imunitní mechanismy
TRANSCRIPT
Imunitní mechanismy
Ústav imunologieUK 2. lékařská fakulta
Praha
EdwardJENNER
1749-1823
Eradikace pravých neštovic
Funkce imunitního systému
Podíl na udržování homeostázy
Schopnost reakce na „nebezpečí“ - odlišení neškodného podnětu od škodlivého
obranyschopnost (škodliviny infekční)
imunitní dohled (nádorové buňky)
autotolerance (vlastní tkáně a buňky)
Antigeny• exo - antigeny: mikroby, cizorodé bílkoviny (alo,
xeno-transplantáty, očkovací látky, séra), hapteny (léky..)
• auto-antigeny: součásti vlastních tkání• chemicky: bílkoviny, glykoproteiny, mukoproteiny,
polysacharidy, lipidy, glykolipidy, fosfolipidy• membránové receptory, enzymy, jaderné
struktury, secernované produkty (toxiny bakterií)
Obecné obranné mechanismy
• povrch kůže a sliznic• pohyb řasinek• tvorba hlenu• tvorba slz, slin• kyselina solná• odtok moči
Porucha těchto mechanismů - snížená odolnost k infekcím
Transplantace kmen. buněk (HSCT)
Rozdělení složek imunity
nespecifické specifické
buněčné polymorfonukleáry lymfocyty T monocyty-makrofágy, DC, NK buňky
humorální komplement protilátky proteiny akutní (lymfocyty B) fáze (CRP,MBL..)
Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou
nespecifická specifickáfylogeneticky starší mladšírychlostreakce
minuty hodiny-dny
imunol.paměť
nemá má
receptor proAg
sdílené struktury(MAMP),nepřímo –opsoniny; všechnybuňky vybavenystejně
specifickéreceptory BCR,Igl, TCR,diversitarepertoáru, klony
Struktura protilátky (imunoglobulinu)
Lymfocyty T a jejich funkce CD8 CD4
Cytotoxické Tc Zánětlivé Th1 Pomocné Th2
Imunitní reakce.exe
Imunitní reakce - souhra nespecifické a specifické, humorální a buněčné imunity
Poruchy imunitního systému
• selhání obranyschopnosti snížená rezistence k infekcím (imunodeficity)• selhání rozlišení škodlivého podnětu od neškodného alergie (patologická reaktivita na vnější činitele)• selhání autotolerance autoimunitní onemocnění (patologická reaktivita na vnitřní činitele)• selhání imunitního dohledu nádory
Imunodeficience
• Snížená obranyschopnost, zvýšená náchylnost k infekcím
• vrozené - genové vady• získané - podvýživa (choroby zažívacího
traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků) - infekce (HIV, spalničky...) - celkové choroby (cukrovka...) - léky,ozařování, operace, stres....
Alergie - atopieneadekvátní reaktivita na neškodné součásti vnějšího prostředí
alergie na vdechované látky (prach, pyly, roz- roči) - senná rýma, astma bronchiale
atopický ekzém
potravinová alergie
léková alergie
Imunopatologická reakce I.typu - časná přecitlivělost
alergen
IgEFc- receptor
degranulace histamin
fosfolipáza A2
cyklooxygenáza
lipoxygenáza
leukotrienyprostaglandinytromboxany
kyselina arachidonová
žírná buňka
Autoimunitní choroby
systémové - lupus erytematodes revmatoidní artritis Sjogrenův syndrom vaskulitidy
orgánové - endokrinopatie (thyreoiditis,
diabetes mellitus I.typ, poruchy reprodukce, mozek a nervy - roztroušená skleróza,
kůže - pemphigus, oči- uveitidy
Protinádorová imunita1.Rozeznání nádorové buňky dendritickými buňkami v zánětlivém prostředí (signál nebezpečí), indukce im.reakce
2. Výkonné mechanismy buněčné imunity (TH1 a TC buňky, makrofágy, NK buňky)
Selhání protinádorové imunity:1. Únikové mechanismy nádorů (malá imunogenicita, produkce inhibičních faktorů, indukce apoptózy lymfocytů)2. Porucha buněčné imunity - vzácné (HIV, transplantace, vrozené ID - jen proti virově indukovaným nádorům)
Transplantační imunita
alo-transplantacexeno-transplantace
dárce příjemce
rejekce - odvržení transplantátu
reakce štěpu proti hostiteli(GVH)
Léčba a prevence poruch imunity
Zdravý jedinec
prevence: prenatální vývoj - výživa matky kojení, správná výživa očkování přiměřená expozice infekcím dostatečná rekonvalescence po infekcích zdravý životní styl (výživa, pohyb, duševní pohoda)
Vrozené imunodeficityspeciální léčba a opatření
Získané imunodeficityodstranění příčiny, sympto-matická léčba, imunoterapie
Alergieomezit expozici alergenůmantihistaminikalokální protizánětlivá léčbaalergenová imunoterapie
Autoimunitní chorobycelková imunosupresenáhrada chybějících produktůomezení spouštěcích faktorů
