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Imunoterapia em Tumores
Gastrointestinais Baixos
Marcos Castro Lyra
Hospital São Rafael
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• Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto
Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer. NY: McGraw-
Hill, 1998:565-87. Vogelstein B, et al. N Engl J Med. 1988;319:525-532. Fearon
ER, et al. Cell. 1990;61:759-767.
Epitélio colonico
Criptas com Focos Displásicos
Início Adenoma
Adenoma Intermediário
Adenoma Tardio
Carcinoma
Metástase
Mutação no APC
Mutação no K-ras
Mutação no DCC
Mutação no p53
Outras alterações
Do Adenoma ao Carcinoma
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Estágio II
(n=420)
Estágio III
(N=984)
P *
MSI - H 22% 12% < 0.0001
TS 43% 29% < 0.0001
p53 30% 37% 0.01
SMAD4 18% 23% 0.03
18qLOH 63% 70% 0.04
hTERT 41% 48% 0.06
KRAS 35% 37% 0.81
BRAF 8% 8% 0.90
Roth A. ASCO 2009
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Epidemiologia do MSI/dMMR
Localizado Metastático
Cólon 10-20% 4-5%
Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2018
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Adenocarcinoma do Cólon com MSI-H
Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2016
Localização: proximal
Pouco diferenciado
Componente mucinoso
Infiltrado inflamatório
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Sinicrope S.F. et. al.. J NCI 2011
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
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Venderbosch S. et. al.. Clin Cancer Res. 2014
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
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Innicenti F et. al.. J Clin Onco. 2017 Abs 3504
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
CALGB 80405 análise post-hoc
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Biomarcador para Imunoterapia
Instabilidade de microssatélite / dMMR
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Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
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Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
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Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
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Pembrolizumabe – Keynote 164
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
- Fase 2- N: 61 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivo secundários: Duração de Resposta , SLP, GG
- Pembrolizumabe 200 mg a
cada 3 semanas
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dMMR/MSI-Hl (n: 61)
Resposta Objetiva 28%
SLP em 12 meses 34%
SG em 12 meses 72%
Controle de Doença em 12 meses 51%
Pembrolizumabe – Keynote 164
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
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Pembro 200 mg a cada 3 sem
Nº de Tratamento Prévios
2 46%
≥ 3 44%
Pembrolizumabe – Keynote 164
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
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Pembrolizumabe – Keynote 177
- Adenocarcinoma
de cólon
- Metastático
- dMMR/MSI-H
- 1ª linha de QT
- Fase 3- N: 307 pacientes incluídos- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1
1:1
Pembro 200 mg
cada 3
semanas
Pembro 200 mg
cada 3 semanas
Cross
overQT a critério
Investigador
- Folfox
- Folfox + bev
- Folfox + cetux
- Folfiri
- Folfiri + Bev
- Folfiri + Cetux
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Nivolumabe – CheckMate 142
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
- Fase 2- N: 74 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente
- Nivolumabe 3 mg/Kg a
cada 2 semanas
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Nivo 3 mg/Kg
(N: 74)
Estágio no diagnóstico
I-II 20%
III 35%
IV 45%
Nº de Tratamento Prévios
0 1%
1 15%
2 30%
≥ 3 54%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
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dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74)
Investigator Central Independente
de Revisão (cego)
Resposta Objetiva 31,1% 32%
Resposta Completa 0% 3%
Resposta Parcial 31% 30%
Doença Estável 38% 34%
Progressão de Doença 26% 28%
Não Determinado 5% 5%
Controle de Doença ≥ 12 sem 69% 64%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
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dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74) dMMR/MSI-H Avaliação Central (n: 53)
Investigator Central
Independente de
Revisão (cego)
Investigator Central
Independente de
Revisão (cego)
Resposta Objetiva 31,1% 32% 36% 36%
Resposta Completa 0% 3% 0 2%
Resposta Parcial 31% 30% 36% 34%
Doença Estável 38% 34% 37% 36%
Progressão de Doença 26% 28% 21% 23%
Não Determinado 5% 5% 6% 6%
Controle de Doença ≥ 12
sem
69% 64% 74% 70%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
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Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Meses
So
bre
vid
aL
ivre
de P
rog
ressão
(%)
0
1
0
2
0
3
0
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
100
Nivolumabe – CheckMate 142
SLP mediana – 14.3 meses
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Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
So
bre
vid
aG
lob
al (
%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Meses
0
0
1
0
2
0
3
0
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
100
Nivolumabe – CheckMate 142
SG mediana – não alcançada
SG em 12 meses – 73%
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Resposta Objetiva Controle de Doença
