Indicadores biológicospara la valoración de la exposición humana a compuestosquímicos industriales:

Arsénico

V. Foà, A. Colombi, M. Maroniy M. Buratti

1. Normativa básica sobre los Servicios Médicos de Empresa, 1.ª Ed., 1991; 2.ªEd., 1993.

2. Sida y puesto de trabajo, 1.ª Ed., 1991: 2.ª Ed., 1992: 3.ª Ed., 1993.3. Orientaciones básicas de enfermedades profesionales (I). 1.ª Ed., 1992: 2.ª

Ed., 1994.4. Orientaciones básicas de enfermedades profesionales (II). 1.ª Ed., 1992. 2.ª

Ed., 1994.5. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales.

Benceno (EUR 8476 EN)6. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Cadmio (EUR 8476 EN).7. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Disolventes Hidrocarburos Clorados (EUR 8476 EN).8. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Plomo (EUR 8476 EN).9. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Manganeso (EUR 8476 EN).10. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Titanio (EUR 8476 EN)11. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:

Tolueno (EUR 8476 EN).12. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales. Acrilonitrillo (EUR 8476 EN)13. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Aluminio (EUR 8903 EN).14. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Cromo (EUR 8903 EN).15. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Cobre (EUR 8903 EN).16. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Estireno (EUR 8903 EN).17. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Xileno (EUR 8908 EN).18. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-

puestos químicos industriales: Zinc (EUR 8903 EN)

SERIE EINES DE SALUT I TREBALLTÍTULOS PUBLICADOS

19. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Compuesto alquílicos de plomo (EUR10704 EN).

20. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Dimetilformamida (EUR 10704 EN).

21. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Mercurio (EUR 10704 EN)

22. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Plaguicidas organofosforados (EUR10704 EN)

23. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Aldrin y Dieldrin (EUR 11135 EN).

24. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Arsénico (EUR 11185 EN).

Indicadoresbiológicos para la

valoración de laexposición humana

a los compuestosquímicos

industriales

Arsénico

Título original de la Biological indicators for theobra completa: assessment of human exposure

to industrial chemicalsEUR 11135 EN

Autores: V. Foà, A. Colombi, M. Maroniy M. Buratti

Junta editorial: L. Alessio, A. Berlin, R. RoiM. Boni

Comandatario: Comisiones de las ComunidadesEuropeas

Editores: Oficina de Publiaciones Oficialesde las Comunidades Europeas

ESCS-EEC-EAEC, Bruselas Luxemburgo, 1987

ADVERTENCIA: Ni la Comisión de lasComunidades Europeas, nininguna persona que actúe ennombre de la Comisión, seresponsabiliza del uso quepueda hacerse de estainformación

Edción Generalitat Valencianaen castellano Conselleria de Sanitat i Consum

Direcció General de la Salut Pública

Depósito Legal: Edicions Vicent Llorens

Imprime: Signo Gráfico, S.L.

Diseño Gráfico: Antonio Solaz

Indice

Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

Arsénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 Propiedades químicas y físicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Exposición humana a arsénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Absorción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Distribución . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Biotransformación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Excreción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

Efectos en los humanos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Intoxicación aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Intoxicación crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Indicadores biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Indicadores de dosis interna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

Indicadores de efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Métodos para determinar al As

en los especímenes biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56Investigaciones necesarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58

Presentación

Tras la traducción de la obra Control biológico de una serie de com-puestos químicos industriales, y continuando con la difusión de ma-teriales de apoyo a los profesionales de la prevención en el mediolaboral, la Conselleria de Sanitat i Consum de la Generalitat Va-lenciana, a través de la Direcció General de Salut Pública, edita In-dicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a loscompuestos químicos industriales, traducción de la obra en inglésBiological indicators for the assessment of human exposure to in-dustrial chemicals (EUR 11135 EN) publicada por la Oficina para lasPublicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas.

Como en el caso anterior, la obra se ha dividido en folletos, corres-pondientes cada uno de ellos a un capítulo del trabajo original.

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Resumen

La exposición humana a arsénico puede tener lugar a partir defuentes naturales o laborales (p.e. fundiciones de vidrio e industriade plaguicidas). El As inorgánico y sus compuestos pueden ab-sorberse en el organismo humano por ingestión, inhalación y vía dér-mica.

No se conoce completamente el metabolismo del As. El arsénico in-orgánico puede biotransformarse y eliminarse de varias formas,como por ejemplo, arsenito, arsenato, ácido monometilarsónico y áci-do dimetilarsínico. El marisco es extraordinariamente rico en ar-senobetaina, una forma peculiar del As orgánico. El arsénico proce-dente del marisco no forma parte del contenido de arsénicoinorgánico del organismo, y su toxicidad es remarcadamente másbaja que el As inorgánico.

Aunque cantidades muy pequeñas de ciertos compuestos de Aspueden tener efectos beneficiosos para la salud, los compuestos ar-senicales se les considera generalmente como tóxicos muy po-tentes.

Sin embargo, la toxicidad aguda varía mucho entre los compuestosorgánicos e inorgánicos, dependiendo de su estado de oxidación ysolubilidad en el medio biológico.

La intoxicación crónica por As puede ocurrir en la exposición labo-ral y en la ambiental.

Los signos más importantes observados en los trabajadores ex-puestos laboralmente, son los efectos locales en las membranas mu-cosas del tracto respiratorio y en la piel. También puede haber im-plicaciones del sistema nervioso y circulatorio y el hígado, así comocáncer del tracto respiratorio. Los síntomas, en la exposición cróni-ca a arsénico por ingestión de alimentos, agua o medicamentos,son, en parte, diferentes de los observados como consecuenciade la inhalación. Síntomas abdominales vagos, lesiones dérmicas,

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anemia, leucopenia, implicaciones vasculares, así como cáncer depiel, son los que dominan el cuadro clínico.

La determinación de la concentración de As total en orina ha sidoel análisis más ampliamente utilizado para controlar la exposición hu-mana a As, existiendo en general una buena correlación entre el nivelde exposición y la excreción urinaria. Sin embargo, la concentracióntotal de arsénico en orina puede dar lugar a error en la estimaciónde la absorción de As inorgánico, ya que aún con una única comi-da de pescado, u otros productos del mar, se produce una excreciónfuerte de arsénico durante varios días.

El arsénico inorgánico y sus metabolitos, pueden diferenciarse ycuantificarse de las otras formas de As orgánico en la orina, porseparación cromatográfica de intercambio iónico acoplada con es-pectrofotometría de absorción atómica.

El As total en sangre es un indicador que refleja principalmente laexposición reciente y, como la excreción urinaria, está influido por elconsumo de productos del mar.

La información existente no es suficiente para establecer una relaciónentre la intensidad de la exposición a As y su concentración ensangre, ni para valorar la validez de la determinación de metaboli-tos en sangre.

Abreviaturas

As-i arsénico inorgánicoAMMA ácido monometilarsónicoADMA ácido dimetilarsínicoAs-m arsénico en productos del marMTAS-i metabolitos totales del arsénico inorgánico

(Asi + AMMA + ADMA)As-T arsénico total (As-i+ AMMA + ADMA + As-m)

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Arsénico

Arsénico

Introducción

Propiedades químicas y físicas

El arsénico es un metaloide quebradizo de aspecto gris platea-do, símbolo químico As, número atómico 33, peso atómico 74,92,densidad 5,73 (25.º C), punto de fusión 817.º C a 28 atm, punto deebullición 613.º C (sublima) y tensión de vapor de 1 mmHg a 372.ºC. Su presencia en la naturaleza es el isótopo estable 75As. El ar-sénico producido artificialmente da varios isótopos, siendo los másimportantes 74As y 76As. Cuando se calienta en presencia de aire,arde formando humos blancos de trióxido de arsénico As2O3.

