel s!t,pen en c,tokinen


88/105

4a! $iagnostiek

- 3+5

- ?creening op anti-H+! antisto9en bi$ de ontvanger

- Mi)ed +e"kocyte >eaction (M+>

- Co-c"lt""r van donor en patient le"kocyten

erlenging allogra't levensdr

+mmnsppressiva

A% >emming ontstekingsreacties

- #orticosteroiden "!v prednison)

- >emmen e)pressie van inammatoire cytokinen als :+-A& & G& & en E&

T63 a en FM-C?3%

- >emmen e)pressie adhesie molec"len

- *evorderen apoptose van le"kocyten

- Berminderen fagocytose en MHC:: e)pressie

% >emming n"cleotide synthese

- #,totoemming cytokine signaaltransd"ctie

- #,closporine en -DML' remming Calcine"rine en prod"ctie :+-

receptoren& :+- en :36-y

- 8ok ind"ctie van TF3b (imm""ns"ppressief cytokine

% :mm""ns"pressieve antistof therapie

- !nti-C2 (:+-receptor a& anti-C2G


89/105

%


90/105

- 8ok bi$ perfecte H+! match

- Bariaties in MHC antigenen

(1K TA8;+88A94>+B

- @eer boeiend vakgebied waaraan veel onder#oek wordt verricht bi$ oa' ?an1"in&

B"mc& 67: etc%- 8ndanks dit vele onder#oek bli$kt imm""ntherapie van kanker toch #eer lastig

te #i$n in de kliniek%

:mm""nsysteem kan (onder bepaalde omstandigheden t"morantigenen

herkennen%

- T"mor antigenen (T?! moeten aan #elfde eisen voor imm"nogeniciteit voldoen

als andere antigenen%

N?ei6sNN voor Tmor +mmniteit- ?pontane regressie' melanoom& lymphoom


91/105

- >egressie van metastasen na verwi$dering van primaire t"mor' long metastasen

van niercarcinoom%

- :nltratie van t"moren door lymfocyten en macrofagen' melanoom en

borstkanker

- +ymfocyt proliferatie in drainerende lyme klieren

- Berhoogde incidentie van kanker na imm""ns"pressie& imm""ndeciente (!:2?&neonaten vero"dering etc%

#ategorieen tmor antigenen

A% 9ormale celllaire genprodcten

- oncofetale antigenen

- 2i9erentiatie antigenen

- Clonale amplicatie' :gs

% 8taties in celllaire genprodcten

- 8ncogenen en t"mor s"pressor genen

- CM+- M"tant >!? (oncogen& pG(T?F

G% irale genprodcten

- C-onc en v-onc genen

- ,D& ,S verwi$deren rem op celcycl"s (via >b en remmen apoptose (via pG%

- ,*B' associatie met * cel lymfoom

- HT+B' T cel le"kemie

Tmor antigenen


92/105

Tmor speci0eke immnrespons

anker immnosrveillance

:mm""n systeem herkent en vernietigt getransformeerde cellen

anker immno-editing

:mm""n systeem doodt en ind"ceert veranderingen in de t"morres"lterend in t"mor escape en vorming recidief(opnie"w optreden van

een #iekte& nadat de#e een ti$dlang verdwenen leek (epigenetische

veranderingen of 2arwiniaanse selectie

$rie 'asen in immno-editing


93/105

BOector 8echanismen

ntilichamen en ? cellen' rol ond"ideli$k

T cellen "#T4)' afweer tegen viraal en chemisch geind"ceerde t"moren

9 cellen "$##5 c,tol,se)' herkennen t"morcellen #onder MHC:

#,tokinen "apoptose5 aantrekken ontstekingscellen)

8acro'agen en netro0elen "'agoc,tose5 c,tol,se)

Tmor Bscape 8echanismen

Tmor is geen goede target

- Feen goed t"mor antigen

- Feen MHC: e)pressie

- 2ecient in antigen processing etc%

Tmor gee't geen goede immnrespons

- Feen antigeen epitoop

- Berminderde MHC of antigen e)pressie- Feen co-stim"latoire signalen

- 5rod"ctie remmende cytokinen door t"mor etc%

(ost reageert niet a'doende

- :mm""ns"ppressie/deciente

- Feen goede presentatie van t"morantigenen door host !5C

- Hostcellen bereiken t"mor niet

+deale tmormarker- 2iagnostische sensitiviteit


94/105

- 2iagnostische speciciteit

- *rede analytische range

- Hoog 5B ]

- Correlatie met t"mormassa

- P T voor follow "p

>e!rik van tmormarker

- ?creening' liefst niet aanwe#ig in ge#onde pop"latie en benigne sit"aties

- 2iagnose' vereist hoge t"morspeciciteit

- 5rognose' vereist goede correlatie concentratie t"morgrootte% *v% HCF in

chorocarcinoom& HCF en !35 in testis kanker

- Monitoren therapie- 2etectie recidiverende t"mor' follop "p

7S "prostaatspeci0eke antigeen)

