INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE LA STATIQUE PELVIENNELA STATIQUE PELVIENNE

René Yiou, MD, PhD Maître de Conférence Universitaire-Praticien HospitalierService d‘urologie et département d’anatomieCHU Henri MondorTel: 0149812553 Email: rene.yiou@hmn.ap-hop-paris.fr

• Définition

• Épidémiologie

• Anatomie & Physiopathologie

• Evaluation clinique

• Examens complémentaires

• Prise en charge thérapeutique

• Arbre décisionnel

• Une nouvelle stratégie thérapeutique: la thérapie cellulaire. Présentation de l’essai clinique du CHU Henri Mondor

Définition de l’incontinence urinaire

« Toute fuite involontaire d’urine dont se plaintse plaint la patiente »

Ancienne définition: « Perte involontaire d’urine qui peut être mise en évidence de manière objective et constitue un problème social et hygiénique »

→ La nouvelle définition prend en considération une gène et une altération de la qualité de vie

Incontinence urinaire=– Symptôme : perte involontaire d’urine constatée par le patient– Signe : observation d’une fuite d’urine par l’urètre a l’examen– Condition : perte involontaire d’urine quand en l’absence de contraction vésicale la

pression intra vésicale dépasse la pression urétrale et/ou contraction anormale de la vessie (instabilité vésicale)

– Trouble de la statique pelvi-périnéale

Données épidémiologiques

La prévalence de l’incontinence urinaire d’effort augmente avec l’âge

0

5

10

15

20

25

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45

Total 25-29 35-39 45-49 55-59 65-69 75-79 85-89

Ages

% o

f W

om

en

N=27,936.Hannestad YS, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53(11):1150-1157.

La prévalence de l’IU est plus élevée que les autres pathologies chroniques chez la femme

0%

10%

20%

30%

40%

Prev

alen

ce in

Wom

en

Incontinence1 Hypertension2 Depression3 Diabètes4

1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.2. American Heart Association. Electronic Citation; 2001. 3. American Family Physician. Electronic Citation; 2001. 4. NIDDK. Electronic Citation; 2001.

35

25

20

8

Embarrassment

Considered a normal part of

Low expectations for treatment

Fear of surgery

Embarrassment

Considered a normal part of

Low expectations for treatment

Fear of surgery

Embarrassment

Considered a normal part of

Low expectations for treatment

Fear of surgery

Embarrassment

Considered a normal part of

Low expectations for treatment

Fear of surgery

Gène

Processus normal du vieillissement

Efficacité des couches

Manque de connaissance des TTT

Mauvaise information sur les TTT

Peur de la chirurgie

1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.2. Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42(2):208-212.

3 femmes sur 10 souffrent d’IU,mais moins de 50% consultent car:

Les dépenses publiques allouées à l’IU et aux autres maladies chroniques aux USA

• IU: 16-26 milliards $ par an1,2

• Maladie d’Alzheimer: 100 milliards $ 3

• Dépression: 44 milliards $ 4

1. Wilson L, et al. Obstet Gynecol. 2001;98(3):398-406. 2. Wagner TH, Hu TW. Urology. 1998;51(3):355-361. 3. NIH. Electronic citation; 2000.4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54(11):419-424.

L’incontience urinaire d’effort est la cause la plus fréquente des fuites d’urines

Impériosités22%

IUE49%

Mixte29%

Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.

Facteurs de risque d’incontinence urinaire

• Grossesses• Chirurgie. Hystérectomie. Prostatectomie radicale (Homme)• Exercices intenses• Racial• Obésité• Génétiques. Ex: Ehler-Danlos• Troubles psychiatriques. Enurésie. Attaques de panique.

