Imunitas Bawaan, Koagulasi Dan Komplikasi Kehamilan yang Terkait PlasentaAbstrakImunitas maternal mengalami sedikit peruahan/penyesuaian untuk menoleransi embrio yang bersifat semi-allogenik dan mempertahankan pertahanan tubuh host melawan patogen potensial. Secara bersamaan, sistem koagulasi berubah dari status anti-koagulan menjadi pro-koagulan untuk menyesuaikan dengan beban hemostatik plasentasi dan persalinan. Imunitas bawaan dan sistem koagulasi darah merupakan lini pertama untuk pertahanan ibu melawan tantangan dari luar, termasuk alloantigen dan trauma mekanik, dan untuk mempertahankan integritas organisme. Interaksi antara koagulasi dan sistem imun telah diteliti secara ekstensif/luas. Sel-sel imun memainkan peran yang sangat penting dalam inisiasi/permulaan kaskade koaguasi, sementara protease-protease koagulasi menunjukkan efek immuno-modulatirik yang substansial. Dengan adanya jejas/gangguan dari luar tubuh, sistem imun dan koagulasi tubuh mampu memulai/memicu satu sama lain yang menyebabkan suatu siklus proses yang hebat. Sel-sel natural killer (NK), makrofag, dan sel-sel dendritik (DCs) merupakan sel-sel imun innate/bawaan yang telah terbukti memainkan peran esensial pada awal kehamilan. Namun, maladaptasi imun dan ketidak-seimbangan hemostatik diduga bertanggung jawab atas adverse pregnant outcome (efek samping kehamilan), seperti preeklamsia (PE), keguguran/abortus, abortus spontan rekuren (RSA), dan pertumbuhan janin terhambat (IUGR). Dalam review ini, kami akan menyimpulkan regulasi mutual antara koagulasi darah dan sistem imun bawaan demikian pula dengan perannya dalam mempertahankan kehamilan normal dan di dalam patogenesis efek samping kehamilan. Pendahuluan Respon inflamatorik dan hemostasis merupakan proses defensif multi-faktorial host terhadap infeksi atau ancaman noxius. Bila suatu organisme terpapar terhadap mikroba atau trauma invasif, imunitas bawaan akan diaktikan menuju ke fokus dan memulai serangkaian respon imun untuk membatasi kerusakan/cedera jaringan. Respon imun host terhadap beban imunitas membutuhkan koordinasi antara elemen-elemen bawaan dan adaptif. Sebagai pertahanan lini pertama terhadap tantangan eksternal, sistem imun bawaan akan teraktivasi lebih dini, hampir terjadi secara unstan, secara relatif merupakan respon non-spesifik terhadap patogen potensial. Berikutnya, respon imun adaptif yang jauh lebih spesifik, meskipun bersifat lambat, tetapi lebih efisien dan memberikan supresi jangka panjang terhadap patogen. Bila imunitas bawaan tidak memerlukan adanya fungsi-sungsi adaptif, sistem imun yang berikutnya ini membutuhkan sistem imun bawaan yang intak. Trauma mekanik tidak hanya menyebabkan cedera jaringan tetapi juga menyebabkancedera vaskular. Dalam dua dekade terakhir, sekumpulan bukti menunjukkan bahwa aktivasi koagulasi merupakan bagian integral/turunan dari respon inflamasi. Selain sel-sel imun bawaan, sistem koagulasi juga berpartisipasi dalam sistem pertahanan host dan proses penyembuhan luka. Meskipun waktu aktivasi sistem imun dan sistem koagulasi biasanya tidak langsung berhubungan, banyak bukti baru menunjukkan bahwa terdapat interaksi yang luas atara dua sistem ini pada semua evolusi vertebrata. Sel-sel imun dan mediator inflamasi mampu memodifikasi hemostasis, sementara molekul-molekul jalur koagulasi dianggap sebagai efek imuno-modulatorik.Kehamilan merupakan proses yang kompleks dan teratur, yang menyebabkan perubahan sistemik, termasuk homeostasis hormonal, beban kardiovaskular dan metabolisme. Plasenta adalah organ pertama yang berkembang segera