Desde el punto de vista biológico y toxicológico, hay tres gruposprincipales de compuestos de arsénico: compuestos inorgánicos,compuestos orgánicos y la arsenamina, que es un gas (Tabla l).Los compuestos inorgánicos pueden tener estados de oxidacióndiferentes con un rango de valencias entre -3 a +5. De los muchoscompuestos inorgánicos, varios son completamente solubles enagua, como p.e., tricloruro de arsénico, arsenito sódico y arsenatosádico. En las soluciones acuosas pueden ocurrir cambios en elestado de valencia dependiendo del pH de la solución, así como dela presencia de otros compuestos reductores u oxidantes.

De entre los compuestos orgánicos (p.e. ácido monometi-larsónico, ácido dimetilarsínico y arsenobetaina) algunos son es-tables en el ambiente y tienen propiedades químicas y toxicológicasdiferentes de las de los compuestos inorgánicos.

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EXPOSICIÓN HUMANA A ARSENICO

Hay muchas fuentes naturales y artificiales de arsénico. En lacorteza terrestre abundan un gran número de minerales conte-niendo arsénico que sobrepasan los 160. Los más comunes son: piri-tas sulfo-arsenicales, FeAsS (As = 46%); arsenopirita, FeAs (As =73%) y arsenosulfuros As2S3, As4,S4, (As = 60-70%).

El contenido medio de As en el suelo varía de 2 a 5 mg/Kg,pero en las regiones con erupciones volcánicas recientes puedellegar hasta 20 mg/Kg.

El arsénico está presente en el orden de trazas en aguas dediferente procedencia: el agua de mar contiene generalmente de0,006 a 0,03 mg/Kg, el agua de río desde niveles no detectables has-ta 0,23 mg/Kg y el agua del grifo desde prácticamente indetectablehasta 0,1 mg/Kg (pero en general inferior a 0,005 mg/Kg) (WHO,1981). Las plantas contienen As en cantidades variables, las másricas en este metaloide son las verduras y legumbres cultivadasen suelos tratados con compuestos arsenicales.

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Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicaciónindustrial.

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Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicaciónindustrial (Continuación)

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Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicaciónindustrial (Continuación)

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Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicaciónindustrial (Continuación)

El vino, procedente de uvas tratadas con insecticidas conte-niendo arsénico, puede alcanzar niveles de hasta 0,5 mg/L de As,principalmente en forma trivalente.

El tabaco también puede contener As proveniente de los in-secticidas, principalmente como arsenato de plomo. Se han cita-do valores en el rango entre 12 y 42 mg de arsénico por cigarrillo devarias marcas americanas, decreciendo en los últimos 20 años avalores de 8 mg/Kg de tabaco, como consecuencia en el descen-so del uso de plaguicidas arsenicales (Ishinishi et al., 1986). Desdehace muchos años en la mayoría de los países europeos estáprohibido por ley el uso de los plaguicidas arsenicales.

Los alimentos también contienen As en cantidades variables, conla excepción de algunas clases de pescado, crustáceos y marisco,la mayoría contienen niveles bajos de arsénico, normalmente por de-bajo de 0,24 mg/Kg (NAS, 1977). Las concentraciones de arsénicoen los organismos marinos pueden variar entre 1 y 100 mg/Kg, de-pendiendo de las diferentes especies. De estos organismos se hanaislado compuestos orgánicos e inorgánicos solubles en lípidos y enagua, como la arsenobetaina, un compuesto betaínico en el queel As sustituye al nitrógeno, que parece ser uno de los principalesque se presentan en los compuestos arsenicales solubles en agua,que se encuentra en el pescado y crustáceos (Vahter et al., 1983;Yamauchi et al., 1986).

La cantidad de arsénico ingerida diariamente por los humanoscon los alimentos, depende fundamentalmente de la cantidad deproductos del mar en la dieta. Se ha estimado para la poblaciónde los EE.UU. una ingesta media diaria de arsénico procedente delos alimentos en el rango de 0,01 a 0,02 mg. Para la poblaciónjaponesa se han citado valores más elevados, estando en el rangoentre 0,07 y 0,37 mg (WHO, 1981; Ishinishi et al.,1986).

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El arsénico se encuentra en el organismo humano normalmenteen cantidades del orden de trazas, con una estimación del con-tenido corporal de aproximadamente de 10-20 mg. Se desconocela función biológica, si es que existe, de estas cantidades "nor-males" de As en el hombre.

Las fuentes ambientales principales de la contaminación porarsénico son la incineración del carbón y la fusión de los metales(NIOSH, 1975; Sabbioni et al., 1983; Sabbioni et al., 1984).

En circunstancias especiales, la exposición ambiental de fondoa arsénico puede ser considerable, citándose a veces los efectos tóxi-cos en los humanos procedentes de esta fuente de contaminación(Bencko et al., 1977).

La producción mundial anual de arsénico y sus compuestosdurante las décadas pasadas, fue alrededor de 60.000 Tm, con undescenso en la de 1970 (WHO, 1981).

El arsénico se utiliza en numerosos procesos industriales: in-dustria química, fabricación de vidrio o cristales especiales, comoplaguicida y en los fármacos. También se encuentra presente enla obtención del cobre y en los minerales de oro y plomo.

La exposición laboral a arsénico puede ocurrir en cualquier pro-ceso en que se utilice. La posibilidad de exposición más grave alos humos y polvo, se da en la fusión de los minerales metálicos yen la fabricación y uso de plaguicidas conteniendo arsénico. Se haencontrado que las concentraciones ambientales de arsénico enlas industrias de fundición varía entre 0,005 y 20 mg/m3 (NIOSH,1975). Los niveles citados en épocas anteriores, fueron mucho máselevados en relación con los límites de exposición recomendadosactualmente de 0,01 mg/m3 (TWA-OSHA para el As inorgánico y suscompuestos) y de 0,2 mg/m3 TLV-ACGIH para el As y los com-puestos solubles) (Nordberg, 1983).

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Dado que el arsénico inorgánico está reconocido como can-cerígeno en los humanos, continua debatiéndose las decisionessobre una regulación aceptable acerca de los límites permisiblesque deben fijarse para la exposición a largo plazo.

METABOLISMO

El metabolismo del arsénico en el hombre es bastante com-plejo, ya que su destino en el organismo depende del tipo de com-puesto y su forma química.

Absorción

La admisión del arsénico inorgánico y sus compuestos en elhombre, ocurre principalmente por la ingestión o la inhalación de laspartículas en suspensión conteniendo arsénico.

La absorción de arsénico a partir del tracto gastrointestinal,puede tener lugar después de la ingestión de alimentos, agua ofármacos conteniendo este metaloide o como consecuencia de lainhalación y posterior aclaramiento mucociliar. La absorción gas-trointestinal depende de si los compuestos de arsénico están ensolución o como partículas insolubles. Los datos en los humanos yen los animales indican que el As se absorbe en pocas horas porencima del 90% de la dosis ingerida del arsénico inorgánico disuel-to (tri o pentavalente) (Inhinishi et al, 1986; Thorne et al., 1986). Enel caso del trióxido de arsénico, que es ligeramente soluble en agua,la absorción gastrointestinal es más lenta y depende del tamañode partícula y del pH del jugo gástrico. Los compuestos orgánicosde arsénico contenidos en los productos del mar, se absorben rápi-damente después de la ingestión.

