impact de la commercialisation de trois antihypertenseurs...
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1
Jacinthe Leclerc, BSc Inf, MSc, PhD(c)
Doctorat en sciences pharmaceutiques – pharmaco-épidémiologie
Direction : Dr Paul Poirier
Co-direction: Dre Claudia Blais et Dre Line Guénette
Impact de la commercialisation de trois
antihypertenseurs génériques sur des
complications de santé :
études de séries chronologiques
21e journée-conférence
Club des utilisateurs SAS de Québec
1er novembre 2016
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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations
Anciennement : Novartis Pharmaceuticals Canada (jusqu’en 2015)
Professeure en sciences infirmières
Université du Québec à Trois-Rivières
Bourse conjointe RQRM-AbbVie (2015-2016)
RQRM: Réseau québécois de recherche sur les médicaments; Image : lepharmachien.com
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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations
« Vous n’avez pas à vous sentir "gênés/intimidés" à
présenter car les membres du Club SAS sont très
humains. »
Image : lepharmachien.com
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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations
Institut national de santé publique du Québec
Bureau d’information et d’études en santé des populations
Blais C et al., Maladies chroniques et blessures au Canada, 2014
En collaboration avec :
M. Louis Rochette, Statisticien
M. Denis Hamel, Statisticien
Dre Claudia Blais, Chercheure
Dre Line Guénette, Pharmaco-épidémiologiste
Dr Paul Poirier, Cardiologue et chercheur
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5
Introduction
Image : lepharmachien.com; Leclerc J et al., Perspect. Infirm., Nov/Dec 2016
candésartanoriginal
$$$
candésartangénérique A
$
candésartangénérique B
$
candésartangénérique C
$
candésartangénérique D
$
candésartangénérique E
$
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Homologation des médicaments génériquesÉtudes de biodisponibilités comparatives
-1
0
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Ln(c
on
centr
atio
n)
(ng
/mL
)
Temps (h)
Courbes de la concentration sérique moyenne des médicaments
originaux et génériques en fonction du temps
Concentration maximale :
ratio entre 80 et 125%
AUC :
IC 90% du ratio entre 80 et 125%
Aire sous la courbe : AUC; Intervalle de confiance : IC; ratio : générique / original;
Leclerc J et al., Perspect Infirm, Nov 2016
Variation : ± 20%
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Homologation des médicaments génériques
Image : lepharmachien.com
Problématique potentielle :
l’efficacité clinique n’est
pas étudiée…
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Kesselheim AS et al., JAMA, 2008;
Palylyk-Colwell E et al., J Pharm Pharm Sci, 1998;
Nardi R et al., Ital J Med, 2014; Furberg CD et al., Lancet, 1999
Image tirée du site : lepharmachien.com
Bioéquivalence des
génériques…
Équivalence clinique?
8
Problématique… et controverse
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Objectif
Caractériser l’impact de la commercialisation des médicaments
génériques sur des événements indésirables :
hospitalisations et consultations à l’urgence
9Image : lepharmachien.com
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Méthodes
Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec
(SISMACQ)
Blais C et al., Maladies chroniques et blessures au Canada, 2014
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Méthodes
11Images tirées de ici.radiocanada.ca
Étude de séries chronologiques
Tous les mois,
pendant 12 mois
Commercialisation des génériques
Tous les mois,
pendant 12 mois
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Méthodes
12Wagner AK et al., J Clin Pharm Ther, 2002
Étude de séries chronologiques
Critères d’inclusion : 66 ans et plus (N = 121 185 citoyens)
Exposition : Losartan, valsartan ou candésartan originaux ou génériques
Issues de santé : Consultations à l’urgence et hospitalisations
Analyses : Taux mensuel d’événements indésirables
Modèle de régression segmentée binomiale négative :
Période après vs. avant la commercialisation des génériques
Test de contraste des paramètres (original vs. génériques)
Vérification des postulats de validité
Logiciel : SAS Enterprise Guide 7.1, p < 0,05
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Analyses et résultats : candésartan
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Définir les différents intervalles de dates menant aux définitions du nombre de mois par segment
12 mois avant, 12 mois après et le mois de la commercialisation des génériques
MéthodesConstruction des séries/segments
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Méthodes
Définition de l’exposition au médicament étudié :
Personne-jours avec une ordonnance active
Construction des séries/segments
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Méthodes
16
Estimation des taux mensuels d’événements indésirables
Consultations à l’urgence
Hospitalisations
Taux ensuite multipliés par 10
pour en arriver à un taux pour
1000 personnes-mois
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MéthodesSortie SAS : Figures illustrant la série chronologique
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Résultats : candésartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
commercialisation des
génériques (3)
en juillet 2011
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Résultats : candésartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
Taux - Génériques : 143 pour 1000
Taux - Original : 94 pour 1000
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Méthodes
20
Modélisation des taux par régressions segmentées
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Vittinghoff et al. Regression methods in biostatistics, 2005; exemple fictif de formules
Adaptée à une régression
binomiale négative dû à
la variation des
événements
MéthodesModélisation des taux par régressions segmentées
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Résultats : candésartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
β1 β2 β3
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Résultats : candésartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
β1 β2 générique β3 générique
β2 original Β3 original
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MéthodesModélisation des taux par régressions segmentées
Est-ce qu’il y a un changement de taux suite à l’arrivée des génériques ?