setelah implantasi. Perkembangan abnormal dari plasenta akan menyebabkan efek samping kehamilan. Preeklamsia adalah gangguan multi-sistem yang ditandai dengan hipertensi ibu, proteinuria dan edema yang merupakan komplikasi dari 5% sampai 10% kehamilan. Komplikasi ini mungkin terkait dengan IUGR dan kelahiran prematur, dan merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan janin di seluruh dunia. Selain PE, kelahiran prematur dan abortus merupakan hasil dari kehamilan abnormal yang sering ditemukan. Kelahiran prematur terjadi pada sekitar 13% dari seluruh kehamilan, merupakan 75% dari neonatal. Dari semua konsepsi manusia, hanya 30% dari janin yang hidup dan lebih dari 50%-nya hilang sebelum periode menstruasi telat pertama. Selain itu, risiko aborsi selanjutnya meningkat dengan meningkatnya frekuensi gagalnya kehamilan; misalnya, perkiraan tingkat kegagalan dalam indeks kehamilan adalah 24% setelah abortus ke-dua, 30% setelah abortus ke-tiga dan 50% setelah abortus spontan ke-empat. RSA didefinisikan sebagai tiga atau lebih abortus spontan berturut-turut, yang mempengaruhi sekitar 1% wanita melahirkan. Meskipun patogenesis PE, kelahiran prematur dan aborsi spontan diduga berkaitan dengan plasenta, mekanisme yang tepat dari efek samping kehamilan ini tetap tidak jelas. Bertambahnya bukti menunjukkan bahwa dasar-dasar kesehatan seumur hidup seseorang telah ditetapkan di dalam rahim. Prematuritas memberikan kontribusi yang signifikan terhadap morbiditas jangka panjang seperti sebagai penyakit paru-paru kronis, pendengaran dan gangguan penglihatan, keterlambatan perkembangan dan palsi serebral. Prematuritas dan IUGR juga terkait dengan masalah intelektual dan perilaku halus selama pengembangan. Dengan demikian, kehamilan abnormal yang terkait dengan plasenta merupakan sumber stres dan beban finansial bagi keluarga dan masyarakat. Dengan berbagai faktor seperti polimorfisme gen, disregulasi respon sistem imun, penyimpangan angiogenesis dan koagulopati yang berlebihan dihipotesiskan berhubugan dengan komplikasi kehamilan, review ini akan menitik beratkan pada peran peran imunitas dalam hubungannya dengan koagulasi sejalan dengan patogenesiskomplikasi kehamilan yang terkait plasenta. Pengaturan koagulasi oleh sistem imunRespon host terhadap tantangan dari luar membutuhkan koordinasi antara imunitas bawaan dan adaptif. Bila patogen sukses menginvasi suatu organisme, sistem imun bawaan merupakan lini pertama pertahanan host untuk menghalau serangan ini. Patogen pertama-tama akan dikenali dan diselubungi oleh fagosit profesional (Ms, DCs, dan netrofil), yang mana di antaranya, DCs dan Ms merupakan antigen-presenting cells (APC). Kemokin kemudian disekresikan oleh APC yang terstimulasi oleh patogen dan secara kimiawi memanggil (kemoatraksi) lebih banyak sel-sel imunitas bawaan menuju ke fokus. Selanjutnya, imunitas adaptif bekerja di limfonodus perifer, yang dicirikan dengan limfosit-T dan -B naif yang aktivasinya dimediasi oleh APC, merupakan sel-sel kunci sistem imun adaptif. Pada akhirnya, limfosit-T dab -B teraktivasi akan direkrut kembali ke lokasi inflamasi untuk memperkuat pertahanan host. Sebagai tambahan terhadap sistem imun, jalur koagulasi berfungsi sebagai mekanisme survival lain bagi suatu organisme. Koagulasi segera mengisi luka untuk menjaga integritas jaringan dan menyumbat bukaan sistem sirkulasi untuk mencegah kehilangan darah. Koagulasi melibatkan baik paltelet dan faktor-faktor koagulasi dan diaktivasi secara instan setelah suatu cedera. Kaskade koagulasi diklasifikasikan menjadi jalur faktor