Se ha investigado mucho menos la absorción del arsénico des-pués de la inhalación. La retención, deposición y absorción en el sis-tema respiratorio dependen, una vez más, del tamaño y solubili-

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dad de las partículas inhaladas. En los animales, se ha encontradoque todos los compuestos de arsénico generalmente existentes,son aclarados por los pulmones con una vida media de pocos días(Smith y Thorne, 1986). En los humanos se ha investigado la ab-sorción del arsénico ambiental en trabajadores de la fundición de co-bre (Pinto et al., 1976; Smith et al., 1977; Vahter et al., 1986) y envoluntarios expuestos al humo del tabaco impregnado con arséni-co (Holland et al., 1959; Arnold et al., 1970).

Se ha propuesto un modelo bifásico de aclaramiento pulmonar,en el que el 75% de la cantidad depositada se aclara con una vidamedia de 4 días y el 25% con una vida media de 10 días (Thorneet al., 1986). Sin embargo, las concentraciones elevadas de ar-sénico encontradas en las muestras de autopsias de pulmones detrabajadores en fundición y refino, retirados de 2 a 19 años antes demorir, indican la posibilidad de un tiempo de retención grande alarsénico inhalado en ciertas exposiciones (Brune et al., 1980).

Distribución

Después de la absorción a través de los pulmones o el tractogastrointestinal, el arsénico se distribuye rápidamente por la sangre.Como consecuencia del intercambio fácil de valencia in vivo del ar-sénico inorgánico (trivalente en pentavalente y viceversa), el repar-to en los tejidos es algo similar para las diferentes formas quími-cas.

En el hombre, así como en la mayoría de las especies animales,el arsénico se distribuye uniformemente por todos los órganos ytejidos, excepto pelo y uñas, en donde se ha observado un tiempode retención más largo, aunque después de la exposición puede con-centrarse inicialmente más en el hígado, riñón y en los pulmones(Bertolero et al., 1981; Vahter y Marafante, 1985).

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En las ratas, sin embargo, una parte sustancial del arsénico ab-sorbido, se acumula en las células rojas sanguíneas, en donde seune a la hemoglobina, principalmente, en la forma de ácido dimeti-larsínico (Vahter et al., 1984).

Los estudios de distribución tisular de la arsenobetaina en ra-tones, ratas y conejos, han mostrado que este compuesto arseni-cal se aclara rápidamente de la mayor parte de los tejidos (Vahteret al., 1983).

Biotransformación

La biotransformación del arsénico inorgánico depende del tipode compuesto y de su forma química.

El arsénico inorgánico trivalente se oxida in vivo, como se ponede manifiesto por el hallazgo de arsénico pentavalente en la orinade los humanos y de los animales expuestos a arsenito (Mealeyet al., 1959; Bencko et al., 1976; Vahter y Envall, 1983; Lovell yFarmer, 1985).

Tanto el arsénico trivalente como el pentavalente, este últimoprobablemente después de reducirse a trivalente, son metiladosen el organismo a los ácidos metilarsónico (AMMA) y dimetilarsínico(ADMA), que pueden considerárseles como productos de detoxifi-cación, ya que tienen la afinidad más baja para los constituyentestisulares que la de sus precursores (Vahter y Marafante 1985).

En el hombre, con la exposición ambiental de fondo, la excreciónurinaria de As está constituida aproximadamente de 5 a 10% dearsénico sin metilar, 5 a 10% de AMMA y 20 a 30% de ADMA y30 a 60% de As-m (Buchet et al., 1981a; Foà et al., 1984; Vahter yLind, 1986).

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Los hallazgos experimentales sugieren que están implicadasdos actividades enzimáticas diferentes en la metilación del arséni-co inorgánico en los mamíferos. Aunque el ácido dimetilarsínicoparece resultar de la metilación del ácido monometilarsónico, nopuede excluirse, taxativamente aún, la posibilidad de que estosmetabolitos se produzcan por dos caminos completamente inde-pendientes (Buchet y Lauwerys, 1985). Las observaciones en elhombre apoyan esta última hipótesis; en voluntarios administradoscon cantidades crecientes de As3+, la excreción urinaria del ácidodimetilarsínico aumenta solamente con la dosis más elevada y másrápidamente que el AMMA, que aumenta linealmente durante todoel rango de dosis (Buchet et al., 1981 b).

Además, se observó en pacientes intoxicados agudamente conAs3+, un perfil de excreción sugiriendo diferentes límites de veloci-dad para las dos etapas de metilación, cuando pasados varios díasdespués el ADMA llegó a ser el metabolito urinario preponderante(ver Figura 1) (Mahieu et. al., 1981; Foà et al., 1984; Lowell y Farmer,1985).

El destino del metabolismo de los organoarsenicales en los hu-manos es incierto. Nunca se han encontrado niveles elevados de ar-sénico inorgánico, AMMA o ADMA en la sangre o en la orina hu-mana después de la ingestión de productos del mar, sugiriendoque los compuestos organoarsenicales, procedentes de esa fuente,se excretan sin mezclarse con el total del As inorgánico del organis-mo (ver Figura 2) (Foà et al., 1984; Yamauchi y Yamamura, 1984).

También en los animales la arsenobetaina aparentemente no sebiotransforma y se excreta como tal, principalmente en la orina(Vahter et al., 1983). La arsenocolina se oxida en su mayor parte aarsenobetaina (Marafante et al., 1984). El ácido arsanílico y dimeti-larsínico no se convierten en arsénico inorgánico en vivo (Overby yFrost, 1962; Vahter et al., 1984).

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Figura 1.- Excreción urinaria de As y sus metabolitos en una intoxicaciónaguda suicida después de ingerir aproximadamente 3 g. deAS2O3. Los metabolitos del As no se determinaron hasta el 8.º

día (según Foà et al., 1984).

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Figura 2.- Excreción urinaria de As y sus metabolitos después de la in-gestión de 100 g. de gambas (conteniendo 1,1 mg. de arsénicoen forma de compuesto arsenical)

Excreción

La excreción del arsénico absorbido se realiza principalmente porla orina. Sólo se excreta una pequeña cantidad en las heces. En losprimates, la excreción, después de una dosis única por inyección deAs-i, es esencialmente completa en seis días (Smith y Thorne,1986).

Las investigaciones recientes utilizando técnicas radioanalíti-cas, han mostrado que la retención del As-i en diferentes animalesse correlaciona estrictamente con la habilidad de las distintas es-pecies para metilar el arsénico inorgánico, dependiendo tambiéndel grado de interacción y unión con los constituyentes intracelu-lares (Bertolero et al., 1981).

En el hombre, se ha determinado la vida media biológica delarsénico, después de la inyección intravenosa de arsenito marca-do radiactivamente a pacientes con cáncer terminal (Mealey et al.,1959). La excreción tiene lugar en tres fases, con vidas medias dealrededor de 24 h., 84 h. y 8 días, respectivamente.

Después de la administración oral de arsénico pentavalentemarcado radiactivamente (aproximadamente 0,01 µg de arsénico),el 66% se excretó con una vida media de 2,1 días, el 30% con unavida media de 9,5 días y el 3,7% con 38 días, para cada una delas tres fases (Tam et al., 1979; Pomroy el al., 1980).

Los estudios experimentales en voluntarios con dosis más ele-vadas, han mostrado que el 50% de la dosis administrada oral-mente (500 µg de arsénico inorgánico trivalente) se excretaba en laorina en 4 días (Buchet et al., 1981a), En el caso de la adminis-tración oral repetida de arsenito (500-800 µg de As/día, durante 5días), el 60-70% de la dosis diaria se excretaba en la orina diaria-mente (Mappes, 1977; Buchet el al., 1981 b).

