Importancia de la diabetes mellitus en la disfunción cardiaca y renal

Magister Cardiorrenal

Madrid 30 Noviembre 2013

Estimaciones y proyecciones globales de la diabetes Una inflación continua de cifras

Todo el Mundo

171 millones en 2000

366 millones en 2030

Año 2010: 285 M (6,4% de la población adulta global)

0

50

100

150

200

250

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350

400

2000 2030

Mill

on

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dia

bet

es

Países Desarrollados Países Menos Desarrollados Mundo

Desde 56 a 82 millones En Países desarrollados

Edad diabéticos: Países en desarrollo: 45-64 años; Países desarrollados: >65 años

Año 1994: 110 M Estimación: Año 2000: 175 M Año 2010: 240 M

Año 2011: 360 M Estimación: Año 2030: 552 M (ESC/EASD 2013)

Año 1994: 110 M Estimación: Año 2000: 175 M Año 2010: 240 M

0

25

50

75

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<22

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.9

33

-34

.9

≥35

Men Women

Peso normal Sobrepeso Obesidad

Rie

sg

o r

ela

tivo

aju

sta

do

Re

sp

ec

to a

la

ed

ad

Adaptado de: 1. Chan J, et al. Diabetes Care. 1994;17:961-69. 2. Colditz GA, et al. Ann Intern Med. 1995;122:481-6.

La DM tipo 2, un problema de todos

Relación entre el IMC y el riesgo de diabetes tipo 2

• La estimación de pacientes diabéticos en 2011 por la Federación Internacional de Diabetes (IDF) es de 52 millones de Europeos en edades comprendidas entre 20 y 79 años.

• La predicción para 2030 es de 64 millones de diabéticos

• Se calcula que un total de 281 millones de hombres y 317 millones de mujeres fallecieron de ECV

• El gasto sanitario por DM fue de 75.000 millones de euros y se calcula en más de 90.000 millones en 2030

Los números de la DM y ECV

2011 2030

Población total (millones) 896 927

Adultos 20-79 años (millones) 651 670

Diabetes Mellitus

Prevalencia Europea (%) 8,1% 9,5

Número de DM (millones) 52,6 71,3

Gasto en DM (millones €) 75.100 90.200

Pacientes adultos con DM y Gasto en DM en Europa

En Europa la prevalencia de DM se incrementa con la edad. El riesgo de desarrollar diabetes es del 30-40% a lo largo de la vida. Las mismas cifras (10% en edades <60 años; 10-20% en 60-69 años ; 15–20% en edades >70 años.) Cifras similares para Intolerancia a la glucosa.

• Coste anual por paciente (directo e indirecto): 1.305 €

• Representa más del 7% del gasto total sanitario

• Gasto anual por paciente sin complicaciones: 883 €

• Complicaciones microvasculares: 1.403 €

• Macrovasculares: 2.022 €

• Con ambas complicaciones: 2.133 €

• Diabetes tipo 2 + fallo renal (hemodiálisis): 40.070 € por año

• Costes de medicina general del 25% del total

• 32% de hospitalizaciones

Desglose del coste sanitario

Diabet.es epidemiologic trial INE, Decisionresources.com, Diabet.es,

Numbers Costs

5.8%

1.1%

20.7% 25.1%

19%

7.8%

Total Medicare Diabetes Heart Failure Dialysis/Tx

CKD

41.3% 48.1%

Collins AJ; URDS

Kidney Failure, Heart Failure and Diabetes; Number of patients and costs; USA 2002

Faltan datos

No ERC

ERC fase 1

ERC fase 2

ERC fase 3

ERC fase 4/5

Aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones renales†

ERC: enfermedad renal crónica. * Función renal normal, no hay signos de daño renal. ** Albuminuria – daño renal.

† Basado en datos de 1.462 pacientes de ≥ 20 años de edad con diabetes tipo 2 que participaron en la Cuarta Encuesta Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición (NHANES IV) desde 1999 a 2004.

La prevalencia de la enfermedad renal crónica era mayor entre las personas con diabetes que entre las personas que no la padecían (40,2% frente a 15,4%)

Fase de la ERC eGFR (ml/min)

Sin ERC ≥ 90*

1 ≥ 90**

2 60-89

3 30-59

4 15-29

5 < 15 o diálisis

- Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:2608-17. - Coresh J, et al. JAMA 2007;298(17):2038-47.