Dépression (déficit en sérotonine)• Maladie vésicale : cystite interstitielle

Anatomie de la contience Physiopathologie de l’incontinence

Mécanismes de la continence urinaire

• Compliance, sensibilité, capacité vésicale

• Support urétral: muscle élévateur de l’anus, ligaments suspenseurs

• Sphincter urétral lisse et strié

• Muqueuse urétrale

• Contrôle nerveux

Incontinence urinaire d’effort ou hyperactivité vésicale ou mixte

• Anomalie sphinctérienne ou défaut de soutien– Hyper mobilité urétrale : faiblesse du support

musculaire pelvien– Insuffisance sphinctérienne. Ex: lésion chirurgicale

après chirurgie pelvienne– Les deux formes peuvent être associées

• Anomalies vésicales– Hyperactivité (contractions involontaires du détrusor)– Hyper-réflexie (origine neurologique)– Faible compliance vésicale

MULTIPARE

INCONTINENCE URINAIRE D’EFFORT

Décrochage du muscle élévateur de l’anus

PROLAPSUS GENITAL COMPLET

Pré op Post op

Evaluation clinique

Evaluation

1. Type d’incontinence: IUE, impériosité, mixte

2. Qualité de vie, sexualité, perception de soi, retentissement psychologique social et professionnel (nombre de couches)

→QUESTIONNAIRES VALIDES3. Trouble de la statique pelvi- périnéale

(prolapsus) 4. Continence anale

Exemples de questions

• A quelle fréquence avez-vous une fuite d’urine lorsque vous faites des efforts, lorsque vous toussez ou éternuez?

• A quelle fréquence avez-vous des fuites d’urines parce que vous avez un besoin urgent mais que vous ne pouvez pas atteindre les toilettes à temps?

Evaluation clinique

– Manœuvre de Bonney : si positive : insuffisance sphinctérienne, facteur de mauvais pronostique pour bandelette sous urétrale chez la femme

– Trophicité vaginale

– Catalogue mictionnel+++: nombre volume et horaire des mictions et des fuites urinaires (verre gradué)

– Q-tip test (mobilité urétrale)

– Test de pesée des protections urinaires sur 1 heure ou 24 heures (+si>20g)

– Une estimation du résidu post-mictionnel

– Commande mictionnelle

Bonney

•Test de Bonney+: défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite

•Test de Bonney-: insuffisance sphinctérienne

TEST DE BONNEY Q¨TIP TEST

• >40° défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite

• <40°: insuffisance sphinctérienne

Examens complémentaires

Bilan urodynamique

INDICATIONS• diagnostic du type d’incontinence incertain• inefficacité traitement anticholinergique de

première intention en cas d’incontinence par impériosité

• intervention chirurgicale envisagée • présence ou suspicion de pathologie associée

(résidu post-mictionnel, antécédents de chirurgie pour incontinence urinaire d’irradiation pelvienne, prolapsus génital important (stade 3 ou 4), atteinte neurologique)

• Débimétrie• Cystomanométrie : b1, b2, b3 (capacité

vésicale), compliance, contractions non inhibées

• Profilométrie : pression de clôture maximale : pression urétrale - pression vésicale (Nl=110-age +/-20% cm H2O)

• VLPP

Bilan urodynamique

Bilan urodynamique

Continence et miction = résultat d'un rapport de forces vessie/urètre:

1. Pression vésicale de remplissage (compliance): doit rester basse pour protéger les reins

2. Pression vésicale per-mictionnelle: puissance contractile du détrusor et résistance qu'elle doit vaincre

3. Relation pression/débit calcule résistance urétrale: ensemble des forces s'opposant au passage de l'urine dans l'urètre

4. Pression urétrale maximale: sphincters lisses et striés

INDICATIONS• hématurie• échec du bilan urodynamique à reproduire les

symptômes • apparition récente de symptômes traduisant une

irritation vésicale, de douleurs vésicales, d’infection urinaire récidivante ou de suspicion d’un corps étranger intravésical

Cystoscopie

TRAITEMENT

• Rééducation périnéo-sphinctérienne

• Traitement médical

• Traitement chirurgical

Traitement médical/rééducation

Rééducation périnéo-sphinctérienne• Incontinence d’effort

– Biofeedback travail musculaire > stimulation électrique et cônes– Correction inversion de commande

• Impériosité– Traitements comportementaux. Calendrier mictionnel journalier – Intégration du réflexe inhibiteur périnéo-détrusorien– Electrostimulation (courant de fréquence de 5 à 25 Hz) à visée

inhibitrice du détrusor.