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Después de la inhalación de polvo de arsénico, hay un períodolargo de retención de As en los pulmones. Se ha citado para lostrabajadores en la fundición, un aumento de siete veces de arsénicoen los pulmones y de tres veces en el hígado (Brune et al., 1980;Wester et al., 1981). El arsénico en el hígado disminuye marcada-mente al aumentar el tiempo de separación de la exposición, perono en los pulmones, indicando una vida media biológica muy largadel arsénico en forma particulada, relacionado probablemente consu baja solubilidad (Brune et al., 1980).

Los estudios experimentales con ratones, ratas, hamsters yconejos, han mostrado que la arsenobetaina pura, cuando se ad-ministra oralmente, se absorbe rápidamente a través del tracto di-gestivo, excretándose la mayor parte en la orina en un tiempo muycorto, siendo muy poco retenida en los órganos y tejidos (Vahteret al., 1983; Yamauchi et al., 1986), El perfil de excreción urinario delarsénico en el hombre, después de una ingestión oral única decompuestos trimetilarsénicos contenidos en el pescado (750 µg deAs total administrados principalmente como arsenobetaina y ar-senocolina), indica que la parte correspondiente al 50% de la can-tidad ingerida de estos compuestos, se excreta en la orina durantelas primeras 6 horas después de la ingestión (Yamauchi y Yama-mura, 1984)

EFECTOS EN LOS HUMANOS

Cantidades muy pequeñas de ciertos compuestos de arséni-co, pueden jugar un papel fisiológico y actuar como agentes pro-motores del crecimiento en los animales (Anke et al., 1977).

Por otra parte, a los compuestos de arsénico se les considerageneralmente como tóxicos muy potentes. Su toxicidad aguda, sinembargo, varía mucho de los compuestos orgánicos a los in-orgánicos, dependiendo del estado de oxidación, solubilidad en elmedio biológico y vías de entrada. Además el arsénico se bio-

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transforma en el organismo, como ocurre probablemente con otrosmetales, aumentando aparentemente con la forma química en la queel As está presente, siendo un determinante de la toxicidad en el mis-mo grado que lo es su concentración.

Los efectos de los compuestos de arsénico en los humanos sehan revisado en detalle por: NIOSH (1975), NAS (1977), Nordberget al. (1979), IARC (1980), WHO (1981), Fowler (1983), Ishinishiet al. (1986). A continuación se resumen sólo los aspectos princi-pales.

Intoxicación aguda

La intoxicación aguda por arsénico no es frecuente en el puestode trabajo, pero puede suceder por el manejo inadecuado de loscompuestos, ingestión inadvertida de productos contaminados oaccidentes.

La severidad de la intoxicación depende de la dosis, vía de ab-sorción y cuando se ingiere en forma particulada, del tamaño dela partícula y de la solubilidad en agua del compuesto.

Se ha descrito con frecuencia la ingestión accidental o voluntariade los arsenicales inorgánicos, principalmente del trióxido de ar-sénico. La lesión más importante es un daño gastrointestinal grandeque conduce a vómitos y diarrea graves. Otros síntomas y signosagudos son los calambres musculares, edema facial y alteracionescardíacas. Puede producirse rápidamente un "shock" como resul-tado de la deshidratación, seguido de un colapso sistémico. Lossíntomas pueden aparecer en pocos minutos después de la ex-posición, si el compuesto de arsénico está en disolución, peropueden retardarse varias horas si está en forma sólida, dependien-do mucho la velocidad de absorción de su solubilidad.

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Los efectos subagudos afectan principalmente a los sistemas res-piratorio, gastrointestinal, cardiovascular y hematopoyético (conanemia y leucopenia, especialmente granulocitopenia). En los su-pervivientes, se desarrolla frecuentemente una neuropatía senso-rial periférica a las pocas semanas después de la ingestión. la do-sis fatal de trióxido de arsénico ingerido está entre 70 y 180 mg(WHO, 1981).

Los datos humanos sobre las diferencias de toxicidad entre el ar-sénico trivalente y pentavalente son escasas. Se cree en el desarro-llo de una cierta tolerancia frente a la intoxicación aguda por ex-posiciones repetidas a largo plazo con dosis bajas. Sin embargo, estefenómeno no está bien documentado en la literatura científica.

La exposición a compuestos de arsénico irritantes y vesicantesen el aire, tales como el trióxido de arsénico, tricloruro de arsénicoy gases de guerra arsenicales, se conocen como causantes dedaño agudo en las membranas mucosas del sistema respiratorio yen las zonas de la piel expuesta. En estos casos aparece irritaciónsevera de la mucosa nasal, laringe y bronquios, así como conjun-tivitis y dermatitis.

El gas arsenamina es un tóxico hemolítico potente. La exposi-ción aguada se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor de cabeza,respiración difícil, hemoglobinuria y "shock" en las 2 a 24 horasdespués de la exposición. Aproximadamente después de las 24horas se produce generalmente la oliguria o anuria, debido al blo-queo de los túbulos renales inundados por la hemoglobina (Foà yBertolero, 1983; Ishinishi et al., 1986).

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Intoxicación Crónica

Efectos sistémicos y locales

Los efectos crónicos, después de la exposición prolongada aarsénico, no constituyen un síndrome clínico bien definido. En laexposición crónica a arsénico por ingestión de alimentos, agua omedicamentos, los síntomas son parcialmente diferentes a los ob-servados en la exposición después de la inhalación.

Síntomas abdominales vagos, enrojecimiento de la piel, pig-mentación e hiperqueratosis, dominan el cuadro clínico. A menudose presentan anemia, leucopenia, afecciones hepáticas e inclusovasculares. En Taiwan, se ha encontrado ingestión de arsénico conel agua potable, dando lugar a gangrena periférica, conocida co-mo "enfermedad de los pies negros" (Tzeng, 1977). Estos cam-bios vasculares no se han citado en la exposición laboral a arséni-co. Sin embargo, se han encontrado alteraciones vascularesperiféricas en forma de endangitis obliterante y acrodermatitis atró-fica, en viñadores y trabajadores empleados en la fabricación deinsecticidas conteniendo arsénico inorgánico (Grobe 1976). En lostrabajadores de la fundición expuestos a polvo de arsénico, se hancitado efectos en la circulación periférica de las extremidades, mani-festada por lividez en los dedos (fenómeno de Raynaud) y el in-cremento en la prevalencia de la reactividad vasoespástica (mani-festada por una presión sanguínea baja en los dedos después deun enfriamiento local) (Lagerkvist et al., 1986).

La afección hepática se ha observado más comúnmente en laspersonas expuestas durante largo tiempo a la ingestión oral queen las expuestas por inhalación, particularmente en los viñadores,por considerar que también han estado expuestos al consumir vinocontaminado. También se ha atribuido el daño hepático, con evolu-ción hacia la cirrosis, a la ingestión de arsénico inorgánico en per-sonas que habían consumido alimentos o habían sido tratadas con

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fármacos antiasténicos conteniendo As, tales como la solución deFowler (licor arsenical, Farmacopea Británica 1983, solución de ar-senito conteniendo 7,6 g As/L) (WHO, 1981).