≥ 12 semanas
BRAF e KRAS Selvagem 40% 41% 79%
BRAF mutado 37% 25% 75%
KRAS mutado 19% 27% 62%
PD-L1 ≥ 1 28% 29% 52%
PD-L1 < 1 64% 28% 75%
Síndrome de Lynch - sim 36% 33% 70%
Síndrome de Lynch - não 38% 29% 75%
Nivolumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
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Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
- Fase 2- N: 119 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente
Controle de doença ≥ 12 semanas
Nivo 3 mg/Kg + Ipi 1 mg/Kg (4
doses) a cada 3 sem Nivo
3 mg/Kg a cada 2 sem
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
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Nivo 3 + Ipi 1 Nivo 3
(N: 119)
Estágio no diagnóstico
II 12%
III 44%
IV 45%
Nº de Tratamento Prévios
0 1%
1 23%
2 36%
≥3 40%
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
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dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 119)
Investigator
Resposta Objetiva 55%
Resposta Completa 3%
Resposta Parcial 51%
Doença Estável 31%
Progressão de Doença 12%
Não Determinado 3%
Controle de Doença ≥ 12 sem 80%
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
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Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
SL
P (
%)
SG
(%
)
Meses Meses
SG mediana – não alcançada
SG em 12 meses – 85%
SLP mediana – não alcançada
SLP em 12 meses - 71%
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Resposta Objetiva Controle de Doença
≥ 12 semanas
BRAF e KRAS Selvagem 26% 55% 77%
BRAF mutado 24% 55% 79%
KRAS mutado 37% 57% 84%
PD-L1 ≥ 1 22% 54% 77%
PD-L1 < 1 55% 52% 78%
Síndrome de Lynch - sim 29% 71% 86%
Síndrome de Lynch - não 26% 48% 81%
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
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Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Controle de Doença: Nivo + Ipi 85%
Nivo 69%
Taxa de Resposta: 55%
Taxa de Resposta: 31%
RC
RP
DE
PD
Indeterminado
Pacie
nte
s(%
)
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Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
SLP
(%
)
SG
(%)
Nivolumabe
Nivolumabe + Ipilimumabe
Nivolumabe
Nivolumabe + Ipilimumabe
Meses
Meses
SLP 12 m: 71%
SLP 12 m: 50%
SG 12 m: 85%
SG 12 m: 73%
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Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 1
G1-2 G3 G4 G1-2 G3 G4
Qualquer Toxicidade 49% 18% 3% 41% 27% 5%
Diarreia 20% 1% 0% 20% 2% 0%
Fadida 22% 1% 0% 16% 2% 0%
Aumento AST 7% 0% 0% 7% 8% 0%
Prurido 26% 28% 0% 15% 2% 0%
Pirexia 5% 0% 0% 15% 0% 0%
Hipotireoidismo 10% 0% 0% 13% 1% 0%
Hipertireoidismo 11% 0% 0%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Toxicidade
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
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Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
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Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
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Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
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Resistência Primária e Erro Diagnóstico
Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3071
CheckMate 142 , Keynote 164 e outros estudos sem revisão
central para confirmação da instabilidade de microssatélite antes
da inclusão do estudo
Nivolumabe Pembrolizumabe
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
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Resistência Primária e Erro Diagnóstico
CheckMate 142
• 19% de diferença entre o laboratório local e central
• 50% de progressão imediata a imunoterapia
Coorte do Hospital saint Antoine – Paris, França (hospital de referência)
• 38 pacientes com instabilidade de microssatélite por análise local
• 5/38 – progressão imediata a imunoterapia
• 3/5 – estabilidade de microssatélite
Cohen R et. al.. JAMA 2018
Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3548
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Imunohistoquímica e PCR
Concordância entre os métodos: 93-96%
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Resistência Primária e Erro Diagnóstico
Resistência Primária 13 - 40%
Estabilidade de Microssatélite 60%
Cohen R et. al.. JAMA 2018
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Biomarcadores
Instabilidade de microsátelite MMR
TMB (Tumor Mutation Burden)
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MSI, TMB, and PD-L1 by
Lineage89
44
n = 175
TMBMSI 0
PD-L1
37
Melanoma
18
3
80
6
60
n = 667
TMB MSI
PD-L1
9
36
Endometrio
3
2
4
n = 175
TMBMSI
PD-L1
7
Tumor Neuroendocrino
1
01
16
1
62
31
3
n = 1267
Adenocarcinoma de Cólon
TMBMSI
PD-L1
14 1
149
4
106
n = 964
TMB
MSI
PD-L1
637
Pulmão (Não peq cel)
5 30
7
53
n = 1408
TMB MSI
PD-L1
81
Carcinoma de Ovário
8 4
0
Relação Entre MSI, TMB, and PD-L1
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CCTG CO.26 study schema:
Xen R.X et al. ASCO 2019
Tumour Mutation Burden (TMB)
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Tumour Mutation Burden (TMB):
Xen R.X et al. ASCO 2019
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Results: progression-free survival
Xen R.X et al. ASCO 2019
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TMB predictive for OS:
Xen R.X et al. ASCO 2019
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TMB prognostic for OS:
Xen R.X et al. ASCO 2019
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Estabilidade de Microssatélite(MSS) Pode Responder a Imunoterapia ?