jaringan (TF) (ekstrinsik) dan aktivasi kontak (ekstrinsik) yang mengaktifkan jalur final yang sama, yaitu faktor X, trombin dan fibrin. Platelet segera beragregasi pada lokasi cedera. Secara bersamaan, kaskade kompleks yang dimediasi oleh faktor-faktor koagulasi di-inisiasi untuk membentuk jaring-jaring fibrin (fibrin meshwork), yang berfungsi memperkuat sumbat platelet. Secara filogenetik, banyak sitokin-sitokin inflamatorik sistem imun bawaan dan molekul-molekul koagulasi, seperti ligan CD40 dari platelet versus keluarga tumor necrosis factor (TNF) dan faktor-faktor ekstrinsik versus reseptor-reseptor sitokin, mempunyai kemiripan struktural, mengindikasikan crosstalk antara sistem imun bawaan dan sistem koagulasi. Berdasarkan observasi syok septik, aksi sistem imun bawaan dan sistem koagulasi terbukti sangat homolog. Bila patogen memicu respon sistem imun bawaan, sitokin-sitokin inflamatorik disekresikan oleh sel-sel imun bawaan. Komponen-komponen mikrobial dan sitokin-sitokin pro-inflamatorik, termasuk endotoksin, IL-6, TNF-, IL-1, IL-2 dan C5a, dapat menginduksi sintesis faktor intrinsik de novo pada sel-sel endotel dan leukosit, terutama monosit. Kaskade koagulasi kemudian diaktivkan oleh paparan faktor instrinsik terhadap darah. Koagulasi juga dapat ditingkatkan oleh membran plasma kaya akan fosfolipid bermuatan negatif yang pembentukannya dimediasi oleh komplemen. Selein itu, platelet activating factor, selectin-L dan P, demikian pula dengan integrin Mac-1 ditingkatkan produksinya pada sel-sel endotel, yang secara senergis meningkatkan respon faktor jaringan monosit atau secara potensial menguatkan respon pro-koagulan. Sementara itu, kemotaksis dan aktivasi neutrofil dan monosit dipromosikan melalui pembentukan trombin dan produk degradasi fibrinogen/fibrin. Dengan demikian lah, siklus yang erat antara respon sistem imun dan sistem koagulasi terbentuk. Koagulasi diseimbangkan oleh jalur anti-koagulan natural, termasuk jalur anti-koagulan protein C, anti-trombin-heparin dan penghambat jalur faktor jaringan (TFPI). Selama respon inflamasi akut, anti-trombin dikonsumsi dan diinaktivasi. Molekul vascular heparin-like (molekul yang menyerupai heparin vaskular) dan jalur protein C nampaknya dihambat oleh endotoksin dan sitokin-sitokin inflamatorik, seperti IL-1 dan TNF-, melalui penurunan trombomodulin dan respetor protein C endotel. Fibrinolisis juga ditekan oleh peningkatan produksi plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) (penghambat aktivator plasminogen-1).Pengaturan sistem imun melalui koagulasi Deposisi fibrin/platelet merupakan satu karakteristik inflamasi yang membantu suatu organisme untuk membentengi diri dari infeksi dan mempercepat penyembuhan luka. Beberapa molekul dalam kaskade koagulasi, seperti trombin dan faktor Xa telah terbukti merupakan molekul pro-inflamatorik. Kedua molekul ini mengaktifkan sel mast untuk menginduksi degranulasi melaui sekresi bioamina. Trombin merupakan protease serin, yang memecah fibrinogen menjadi fibrin dan mempromosikan agregasi dan degranulasi trombosit untuk pembentukan plak. Selain itu, trombin juga memediasi berbagai reaksi seluler dengan cara yang diperantarai oleh aktivitas katalitik. Setelah berikatan dengan reseptornya, protein activated receptors (PARs), trombin dapat menginduksi ekspresi sitokin antara lain produksi IL-6, IL-8, MCP-1 dan MIF pada berbagai tipe sel. Dengan aksinya melalui NFB, trombin, faktor Xa dan TF-VVIIa kompleks meningkatkan ekspresi adhesi molekul terhadap leukosit. Ikatan TF-VIIa kompleks terhadap PAR-2 juga