Determinadas lesiones de la piel se han atribuido a la exposicióncrónica de los compuestos inorgánicos de arsénico, existiendo al-gunas diferencias dependiendo de la modalidad de la exposición. Unhallazgo característico es la hiperqueratosis verrugosa, simétricaen las palmas y plantas, después de la ingestión prolongada de ar-sénico inorgánico en el agua potable o en los fármacos. Estas le-siones se han citado en regiones de la Argentina, Chile, Taiwan,Japón y Méjico, donde el contenido de arsénico en el agua potableera elevado (concentraciones en el rango entre 0,4 y 1,8 mg/L). Endos estudios llevados a cabo, respectivamente, en una población de40.121 personas en el área endémica de Taiwan (Tseng, 1977) y so-bre 318 individuos en el Norte de Méjico (Cebrian et al., 1983), seencontró que la prevalencia de queratosis e hiperpigmentación es-taba asociada significativamente con la edad, contenido de arsénicoen el agua potable y la dosis total estimada de arsénico ingerido.Hallazgos similares se han observado también después de la in-gestión prolongada de fármacos conteniendo arsénico.

En un estudio de Fierz en 262 pacientes, tratados de 6 a 26años antes de dermatosis crónica con una dilución (1:1) de la solu-ción de Fowler, se encontró una relación dosis-respuesta entre lacantidad de arsénico ingerido y la incidencia de la hiperqueratosispalmoplantar. En los pacientes que habían recibido el equivalentea más de 400 ml de la solución de Fowler (3 g de arsénico), laprevalencia de la hiperqueratosis observada fue superior al 50%(Fierz, 1965).

En la exposición laboral por contacto con la piel, se pueden de-sarrollar alteraciones dermatológicas caracterizadas por síntomaseczematosos en varios grados de severidad. La dermatitis se lo-caliza principalmente en las áreas de mayor exposición, dependiendo

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de la concentración y duración de ésta, pudiendo llegar a lesionesdérmicas crónicas como la hiperqueratosis, verrugas y melanosis.Estas lesiones crónicas pueden ocurrir después de muchos años deexposición laboral o ambiental, evolucionando, particularmente lahiperqueratosis, hacia lesiones precancerosas y cancerosas (IARC,1980).

En la exposición ambiental a arsénico, las lesiones de la pielpueden aparecer como una irritación local. Las lesiones en la mem-brana mucosa son las que se citan comúnmente como perfora-ciones del tabique nasal, después de la exposición crónica por in-halación de arsénico. La irritación de las membranas mucosastambién se extiende a la laringe, tráquea y bronquios, habiéndoseencontrado daño en el tracto respiratorio, particularmente en lostrabajadores de la fundición que habían estado expuestos a nivelesde arsénico inorgánico de hasta 7 mg/m3, así como a humos y pol-vo inorgánico (NIOSH, 1975; Pinto et al., 1976).

Las enfermedades del sistema nervioso periférico, se encuen-tran frecuentemente en los individuos que han superado una in-toxicación oral aguda y subaguda por compuestos inorgánicos dearsénico o fármacos. Algunas veces se han citado alteracioneselectromiográficas en personas que viven en áreas fuertementecontaminadas por arsénico (NAS, 1977). También se han obser-vado ocasionalmente desórdenes similares después de una ex-posición laboral elevada a arsénico inorgánico, pero muy pocosestudios han tratado los posibles efectos neurológicos después dela exposición laboral prolongada a niveles bajos de arsénico. Nose han citado efectos en el sistema nervioso en las investigacionesllevadas a cabo en Argentina, Chile o Taiwan, donde los sujetosestudiados consumían agua potable conteniendo cantidades no-tables de arsénico (WHO, 1981). Generalmente la polineuropatía ar-sénica afecta a los nervios longitudinales de las piernas, caracteri-zándose por una disfunción motora y parestesia. En los casosmenos severos sólo tiene lugar una neuropatía sensorial o unilateral.

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También se ha afirmado la implicación de los nervios craneales(pérdida de la audición), como un efecto de la sobreexposición a ar-sénico en los niños que viven en áreas contaminadas por arsénico(Bencko et al., 1977). También se ha descrito dificultad en el apren-dizaje y pérdida auditiva, entre los niños que superaron una intoxi-cación subaguda a arsénico ocurrida en el Japón (Yamushita etal., 1972).

Las personas que consumieron leche en polvo contaminadacon arsénico, durante un período de 33 días, con una cantidad es-timada de 1,3-3,6 mg de As por día, manifestaron síntomas de in-toxicación arsenical cuando llevaban ingeridos un total de aproxi-madamente 80 mg de arsénico (Hamomoto, 1955).

Todos los efectos citados anteriormente son atribuibles al ar-sénico inorgánico. Se conoce menos la toxicidad a largo plazo delos compuestos orgánicos de arsénico. La medicación con algunoscompuestos orgánicos arsenicales, como el ácido (2-amino-2-oxi-etil)-amino fenil arsónico (Tryparsamida), han inducido efectos late-rales, principalmente en el sistema nervioso central (WHO, 1981).

Otros compuestos orgánicos tienen una aplicación industriallimitada y no hay información sobre la toxicidad a largo plazo enlos humanos.

La toxicidad de los compuestos orgánicos arsenicales presentesen los productos del mar, no se ha ensayado con suficiente ampli-tud en los animales y en el hombre. En los ratones macho se ha ob-servado una DL50 superior a los 10 g/Kg, en la administración oral

de la arsenobetaina pura (Kaise et al., 1985). De la experiencialimitada con los humanos, las observaciones aisladas indican queuna dosis oral del orden de 1-2 mg no se asocia con los efectosobservables.

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Carcinogenicidad

Hay estudios que consistentemente indican una relación causal,entre el cáncer de piel y la exposición elevada al arsénico inorgánicopor el agua potable contaminada o el consumo de medicamentosconteniendo arsénico. El cáncer de piel como consecuencia de laintoxicación arsenical se caracteriza por lesiones multifocales por to-do el cuerpo. Entre los varios tipos de cáncer de piel el más comúnes el epitelioma, generalmente la variedad escamosa, que se de-sarrolla en las zonas de lesiones queratizadas. El número total decasos observados supera los 1.000, ocurridos más frecuentementepor la exposición oral, ya sea por el agua potable contaminada o porla medicación (IARC, 1980). La ingestión ha tenido lugar general-mente durante varias décadas, por la dosis diaria de varios mg dearsénico. En los medicamentos, el arsénico estaba principalmenteen la forma de arsenito, mientras que se ha investigado poco laforma y el estado de oxidación del arsénico en el agua contamina-da. Los resultados preliminares obtenidos de los estudios de saluden el arsenicismo crónico, indican una relación del arsénico trivalentey pentavalente de 30 y 70% del contenido total de arsénico en lospozos de agua de Alaska y del norte de Méjico (Harrington et al.,1978; Cebrian et al., 1983).

Se ha investigado en diferentes estudios epidemiológicos, larelación entre la exposición a arsénico y el riesgo de cáncer de piel.Se ha establecido una relación positiva entre la prevalencia delcáncer de piel y la dosis total ingerida de arsénico, en pacientestratados con la solución de Fowler (Fierz, 1965) y en el arsenicismocrónico por el agua de pozo contaminada (Tzeng et al., 1968; Tzeng,1977). A partir de estos resultados una vez extrapolados a dosisbajas, aplicando un modelo lineal sin tener en cuenta una concen-tración umbral, se puede estimar una prevalencia del 5% de cáncerde piel por 10g de arsénico total ingerido. Suponiendo un consumomedio de 2L/día de agua y una esperanza de vida de 70 años, laprobabilidad de riesgo debido al arsénico en el agua potable, se

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ha fijado aproximadamente en el 5% por 0,2 mg As/L (25% por 1 mgAs/L) (WHO, 1981).