Est-ce que ce changement est différent pour les utilisateurs de
génériques ou d’original ?
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Méthodes
25
Sortie SAS de la modélisation des taux par régression segmentée
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Résultats : candésartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Génériques : + 13%
(p = 0,0008)
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
Taux - Génériques : 143 pour 1000
Taux - Original : 94 pour 1000
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MéthodesTests de contraste
Est-ce que les changements chez les utilisateurs de génériques sont
statistiquement différents de ceux chez les utilisateurs d’original ?
β2 générique vs. original β3 générique vs. original
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Résultats : candésartan (test de contraste)
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil
2010 2011 2012
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique
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Résultats : losartan
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Résultats : losartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
120
100
80
60
40
20
0
Génériques : + 11%
(p = 0,0034)
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du losartan générique
Taux - Génériques : 114 pour 1000
Taux - Original : 104 pour 1000
Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar
2011 2012 2013
(N = 25 250)
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Résultats : valsartan
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Résultats : valsartan
Groupes :
Génériques
Original
Total
Taux
d’événements
indésirables
pour 1000
personnes-mois
(hospitalisations
et consultations
à l’urgence)
140
120
100
80
60
40
20
0
Génériques : + 9%
(p = 0,0024)
12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du valsartan générique
Taux - Génériques : 132 pour 1000
Taux - Original : 104 pour 1000
Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar
2010 2011 2012
(N = 51 956)
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Discussion
33
Différences entre les utilisateurs
Les sujets peuvent différer entre les groupes :
o Sexe
o Âge
o Milieu rural vs. urbain
o Statut socio-économique
o Médicaments concomitants
o Comorbidités
o Médecin prescripteur
o Etc…
Différences entre les médicaments
candésartan : biodisponibilité des génériques supérieure vs. l’original
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Méthodes
34
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
2. Homoscédasticité des variances
3. Évaluation de la saisonnalité
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Méthodes
35
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
• Test de Durbin-Watson
Autocorrélation de 1er ordre
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Méthodes
36
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
• Test de Durbin-Watson
Autocorrélation de 1er ordre
Analyse de sensibilité pour évaluer l’autocorrélation ≥ 2e ordre
Procédure ARIMA dans SAS ETS
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Méthodes
37
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
• Test de Durbin-Watson
2. Homoscédasticité des variances
• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites
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Méthodes
38
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
• Test de Durbin-Watson
2. Homoscédasticité des variances
• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites
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Méthodes
39
Vérification des postulats de validité
1. Autocorrélation
• Test de Durbin-Watson
2. Homoscédasticité des variances
• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites
3. Saisonnalité
• Évaluation visuelle
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Discussion
40
Wilchesky M et al., J Clin Epidemiol., 2004
Tamblyn R et al., J Clin Epidemiol., 1995
Lambert L et al., Can J Cardiol., 2012
Limites :
• Manque de données cliniques
• Pas de suivi longitudinal individuel
• Contrôlé par rapport à la tendance précédant l’arrivée des
génériques mais pas pour les caractéristiques des sujets
Forces :
• Fiabilité des fichiers médico-administratifs
• Minimisation du biais de sélection
• Séries chronologiques reconnues pour mesurer l’impact
d’une mesure au niveau national
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Conclusion
41
Chez les utilisateurs des génériques,
une augmentation des hospitalisations et des
consultations à l’urgence a été observée immédiatement
suite à la commercialisation de trois antihypertenseurs
génériques.
!
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