- 5rotease met chymotripsine activiteit

- *iologische f"nctie' vloeibaar maken sperma

- 7omt met name voor in epitheelcellen prostaatd"ct"s en #aadvloeistof

- T"mormarker voor postaatcarcinoom' RE/AQ ng/ml aanwi$#ing voor carcinoom

en verhoogd bi$ prostatis%

- Toepassing' detectie en follow-"p


95/105


96/105

(oo'dstk 1% vergevoeligheidsreacties "t,pe 1)

- 8vergevoeligheidsreacties' reacties van het afweersysteem waarbi$

normale lichaamsweefsel wordt beschadigd%

- *i$ allergische reacties speelt :g, een grote rol

- 8vergevoeligheidsreacties #i$n in typen te onderscheiden' T,pe +5 ++5 ++5+

T,pe +

*inding van :g,-antisto9en aan :g, specieke 3c receptoren op de mestcellen en

basoele cellen

- "itscheiden van onstekingsto9en die het omliggende weefsel beschadigen%

T,pe ++

Cytoto)ische reacties die ontstaan wanneer :gM- of :gF- antisto9en binden aan

een antigen op een cel%

- activatie complement cascade leidt tot destr"ctie van de cel%

T,pe +++

:mm""ncomple)en van :gF- of :gM- antisto9en en antigen slaan neer in weefsel%

- !ctivatie van complement cascade met plaatseli$k weefselbeschadiging en

ontsteking%T,pe +


97/105

T-cel-gemedieerde reactie (delayed-type hypersensitivity

- vri$komen van lymfokines bi$ hernie"wd antigeencontact% Cytokinen geven een

lokale ontstekingsreactie en het aantrekken van macrofagen& die op h"n be"rt

ontstekingsmediatoren vri$maken%

topie:- klinische s,mptomen van t,pe 1 overgevoeligheidsreacties

- !v: ec*eem5 astma5 hooikoorts5 rticaria

T,pe 1: Ben allergische reactie ontwikkelt #ich in G fasen'

Sensi!ilisatie 'ase

- 3ase waarin :g,-antilichamen worden geprod"ceerd en de#e binden aan

specieke receptoren op mestcellen en basoele cellen%

ctivatie 'ase

- 3ase waarin na herhaaldeli$k contact mestcellen er toe aange#et worden tot

degran"latie%

BOector 'ase

- 3ase waarin de mediatoren vri$komen "it de mestcellen en basoelen%

Sensi!ilisatie 'ase

*innendringen van allergenen'

- h"idcontact

- inademing

- een in$ectie

- de mond

Borming van :g, via isotype switching'

- Npgereg"leerd door Th cytokines


98/105

- :+- speelt een belangri$ke rol

hierbi$

- 2own gereg"leerd door ThA cytokines

- 2oor de cytokines worden * cellen

gestim"leerd om :g, antisto9en te

prod"ceren%Mestcellen en basoelen

- >eceptor 3c>: op h"n membraan

- Hoge aniteit voor 3c regio van :g,

ctivatie 'ase

- :g, bidnt aan receptor 3ce>:

- !llergeen bindt #ich aan :g, molec"len

- ,r vindt cross-linking plaats

- !ctiveert mestcellen tot degran"latie

- andere manieren voor degran"latie

- binding van anti-:g,

- *inding van lectine - 2imeer van :g,

- Cross-linking van de receptoren

BOector 'ase

- Ti$dens degran"latie komen er gran"len


99/105

vri$ die ontstekingsmediatoren bevatten%

- 5reformed

- 6ie"w gesyntheseerde

4ate 'ase reactie

- ,osinoelen (remmen deels de reactie& maar geven ook weefselschade

- 6e"troelen


100/105


101/105

ver*icht T,pe 1 overgevoeligheidsreactie

llergie

Hooikoorts

Boedselallergie

,c#eem

!stma

(ooikoorts

Beroor#aakt door allergenen die worden ingeademd& #oals pollen%

?ymptomen' hoesten en nie#en

Meest voorkomende allergie wereldwi$d

oedselallergie

Beroor#aakt door eten van bepaald voedsel noten& ri$st en eieren

2e#e #orgen voor een cross-linking van de allergeenspecieke :g, op mestcellen%

Beroor#aakt wheal en are reacties

Bc*eem

Meest voorkomende is een allergie voor metalen nikkel& chroom& kobalt

Berder cosmetica en parf"m

stma


102/105

Chronische #iekte

Beroor#aakt door respons allergenen& #oals pollen in de l"cht& stofdeelt$es en

chemicalien%

@onder verder contact met allergenen vindt toch een chronische ontsteking

plaats%


103/105

$iagnostiek middels ;ST "radio allergo sor!ent assa,)

actoren !i6 ontstaan allergie


104/105

- >enetisch

- T-cel de0cientie "#$&@ cellen)

- 8ilie "!v roken)


105/105

allergeen speci0ek +gB

anti-+gB

,siologische rol +gBUU

immunology a short course nl

Documents