También se ha asociado la exposición a arsénico con el cáncerde pulmón. Se ha encontrado que éste justifica el exceso de mor-talidad, en varios grupos de trabajadores expuestos a arsénico in-orgánico en las minas de oro (Osburn, 1969) y en la fundición demetales no férreos, especialmente cobre (Pinto et al., 1977).

En el estudio de mortalidad de Pinto, se encontró un excesode muertes altamente correlacionadas con la duración y la intensi-dad de la exposición (Pinto et al., 1977; Pinto et al., 1978).

Además, también se ha observado en los trabajadores de fundi-ciones, un efecto multiplicativo entre la exposición a arsénico y elhábito de fumar, así como un tiempo de latencia entre el inicio de laexposición y la aparición del cáncer, estando inversamente rela-cionado con la exposición y cofactores tales como otros tipos depolvo de la fundición, dióxido de azufre y el humo del tabaco (Per-shagen et al., 1981).

Los estudios existentes no resuelven la cuestión de si el ar-sénico sólo, es un cancerígeno pulmonar, o si la exposición con-comitante al dióxido de azufre y otros tipos de polvo como los quese producen en las operaciones de fundición, es necesaria paraque se desarrolle el cáncer de pulmón.

También se ha citado el exceso de mortalidad por cáncer delas vías respiratorias, entre los trabajadores en la fabricación deplaguicidas, expuestos a plomo o arsenato cálcico (Mabuchi et al.,1979), y en los fumigadores de viñedos expuestos a compuestos dearsénico (Roth, 1957).

Revisando la bibliografía existente, la Agencia Internacionalpara la Investigación del Cáncer (International Agency for Research

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on Cancer) ha clasificado a los compuestos inorgánicos de arséni-co como cancerígenos del pulmón y piel en los humanos (IARC,1980).

Existe, también, alguna evidencia indicando la posibilidad deque las personas expuestas a los compuestos inorgánicos de ar-sénico por medicación, insecticidas, agua potable o vino contami-nados, pueden sufrir una incidencia mayor a otros tipos de cánceres,como el angiosarcoma de hígado y posiblemente el de estómago.Sin embargo, no se ha confirmado la relación entre la exposición aarsénico y el mayor riesgo de cáncer en otros órganos que la piel ylos pulmones.

A pesar de la evidencia epidemiológica en la asociación entre laexposición a arsénico y el cáncer de pulmón y piel en los humanos,no se ha logrado todavía una inducción consistente y fehacientede cáncer por arsénico en los animales. La IARC, por ahora, haconsiderado inadecuada la evidencia existente sobre la carcino-genicidad del arsénico en los animales. También es limitada la evi-dencia de mutagenicidad y de actividad en los ensayos a corto pla-zo (IARC, 1980; IARC, 1982).

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Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos.

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Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

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Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

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Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

* Sangre total** muestras post morten*** media aritmética ± error estándar§ valores máximo y mínimoAbreviaturas:

AAN = análisis activación neutrónica; EAA = espectrometría absorción atómica; COL = método colorimétrico

INDICADORES BIOLOGICOS

Indicadores de dosis interna

La exposición humana o el contenido corporal de arsénico, seha evaluado midiendo la concentración de arsénico total en san-gre, pelo y orina, Dependiendo de la fuente (aire ambiental o in-dustrial, agua potable o alimentos) y la duración de la exposición, es-tos indicadores biológicos tienen significado diferente.

Arsénico en sangre

El arsénico total en sangre se ha utilizado ampliamente paracontrolar la exposición ambiental y laboral a este compuesto.

En la Tabla II se dan las cifras del contenido de arsénico ensangre. Los valores observados en la población general varían mu-cho de un estudio a otro, dependiendo también de la dieta y de lasdiferentes técnicas analíticas utilizadas. Debido a las limitacionesanalíticas, por la disponibilidad de métodos, el arsénico se ha de-terminado generalmente como contenido total y solamente en al-gunas investigaciones tratan de la medida del arsénico inorgánicoy sus metabolitos en sangre (Yamamura y Yamauchi, 1980; Ya-mauchi y Yamamura, 1984).

Como la vida media del arsénico inorgánico y orgánico en san-gre es corta, en episodios o exposiciones de pequeña duración, elcontenido en sangre refleja el grado de la exposición sólo para unperíodo corto después de la absorción, siendo importante, en la in-terpretación de los resultados, el lapso de tiempo entre el inicio dela exposición y el muestreo.

Cuando la exposición es continua y estacionaria, como puedeser el caso de la exposición crónica a través del agua potable con-taminada, el arsénico en sangre alcanzaría el estado estacionario,

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dependiendo cuantitativamente de la intensidad de la exposición,pero no existen datos sobre esta relación.

Los pocos datos disponibles se refieren a los trabajadores ex-puestos laboralmente. En la exposición crónica a bajo nivel en la in-dustria del vidrio, se encontró una concentración de As en sangremucho mayor en los sujetos expuestos que en los controles y, paraun conjunto de trabajadores, proporcional a los niveles de exposi-ción de As (Foà et al., 1984).

La inclusión de los productos del mar en la dieta puede influir mu-cho en los niveles de arsénico en sangre, como se observó en losvalores de referencia de la población general. Se han observadocambios rápidos en la concentración del arsénico total en sangre,después de una comida con productos del mar, tan pequeña comouna ración de gambas (750 µg de As como ingesta total de As)(Yamauchi y Yamamura, 1984). No se ha encontrado todavía unmodelo adecuado para las diferentes formas metabólicas del ar-sénico, que responda, tanto a la vida media corta del arsénico ensangre, como para la vida media biológica en el organismo total(Thorne et al., 1986). Por estas razones se ha considerado al ar-sénico total en sangre como un indicador de exposición de valorlimitado.

Arsénico en pelo

En la población general y en los sujetos expuestos, se ha en-contrado generalmente el arsénico en concentraciones más ele-vadas en pelo y uñas, que en otros tejidos o partes del cuerpo. Es-to se ha explicado por la afinidad elevada de los grupos-SH de laqueratina para el arsénico trivalente. La arsenobetaina, al contrariodel arsénico inorgánico, no se acumula en el pelo (Vahter et al.,1983).

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El aumento del contenido de arsénico en el pelo, después de laexposición a arsénico inorgánico por los fármacos, agua potable oel arsénico industrial así como el del ambiente, puede deberse ala incorporación del arsénico absorbido en la raíz del pelo y a lacontaminación externa.

Se ha observado un nivel medio inferior a 1 mg/Kg en sujetos depaíses diferentes (Smith, 1964; Leibscher y Smith, 1968) y se handeterminado valores de 10 a 20 veces más elevados en las pobla-ciones expuestas crónicamente a agua potable rica en arsénico(Terada et al., 1960; Hindmarsh et al., 1977; Olguin et al., 1983) y enpacientes tratados con fármacos conteniendo arsénico (Shapiro,1967; Pearson y Pounds, 1971; LeIslie y Smith, 1978; Ribard etal., 1986).

Se ha encontrado que la concentración media de arsénico en pe-lo, refleja el nivel de contaminación del aire, ya que se ha obser-vado que las concentraciones de arsénico en pelo de la poblacióngeneral aumentan normalmente con las concentraciones de ar-sénico en aire (Heydron, 1969; Hammer et al., 1971). Se han ob-servado valores de arsénico en pelo en el rango de 0,6 a 10 mg/Kg(valor de referencia 0,15 mg/Kg con el método colorimétrico) enniños que viven en las proximidades de plantas productoras deenergía, que queman carbón con un contenido elevado de arséni-co (Bencko et al., 1977). También se ha citado un incremento de losniveles, en el rango de 1 a 17 veces los valores de referencia, en losniños que vivían cerca de una mina de metal a cielo abierto en Ir-landa (Corridan, 1974) y en varias ciudades de EE.UU. con fundi-ción de cobre (Baker et al., 1977).