Traitement médical• Impériosité: oxybutynine, toltérodine, chlorure de trospium

– Bouche sèche: 30%. Efficacité jugée à 2 mois

• Incontinence d’effort (Yentreve): en cours d’évaluation

Traitement chirurgical

En cas d’échec de la rééducation (première intention)

Traitement chirurgical de l’incontinence urinaire d’effort– Bandelette sous urétrale, TVT (Tension Free Vaginal Tape)

TVTO: – Colposuspension Burch– Injections périurétrales– Ballons gonflables– Sphincter artificiel

Traitement chirurgical de l’impériosité vésicale– Toxine botulique– Instillations endovésicales– Neuromodulation des racines sacrées– Enterocyctoplastie

PRINCIPES DES BANDELETTES SOUS URETRALES

TVTTVT®® ( (tension free vaginal tapetension free vaginal tape))

Voie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicaleVoie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicale

BALLONS GONFLABLES

Le sphincter artificiel

ARBRE DECISIONNEL

•Hyper Mobilté Vesico Urétrale responsable de l’IU:

– Bonney+ – Qtip Test>40°– PC>30cmH20

•Bon état général•Altération qualité de vie

• Gène modérée • IU patientes fragiles

•Ins. sphinctérienne– Bonney- – Qtip Test<40°– PC<30cmH20

•Bon état général

Bandelette Sous Urétrale

Injectables sous AL (Zuidex, macroplastique)

Sphincter urinaire artificiel

Si échec

Si échec

Ballons compressifs (Pro-Act) ou Injectables (Zuidex, Macroplastique)

2ème injection ou réévaluation clinique pour BSU

Prise en charge de l’IUE chez la femme après échec de la rééducation

Persistance HMVU

2éme BSU

Pas d’HMVU

Si échec

INCONTINENCE URINAIRE APRES PROSTATECOMIE RADICALECHEZ L’HOMME

Rééducation

Sphincter artificiel

Ballons Pro-Act

ou

Bandelette sous urétrale

INCONTINENCE URINAIRE PAR INSTABILITE VESICALE

RééducationAnti-cholinergiques

Agrandissement vésical

Botox

Neuro-modulation racines sacrées

PERSPECTIVES

Thérapie cellulaire de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne:de l'expérimentation animale à la conception d'un essai clinique 

Dr René Yiou, MCU-PHService d’urologie

CHU Henri Mondor, Créteil

• Un essai clinique de thérapie cellulaire (phase I-II) pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale est prévu dans le service d’urologie du CHU Henri Mondor dans le courant de l’année 2007

• L’objectif est de reconstituer un sphincter urétral fonctionnel par une greffe de cellules précurseurs de muscle strié, prélevés dans la cuisse des patients, et implantées dans la paroi de l’urètre.

• Les cellules précurseurs musculaires (CPM) sont essentiellement représentées par les cellules satellites qui sont situées sous la membrane basale des fibres musculaires (voir figures pages suivantes)

• Cet essai est soutenu par l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris qui le finance et en est le promoteur

• Investigateur principal: Dr René Yiou• Il concerne 5 hommes (après prostatectomie radicale) et 5 femmes

présentant une insuffisance sphinctérienne• Les premières inclusions sont prévues pour 2007

Résumé de l’essai clinique du CHU Henri Mondor

• L’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusqu’à la mise en place d’un sphincter artificiel. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU fondée sur l’implantation de fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées (principales cellules précurseurs musculaires ou CPM) dans la paroi urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode repose sur l’activation in vivo des cellules satellites présentes autour de chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle d’ISU chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se différencient en myotubes qui remplacent les fibres parentales et s’intègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est proche du mode de fonctionnement d’un sphincter normal. Cette stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.