17,7

11,1

8,6

50,8

9,5 2,3

% of Total

Routine Follow-up 32.5

Acute Metabolic Conditios 6.5

Chronic Complications 61

Healthcare Expenditures Attributable to Diabetes

Altertaciones del metabolismo de la glucemia y enfermedad cardiovascular

Comparación de criterios diagnósticos OMS y ADA

Diagnóstico OMS 2011 ADA 2013

Diabetes Mellitus

HbA1c Se puede utilizar Recomendado

Glucemia Recomendado

≥ 126 mg/dl

≥ 126 mg/dl

2h SOG ≥200 mg/dl ≥200 mg/dl

Intolerancia Glucosa

Glucemia ayunas <126 mg7dl <126 mg/dl

2hSOG ≥ 140 - <200 mg/dl No se requiere

Hiperglucemia ayunas

Glucemia 110-125 mg/dl 100-125 mg/dl

2hSOG Si medido: <140 mg/dl ----

Progresión de la Glucemia y

Enfermedad Cardiovascular

Severidad de la Diabetes

Intolerancia a la glucosa Diabetes franca

Resistencia a la insulina

Producción hepática glucosa

Insulina endógena

Glucemia postprandial

Glucemia en ayunas

Complicaciones Microvasculares

Complicaciones Macrovasculares

Tiempo Resistencia a la insulina

Años a Décadas

Mortalidad ECV secundaria a Glucemia elevada en ayunas (GEA) e Hiperglucemia post sobrecarga oral de glucosa (2hSOG)

GEA 2hSOG DM

Hazard ratios and 95% confidence intervals (vertical bars) for CVD mortality for FPG and 2hPG Ning F, Tuomilehto J, et al. Diabetes Care 2010;33:2211–2216.

Incidencia y prevalencia de ICC en la DM

• La prevalencia de ERC en la población general es de 1–4% y 0.3–0.5% de losa pacientes tienen ambas ICC y DM.

• Studios poblacionales de ICC revelan una prevalencia de DM del 12-30%, que se incrementa con la edad.

• La DM es el factor de riesgo independiente más importante para el desarrollo de ICC.

• El en estudio de Framingham, el riesgo relativo de ICC en pacientes con DM (45–74 años) era del doble en los varones y 6 veces en las mujeres

• El National Health and Nutrition Examination Survey, revela que la DM es un factor de riesgo independiente para el desarollo de ICCcon un riesgo de 1.85 (95% CI 1.51–2.28) comparado con los no diabéticos

• Estos datos enfatizan la importancia de buscar proactivamente signos y síntomas de compromiso de la función miocárdica en pacientes con DM

Incidencia y prevalencia de ICC en la DM

Varias situaciones clínicas son factores de riesgo independientes para el desarrollo y progresión de ICC en los pacientes con DM:

• HbA1c • IMC • Edad • CI asociada

• Retinopatía • Nefropatía • Albuminuria • Duración DM

Cardiomiopatía diabética: La hiperglucemia de larga evolución puede, incluso en ausencia de otros factores de riesgo tales como la cardiopatía isquémica, afectar al tejido miocárdico, incrementando el riesgo de disfunción. La reducción de la complianza del ventrículo, un signo precoz de cardiomiopatía diabética, puede ser ya detectable de forma precoz en los pacientes diabéticos.

Enfermedad arterial periférica

• La DM es un factor de riesgo para el desarrollo de ateroesclerosis en cualquier lecho vascular, pero particularmente en las extremidades inferiores (EEII), en las que el riesgo se incrementa de 2 a 4 veces y en las carótidas.

• En las EEII el tabaco, HTA, son importantes factores de riesgo

• Aunque la asociación de DM con la vasculopatía periférica, es inconsistente en el estudio multivariante.

• En los estudios aparece que la duración y severidad de la DM influencian particularmente el riesgo de gangrena y ulceración.

• Los pacientes con DM deberían ser estudiados sistemáticamente para descubrir la presencia de EVP en varios lechos vasculares incluso en pacientes asintomáticos.