El contenido en arsénico en el pelo de los trabajadores ex-puestos laboralmente puede alcanzar valores muy elevados. Sehan observado niveles de varios cientos de mg/Kg en trabajadoresde minas de arsénico o del refino (Yamamura y Yamauchi, 1980),aunque se han visto valores dentro del rango normal en el pelo de

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trabajadores retirados, con gran exposición en el pasado y presen-cia incluso de síntomas de intoxicación crónica a arsénico, talescomo alteraciones dermatológicas, perforación del tabique nasal, al-teraciones de los nervios periféricos o secuelas de los efectos pre-coces de intoxicación (Ishinishi et al., 1977).

Se han hecho muchos intentos para correlacionar el contenidode arsénico en pelo y el nivel de exposición. Se ha observado unacorrelación elevada entre el contenido de arsénico en pelo y la do-sis ingerida, después de un tratamiento corto con la solución deFowler, a base de arsénico trivalente (Pearson y Pound, 1971). Noobstante, no se ha encontrado correlación entre el contenido dearsénico en pelo y cualquiera de los signos observados en el ar-senicismo crónico (Terada et al., 1960) o en el contenido de ar-sénico en agua en sujetos expuestos de forma prolongada a aguade pozo contaminada (Hindmarsh et al., 1977).

En la exposición laboral no se ha encontrado ninguna evaluacióncuantitativa sobre la relación entre el contenido de arsénico en pe-lo y los niveles ambientales de exposición.

De los resultados disponibles en conjunto, el contenido de ar-sénico en pelo parece ser un indicador relevante de la exposición aarsénico inorgánico a través de la ingestión, principalmente paraun grupo en estudio, siempre que la contaminación externa pue-da excluirse o ser solamente débil.

La utilización del arsénico en pelo como indicador de exposi-ción a través de la inhalación, está limitado al no existir métodosfiables que distingan entre el arsénico en pelo, procedente de lacontaminación ambiental externa y el arsénico incorporado en elpelo, después de la absorción y metabolismo en el organismo (Boset al., 1985). Sin embargo, puede ser válido para un grupo en es-tudio, cuando la contaminación externa pueda controlarse de al-guna forma.

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Arsénico en orina

En la Tabla III se dan los niveles de arsénico total en orina de lapoblación general sin fuentes anómalas de exposición. Los valoresestán generalmente en el rango de 5 a 50 µg As/L.

La concentración de arsénico en orina, parece ser el mejor in-dicador de la exposición reciente, o de hace pocos días, a arséni-co orgánico e inorgánico, habiéndose utilizado tradicionalmente elarsénico total en orina para valorar la exposición laboral a arsénicoinorgánico (ver Tabla III). Sin embargo, el contenido de arsénicototal en orina, mencionada anteriormente, está muy influido por ladieta con la ingesta de compuestos orgánicos de arsénico, princi-palmente arsenobetaina, presente en concentraciones muy ele-vadas en ciertas especies de pescados y crustáceos, excretán-dose rápidamente en la orina después del consumo de estosalimentos. Una sola comida a base de estos productos puede con-ducir a una excreción urinaria de más de 1000µg As/L. La excreciónnormal, en personas sin consumo de pescado, es de 5 a 30µg As/L(Foà et al., 1984; Yamauchi y Yamamura, 1984) (ver también laFig. 2).

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Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos.

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Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

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Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

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Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)

Valores expresados como media ± D.E. o rango observado, Abreviaturas:(*) valores ajustados a una densidad de 1,016. As-i = arsénico inorgánico.(**) valores como media geométrica ±error estándar. AMMA = ácido monometilarsónico.(***) valores observados como rango de la media geométrica ADMA = ácido dimetilarsínico.

en grupos de exposición baja y alta MT As-i = metabolitos totales del arsénico (As-i+AMMA+ADMA).(****) valores expresados en mg/L determinados con el As-T = arsénico total (As-i+AMMA+AD MA+As-m).

método colorimétrico (SDDC). As-m = arsénico en productos del mar.(*****) valores medios más bajos y más altos en diferentes estudios.§ valores expresados enµg/g creatinina

En el control biológico de la exposición a arsénico inorgánico, serequiere la determinación por separado de éste y la de sus com-puestos metilados (Scherenk y Schreibeis, 1958; Bertazzi et al.,1982). La concentración de los metabolitos totales del arsénico in-orgánico, que incluye la del mismo arsénico, ácidos monometi-larsínico y dimetilarsónico, no está influida por la dieta, y es siempremás baja que la concentración del arsénico total urinario, incluyendotambién el arsénico de la dieta (ver como ejemplo la Fig. 3).

En la exposición ambiental, se ha encontrado un coeficiente decorrelación elevado entre la concentración de arsénico en el aguapotable y el de la orina (Harrington et al., 1978).

En la exposición laboral se encontraron coeficientes de corre-lación significativos, pero más bien bajos, entre el arsénico total enorina y la concentración del arsénico inorgánico en el aire (Pinto etal., 1976; Smith et al., 1977; Vahter et al., 1986).

Como se ha señalado recientemente por muchos autores, (Lan-drigan, 1981; Foà et al., 1984; Vahter et al., 1986) en el control dela exposición laboral, el tiempo entre el comienzo de la exposicióny el muestreo, es muy importante para valorar el significado de laconcentración de arsénico en la orina.

En los trabajadores de la fundición, al comienzo de la exposicióno en el primer día de trabajo después de una interrupción de la ex-posición (por lo menos 48 horas), se ha observado que la concen-tración de arsénico urinario (metabolitos totales) aumenta gradual-mente durante las primeras 24 horas de exposición, descendiendoa las 48 horas (niveles medios urinarios .de 220 µg/L de metaboli-tos totales de arsénico), indicando un equilibrio entre la exposicióny la excreción. La concentración de la tarde después de un día deexposición fue muy similar a la de la primera hora de la mañanadel día siguiente, y ambos valores se correlacionaban bien con la ex-creción diaria total (Vahter et al., 1986).

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Se ha observado un comportamiento similar del arsénico uri-nario, en el control biológico de los trabajadores de la industria delvidrio expuestos a As2O3. La exposición a As se valoró determi-

nando la concentración del As en la orina, en tres muestras de ori-na puntuales tomadas en la mañana, al principio y al final del turnode trabajo, después de cuatro días de exposición.

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Figura 3.- Perfil de excreción urinario de As y sus metabolitos en 9 traba-jadores del vidrio expuestos a As2O3. Los sujetos A, B, C, e I

con exposición baja y consumo de productos del mar. Los sujetosD, E, F, G, y H con exposición laboral elevada sin consumo deproductos del mar (según Foà et al., 1984).

Los resultados indicaron un aumento significativo de la con-centración de As urinario en los trabajadores expuestos, compara-do con una población de referencia (niveles urinarios entre 90-100µg/L de metabolitos totales de arsénico), no encontrándose diferen-cias significativas entre las tres muestras tomadas a diferentes tiem-pos en el día (Foà et al., 1987).

Se han observado, en sujetos con gran exposición a As2O3 am-

biental, diferencias de valores en el arsénico urinario entre el comiezoy el final de un período de exposición de cinco días, sugiriendo la acu-mulación durante la semana (Pinto et al., 1976; Javelaud, 1986).En estos estudios los valores citados de arsénico total en orinavariaban entre 200 y 400 µg/L. También se observó un incrementode las medias geométricas de la concentración de arsénico en ori-na, durante la semana de trabajo, en sujetos expuestos laboral-mente a metanoarsenato (Abdelghari et al., 1986) y a arsenato deplomo (Wojeck et al., 1982).