mempengaruhi infiltrasi neutrofil dan ekspresi TNF- dan IL-1. Selain itu, trombin produk degradasi dan fibrin/fibrinogen juga menghambat aktivitas kemotaktik terhadap neutrofil dan monosit. Sebaliknya, anti trombin menurunkan reseptor faktor X, CD11b/CD18 pada leukosit dan menyebabakn penurunan adhesi leukosit. Terapi sel-sel endotel dengan anti-trombin meningkatkan pembentukan prostasiklin dan menurunkan jalur signal NFB dan ekspresi IL-6. Baik trombomodulin dan protein C teraktivasi meningkatkan jalur signak NFB. Dalam tahun-tahun terakhir, peran protein C teraktivasi dalam respon anti-inflamatorik terinspirasi dari penelitian-penelitian terhadap sepsis pada manusia. Protein C teraktivasi terbukti mengurangi infiltrasi leukosit, menekan ekspresi TNF- dan NFB, menghambat jalur signal sitokin, dan mengganggu jalur signal peningkatan molekul adhesi leukosit dan gen-gen terkait inflamasi dan apoptosis.Segera setelah cedera pembuluh darah, trombosit membentuk sumbat hemostatik di lokasi cedera dan mengekskresikan faktor-faktor untuk memulai respon inflamasi yang kemoatraktif dan mengaktifkan leukosit. Karena peran awalnya dalam koagulasi dalam menghadapi cedera, trombosit dapat bertindak sebagai sel sentinel dan menyediakan transfer informasi dalam pertahanan host mirip dengan sel imun bawaan seperti sel mast, Ms dan DC. Menariknya, interaksi antara trombosit dan sel-sel pertahanan bawaan, termasuk sel-sel polimorfonuklear, monosit, sel mast, Ms dan DC, telah lama diketahui. Trombosit teraktivasi melepaskan faktor-faktor modulasi inflamasi dan imunitas, yang dapat mempengaruhi sel-sel dari sistem imunitas bawaan dan adaptif. Misalnya, CXCL4 dan CXCL7 disekresikan oleh platelet dalam respon awal terhadap cedera dikenali oleh neutrofil dan memodulasi aktivitas mereka. Selain kemokin-kemokin CXC, trombosit juga mengeluarkan seperti kemokin-kemokin CC seperti CCL3, CCL5 dan CCL7 yang menunjukkan berbagai fungsi yang sama dalam mengatur aktivitas monosit. Trombosit juga memproduksi lipid-lipid pro-flammatorik dan sitokin-sitokin, seperti siklooksigenase-1 (COX-1), COX-2, tromboksan A2 (TXA2) dan IL-1 . Selain kemampuannya untuk memodulasi aktivitas sel imun melalui molekul-molekul yang disekresikan, trombosit juga berinteraksi dengan sel target melalui adhesi sel dengan sel. P-selektin pada permukaan trombosit memediasi induksi kemokin dan ekspresi reseptor urokinase plasminogen aktivator pada neutrofil dan monosit dengan mengikat P-selektin glikoprotein-1 (PSGL-1). Selain itu, ikatan ligan CD40 pada platelet dan CD40 pada sel B, monosit, Ms, DC dan sel endotel menginduksi beberapa respon inflamasi. Dengan demikian, trombosit dapat dianggap sebagai salah satu jenis sel bridging dalam flammasi dan koagulasiSel dendritik merupakan antigen-presenting cell penghubung utama bagi sistem imun bawaan dan adaptif. Biasanya, trombosit dan DC jaringan tidak berinteraksi satu sama lain. Namun, ligan CD40 dan IL-1 yang dihasilkan oleh trombosit teraktivasi dalam jaringan yang mengalami perdarahan dapat berfungsi sebagai sinyal bahaya endogen ke DC dan dengan cepat memulai pematangan DC. Perekrutan DC juga dapat difasilitasi oleh trombosit. Trombosit membentuk aggregat ketat/erat dengan monosit. Selektin-P pada trombosit teraktivasi dapat menginduksi diferensiasi DC dari monosit. Dalam laporan terbaru, koagulasi terbukti memperkuat peradangan melalui sinyal PAR1 di DC. Sebaliknya, trombosit teraktivasi dapat menekan sekresi sitokin-sitokin pro-inflamatorik dari DC.Koagulasi dan kehamilan abnormal yang terkait plasentaSelama kehamilan