Hyperglycaemia, insulin resistance and CVD

AGE = advanced glycated end-products;

FFA = free fatty acids;

GLUT-4 = glucose transporter 4;

HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol;

LDL = low-density lipoprotein particles;

NO = nitric oxide;

PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1;

PKC = protein kinase C;

PPARy = peroxisome proliferator-activated

receptor y;

PI3K = phosphatidylinositide 3-kinase;

RAGE = AGE receptor;

ROS = reactive oxygen species;

SR-B = scavenger receptor B;

tPA = tissue plasminogen activator

Control metabólico: Estudio DCCT

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. NEJM 329:977; 1993

DCCT: Incidencia acumulada de microalbuminuria y proteinuria

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. NEJM 329:977; 1993

Cohorte de Intervención Primaria (A) Cohorte de Intervención Secundaria (B)

5 6 7 8 9 10 0

2

4

10

8

6

16

14

12

Hemoglobina glicosilada, porcentaje

Tasa

de

pro

gre

sió

n d

e r

etin

op

atía

po

r 1

00

añ

os

pac

ien

te

Control metabólico y progresión de la retinopatía diabética

Krolewski, NEJM

A B C

Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation

A = Baseline

B = 5 years after Tx

C = 10 years after Tx

Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 33-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 17 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x120).

Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 31-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 27 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x120).

Paola Fioretto, M.D., Ph.D., Michael W. Steffes, M.D., Ph.D., David E.R. Sutherland, M.D., Ph.D., Frederick C. Goetz, M.D., and Michael Mauer, M.D.

La DM tipo 2, un problema de todos El control efectivo de la DM2 reduce el riesgo de sufrir complicaciones

Estudio observacional prospectivo UKPDS35 (n = 4.585, análisis de incidencia, n = 3.642, análisis de riesgo relativo).

Mediana de 10,0 años de seguimiento.

El descenso del 1% de HbA1c se correlaciona con una disminución del riesgo de:

Adaptado de: Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405-12.

Enfermedad microvascular

Enfermedades vasculares periféricas

Infarto de miocardio

Accidente cerebrovascular

Insuficiencia cardíaca

Operación de cataratas

Fallecimiento relacionado con

diabetes

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,035 p = 0,021 p < 0,0001

37% 43% 14% 12% 16% 19% 21% 0

15

30

45

El seguimiento de 10 años una vez finalizado el ensayo de 1997 a 2007 del estudio UKPDS†

• La intervención aleatorizada para lograr objetivos tanto intensivos como convencionales se dio por terminada a finales del estudio (1997) • Las diferencias en la media de HbA1c entre los dos grupos desaparecieron al año del seguimiento tras el fin del estudio • Las reducciones relativas del riesgo en pacientes que habían sido tratados para lograr objetivos intensivos, en comparación con los objetivos convencionales,

persistieron 10 años después

† Datos del grupo de sulfonilurea-insulina. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001. -25

-20

-15

-10

-5

0

Enfermedad microvascular

Infarto de miocardio

Cualquier valoración relacionada con la diabetes

Fallecimiento por cualquier causa

Red

ucc

ión

del

rie

sgo

rel

ativ

o (

%)

Final del ensayo (1997)

Seguimiento tras el ensayo (2007)

*

***

**

** *

***

*

- UKPDS 33 Study Group. Lancet 1998;352:837-53. - Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89. - Chalmers J, Cooper ME. N Engl J Med 2008;359:1618-20.

El control glucémico precoz aporta mayor protección: las consecuencias

Las consecuencias: una reducción de las complicaciones persiste a los 10 años tras la terapia intensiva

Mecanismos de la hiperglucemia en la producción del daño vascular

Hiperglucemia

Incremento actividad aldosa reductasa

Incremento DAG y actividad ß2 PKC

Aceleración glicosilación no enzimática

Acumulación de sorbitol Deplección mio-inositol

Alteración actividad ATP-asa

Alteración permeabilidad Elevación TGF-ß

Alteración contractibilidad músculo liso

Activación RAGE endotelial y de macrófagos Alteración lipoproteinas

y proteinas celulares y matriz

Complicaciones diabéticas

Déficit de Insulina

Metabolismo celular anormal

Daño glomerular

directo

Glicosilación proteínas

glomerulares

Aumento función tubular

Estimulación factores de crecimiento

Aumento presión

intraglomerular

Otras ?

Hipertrofia renal

Nefropatía Diabética

Relación entre resistencia a la insulina y arterioesclerosis

Resistencia Insulina

Hiper-tensión

Daña la fibri-

nolisis

Hiper- insulinemia

Hiper-glucemia

Hipertri- gliceridemia

LDL pequeñas y

densas

Baja HDL-C

Hiper- coagulabilidad

Arterioesclerosis

Disfunción Endotelial

Hipertensión, enfermedad cardiovascular y nefropatía diabética

0

50

100

Normoalbuminuria (n = 323)

Microalbuminuria (n = 151)

Macroalbuminuria (n = 75)

Total (n = 549)

Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

71

90 93

80

Prevalencia de

hipertensión (%)

Hipertensión definida como PA > 140/90 mmHg

PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN

EN DIABÉTICOS TIPO 2

Asociación de Presión Arterial Sistólica y Muerte Cardiovascular en Diabéticos Tipo 2

250

225

200

175

150

125

100

75

50

0

25

< 120 120–139 140–159 160–179 180–199 200

Systolic blood pressure (mm Hg)

Nondiabetic

Diabetic

Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444.