• Plusieurs approches de thérapie cellulaire de l’ISU par greffe intra-sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique a été récemment reporté par une équipe autrichienne. La méthode transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une innovation par rapport à une thérapie cellulaire conventionnelle pour les raisons suivantes : 1. elle ne comprend pas de phase d’amplification cellulaire ex vivo, ce qui simplifie considérablement la procédure par rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce qu’elle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du muscle puis cultivées), nous avons observé lors de nos études expérimentales chez le gros animal que l’absence d’étape in vitro préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont concordants avec ceux de récentes études (Collins et al. Cell, 2005; Montarras et al. Science, 2005); 2. elle permet de contrôler l‘orientation des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisqu’il y a préservation de la structure organotypique. Le développement des myotubes sous forme d’une couche musculaire circulaire autour de l’urètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre n’est pas maîtrisé lorsqu’on injecte une suspension de cellules satellites ; 3. l’implantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans le muscle lui-même, comme cela est indispensable lorsque l’on utilise une suspension cellulaire – permet de créer un sphincter surnuméraire et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif.

• Nous proposons un essai clinique monocentrique de phase I visant à évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de l’ISU par implantation de fibres musculaires autologues. Cet essai sera effectué dans le service d’urologie de l’hôpital Henri Mondor chez 5 hommes et 5 femmes présentant une ISU. L’objectif principal de ce premier essai est de vérifier l’innocuité du traitement en recherchant deux complications potentielles : la rétention urinaire et la formation d’une collection (abcès ou hématome) sur l’un des sites opératoires. L’objectif secondaire est d’évaluer l’efficacité du traitement sur les fuites urinaires et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service : questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG) périnéale.

• L’intervention consistera à prélever dans le muscle Gracile de la cuisse des fibres musculaires avec leurs cellules satellites qui seront implantées de manière circulaire entre la musculeuse et l’adventice de la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne. L’urètre sera abordé chirurgicalement par voie vaginale (femme) ou périnéale (homme). La durée de suivi de chaque patient pour l’étude sera de 3 mois après l’intervention avec évaluation des objectifs primaire et secondaire avant l’intervention (niveau de base à J0), puis à J+15, J+30 et J+90.

• En cas de formation d’une collection (hématome ou abcès) péri-urétrale, celle-ci sera évacuée chirurgicalement. En cas d’efficacité clinique, nous envisagerons un essai de phase II.

• Implication des équipes cliniques du CHU Henri Mondor : 1) Service d’urologie: recrutement et inclusion des patients, réalisation des interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en collaboration avec le service d’explorations fonctionnelles pour les EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles. Rééducation post opératoire. 2) CIC de biothérapie : gestion des données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients. 3) Services d’histologie et de bactériologie: contrôle histologique et microbiologique des implants musculaires. 4) service de rééducation : mise au point des techniques de rééducation post opératoires. 5) URC : méthodologie de l’essai.

– Dr M. Chancellor (Pittsburgh, USA): cellules souches musculaires extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées

– Dr M. Strasser (Innsbruck, Autriche): CPM + fibroblastes extraits par digestion enzymatique et cultivés plusieurs semaines avant d’être injectés en suspension dans du collagène

– Pr F. Haab (Paris, Hôpital Tenon): CPM extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées

Autres essais cliniques de thérapie cellulaire en cours pour l’incontinence urinaire par

insuffisance sphinctérienne urétrale:

Rappels sur les fibres musculaires et les cellules satellites (CPM)

Biopsie musculaire Coupe histologique transversale de muscle strié montrant les fibres musculaires et une cellule satellite (flèche)

Une fibre musculaire a été isolée et observée en immunofluorescence après marquage spécifique des noyaux (bleu) et des cellules satellites (vert=noyau) et rouge=cytoplasme)

Coupe histologique longitudinale de muscle strié avec marquage des différents types de fibres musculaires (rouge: MHC type I, vert: MHC type II)

50 µm

50 µm

Principe de la thérapie cellulaire « classique » par injection de CPM extraites et cultivées

éminçage

Digestion enzymatiquepour extraction des CPM

Culture cellulaire(prolifération des CPM dans une boite de culture)

Injection desCPM en suspensiondans le sphincter incompétent

Biopsie musculaire

Hypothèse

• Les étapes de préparation (digestion enzymatique et culture) des CPM altèrent leur potentiel myogénique

– Collins et al. Cell, 2005« As few as seven seven satellite cells associated with oneone transplanted myofiber can generate over 100100 new myofibers containing thousandsthousands of myonuclei » à condition que les cellules satellites n’aient pas été en contact avec une enzyme de digestion !