normal, terdapat peningkatan aktivitas pro-koagulan yang besar dan penurunan kadar fisiologis anti-koagulan. Perubahan demikian untuk memenuhi beban plasentasi dan persalinan tetapi dapat pula menyebabkan komplikasi kehamilan pada wanita. Abnormalitas koagulasi darah dan trombosit dapat menyebabkan defek hemoragik trombotik. Defek trombofilik sangat sering pada RSA dibandingkan dengan defek hemoragik. Pembentukan fibrin yang tidak adekuat menyebabkan hemoragik, dengan demikian menghalangi implantasi ovum yang telah terfertilisasi secara adekuat di dalam uterus. Pasien-pasien yang memiliki defek hemoragik, antara lain defisiensi faktor XIII, XII, VII, V, II, penyakit Von Willebrand, karier hemofilia dan defek hemoragik, rentan terhadap RSA. Kondisi trombofilik yang diturunkan dihubungkan dengan berbagai komplikasi kehamilan termasuk kematian janin, preeklampsia, gangguan plasenta dan pertumbuhan janin terhambat, meskipun penelitian lainnya belum mengkonfirmasi kaitannya. Meskipun penelitian kasus terkontrol awal telah membuktikan adanya hubungan antara kondisi-kondisi trombofilik yang diwariskan dan komplikasi-komplikasi kehamilan, tetapi evaluasi prospektif yang lebih luas belum mengonfirmasi kaitannya, menunjukkan bahwa penelitian prospektif yang lebih luas masih dibutuhkan untuk mengonfirmasi hubungan antara trombofilia yang diwariskan dan komplikasi-komplikasi kehamilan.Trombosis yang dihubungkan dengan fetal wastage sering ditemukan pada trimester pertama. Semakin dini kondisi ini terjadi dalam kehamilan, akan semakin kecil pembuluh darah plasenta dan uterus, dengan demikian, kecenderungan untuk mengalami oklusi parsial atau total oleh pembentukan trombus akan lebih besar. Meskipun dengan hubungan yang kuat antara trombosis dan komplikasi kehamilan, tetapi peran patogenesis dalam perkembangan komplikasi kehamilan masih belum dapat ditegakkan. Terlebih lagi, masih belum jelas mengapa komplikasi kehamilan hanya terjadi pada beberapa wanita penderita trombofilia. Keterlibatan faktor-faktor tambahan lainnya dalam regulasi koagulasi dan respon imun dalam plasenta masuh perlu diteliti lebih lanjut. Data terkini menunjukkan bahwa trofoblas menghasilkan regulator endotel hemostasis, seperti trombomodulin (TM), endothelial protein C receptor (EPRC) dan tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Sood dkk. mengidentifikasi beberapa kandidat gen fetal yang diekspresikan oleh trofoblas yang merupakan promotor potensial komplikasi kehamilan yang terkait trombofilia.Imunitas bawaan dan kehamilan abnormal yang terkait plasentaPada wanita yang tidak hamil, jaringan allogenik akan ditolak oleh sistem imun maternal. Namun, janin yang semi allogenik bertahan dalam kehamilan yang normal. Robertson dkk. mengajukan bahwa kehamilan merupakan kondisi dengan perubahan kompetensi imunitas. Nyatanya, sel-sel mononuklear darah perifer yang diisolasi dari wanita hamil ditemukan menunjukkan respon respon imun Th-2 yang lebih kuat dibandingkan dengan wanita tidak hamil. Kadar tinggi estradiol, HCG dan progesteron selama kehamilan dapat menghambat sekresi sitokin-sitokin inflamatorik yang diinduksi oleh NFB seperti IL-1, -2, 3, -5, -8, interferon- (IFN-) dan tumor necrosis factor- (TNF-) oleh M dan sel, tetapi meningkatkan sekresi sitokin-sitokin deaktivasi monosit, IL-10. Sel-sel desidua, sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas dapat mensekresikan molekul-molekul terkait kehamilan untuk mensupresi aktivasi pro inflamatorik M dan sel NK desidua. Dengan demikian, pastinya, terdapat keseimbangan antara respon imun