Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie  “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico”

Palermo, 29-30 novembre 2012

Immunomodulatori e dolore neuropatico

Antonio ToscanoAnna Mazzeo

Centro di Riferimento Regionale per le Malattie

NeuromuscolariAOU Policlinico “G.

Martino”Messina

Immunomodulatori e dolore neuropatico

- Complex regional pain syndrome (CRPS) IGIV, Steroidi, anti-TNF, talidomide e bifosfonati (Dirckx M 2012: review di 39 articoli)

- Nevralgia amiotrofica IGIV e metilprednisolone pulsato (Naito KS 2012: studio retrospettivo su 10 casi)

- N. diabetica, da chemioterapici, crioglobulinemia (HCV+), idiopatica dolorosa

IGIV (Jann 2012: studio pilota )

Terapia con IGIV

• EFFETTI COLLATERALI• Cefalea, mialgie, algie

toraciche• Nausea, vomito• Reazioni febbrili• Aumento della viscosita’

del sangue• Ipertensione• Reazioni anafilattiche• Meningite asettica• Rash cutanei• Necrosi tubulare renale

acuta

CONTROINDICAZIONI• Deficit selettivo di IgA • Insufficienza renale o

cardiaca congestizia

E la “spending review” ?...

Sistema Neurosensoriale

Infiammazione• Meccanismo patofisiologico, associato a dolore, in risposta a stimoli algogeni. “Good Pain”. Meccanismo di protezione.

Neuro-Infiammazione• Condizione cronica associata a lesioni del SN (traumi, tumori, cause metaboliche, ischemiche, tossiche, ereditarie) “Bad Pain”. •Dolore Neuropatico

Nociceptive(intact nervous system)

Neuropathic(lesioned nervous system)

“Good e Bad Pain”

Lesione del nervo periferico e dolore neuropatico. Degenerazione walleriana• Up-regulation di TNF-alfa in: cellule di Schwann, mast cells e macrofagi • Rilascio citochine proinfiammatorie (TNF, IL-1 e 6)• Up-regulation di TNF-alfa a livello retrogrado: DRG, glia, corna posteriori, midollo spinale e SNC

TNF alfa signaling

TNF alfa receptors and Neuropatic Pain signaling

Molecole anti-TNF alfa• Ab monoclonali anti –TNF:Indicazioni: Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, m. di Crohn

• Etanercept Uso in modelli animali di dolore neuropatico (Sommer 2002) e low back pain (studi non controllati: Tobinik 2004; Genevay 2004)- Lombosciatalgia, radicolopatieSteroidi ed etanercpet per via epidurale (Cohen SP 2012)

• Infliximab - Lombosciatalgia (Mulleman 2006), dolore radicolare e stenosi spinale (studi non controllati: Mulleman 2006, Ohtori 2012)

• Adalinumab- Lombosciatalgia, dolore radicolare e stenosi spinale (Goupille 2007; Genevay 2010 e 2012)

68 anni, uomo

Anamnesi familiare - Gentilizio negativo per malattie degne di nota Anamnesi personale

- Febbraio 2012: diagnosi di “Spondiloartrite psoriasica in soggetto con osteoporosi”

- Aprile 2012: inizio terapia con Infliximab (1 somministrazione s.c. al mese fino a giugno).

- La terapia veniva poi interrotta per comparsa di parestesie alle mani, “intorpidimento” agli arti inferiori e difficolta’ a deambulare

Obiettività neurologica

- Andatura a base allargata. Riflessi osteotendinei globalmente ridotti. Ipoestesia dolorifica a topografia distale ai 4 arti ed ipopallestesia dal ginocchio ai piedi.

68 anni, uomo

Esami di laboratorio

- Nella norma gli esami ematochimici di routine compreso dosaggio di ormoni tiroidei, ANA, ENA, ANCA, n-DNA, Ig sieriche, IF sierica, vitamina B12 e folati.

Esami strumentali - Rx torace: nella norma

- EMG con studio delle VC: Sofferenza neurogena senza denervazione e con segni di

reinnervazione collaterale sui mm I interosseo dorsale ds e tibiale anteriore ds. Assenza del potenziale d’azione sensitivo (SAP) dei nervi ulnare, peroneo superficiale ds e sn; riduzione di ampiezza del SAP dei nervi surale ds e sn.

68 anni, uomo

Diagnosi

Polineuropatia prevalentemente sensitiva in paziente con spondiloartrite psoriasica, gia’ in terapia con Infliximab

Molecole anti-TNF alfa

Effetti collaterali degli anti –TNF: Scheinfeld 2004 (Review)

• Insufficienza cardiaca • Linfoma, sindromi Lupus-like• Herpes Zooster• Alterazioni del SN - Malattie demielinizzanti - Esacerbazioni di SM - Neuropatie

Alterazioni del SNP - Sindrone di Guillain-Barre’ - MNN - Sindrome di Lewis-Sumner - Sindrome di Miller-Fischer-Mononeurite multipla- Neuropatia sensori-motoria assonale

Molecole anti-TNF alfa e SNP

Arch Neurol, 2009

Conclusioni

• Numerosi studi in letteratura documentano il ruolo del sistema immunitario e di mediatori proinfiammatori nella genesi del dolore neuropatico dopo lesioni del SNP

• Sebbene vi sia un numero crescente di evidenze a favore della efficacia di alcune molecole, i meccanismi fisiopatologici sono complessi e non del tutto noti

• I processi neuroinfiammatori che hanno sede a livello del SNP sono associati, in caso di dolore neuropatico cronico, ad analoghi processi nel SNC

• Ad oggi, vi sono in letteratura solo studi pilota, in aperto, non controllati.

• Pertanto sono necesari studi randomizzati, controllati vs placebo e su un maggiore numero di pazienti.