in pbpk schätzung von modellparametern. direktes problem vs. inverses problem direktes problem:...
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in PBPK
Schätzung von Modellparametern
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M odel ( K )cause
orinput ( x )
effector output ( y )P aram eter ( p )
Direktes Problem vs.Inverses Problem
Direktes Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Parameter p• Input x
gesucht• Output y z.B.Konzentration
?
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M odel ( K )cause
orinput ( x )
effector output ( y )P aram eter ( p )
Direktes Problem vs.Inverses Problem
Ein inverses Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Output y • Input x
gesucht• Parameter p
?
(model identification)
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Ein BeispielLösen des Gleichungssystems:
G x = y • y zu bestimmen ist einfach
(Matrix*Vektor)• x oder G zu bestimmen kann bei
größeren Matrizen aufwendig sein, da eine, keine oder unendlich viele
Lösungen existieren können.
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Parameter aus Experimenten
• Im letzter Vortrag: Näherungsweise Bestimmung eines Parameter durch einen anderen.
• Jetzt: Aus experimentellen Daten werden Parameter zur Benutzung in PBPK gefittet.
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IdeeGemessene Konzentrationen in einem
Kompartimenty1,y2,y3,.....
Berechnete Konzentrationeny(p,t1), y(p,t2), y(p,t3),.....
Wir versuchen den Euklidischen Abstand zwischen den Vektoren zu minimieren.
Minimierungsproblem
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Objektivfunktion• Zu minimieren: euklidische Norm von
g(p)= [experiment] - [modell] = g(p)= yexp - y(p,t)
• d.h.
(ein nicht-lineares Problem)
2)(min pg
p
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auf der Suche nach dem Minimum
• Lokal: Wo ist das nächste Tal?
• Global: Wo ist das tiefste Tal?
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Optimierungsmethode
direkte Optimierung– Simplex (lineare Programmierung)– Nelder-Mead
lokale Optimierung (ableitungsbasiert)• Steepest Descent• Newton Methode ersten Grads• Conjugate Gradient• Quasi-Newton
globale Optimierung - „Brute-force“ – Simulated Annealing– genetische/evolutive Algorithmen
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Newton Methode 1. Grads•Wir tauschen
–ein nicht-lineares Problem
•gegen–viele lineare Probleme–in einem iterativen Verfahren
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Linearisierung• wir tauschen das nicht-lineare:
• gegen 1. Ordnung Taylor Linealisierung
• da die Funktion und ihre Quadrat monoton anwachsen
2)(min pg
p
2)(')(min ppgpg
p
22
)(')(min ppgpgp
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Taylorentwicklung• um gegebenen Punkt pk
• ursprüngliche Funktion
...!)(...
!2)('')(')()(
)(2
n
ppgppgppgpgppgn
kn
kkkk
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Taylorentwicklung1. Ordnung 2. Ordnung
z.B. um Punkt pk=3.0
2)(')()( ppgpgppg3
2
!2)('')(')()(
ppgppgpgppg
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Lösung der linearen Gleichung
22
)(')(min ppgpgkp
einmal pro Iteration
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Newton Methode(auch Gauss-Newton-Raphson-Simpson-Fourier)
• Parametersatz am Anfang p0 schätzen• bis p < Toleranz:
1. Löse Gleichungssystem zu Parametern pk
2. Setze g(pk)= [experiment] - [modell]= yexp - y(t,pk)
3. Berechne Ableitung g’ gegen p numerisch4. Löse Minimierungsproblem
also5. Setze
2)(')( ppgpg kk
)]()('[)](')('[ 1k
Tkk
Tk pgpgpgpgp
ppp kk 1
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DicloxacillinHintergrund:
• Penicillin ähnliches Antibiotikum
• Wird bei bakteriellen Infektionen der Haut gegen ein weites Spektrum gram-positiver Bakterien eingesetzt.
• Inhibiert die Zellwandsynthese• Verhindert Quervernetzung
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DicloxacillinDas PBPK-Toolbox Programm modelliert die Konzentration von Dicloxacillin in den Venen. Dabei werden folgende Parameter benutzt:
• 1. f_muscle 0.48521 Fraction that equilibrates between
blood and muscle tissue in one pass• 2. T_renal 3.22817
renal clearance
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Dicloxacillin - Curve fitting
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Dicloxacillin• Zuvor exakte
Konzentrationen ausrechnen direktes Problem lösen.
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DicloxacillinParameter 1 Parameter 2
• renal clearance f_muscle
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Dicloxacillin Contour Plot
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DicloxacillinKonvergenzfür verschiedeneStartwerteRot [0,1;6,0]Blau [0,9;5,0]Grün [0,5;9,0]
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Dicloxacillin 3D Contour Plot
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Konvergenz• Wenn g(p) eine konvexe Funktion und p
€ P, P konvex dann ist das lokale Optimum auch das globales Optimum
• Konvexe Funktion Hesse-Matrix positiv definit das heißt alle Eigenwerte > 0
• Schlechter Startwert(vermuteter Parameter) Schlechte Konvergenz
• Vergrößerung des Konvergenzbereichs:Dämpfungsstrategie
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Berechnung von R2
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Genetische AlgorithmenStart Population
Selektion
Crossover
Mutation
Abbruch?Fittestes Individuum
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GA für Parameterschätzung• Individuen
– Chromosomen sind Funktionsparameter p = (p1,...,pk)
– Fitness: • Crossover zwischen Individuen (X, Y)
– Tausch von zufälligen Parametern i: pxi = pyi, pyi = pxi
• Mutation: zufällige Änderungen in p
2)( kpg
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Simulated Annealing
• Analogie mit Moleküldynamik
• Energie Bilder © Accelerys, Inc.
2)( pg
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Umgehung von lokalen Minima
Nelson and Cox - Lehninger Principles of Biochemistry – p195
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Simulated AnnealingStartwerte Vektor p0
pk mit zufälliges p
T wird gesenkt
akzeptieren?
beste Werte pk
nein
ja
konvergiert?ja
nein
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• AkzeptanzkriteriumSteigt die „Energie“?
• konvergiert wenn…– T ist minimal – Maximale Schrittanzahl erreicht– Keine Verbesserung seit N Schritten
nein: akzeptieren mit Wahrsch=100%
ja: akzeptieren mit Wahrsch=
SA für Parameterschätzung
Tpgpg kk 212
)()(exp2
)( pg
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Referenz• Tamar Schlick; “Molecular Modeling and Simulation”;
Chap. 10 on Multivariate Minimization in Computational Chemistry; Springer Verlag NY 2002
• Harvey.Greenberg; “Mathematical Programming Glossary”; University of Colorado at Denver; carbon.cudenver.edu/~hgreenbe/glossary
• John A. Jacquez, „Compartmental Analysis in Biology and Medicine“, Kap. 1, 2, 4 und 7.4
• Charles W. Groetsch, „Inverse problems in the mathematical sciences“, Kap. 3.1 und 3.3
• Aarts and Korst; „Simulated Annealing and Boltzmann Machines: A stochastic approach to combinatorial optimization and neural computing“; Wiley 1989
• W. Kinnebrock; „Optimierung mit genetischen und selektiven Algorithmen“; Oldenburg 1994
• Lawrence Davis; „Genetic Algorithms and Simulated Annealing“; Pitman 1987