Th-1 dan Th-2 selama kehamilan normal. Setelah implantasi, sitotrofoblas ekstravilus melakukan penetrasi dan memotong/menembusi desidua dan miometrimum di bawahnya. Selama proses invasif ini, sitotrofoblas meliputi, menembusi, dan mengubah otot polos dan endotel arteri dan spiralis endometrium arteriol untuk menghasilkan pembuluh darah dengan keliber yang besar, dan rendah resistensi. Hasil akhirnya adalah peningkatan aliran darah uterina ke spatium intervilus yang dibutuhkan untuk pertumbuhan janin, perkembangan dan bertahannya unit fetal-plasental.Invasi sitotrofoblas yang dangkal akan mengakibatkan konversi vaskular uterus yang inkomplit, suplai darah fetal inadekuat, dan lingkungan hipoksik yang patologis. Defek plasental ini dihubungkan dengan menetapnya lingkungan pro-inflamatorik dan dianggap sebagai gagalnya toleransi imunitas maternal yang dibutuhkan invasi sitotrofoblas normal.M dan DC menginisiasi imunitas bawaan dan adaptif dan terlibat dalam berkembangnya toleransi imun. Sel-sel APC ini secara unik mampu memodulasi keseimbangan antara sistem imun bawaan dan adaptif untuk memberikan proteksi terhadap patogen tetapi pada saat yang bersamaan juga menyediakan toleransi imunitas terhadap embrio semi allogenik. Ditemukan jumlah M yang banyak pada desidua pasien preeklampsia. Selain M, infiltrasi DC matur dan imatur pada desidua preeklampsia juga telah dilaporkan. Meskipun sel-sel NK uterin (uNK) diduga dibutuhkan untuk suksesnya kehamilan dan terbukti merupakan sel-sel imun utama pada lokasi implantasi, tetapi peningkatan sel-sel uNK telah ditemukan pada desidua parietalis pasien-pasien dengan abortus. Menariknya, ditemukan peningkatan M, faktor jaringan dan faktor koagulasi IX di sekitar penetrasi vili pada abotus rekuren, menunjukkan adanya suatu peran M dan koagulopati demikian pula dengan potensial kaitannya dalam patogenesis abortus. Kaitan antara kehamilan abnormal dan respon imun maternal yang menyimpang keberagaman yang ditunjukkan oleh sel-sel uNK, M dan DC dalam memediasi baik aktivasi imunitas bawaan dan toleransi menunjukkan pentingnya penelitian regulasi pentrasi dan aktivasi sel uNK, M dan DC di dalam komplikasi kehamilan yang terkait dengan desidua plasenta.Peran sel NK dalam komplikasi kehamilanSel NK memainkan peran fundamental dalam respon imun bawaan melalui kemapuannya menyekresi sitokin dan membunuh sel target tanpa melalui sensitisasi sebelumnya. Sel uNK merupakan sekitar 70-75% sel-sel imun desidua dalam masa awal kehamilan tetapi mengalami apoptosis yang ekstensif dengan onset infiltrasi trofoblas dan secera virtual tidak ditemukan pada usia kehamilan aterm. Sel-sel NK diduga mendukung remodelling arteri spiralis uterus dan memfasilitasi plasentasi yang baik melalui regulasi invasi trofoblas. Penelitian pada tikus membuktukan bahwa tikus yang kekurangan sel NK menunjukkan pelebaran arteri uterus yang inkomplit dan menunjukkan patologi desidua yang signifikan. Pada darah perifer, 95% sel NK adalah CD56gelapCD16terang dan sekitar 5% adalah CD56terangCD16gelap, namun, mayoritas sel uNK adalah CD56terangCD16gelap. Pada dasarnya, sel NK CD56gelapCD16terang sangat sitotoksik, sementara sel uNK CD56terangCD16gelap rendah kapasistas sitotoksik tetapi secara efektif menyekresi sitokin, seperti IFN-, vascular endothelial growth factor (VEGF) (faktor pertumbuhan endotel vaskular), angiopoetin-2 (Ang-2) dan plascental growth factor (PlGF) (faktor pertumbuhan plasenta) yang dapat memfasilitasi remodelling vaskular dan desidua-lisasi normal endometrial.Fungsi sel NK, khususnya produksi