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Ativação
Inativação
InativaçãoAtivação
CCR com MSS – Biologia Imunossupressora
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Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
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Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
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Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC
Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
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Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC
Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
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REGONIVO
• Estudo Japonês
• Pacientes previamente tratados
• Estabilidade de microssatélite
• Escalonamento da dose do Regorafenibe
• N: 98 pacientes
• RR: 40% Cólon 36%
• Controle de doença: 88%
• SLP: 6,3 meses
Tucker N et. al.. ASCO. 2019
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Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
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Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
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Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
![Page 61: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/61.jpg)
Chu J.N. et. al.. Cancer 2018
![Page 62: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/62.jpg)
Intestino delgado
![Page 63: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/63.jpg)
Schrock AB. et. al. Jama Oncol. 2017
Intestino delgado
![Page 64: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/64.jpg)
![Page 65: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/65.jpg)
• N: 40
• Localização: duodeno 60%, jejuno 25%, íleo 15%
• Objetivo primário – Taxa de resposta
• Controle de doença em pac com MSS – 50%
Pedersen K. et. al.. WCGI 2019
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Canal Anal
![Page 67: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/67.jpg)
Pembrolizumabe – Keynote 028
- Carcinoma de Canal Anal
- Metastático / Recidivado
- PD-L1 Positivo ( ≥1% )
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
- Fase 2- 43 pacientes rastreados- N: 32 pacientes incluídos (74%) PD-L1 ≥ 1 - Objetivo primário: Taxa de Resposta
- Pembrolizumabe 10 mg/Kg
a cada 2 semanas
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Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
Pembrolizumabe – Keynote 028
Pembro 10 mg/Kg
Histologia
CEC 96%
Tratamento Prévio
5FU + Mitomicina 60%
5FU +/- platina +/- outros 48%
Nº de Tratamento Prévios
0 12%
1 28%
2 24%
≥3 28%
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Resposta Complea 0%
Resposta Parcial 17%
Doença Estável 42%
Progressão de Doença 4%
Pembrolizumabe – Keynote 028
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
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SLP mediana 3,0 m
SLP em 12 meses 19,7%
SG mediana 9,3 m
SG em 12 meses 47,6%
Pembrolizumabe – Keynote 028
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
![Page 71: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/71.jpg)
Morris VK. et. al.. Lancet Oncol. 2017
SLP: 4.1 m
SG: 11.5 m
• Nivo 3 mg/Kg a cada 2
semanas
• N: 39
• RR: 24%
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![Page 73: Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041017/5ec9e9ae1f53ea6afe74a512/html5/thumbnails/73.jpg)
Canal Anal – Estudos em andamento
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Canal Anal – Estudos em andamento
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Canal Anal – Estudos em andamento
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Conclusões
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Conclusões
Imunoterapia para poucos pacientes com CCR metastático
Biomarcador MSI/dMMRTMB – qual é o melhor ponto de corte ??
Necessidade de melhor identificar pacientes candidatos a imunoterapia e potenciais estratégias para tornar um tumor mais imunogênico
Imunoterapia geralmente menos tóxica do que a QT
respostas duradouras
Toxicidade financeira avaliar tempo de manutenção da imunoterapia
redução do custo da droga
Imunoterapia possibilidade de combinação de imunoterapia ser melhor do
que monodroga
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Conclusões
Canal Anal imunoterapia após progressão da 1ª linha
Intestino delgado MSI-H em 2ª linha em diante
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OBRIGADO