De estos resultados se puede concluir que a niveles elevadosde exposición, puede ocurrir una excreción incompleta de arsénicoy consecuentemente una acumulación en el organismo, demostra-do por el incremento de la concentración del arsénico urinario du-rante la semana de trabajo. Dependiendo de los niveles y del tiem-po de la exposición previa, la diferencia entre la concentración delarsénico urinario en las muestras tomadas antes y después delturno de trabajo, reflejan con diferente exactitud los niveles diariosde exposición.

Como la concentración urinaria de As es un buen estimador dela exposición, para un grupo base, la mejor aproximación al controlde la exposición laboral a arsénico, es llevar a cabo los análisis ruti-narios de arsénico en orina.

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INDICADORES DE EFECTOS

Los efectos crónicos, después de una exposición prolongadaa arsénico, no constituyen un síndrome clínico bien definido. Ademásde la carcinogenicidad, se han citado una gran variedad de efectos,abarcando al sistema nervioso periférico, piel, circulación periférica,hígado y tejido sanguíneo, después de la exposición laboral a ar-sénico. Atribuir a la toxicidad del arsénico estos efectos es en algunoscasos incierto, no estando suficientemente demostrado y des-conociéndose la relación dosis-respuesta para todos estos efec-tos.

No hay información sobre indicadores específicos de efectosprecoces funcionales o bioquímicos, relacionados con la exposi-ción a arsénico. Sin embargo, se han intentado estudiar los efectosrelacionados con la exposición crónica a dosis bajas, e identificar in-dicadores utilizables para el control biológico de la respuesta tóxicaprecoz.

En los trabajadores del vidrio expuestos crónicamente a nivelesbajos de arsénico (rango del arsénico metilado en orina entre 5-130 µg/L), se investigaron los efectos neurológicos y neurofisio-lógicos, mostrando los resultados la ausencia de cualquier modifi-cación clínica o subclínica del sistema nervioso periférico (Foà et al.,1983).

En un estudio de un grupo análogo a los trabajadores del vidrio(rango del arsénico metilado en orina entre 20-240 µg/L), se in-vestigó la toxicidad en el riñón, utilizando análisis específicos muysensibles, como la excreción urinaria de los antígenos del túbuloproximal ciliado del riñón* (determinado con anticuerpos mono-clonales de ratón), β2-microglobulina, retinol unido a las proteínas

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* Cilios de la superficie interna de las células epiteliales de los túbulos con-torneados del riñón vistos en corte transversal.

y albúmina. No se han observado diferencias significativas de ningúnparámetro de función renal, a excepción de una significación du-dosa del retinol unido a las proteínas, comparando los sujetos ex-puestos con un grupo de referencia homogéneo (Foà et al., 1987).

Métodos para determinar el As en los especímenes biológicos

Las formas químicas del arsénico presente en la orina, se puedendiferenciar y cuantificar por separación cromatográfica de inter-cambio iónico, acoplada con espectrometría de absorción atómi-ca para la generación de arsenamina. Los métodos más recientesse desarrollaron de los originalmente propuestos por Tam et al.(1979) y Uthe et al. (1974) con algunas modificaciones (Buratti et al.,1984). Debido a la interferencia de la matriz orgánica, estos méto-dos apenas son aplicables a las muestras de sangre, en las quesolamente se puede determinar con exactitud la concentración deAs total después de la digestión por vía seca (Stringer y Attrep,1979). El procedimiento de digestión, también se puede adoptarpara determinar la concentración de As total en las muestras deorina y las formas de As orgánico total en los productos del mar.Hay otros métodos para determinar la concentración de arsénico enla orina, sin ninguna influencia de los compuestos orgánicos de ar-sénico procedentes de los alimentos. El método más simple, es ladeterminación del arsénico en la orina mediante la generación de ar-senamina con la espectrofotometría de absorción atómica sobrela muestra de orina total (Norin y Vahter, 1981; Vahter et al., 1986).

Este método, sin embargo, solamente da el valor que repre-senta la suma total del arsénico inorgánico y sus metabolitos meti-lados.

Cuando se usan las muestras puntuales de orina para contro-lar la exposición a As, frecuentemente se utiliza la corrección de laexcreción de arsénico por la concentración de creatinina o la den-sidad de la orina. Existe incertidumbre acerca de la validez de es-

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tos ajustes y no hay estudios específicos referentes a esta prácticacon el arsénico urinario (Alessio et al., 1985).

CONCLUSIONES

Estudios recientes sugieren que en el organismo humano el Asinorgánico se convierte en parte en la forma metilada de donde seelimina en la orina.

El As orgánico de los productos del mar, no se mezcla con lareserva de As inorgánico en el organismo, y ésta puede ser unade las razones por la que su toxicidad difiere notablemente del Asinorgánico.

La determinación de la concentración de As en la orina ha sidola medida de la dosis más ampliamente utilizada para el controlbiológico de la exposición humana a As.

Hay una evidencia de que la excreción urinaria del As total,puede no ser un indicador fiable de la exposición a As inorgánico,requiriéndose la especiación química de las diferentes formas del Asen la orina. Este hecho tiene implicaciones, no sólo en la vigilanciade la población con exposición laboral o ambiental a As, sino tam-bién para el desarrollo de la relación correcta dosis-respuesta parala toxicidad del As.

Cuando no es viable una determinación diferenciada del ar-sénico urinario, el control de la exposición a As inorgánico debeacompañarse con una historia detallada del hábito dietético sobreel consumo de productos del mar, por lo menos de los dos díasanteriores al muestreo biológico.

La concentración de As en sangre se ha de considerar como unindicador de exposición de validez limitada, sin correlación apenascon la excreción urinaria del As total. Sin embargo, en los traba-

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jadores expuestos a As2O3 las concentraciones medias de As en

sangre, para un grupo en estudio, son proporcionales a la intensi-dad de la exposición.

El tiempo transcurrido entre el comienzo de la exposición y elmuestreo, es crítico para la sangre y en cierta medida para la orina,mientras que el pelo puede ser el mejor indicador de las exposi-ciones pasadas, si la contaminación externa en el pelo puede con-trolarse suficientemente.

INVESTIGACIONES NECESARIAS

Se requiere más investigación en los aspectos siguientes:

1 . Relación entre la dosis externa e interna para los compuestos deAs poco solubles en agua y los muy solubles.

2. Relación entre los indicadores de dosis interna (formas del Asen sangre y orina).

3. Estudios experimentales para determinar el mecanismo de trans-formación del arsénico inorgánico en orgánico y del As5+ a As3+

y viceversa,

4. Identificación de los mecanismos de la toxicidad del As y de losreceptores bioquímicos del As en los tejidos, para identificar losposibles indicadores precoces de efectos.

5. Relación entre los indicadores de dosis interna y los efectos tóxi-cos precoces.

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EN PREPARACION

Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Cobalto (EUR 11135 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Endrin (EUR 11185 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Vanadio (EUR 11135 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Aminas aromáticas (EUR 11478 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Compuestos nitrogenados aromáticos (EUR11478 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Plaguicidas Carbamatos (EUR 11478 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Níquel (EUR 11478 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Berilio (EUR 12174 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Monóxido de carbono (EUR 12174 EN). Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Etilbenceno, Metilestireno, Isopropilbenceno(EUR 12174 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Anestésicos por inhalación (EUR 12174 EN).Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los com-puestos químicos industriales: Selenio (EUR 12174 EN).