sitokin dan sitotoksisitas, diatur secara ketat oleh reseptor-reseptor penghambatan dan eksitatorik yang dapat mengenali protein major histocompatibility complex class-I (MHC-I) yang diekspresikan pada sel target. Secara fungsional, reseptor penghambatan dapat memblokir sinyal aktivasi sel NK yang berasal dari reseptor rangsang dan menyebabkan sel NK dalam keadaan diam. Pada perkembangan awal, blastokista terbagi menjadi dua garis keturunan/silsilah sel. Sel-sel dalam membentuk embrio sementara sel luar berkembang menjadi bagian plasenta janin, termasuk trofoblas, yang sbegiannya memiliki kontak langsung dengan sistem imunitas tubuh ibu. Trofoblas manusia dan murine tidak memiliki molekul MHC-II dan hanya mengekspresikan sedikit MHC-I, yang menyebabkan sel-sel ini menjadi target potensial dari respon imun alogenik. Pada manusia, penelitian KIRs ibu (pada sel NK) dan gen HLA-C janin (pada trofoblas ekstravili) yang berpasangan di PE, menunjukkan bahwa sinyal penghambatan KIR-HLA-C yang kuat mempengaruhi wanita untuk menderita PE dengan menghambat ekspresi faktor pertumbuhan. Penghambatan ini pada akhirnya merusak invasi trofoblas, remodellin arteri spiralis dan dengan demikian, mempengaruhi keseluruhan kualitas plasentasi. Sebaliknya, pada wanita dengan RSA yang tidak dapat dijelaskan, ekspresi reseptor penghambatan yang relatif lebih rendah atau ekspresi reseptor eksitatotik MHC-I-spesifik yang lebih tinggi menyebabkan hiperaktivasi dan sitotoksisitas sel Unk.Peran makrofag dalam komplikasi kehamilan M menysun sekitar 20 - 25% leukosit desidua pada awal kehamilan. Tidak seperti sel uNK, jumlah M relatif tetap konstan selama kehamilan. Makrofag direkrut ke shell sitotrofoblas dalam kaitannya yang erat dengan invasi trofoblas ekstravili melalui ekspresi berbagai pasangan reseptor-ligan. Selama plasentasi, korpus apoptosis dikeluarkan oleh M. Ingesti tingkat rendah debris (sisa-sisa) apoptosis telah terbukti memperkuat sekresi sitokin Th2 oleh M. Meskipun apoptosis diperlukan untuk plasentasi normal, tetapi apoptosis berlebihan dan bersihan korpus apoptosis yang tidak efisien meningkatkan sekresi sitokin pro-inflamatorik, seperti TNF- dan IFN- oleh M teraktivasi. Akibatnya, ini sitokin pro-inflammatorik akan menginduksi apoptosis kelebihan trofoblas dan mengakibatkan komplikasi kehamilan, termasuk PE, IUGR dan abortus.Invasi trofoblas dangkal dan gangguan remodelling arteri spiralis serta penurunan vaskularisasi plasenta ditemukan pada kehamilan dengan komplikasi PE dan pada beberapa kasus dalam kehamilan dengan IUGR dan abortus. Inflammasi berlebihan ini diajukan/dihipotesiskan berkaitan dengan PE, IUGR dan aborsi, menunjukkan bahwa perubahan perilaku leukosit uterus dapat menjelaskan plasentasi yang defektif.Peningkatan infiltrasi M ditemukan pada desidua dengan komplikasi PE dan IUGR. M juga ditunjukkan memediasi kematian janin dalam model abortus tikus [135]. Selain itu, ekspresi sitokin juga yang terlibat dalam perekrutan dan berkembangnya M, seperti M-CSF, GM-CSF, IL-8, MCP-1, MIP-1, RANTES dan MCP-3, mengalami peningkatan pada desidua preeklampsia. Produksi TNF-, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dan inducible nitric oxide synthase (iNOS) oleh M teraktivasi dapat menyebabkan gangguan invasi trofoblas dan remodeling arteri spiralis. Selain itu, M adalah mediator kunci dari semua langkah selama angiogenesis karena kemampuannya untuk mengeluarkan VEGF, matriks metalloproteinase (MMPs), faktor pertumbuhan fibroblast, fibronektin dan kolagen. Girardi dkk. menemukan bahwa penurunan kadar VEGF bebas