Komunikace mezi složkami imunity
Cytokiny a adhesivní molekuly
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému
• Přímý dotyk: buňka-buňka, buňka-mezibuněčná hmota: vývoj imunokompet. buněk, diapedéza, prezentace antigenu T lymf., kooperace T-B.....ADHEZIVNÍ MOLEKULY
• Komunikační molekuly: CYTOKINY
ADHEZIVNÍ MOLEKULY
• selektiny L, P, E• integriny alfa/beta beta1- 8 (1,2,3,7..) • imunoglobulinová rodina (TCR, BCR,
HLA, ICAM, VCAM, CD4,CD8, kostim.CD80, CD86)
• muciny a další
Příklad adhezivních interakcí - diapedéza neutrofilů
diapedéza.exe
obr.4
Příklad adhezivních interakcí - prezentace antigenu
obr. 42, 43
Příklad adhezivních interakcí - cytotoxicita lymfocytů T (NK)
cytotoxicita T lymfocytù.exe
Cytokiny
• tkáňové hormony• pleiotropní účinek, redundance• kaskáda; receptory; • cytokinová síť
Klasifikace cytokinů
• interleukiny IL-1 - IL-32• interferony alfa, beta, gama• faktory stimulující kolonie (G-CSF, GM-CSF)• cytokiny skupiny TNF (TNF, LT, Fas, CD40L)• chemokiny (IL-8, MCP, MIP, RANTES..)• transformující růstové faktory (TGF alfa, beta)• Jiné (SCF, EPO, NGF..)
Klasifikace podle funkce I.
• prozánětlivé cytokiny včetně chemokinů (IL1, 6, 8 a další CXC chemokiny, IL12, 18, TNF)
• protizánětlivé (IL-1Ra, IL-4,IL-10,TGF-b)• růstové faktory hematopoézy (CSF, IL-
2,3,4,5,6,7,9,11,14,15, EPO)• antivirové (interferony)
Klasifikace podle funkce II.cytokiny uplatňující se v humorální a buněčné imunitě
Th0
Th3Th1 Th2 Tr
IFN-LFIL-2
IL-4IL-5IL-6IL-13
TGF- IL-10
IFN-yIL-12
IL-4
IL-10,?
?
buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení
Receptory cytokinůpodjednotková struktura - vazebná a signalizační jednotka
Klinické použití cytokinů
• Interferon alfa - virové hepatitidy, adjuvantní terapie nádorů
• interferon beta - roztroušená skleróza• růstové faktory (rHU-EPO, GM-CSF, G-
CSF - léčba anémie, neutropenie, adjuvantní léčba nádorů)
• IL-2 nádory • v klinickém zkoušení: IL-7, IL-12, TNF
Nespecifická imunita
FagocytózaKomplement, proteiny akutní fáze
Fagocytující buňky
• Polymorfonukleární leukocyty• Eosinofilní leukocyty(obrana proti extracelulárním mikrobům)• monocyty-makrofágy(obrana proti intracelulárním mikrobům,
antigenní prezentace)• dendritické buňky (antigenní prezentace)
Proces fagocytózy
• vycestování - diapedéza, chemotaxe• rozpoznání (receptory pro MAMP, TLR, Fc
receptory, komplementové receptory)• pohlcení• nitrobuněčné usmrcení - mikrobicidní
systémy • degradace • sekrece extracelulárně
Fagocytoza.exe
Mikrobicidní systémyzávislé na kyslíku
NADPH oxidázaROImyeloperoxidáza
nezávislé na kyslíku
pHdefensinyantibakteriální enzymy a další součásti granul(PR3, BPI...)
Defekty fagocytózy - LAD sy
Defekty oxidačního metabolismu
CGD-chronic granulomatousdisease
defekt NADPH oxidázy
Komplementsystém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce v játrech, částečně v monocytech a makrofázích.
Klasická Lektinová Alternativní cesta
Aktivace komplementu
Lytická fáze
0902_Complement_system.swf
Funkce komplementu I.Opsonizace C3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech)
Chemotaxe, anafylaxe C3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév)
Cytolýza Konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů
Funkce komplementu II.
Transport antigenu Složky C3b a C4b transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytechPrezentace antigenu Složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlináchAktivace lymfocytů B Složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivity Komplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě
Proteiny akutní fáze
• C-reaktivní protein (CRP)• MBL (lektin vázající manózu),
orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj.• Syntetizované játry v odpověď na
prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF)• Funkce opsoninů, marker akutního
zánětu (nerozliší zánět infekční od neinfekčního)
Důležité hodnoty
• Krevní obraz• Proteiny akutní fáze: CRP, nepřímo -
FW• CD znaky: CD3,4,8, CD34, CD16,
CD19,20• Cytokiny: prozánětlivé IL-1, 6,12, TNF• Protizánětlivé TGFb, IL-10• Používané klinicky