Hipertensión y Diabetes Tipo 2: Una Población de Alto riesgo

The Hypertension in Diabetes Study Group. Epstein , J Hypertens 1993a;11:309-317.

* Estadisticamente significativo, Hipertenso / Normotensos. † HVI en ECG.

Hombres Diabéticos Normotensos Hombres Diabéticos Hipertensos

Mujeres

Diabéticas

Normotensas

Mujeres

Diabéticas

Hipertensas

* * *

*

*

0

2

4

6

8

10

12

Prevalencia (%)

IAM ACV/TIA HVI †

3648 pacientes Seguimiento 4,6 años

Impacto del Control de Presión Arterial Glucemia en Diabetes Tipo 2 (UKPDS)

*

*

* *

* p<0.05 comparado con control de glucemia estricto

ACV

Cualquier

Objetivo

Diabético

Mortalidad

DM

Complicaciones

Cardiovasculares

Control estricto glucemia Control estricto P.A.

0

-10

-20

-30

-40

-50

%

H. Rennke Riñón “Protegido”

I D

Glomeruloesclerosis Diabética Unilateral: Estenosis Arteria Renal Derecha

El riesgo cardiovascular es mayor cuando tanto la diabetes como la nefropatía están presentes1

Inci

den

cia

po

r 1

00

pac

ien

tes-

año

x 2,2

x 2,1

x 1,7 x 2,5

1. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:489-95.

DM2: diabetes mellitus tipo 2; ERC: enfermedad renal crónica; IAM: infarto agudo de miocardio; ACV/AIT: accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio; EVP: enfermedad vascular periférica; Fallecimiento: por cualquier causa.

IAM ACV/AIT EVP Fallecimiento

30

25

20

15

10

5

0

DM2+ / ERC+

DM2+ / ERC-

• Presencia de HTA (H) y/o proteinuria (P) con diabetes

tipo 2 :

Wang SL et al. Diabetes Care 1996; 19: 305-12

Mortalidad en Diabetes Tipo 2 con

Asociación de HTA y/o Proteinuria

0

200

400

600

800

1000

Tasa de mortalidad

estandarizada

Hombres Mujeres

P-H-

P-H+

P+H-

P+H+

Relación Riesgo Cardiovascular – Nefropatía Diabética

Proteinuria

IRT*

Accidentes cardiovasculares

Daño renal :

Microalbuminuria

2 5 10 20 30 años 0

Prevención Proteción

*IRT: insuficiencia renal terminal

Hipertensos Diabéticos de Tipo 2 : Doble Riesgo

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 1 2 3 4 5 6

Años

Sup

erv

ive

nci

a

(mo

rtal

idad

cu

alq

uie

r ca

usa

)

Normoalbuminuria (n=191)

Microalbuminuria (n=86)

Macroalbuminuria (n=51)

P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria

P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria

P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria

Proteinuria como Factor de Riesgo de Mortalidad en Diabéticos Tipo 2

Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

92%

80%

65%

+P-H 0

500

1.000

-P+H -P-H +P+H

Proteinuria e Hipertensión en Diabéticos Tipo 2

Presencia de Proteinuria (P) y de

Hipertensión (H) en Diebéticos Tipo 2

-P+H -P-H

Hombres

+P+H +P-H

Mujeres

Wang SL, et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.

Normoalbuminuria

Microalbuminuria

Proteinuria

Insuficiencia Renal Crónica

Diálisis Transplante

Muerte

(generalmente

cardiovascular)

Control de

hiperglucemia

Control hipertensión

Tratamiento

IECA ó ARA II

Recomendaciones actuales más importantes para la prevención y

tratamiento en los diabéticos

FINnish Diabetes RIsk SCore (FINDRISC) to assess the 10-year risk of type 2 diabetes in adults.