dalam model tikus IUGR dan abortus bertepatan dengan peningkatan tingkat-sFlt 1 dan masuknya M dalam desidua. Namun, peran M dalam gangguan angiogenesis plasenta masih belum jelas.Peran sel-sel dendritik dalam komplikasi kehamilanDC merupakan sel antigen-presenting dan fagosit khusus yang memainkan peran penting dalam memediasi respon imun bawaan dan adaptif. Hubungan maternal-fetal adalah kondisi imunologis istimewa yang memberikan toleransi imunitas terhadap janin semi-alogenik sementara mempertahankan pertahanan host terhadap kemungkinan patogen. DC myeloid imatur ditemukan dalam jaringan dan dapat mempertahankan toleransi melalui induksi anergi sel-T atau sel-T regulatorik, sedangkan DC matur dapat mempromosikan respon imun Th1. Gardner menyatakan bahwa DC desidua di dekat trofoblast ekstravili di lokasi implantasi adalah HLA-DR+, CD11c+, DEC-205+, CD40+, DC-SIGN+, CD1a+, CD123+, menunjukkan bahwa mayoritas DC desidua pada kehamilan normal merupakan DC imatur. Tikus hamil normal menunjukkan ekspansi CD4+CD25+ dan sel Treg IL-10+ di perifer dibandingkan dengan tikus yang tidak hamil. Penurunan secara signifikan sel T CD4+CD25terang dan peningkatan DC matur pada RSA atau PE menunjukkan bahwa DC matur dapat menginduksi respon inflamasi dalam desidua. Studi kami menunjukkan bahwa perekrutan dari DC serta ekspresi recuruitment-chemokine-nya secara signifikan lebih tinggi pada desidua preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan kontrol yang sesuai usia. Namun, tidak seperti M, DC tidak langsung menghambat invasi trofoblas. Plaks dkk. mengajukan bahwa DC mungkin mengatur remodeling jaringan dan angiogenesis melalui faktor-faktor pematangan pembuluh darah yang penting seperti sFlt1 dan TGF-.Kesimpulan Kehamilan normal merupakan status inflamasi ringan dan komplikasi kehamilan tampaknya merupakan kondisi berlebihan dari normalnya. Status inflamatorik yang memburuk ini dikaitkan dengan aktivasi leukosit maternal, terutama yang terkait dengan imunitas bawaan lokal uterus (Gbr. 1). Selain itu, juga telah diamati adanya pelepasan sitokin dari sel imun dan jaringan uteroplacental, aktivasi sel endotel serta interaksi imunitas/koagulasi. Sebagaimana ditunjukkan, sinyal flammatorik dapat menginduksi sintesis faktor jaringan pada sel endotel dan monosit untuk memicu kaskade koagulasi. Sistem koagulasi kemudian pada akhirnya meningkatkan kemoatraksi dan aktivasi leukosit oleh trombin atau faktor-faktor dilepaskan dari trombosit teraktivasi. Melalui lingkaran setan antara respon imun dan koagulasi ini, maka kondisi inflamatorik kemudian akan memburuk. Peningkatan ekspresi molekul seperti TNF-, IL-1, IFN-, sFlt1 dan iNOS oleh sel-sel iunitas aktif yang terbukti penting selama pembentukan plasenta disfungsional pada komplikasi-komplikasi kehamilan melalui induksi apoptosis trofoblas, invasi trofoblas yang dangkal, dan gangguan remodelling arteri spiralis. Sebagai akibatnya, hal ini berujung pada berbagai komplikasi kehamilan. Selain itu, Lockwood dkk. melaporkan bahwa trombin, faktor koagulasi kritikal yang yang diaktivasi oleh faktor jaringan, dapat menghambat efek angiogenesis VEGF dan faktor pertumbuhan plasenta dengan meningkatkan ekspresi sFlt-1 pada sel-sel desidua trimester pertama yang dapat menyebabkan remodelling arteri spiralis yang inkomplit. Mengingat peran penting kaskade koagulasi dan inflamatorik dalam etiopatogenesis PE, IUGR, kematian janin, dan persalinan preterm, interaksi pasti-nya dalam komplikasi-komplikasi yang dimediasi oleh plasenta ini masih membutuhkan konfirmasi yang lebih lanjut.