– Montarras et al. Science 2005« The culture of muscle progenitor cells prior to grafting markedly reduces their regenerative efficiency, such that the culture expansion itself is an “empty” process, yielding the same amount of muscle as the number of cells from which the culture was initiated.»

Principe du transfert de CPM par implantation de myofibres développé au CHU Henri Mondor

Col vésical

Implantation directe de fibres musculaires avec leur cellules satellites (sans phase d’extraction ni de culture cellulaire) dans la paroi urétrale

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Dégénérescence des fibres musculaires

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Cette dégénérescence des fibres musculaires entraîne une prolifération des cellules satellites filles dans la paroi de l’urètre

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Après plusieurs jours, les cellules satellites filles fusionnent entre elles et forment de nouvelles fibres remplaçant les fibres parentales dans la paroi de l’urètre

Expérimentation chez la truie

Prélèvement biopsie musculaire

Isolement des fibres musculairesavec leurs cellules satellites etinjection direct dans l’urètre d’une truie anesthésiée

Détection des fibres implantées par IRM Étude des effets de la greffe cellulairesur la pression urétrale (animal anesthésié)

vessie

urètre

Personnes ayant participé au projet

Service d’Urologie CHU Henri MondorDr. René Yiou (investigateur principal)Dr. Laurent Zini (DEA, Thèse 2005-)

Dr. Salem Swieb (Thèse 2005-)Dr. Constant Lecoeur (DEA 2003-4)

Pr. Dominique ChopinPr. Claude Abbou

Toute l’équipe d’Urologie

Groupe Nerf-muscle E 0011Pr. Jérome Authier

Dr. Guillaume BassezDr. Patrick Dreyfus

Dr. Bénédite ChazaudDr Fabrie Chrétien

Dr. Jean Pacsal Lefaucheur Pr. Romain Gérardi

Eole vétérinaire d’Alfort Pr. Hélène Combrisson

Laboratoire des matières et systèmes complexes UMR CNRS 7057

Dr. Charlotte Rivière Claire Wilhelm

Jacky RogerFlorence Gazeau

Comité de Protection des Personnes Henri Mondor

Pr. F. Galacteros

CIC biothérapie Henri MondorPr. Marc Peschanski

Dr. Philippe LecorvoisierMlle Carole Andé

Division of GeneticsHarvard Medical SchoolDr. Emmanuella Gussoni

Dr. François RivièreDr. Féderica Montanaro

Pr. Luis Kunkel

Deprtment of NeurosciencesHarvard Medical School

Pr. Evan SnyderDr. Maesh Lasckanyar

Department of tissue engineeringHarvard Medical School

Dr. Paulo de CoppiDr. Mashami Nomi

Dr. Shay SokerDr. James Yoo

Dr. Antony Atala

Publications de l’équipe sur le sujet• 1: Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R. The

striated urethral sphincter of the pig shows morphological and functional characteristics essential for the evaluation of treatments for sphincter insufficiency. J Urol. 2006 Dec;176(6 Pt 1):2729-35.

• 2: Yiou R, Delmas V. [Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1334-7.

• 3: Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293. French. No abstract available.

• 4: Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol. 2005 Nov;15(5):973-82.

• 5: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side-population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation. 2005 Jul 15;80(1):131-3.

• 6: Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. [Tissue engineering in urology] Ann Urol (Paris). 2004 Dec;38(6):266-74.

• 7: Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M, Khoury SJ, Snyder EY. Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 May 29;359(1445):823-37.

• 8: Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Atala A, Chopin D. [Cell therapy for urethral sphincter incompetence by muscle precursor cell autograft] Prog Urol. 2004 Feb;14(1):93-9.

• 9: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation. 2003 Oct 15;76(7):1053-60.

• 10: Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl). 2003 May;206(6):429-35. Epub 2003 May 1.

• 11: Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cell autografting in a murine model of urethral sphincter injury. BJU Int. 2002 Feb;89(3):298-302.

• 12: Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of rectal prolapse. J Anat. 2001 Nov;199(Pt 5):599-607.