Predicts the 10-year risk of T2DM (including asymptomatic DM and IGT) with 85% accuracy

Prevención de la DM tipo 2 mediante la intervención en la dieta y el estilo de vida. La evidencia

Algoritmo de investigación y tratamiento de la ECV en la diabetes mellitus. Pacientes con diagnóstico principal de DM ó ECV

Enfermedad cardiovascular (ECV) y Diabetes Mellitus (DM)

Diagnóstico Principal DM ± ECV

Diagnóstico Principal ECV ± DM

ECV Desconocida ECG

Ecocardiograma Prueba de esfuerzo

Monitorización Holter

ECV Conocida ECG

Ecocardiograma Prueba de esfuerzo

Monitorización Holter si + consulta cardiología

DM Desconocida HbA1c, Glucemia SOG si necesario

Lípidos sangre Si IAM ó SCA búsqueda

de control glucémico

DM Conocida Búsqueda microangiopatía Si pobre control glucémico

Consulta Endocrinología

Normal Seguimiento

Anormal Consulta cardiología

Tratamiento isquémia No- invasivo o invasivo

Normal Seguimiento

Detectado de novo DM ó IG

Consulta Endocrinología

La prevención como eje de actuación

Orina de 24 horas Muestra de orina aislada Orina minutada índice albúmina /creatinina (mg) (mg/g ó µg/mg) (µg/min) Normal < 30 < 30 <20 Microalbum. 30-299 30-299 20-199 Proteinuria 300 300 200

La EUA puede determinarse de varias maneras, cada una con sus ventajas e inconvenientes. La elección del método depende de la práctica habitual en cada centro.

*Consenso Detección,Prevención y Tratamiento de la Nefropatía Diabética en España

Definición de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)

Peso Relativo del Control de la Glucemia y de la Presión Arterial

Control

Glucemia

Control

HTA

Primaria

Secundaria

Terciaria

Nivel de

Prevención

Protección Renal en la Diabetes Tipo 2

En Pacientes con diabetes tipo 1, ser fumador se

asocia de forma independiente con un incremento en

la eliminación urinaria de albúmina y retinopatía

proliferativa.

El grado de albuminuria cae al nivel de los no

fumadores si se deja de fumar.

Fumar se asocia con un incremento del riesgo de

insuficiencia renal terminal y la supervivencia en

diálisis es peor que la de los no fumadores.

Relación tabaco – nefropatía diabética

La prevalencia de fumadores es mayor en los diabéticos que en los no diabéticos, incluso ajustado para edad, sexo, raza y nivel educacional.(Ford, ES y cols. Diabetes Care 1994; 17:688)

Principales componentes para inducir el abandono del tabaco:

• Interrogar por consumo de tabaco a todos los pacientes

• Advertir al paciente de forma breve, clara y sin ambigüedades de la importancia de dejar de fumar cada visita.

• Orientar al paciente sobre sistemas de abandono y donde acudir.

• Fijar día de abandono

Métodos: consejo, p.modificación conducta, hipnosis, acupuntura, nicotina, polacrilato nicotina, Bupropion, Lobelina, etc.

Relación tabaco – nefropatía diabética

Medidas de protección cardiovascular y renal en el diabético

OBJETIVOS • Control de la glucemia (HbA1c 7 %)

• Con insuficiencia renal, insulina. Con filtrado glomerular >30 ml/min (Creatinina > 2mg/dl) pueden usarse gliquidona (otras

sulfonilureas pueden acumularse y las biguanidas están contraindicadas), tiazolidinadionas (troglitazona, pioglitazona), repaglinida, nateglinida y acarbosa..

• Control estricto de la presión arterial (<130/80 mmHg) La mayoría de los pacientes necesitarán 2 ó más fármacos antihipertensivos Con proteinuria >1 g/24 h puede ser más útil un nivel <125/75 mmHg (el descenso debe ser

paulatino, sobre todo en ancianos, y debe descartarse hipotensión ortostática)

• Bloqueo del Sistema renina-angiotensina

*Consenso 2002 de Detección,Prevención y Tratamiento de la Nefropatía Diabética en España (en prensa)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1

Hyperglycemia

<6.5%

Cholesterol

<4.5 mmol/l

Triglycerides

<1.7 mmol/l

Systolic BP

<130 mm Hg

Diastolic BP

<80 mm Hg

Intensive Convent Intensive Convent Intensive Convent Intensive Convent Intensive Convent

%

p=0.06

*p<0.0001

p=0.19

*p=0.001

p=0.21

Percentage of patients obtaining treatment goal for intensive regimen at 8 years